Il percorso diagnostico nel malassorbimento - Sied

Il percorso diagnosticonel malassorbimentoIl malassorbimento intestinaleè una sindrome caratterizzata daun incompleto assorbimentodi nutrienti; può essere generalizzato,parziale o selettivo e può esseresecondario a patologie del tenue,del pancreas esocrino o epatobiliari.Per definire il percorso diagnosticoè essenziale valutare i sintomi ei segni in esame per poter formulareun sospetto di malattia. L’iterdiagnostico dipende, infatti, dalla storiaclinica del paziente e dai risultatidei test ematochimici. È comunquebuona norma iniziare da test noninvasivi che possono poi indicarela necessità di procedure invasive.Il malassorbimento intestinale è una sindrome caratterizzatada un incompleto assorbimento di nutrienti;può essere generalizzato, parziale o selettivo e puòessere secondario a patologie del tenue, del pancreasesocrino o a patologie epatobiliari.Il malassorbimento generalizzato è caratterizzato dallapresenza di steatorrea (grassi fecali >7gr/die con dietadi 100 gr grassi) e di diarrea (con un volume fecale >250gr/die). Le forme più gravi di malassorbimento generalizzatosono il più delle volte secondarie a patologiedi origine pancreatica, quando è distrutto più del 90%del pancreas acinare, mentre forme meno severe possonoessere secondarie a patologie di origine biliare.Nel malassorbimento parziale i deficit nutrizionali dipendonodalla limitata estensione del danno a caricodel tenue, non c’è modificazione dell’alvo e i sintomisono legati a deficit nutritivi limitati a molecole elettivamenteassorbite nel segmento leso del tenue (ferro,folati, calcio, vitamina B 12 , acidi biliari).Nei malassorbimenti selettivi (es. deficit lattasi, malattiadi Hartnup) c’è uno specifico difetto biochimicoenterocitico, come il malfunzionamento o la carenzatotale o parziale di un trasportatore.È possibile differenziare inoltre (tabella 1):Raffaella TortoraFabiana ZingoneCarolina CiacciDipartimento di MedicinaClinica e SperimentaleUniversità degli Studi“Federico II” di NapoliGiorn Ital End Dig 2010;33:269-274Revisione della Letteratura> rassegna biennaleRL• malassorbimenti da prevalente difetto endoluminale(propriamente “maldigestioni”): di origine pancreatica(pancreatite cronica, cancro del pancreas,fibrosi cistica); di origine biliare (colestasi mediche ochirurgiche, ileiti o resezioni ileali); da inattivazioneenzimatica;• malassorbimenti da prevalente difetto parietale(propriamente “malassorbimenti”): celiachia, malattiadi Crohn, giardiasi, linfomi, amiloidosi etc.Il malassorbimento può essere sospettato in presenzadi sintomi intestinali (diarrea cronica e steatorrea) edi sintomi secondari a deficit nutritivi (anemia, osteoporosi,cheilite, neuropatie periferiche, manifestazionicutanee, astenia).Per definire il percorso diagnostico nel malassorbimentoè essenziale valutare i sintomie i segni in esame per poter formulare unsospetto di malattia. L’iter diagnostico dipendeinfatti dalla storia clinica del paziente edai risultati dei test ematochimici. È comunquebuona norma iniziare da test non invasiviche possono poi indicare la successivanecessità di procedure invasive.269

270Raffaella Tortora et al > Diagnosi di malassorbimentoLRevisione della Letteratura> rassegna biennaleSospettodi celiachiaLa malattia celiaca (MC) (1) è unamalattia autoimmune, multiorgano,caratterizzata dalla produzione di autoanticorpie dalla comparsa di dannointestinale in seguito all’ingestionedi glutine in soggetti geneticamentedeterminati. In caso di sospetta malattiaceliaca è necessario praticare ildosaggio degli anticorpi specifici (antitransglutaminasied antiendomisio)ed in caso di positività di quest’ultimiproseguire con l’accertamentoendoscopico (test I livello) (2). Datal’elevata prevalenza nella popolazionegenerale (circa l’1%) della malattia celiachiaquesta rappresenta una delleprincipali cause di malassorbimento.Test di I livelloAnticorpi antitransglutaminasi tissutale (anti-tTG)Oggi è il test di scelta per la facilità di esecuzione (è unELISA) e i bassi costi. Sono anticorpi IgA contro la transglutaminasitissutale, (sensibilità 87%, specificità 95%).Anticorpi antiendomisio (EMA)Rappresenta il test di conferma per la diagnosi di celiachia(sensibilità 95%, specificità 99%). Questi anticorpisi evidenziano mediante immunofluorescenzausando soprattutto cordone ombelicale umano.La differenza tra gli EMA e gli anti-tTG è data dal fattoche i primi sono un complesso in cui sono compresi anchegli anti-muscolo liscio e gli anti-nucleo, mentre i secondisono specifici per l'antigene transglutaminasi. Perentrambi gli autoanticorpi i falsi negativi sono soprattuttodovuti a deficit congenito totale o parziale di IgA.Anticorpi antiglutine (AGA)Sono anticorpi contro l’α-gliadina del glutine perciònon autoanticorpi. Gli AGA di classe IgA hanno unasensibilità del 60% ed una specificità dell’ 80%, mentregli AGA di classe IgG hanno una sensibilità del70% ed una specificità del 60%.Attualmente non sono in uso per la diagnosi di celiachiadell’adulto perché il numero di falsi negativi e positivi ètroppo alto, ma sono ancora importanti per la diagnosidi MC nella prima infanzia, periodo in cui sembra cheabbiano maggiore potere predittivo di malattia.Anticorpi anti gliadina deamidata (AGA II o a-GDP)Si tratta di anticorpi contro la forma deamidata dellagliadina, cioè dopo l’azione enzimatica della transglu-tab. 1: cause di malassorbimentoMaldigestione(insufficienza digestiva)Di origine pancreatica(pancreatite cronica, cancrodel pancreas, fibrosi cistica)Di origine biliare(colestasi mediche o chirurgiche,ileiti o resezioni ileali)Da inattivazione enzimatica:ipericloridriaDeconiugazione sali biliari:contaminazione battericadel tenueDifetto di mixingbilio-pancreatico (post-chirurgico)Malassorbimento(insufficienza assorbitiva)Riduzione superficie assorbitiva:resezioni esteseAlterazione della superficieassorbitiva: celiachia, malattiadi Crohn, giardiasi, linfomiInsufficiente apporto di sangueOstacolato deflusso di linfaDifetti selettivi del trasportointracellularetaminasi tessutale, che deamindando i peptidi tossicidella gliadina li rende stechiometricamente adatti allegame con il recettore HLA sulla membrana dellacellula APC, cosa che favorisce il legame con il linfocitaT. Questi anticorpi sembrano avere, sia quellidi classe IgA che quelli di classe IgG, una sensibilitàe specificità simile agli anti-tTG. Inoltre gli AGA II IgGsono frequentemente positivi nei casi di deficit di IgAe nei pazienti sieronegativi.Recenti segnalazioni hanno dimostrato la presenzain pazienti celiaci di anticorpi IgA contro i filamenti diactina (IgAAA) con una sensibilità del 42-48% e unaspecificità del 96-100%. Tali anticorpi risultano più frequentementepositivi in presenza di una totale atrofiadei villi, per tale motivo non possono sostituire gli antitTGe gli EMA nel work-up della diagnosi, ma possonoessere utili quando non è possibile eseguire la biopsiao se la biopsia è di difficile interpretazione.Esofagogastroduodenoscopiacon biopsie duodenaliI quadri macroscopici che è possibile riscontrare sono:• mucosa duodenale con aspettoa mosaico, nodulare;• margine delle pliche duodenali inciso(scalloped duodenal folds);• perdita del disegno plicare (duodenalfold less);• trama vascolare visibile;• multiple erosioni in seconda porzioneduodenale.

Questi quadri sono ben evidenti in seconda porzioneduodenale, ma ci sono segnalazioni della presenza ditali quadri anche nel bulbo duodenale.Durante l’endoscopia la tecnica di immersione in acquapermette la valutazione dei villi aumentando lasensibilità dell’esame endoscopico.I prelievi bioptici in corso di endoscopia sono effettuatia livello della II porzione duodenale, indipendentementedall’aspetto della mucosa. Si consiglia di effettuarealmeno quattro prelievi bioptici dalla seconda porzioneduodenale orientandoli su carta bibula: infatti prelevarele biopsie in più punti del duodeno permette disuperare il problema delle lesioni "a chiazze" (presenzacontemporanea di aree di atrofia villare con areecon alterazioni lievi o addirittura normali).IstologiaL’esame istologico dovrebbe descrivere i seguentielementi:Numero dei linfociti intraepiteliali (IEL) - La presenzadi più di 25/30 IEL per 100 EC è indicatore di unaattivazione immunologia. L'incremento degli IEL non èassolutamente specifico di MC.Iperplasia delle cripte - Inizialmente le cripte appaionoallungate ma contengono villi istologicamentenormali, successivamente, quando le lesioni sono piùavanzate, i villi sono più corti fino a scomparire deltutto in caso di mucosa piatta.Atrofia villare - Marsh ha proposto uno schema didiagnosi istologica di MC che parte dalla mucosanormale e termina con l'atrofia totale della mucosaintestinale. Oberhuber nel 2000 ha suggerito di classificarel'atrofia villare come lieve, marcata e totale conmucosa appiattita man mano che i villi si presentanosempre più accorciati (tabella 2).La presenza del solo infiltrato linfocitario nella mucosaintestinale in presenza della positività degli anticorpi èun dato a favore della diagnosi di celiachia.Uno dei principaliproblemidella biopsiaintestinale èrappresentatodalla interpretazionedel datoistologico chepuò avveniresolo in presenzadi un correttoorientamentodel pezzo biopticosia in sededi prelievo chedi fissazione inparaffina (3).Tipo 0Tipo 1Tipo 2Tipo 3Tipo 4Mucosa normale e < 30 IEL/100 enterocitiMucosa normale e > 30 IEL/100 enterocitiLRevisione della Letteratura> rassegna biennaleTest di II livelloHLA DQ2/DQ8La funzione degli HLA è innanzitutto quella di escluderecon elevata probabilità la diagnosi di celiachia quandonon vi è presenza né di DQ2 né di DQ8 (alto valore predittivonegativo). La positività per DQ2 o DQ8 in soggettidefiniti a rischio di celiachia (quadro clinico suggestivodi malattia ma laboratorio negativo e/o biopsianon diagnostici) e nei familiari di I grado, deve indurci aun’attenta sorveglianza e monitoraggio.Recentemente nuove regioni non-HLA sono stati associatialla celiachia e sono responsabili del 3-4% disuscettibilità genetica della malattia.È stato recentemente proposto che la diagnosi di celiachiasi basi sostanzialmente sulla presenza di almeno4 criteri su 5 tra questi: sintomi, sierologia positiva,HLA, biopsia e risposta alla dieta senza glutine (4).Un ulteriore contributo può essere chiesto all’endoscopiacapsulare con la quale è possibile studiare in manierapiù estesa l’intestino tenue permettendo di evidenziaremarkers endoscopici di celiachia anche in pazienti conmucosa duodenale normale e sierologia compatibile conceliachia (la sensibilità è del 83% e la specificità del 98%)(5), ma anche la presenza di eventuali complicanze.Alcuni studi propongono l’uso dell’endomicroscopiaconfocale per facilitare la diagnosi di celiachia nei casidi lesioni “patchy” indicando una sensibilità ed unaspecificità rispettivamente del 100% e del 80% (6).Sospetto GiardiasiL’infezione cronica da Giardia lamblia può essere causadi malassorbimento secondario alla parziale atrofiadei villi. La diagnosi si basa sull’esame parassitologicodelle feci (ELISA o Immunofluorescenza diretta) osulla ricerca del parassita su biopsie duodenali o susecreto duodenale (7).tab. 2: classificazione di Marsh modificata secondo Oberhuber (16)IEL: linfociti intraepitelialiVilli normali, iperplasia cripte e > 30 IEL/ 100 enterocitia) atrofia media dei villi, iperplasie cripte e > 30 IEL/100 enterocitib) marcata atrofia dei villi, iperplasie cripte e > 30 IEL/100 enterocitic) atrofia totale dei villi, iperplasie cripte e > 30 IEL/100 enterocitiAtrofia totale dei villi con normali cripte e IEL (no celiachia, bambini malnutriti)Giorn Ital End Dig 2010;33:269-274271

272Raffaella Tortora et al > Diagnosi di malassorbimentoLRevisione della Letteratura> rassegna biennaleSospetta insufficienzapancreaticaUn danno superiore del 90% del parenchima pancreaticaè causa di un malassorbimento generalizzato caratterizzatoda steatorrea e diarrea. La secrezione pancreaticaesocrina può essere valutata mediante l’utilizzodi test diretti ed indiretti (8). La valutazione del secretopancreatico su aspirato duodenale, ottenuto mediantel’apposizione del sondino naso gastrico o durante l’esameendoscopico, in seguito ad iniezione continua di secretinae CCK, presenta una sensibilità e specificità del90% ma a causa della sua invasività è poco utilizzatonella pratica clinica (9). Tra i test diretti un importanteruolo è riservato alla colangio-risonanza magneticain corso di stimolazione con secretina che consente divalutare l’entità della secrezione a livello dei dotti pancreatici(10). Il dosaggio dei grassi fecali e il breath testcon mix di trigliceridi marcati con Carbonio13 sono testnon invasivi che valutano indirettamente l’attività enzimaticadella lipasi. La quantificazione dell’escrezione deilipidi nelle feci delle 24 ore (metodo di van de Kamer) èconsiderato il gold standard per la valutazione dell’insufficienzapancreatica con malassorbimento dei grassi.L’escrezione fecale dei grassi superiore a 7g/24 ore inun individuo che consumi circa 100 g di lipidi al giorno èconsiderata patologica ed indicativa di malassorbimentolipidico. Va considerato che la steatorrea è suggestivadi malassorbimento generalizzato ma non è indicativa didanno pancreatico. Si deve però segnalare che questotest si esegue oramai in pochissimi centri ad alta specializzazionee quindi è poco utile nella pratica clinica.Il 13 C breath test valuta l’escrezione nell’area espiratadi CO 2 marcato dopo ingestione di un mix di trigliceridimarcati. Un’escrezione inferiore al 58% di 13 CO 2 , a 6 oredall’ingestione del substrato, indica la presenza di maldigestionecon una sensibilità e una sensibilità superioreal 90% (11). La ridotta secrezione di elastina (sensibilità70% e specificità 85%) su un isolato campione di feciè espressione di una compromessa secrezione pancreatica,ma la sua sensibilità è troppo bassa per essereconsiderato un test diagnostico per la pancreatite cronica(8). Per i costi e per la tecnica di esecuzione (lunga epiuttosto indaginosa) l’NBT-PABA e il Pancreolauryl Testnon sono più utilizzati nella pratica clinica.Sospetto overgrowthL’equilibrio tra flora intestinale e microrganismi ospitipuò essere alterato da molteplici fattori. I più importantimeccanismi di controllo sono l’acidità gastrica, l’integritàanatomica del tratto digestivo, l’attività peristaltica, la secrezionedelle immunoglobuline IgA, e in misura minore,le secrezioni pancreatiche, salivari e biliari.La SIBO (Small intestinal bacterial overgrowth) è definitadalla presenza di batteri >10 5 CFU/mL nell’aspiratodigiunale.Clinicamente determina meteorismo, distensione addominale,flatulenza e, meno frequentemente, malassorbimentogeneralizzato, perdita di peso e diarrea.Il malassorbimento nella colonizzazione batterica deltenue è sostanzialmente legato alla deconiugazione deisali biliari e, quindi, alla riduzione del pool degli acidi biliarifunzionalmente efficaci. Il gold standard per la diagnosiè rappresentato dall’esame colturale del secretodigiunale ottenuto mediante intubazione del paziente.Questo test è poco utilizzato nella pratica clinica a causadella sua invasività e per il possibile risultato falsamentenegativo in caso di una contaminazione distale.Test non invasivi per la diagnosi della SIBO sono gliH 2 breath test che misurano la concentrazione di idrogenonell’aria espirata dal soggetto dopo assunzione dicarboidrati fermentati dai batteri intraluminali. I substratipiù frequentemente utilizzati sono il glucosio e il lattulosio(glucosio brath test, GBT e lattulosio breath test, LBT).ll glucosio è rapidamente assorbito prossimalmentenel piccolo intestino e non raggiunge il colon. Il lattulosio,invece, raggiunge normalmente il colon doveviene metabolizzato dai batteri ivi presenti.Negli individui con SIBO, il GBT mostra un singolopicco precoce di idrogeno dovuto alla fermentazionedel glucosio da parte dei batteri presenti nel piccolointestino; nel LBT invece, si hanno due picchi diidrogeno, il primo da attribuire all’overgrowth battericoe il secondo dovuto al fisiologico metabolismiodel diasaccaride nel colon. Molti fattori contribuisconoall’accuratezza di questi due test che possono risultarefalsamente positivi in caso di un coesistente malassorbimentodi carboidrati, per la presenza di flora battericaorale, o anche di una dieta ad alto contenuto di fibre.Si può avere invece una falsa negatività in seguito arecenti terapie con antibiotici o con inibitori di pompaprotonica, o in caso di deficit nella produzione di H 2 daparte dei batteri (3-25%).Il VVP e il VPN nel caso del GBT sono del 80% e65.5% rispettivamente; mentre per il LBT si ha un VPPe un VPN del 61.5% e 53.6% rispettivamente (12).Gasbarrini et al nella consensus del 2009 “H 2 -Breathtesting in GI diseases” hanno definito il GBT come iltest non invasivo più accurato. Per la sua realizzazionesi somministra oralmente 50 gr di glucosio disciolte in200-400 ml di acqua e l’idrogeno espirato si valuta ogni15 min per 3 ore. In assenza di malattia non si manifestaalcun picco di idrogeno, mentre un incremento ≥ 12ppm a 120 min è considerato diagnostico.

Sospetto malassorbimentoda acidi biliariLRevisione della Letteratura> rassegna biennaleSospetta intolleranzaal lattosioIl pool di acidi biliari raggiunge il tratto distale dell’ileodove la maggior parte è riassorbita mediante un sistemadi trasportatori ritornando al fegato mediante il circoloportale, mentre solo una minima parte raggiungeil colon e viene metabolizzata dai batteri intestinali (deconiugazionee deidrossilazione). Di questi una parteraggiunge il fegato ed il resto viene escreto con le feci.La quantità di acidi biliari persa con le feci (400 mg)è ricostituita dalla costante risintesi epatica. Nel sospettodi malassorbimento da acidi biliari è molto utileun’anamnesi dettagliata del paziente che è di aiutoper differenziare i 3 tipi di malassorbimento (13):• tipo 1: secondario a resezione o malattia dell’ileoterminale (malattia di Crohn, enterite attinica). Se iltratto ileale interessato è < 1 m il malassorbimento edi suoi sintomi saranno lievi o del tutto assenti perchéla perdita di sali biliari è efficacemente compensatada una maggiore sintesi epatica; se il tratto ileale interessatoè > 1 m si ha sia diarrea che steatorrea permancato compenso epatico e quindi per un ridottopool biliare disponibile;• tipo 2: malassorbimento idiopatico di acidi biliari:l’etiologia è poco conosciuta, si ipotizzano alterazionigenetiche nel funzionamento del sistema di trasportodegli acidi biliari. Un recente studio descrive unaprevalenza del 10% di tale forma nell’IBS a variantediarroica (14);• tipo 3: post colecistectomia (10-20% dei casi), vagotomiaad eziologia non ben definita.La misurazione diretta degli acidi biliari sulle feci delle24 ore è un test poco utilizzato nella pratica clinica. Dipiù semplice esecuzione per la diagnosi di malassorbimentodegli acidi biliari è la scintigrafia seriata doposomministrazione di Se 75 -HCAT (acido omotaurocolicomarcato con selenio 75). Questo composto viene fattoassumere oralmente e il paziente è sottoposto a scintigrafiaseriata dopo 7 giorni per misurare la ritenzionedel Se 75 -HCAT all’interno dell’organismo. Una ritenzioneinferiore al 10% dopo 7 giorni è considerata indicativadi malassorbimento. Un test di semplice applicazione èrappresentato dalla risposta empirica alla colestiraminache legando gli acidi biliari impedisce l’effetto a livellocolonico. Non ci sono trial clinici sull’utilizzo della colestiraminanel malassorbimento dei sali biliari e bisognaconsiderare anche che la colestiramina ha un possibileeffetto costipante anche in soggetti normali e in pazienticon altre cause di diarrea. Nessun altro test è statovalutato nella letteratura degli ultimi anni per la diagnosidel malassorbimento da acidi biliari.Si differenziano tre tipi di sindrome da intolleranza allattosio: congenita, primaria e secondaria. La formacongenita è una sindrome autosomica dominante estremamenterara con completa assenza dell’enzima lattasidalla nascita. La forma primaria invece è geneticamentedeterminata ed è caratterizzata da una progressiva riduzionedell’enzima con l’età (non persistenza della lattasi)ed interessa il 70% della popolazione mondiale (5%nord Europa, 60-80% popolazioni ispaniche e asiatiche),senza determinare necessariamente una sintomatologiaclinica. Recentemente Enattah N.S. et al hanno correlatoil polimorfismo C/T 13910 sul cromosoma 2q21 conl’attività della lattasi (C-13910Tè legato alla lattasi persistenza;C13910C con la lattasi non persistenza).La forma secondaria è determinata dalla coesistenzadi patologie del piccolo intestino che alterano la mucosaintestinale compromettendo l’assorbimento deldisaccaride. L’ingestione di lattosio in soggetti intollerantiprovoca: dolore addominale, diarrea, nausea,gonfiore e flatulenza.Il gold standard per la diagnosi è la valutazione dell’attivitàdella lattasi su biopsie digiunali, ma tale test ètroppo invasivo e i suoi risultati possono essere influenzatidalla disseminazione irregolare della lattasisulla parete intestinale. Per questo motivo nella praticaclinica è utilizzato il breath test al lattosio, un test economicoe non invasivo con una sensibilità del 77.5% euna specificità del 97.6%; falsi negativi possono esseredovuti all’incapacità della flora batterica a produrre H 2dopo l’ingestione di carboidrati non assorbibili o per unrecente utilizzo di antibiotici, mentre falsi positivi sonomeno frequenti e possono essere dovuti alla contaminazionebatterica intestinale. Inoltre, la dose di lattosioo di latte che viene somministrata durante il test è taloralargamente superiore alla quantità di lattosio che il soggettopotrebbe voler assumere quotidianamente. I sintomiche compaiono dopo il test o anche il sapere dellapositività del test spesso impedisce al paziente di assumerealimenti contenenti sia pure una piccola quantitàdi latte e naturalmente ciò riduce la qualità della vita.Nella maggior parte dei casi una dettagliata anamnesirappresenta il più semplice approccio al paziente condeficit di lattasi, infatti la correlazione dei sintomi conl’assunzione del latte e la risposta ad una dieta d’esclusionerappresentano un ottimo test diagnostico (15). Inuno studio del 2008 Castiglione et al hanno propostol’utilizzo di un breve questionario con una sensibilità euna specificità del 91 e 94% che correla i sintomi intestinalicon l’assunzione di latticini.Tuttavia il breath test al lattosio è considerato un va-Giorn Ital End Dig 2010;33:269-274273

Raffaella Tortora et al > Diagnosi di malassorbimentoLRevisione della Letteratura> rassegna biennalelido strumento diagnostico per dimostrare una falsaattribuzione dei sintomi da parte del paziente all’assunzionedel latte. Per questa ragione la consensusromana del 2009 “H 2 -Breath testing in GI diseases”(12) ha considerato il Lattosio BT più affidabile dellastoria clinica del paziente e suggerisce l’utilizzo di 25gr di lattosio, con una durata complessiva del test di4 ore, con un risultato positivo per un incremento di20 ppm di idrogeno espirato.Altri testNella pratica clinica poco rilievo è riservato ai test chevalutano la permeabilità intestinale (test allo xilosio, mannitolo/lattuolosiotest), in quanto pur indicativi di alteratapermeabilità non indirizzano su nessuna patologia.In caso invece di deficit selettivi esistono test specificicome per il deficit di Vit B12 (test di Schilling) o perquello di proteine (dosaggio dell’alfa1-antitripsina fecale)che sono ancora in uso nella pratica clinica.CorrispondenzaCarolina CiacciDipartimento di Medicina Clinica e SperimentaleResponsabile dell’Ambulatorioper le Intolleranze AlimentariUniversità degli Studi “Federico II” di NapoliVia Pansini, 5 - 80131 NapoliTel. e fax + 39 081 7464270e-mail: ciacci@unina.itBibliografia1. Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 200925;373(9673):1480-93.2. Volta U, Fabbri A, Parisi C, Piscaglia M, Caio G, Tovoli F, FioriniE. Old and new serological tests for celiac disease screeningExpert Rev Gastroenterol Hepatol 2010 Feb;4(1):31-5.3. Ensari A. Gluten-sensitive enteropathy (celiac disease):controversies in diagnosis and classification. Arch Pathol LabMed 2010 Jun;134(6):826-36.4. Catassi C, Fasano A. Celiac disease diagnosis: simple rulesare better than complicated algorithms. Am J Med 2010Aug;123(8):691-3.5. El-Matary W, Huynh H, Vandermeer B. Diagnosticcharacteristics of given video capsule endoscopy in diagnosisof celiac disease: a meta-analysis. J Laparoendosc Adv SurgTech A 2009 Dec;19(6):815-20.6. Venkatesh K, Abou-Taleb A, Cohen M, Evans C, Thomas S,Oliver P, Taylor C, Thomson M. role of confocal endomicroscopyin the diagnosis of celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2010 Sep;51(3):274-9.7. Wahnschaffe U, Ignatius R, Loddenkemper C, Liesenfeld O,Muehlen M, Jelinek T, Burchard GD et al. Diagnostic valueof endoscopy for the diagnosis of giardiasis and otherintestinal diseases in patients with persistent diarrheafrom tropical or subtropical areas. Scand J Gastroenterol2007 Mar;42(3):391-6.8. Domínguez Muñoz JE. Diagnosis of chronic pancreatitis:functional testing. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010Jun;24(3):233-41.9. Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G Jr, Van Lente F, Lopez R,Purich E, Fein S. A prospective crossover study comparingsecretin-stimulated endoscopic and Dreiling tube pancreaticfunction testing in patients evaluated for chronic pancreatitis.Gastrointest Endosc 2008 Mar;67(3):458-66.10. Czakó L. Diagnosis of early-stage chronic pancreatitisby secretin-enhanced magnetic resonancecholangiopancreatography. J Gastroenterol 2007 Jan;42 Suppl17:113-7.11. Domínguez-Muñoz JE, Iglesias-García J, Vilariño-Insua M,Iglesias-Rey M.13C-mixed triglyceride breath test to assessoral enzyme substitution therapy in patients with chronicpancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Apr;5(4):484-8.12. Gasbarrini A, Corazza GR, Gasbarrini G, Montalto M,Di Stefano M, Basilisco G, Parodi A et al. 1st RomeH2-Breath Testing Consensus Conference WorkingGroup. Methodology and indications of H 2 -breath testingin gastrointestinal diseases: the Rome ConsensusConference. Aliment Pharmacol Ther 2009 Mar 30;29Suppl1:1-49.13. Westergaard H. Bile Acid malabsorption. Curr Treat OptionsGastroenterol 2007 Feb;10(1):28-33.14. Wedlake L, A'Hern R, Russell D, Thomas K, WaltersJR, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalenceof idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed bySeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominantirritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2009Oct;30(7):707-17.15. Schulzke JD, Tröger H, Amasheh M. Disorders ofintestinal secretion and absorption. Best Pract Res ClinGastroenterol 2009;23(3):395-406.16. Oberhuber G. Histology of celiac disease. Biomed Phramacother2000;54:368-72.274