Gli studi osservazionali nella ricerca sui farmaci: prospettive e basi ...

Periodico della Società Italiana di Farmacologia - fondata nel 1939 - ANNO VI n. 22 – Giugno 2010Riconosciuto con D.M. del MURST del 02/01/1996 - Iscritta Prefettura di Milano n. 467 pag. 722 vol. 2°Gli studi osservazionalinella ricerca sui farmaci:prospettive e basi metodologicheGiampiero MazzagliaHealth Search, Società Italiana di Medicina Generale1. PROSPETTIVE42 - Quaderni della SIF (2010) vol. 221.1. BackgroundÈ ormai ampiamente riconosciutoche, al momento dell’autorizzazione,l’informazione sulprofilo di sicurezza dei farmaciè relativamente limitata. Infatti,sebbene gli studi clinici randomizzatie controllati (RCT), per laloro capacità di bilanciare fattori diconfondimento misurabili e non,rappresentino il massimo livellodi evidenza di un’associazione traun fattore di esposizione (sia essoun trattamento farmacologico odun fattore di rischio) ed un evento,esistono numerosi fattori chene riducono fortemente la validitàesterna, tra i quali il limitato numerodi pazienti arruolati, la brevedurata del follow-up e l’esclusionedi determinate categorie di pazienti(es. anziani, bambini, donne ingravidanza, pazienti ad alto rischioed in trattamento con altre terapiefarmacologiche) (Van Spall et al.2007).Pertanto, sebbene un prodottomedicinale venga autorizzato sullabase di un profilo di rischio-beneficiopositivo per la popolazionetarget, non è possibile stabilire conprecisione tutti i potenziali rischi,né i sottogruppi con specifiche caratteristichecliniche che potrebberotrarre minore beneficio o maggiorerischio dal trattamento.Negli ultimi decenni, sono statiidentificati molti eventi avversi attraversoil sistema di segnalazionespontanea delle reazioni avverse.Tuttavia, l’identificazione di unsegnale non permette necessariamenteuna conferma eziologicadell’associazione tra l’esposizioneal farmaco e l’evento avverso, facendocrescere da parte delle autoritàsanitarie la necessità di rafforzarel’attività di vigilanza sul profilo disicurezza dei farmaci quando questivengono utilizzati nel cosiddetto“mondo reale”.Recentemente, la Comunità Europeaha introdotto una legislazioneche obbliga tutte le aziende farmaceutichead attivare un sistemadi monitoraggio post-marketingdella sicurezza dei farmaci (RiskManagement Plan [RMP]).L’RMP viene definito nelle lineeguida sviluppate dall’Agenzia Europeadel Farmaco (EMA) (http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/euleg/9626805en.pdf) come un“set di attività di farmacovigilanzavolte ad identificare, caratterizzare,prevenire o minimizzare i rischiassociati ad un farmaco, nonché averificare l’efficacia degli interventidi minimizzazione del rischio”.Contestualmente, la stessa EMAha promosso nel 2006 l’EuropeanNetwork of Centres for Pharmacoepidemiologyand Pharmacovigilance(ENCePP) che ha comeobiettivo il rafforzamento delle attivitàdi monitoraggio post-marketingdei medicinali attraverso lacostruzione di una rete di centriindipendenti di farmaco-epidemiologiain grado di condurre, graziealla crescente disponibilità di informazionicliniche raccolte su archiviinformatici ad uso gestionaleo amministrativo, sia studi di sicurezza,che studi di efficacia.Nell’ambito della ricerca sui farmaci,gli studi osservazionali sonoi più appropriati per una confermaeziologica sul profilo di sicurezzae per identificare reazioni avverseda farmaci (ADR) rare o ritardate

(Strom, 2000).Questi studi sono inoltre estremamenteutili nell’ambito delleattività di RMP per valutare l’efficaciadegli interventi regolatori edegli interventi di minimizzazionedel rischio attuati dalle stesseaziende farmaceutiche (i.e. aderenzaal trattamento, appropriatezzaprescrittiva, riduzione degli eventiavversi).Recenti studi (Concato et al.2000) hanno anche sottolineato uncrescente interesse ad una metodologiadi tipo osservazionale per lavalutazione dell’efficacia e dell’efficienzadi interventi farmacologicio non farmacologici sulla salutedella popolazione. Diverse ragionifanno ritenere estremamente utilecondurre studi di efficacia attraversoun approccio di tipo osservazionale:• la scarsa validità esterna deiRCT che tendono ad escluderepazienti ai quali verranno prescrittisuccessivamente gli stessifarmaci sperimentali;• l’estrema variabilità prescrittiva(i.e. aderenza al trattamentocronico, interazioni farmacologiche),tipica dei setting nonsperimentali, che potrebbe influenzarel’efficacia di un farmacodimostrata nei RCT.1.2. RazionaleA partire da queste considerazioni,appare sempre più evidenteil ruolo strategico di questi studiper la valutazione del profilo dirischio-beneficio dei farmaci postmarketingda parte delle autoritàsanitarie. D’altra parte, si ponecon maggiore forza il problema didefinire degli standard internazionalidi etica e di qualità necessarialla progettazione, alla conduzione,alla presentazione degli studiosservazionali, sulla stessa lineaseguita per gli studi clinici dalleGood Clinical Practice.Nel corso del 2009 l’ENCePP haavviato un gruppo di lavoro cheha come obiettivo la definizione distandard metodologici comuni perla conduzione degli studi osservazionalinel campo della ricerca suifarmaci.Il gruppo di lavoro, a partire dauna revisione di tutte le linee guidadisponibili, ha identificato circa 11linee guida di alto valore metodologicoche si riferiscono ad aspettispecificamente farmaco-epidemiologici,tra le quali spiccano le Guidelinesfor Good PharmacoepidemiologyPractices (GPP) prodottedall’ISPE (International Society ofPharmacoepidemiology) nel 2008e le linee guida STROBE (Vandenbroucke,2009) promossa da ungruppo di epidemiologi, statistici,ricercatori ed editori di rivistescientifiche coinvolti nella conduzionee disseminazione degli studiosservazionali.Gli obiettivi sono comuni a tuttele linee guida, ovvero:• assistere i ricercatori ai principidi una rigorosa ricerca osservazionale,compresi gli studi necessariper le attività di RMP;• incoraggiare un’adeguata raccoltadelle informazioni, analisied attività di reporting;• fornire uno strumento necessarioa condurre e valutare la qualitàdi uno studio osservazionale.In generale, i principi contenutiin queste raccomandazionisi possono applicare sia agli studiosservazionali di tipo eziologico(es. caso-controllo, coorte), comepure agli studi descrittivi ed aglistudi prognostici. Nell’ambitodel presente articolo, per ragionidi spazio, verranno descritti conmaggior dettaglio gli aspetti relativiallo sviluppo di un protocollo, inparticolare gli obiettivi, il razionalee gli elementi principali di metodologia.Per una lettura più accuratasi rimanda alle linee guida STRO-BE sopracitate.2. SVILUPPO DI UNPROTOCOLLO2.1. Obiettivi e RazionaleUn protocollo rappresenta la baseessenziale di qualunque progettodi ricerca e deve includere diversielementi tra i quali spiccano:• una chiara descrizione degliobiettivi della ricerca;• un adeguata revisione della letteraturaper evidenziare le areedi incertezza ed il razionale dallaricerca;• una descrizione dettagliata dellametodologia utilizzata.Gli obiettivi servono a descriveredettagliatamente le informazioniche si vogliono ottenere dalla ricerca.Obiettivi ben dettagliati specificanosia la popolazione target, chel’esposizione e gli eventi.Teoricamente, il protocollo dovrebbedistinguere tra gli obiettivia-priori e gli obiettivi potenzialigenerati da un’analisi dei dati. Ilbackground ed il razionale dellostudio forniscono importanti informazionisui temi trattati nellaricerca e su quali punti specificiesistono le aree di incertezza cheverranno coperte dalla ricerca. Larevisione della letteratura può focalizzarsisia sugli studi pre-cliniciche sugli studi clinici e sulle revisionisistematiche.Un esempio di razionale vienefornito da uno studio volto a verificarel’associazione tra uso di corticosteroidie rischio di fibrillazioneatriale (AF) (van der Hooft et al.2006) Nella loro introduzione, gliautori citano diversi casi clinici cheriportano un segnale di potenzialeassociazione tra corticosteroidi edAF ed alcuni studi di fisiopatologiache teorizzano un effetto aritmogeneticodei corticosteroidi attraversoun’influenza sui canali dipotassio a livello della membranacellulare. Tuttavia, ribadiscono lamancanza di studi clinici a supportodi tale ipotesi.2.2. Metodologia della ricercaLa descrizione dettagliata dellametodologia della ricerca occupain genere una parte sostanziale delprotocollo ed in genere rappresen-Quaderni della SIF (2010) vol. 22 - 43

ta, assieme agli aspetti relativi allafattibilità dello studio, l’elementoprincipale sul quale viene valutatala qualità dello studio.2.2.1. Disegno dello studioIl disegno dello studio e le ragioniper le quali viene scelto un particolaredisegno sono un elementochiave per comprendere la strutturadella ricerca (Rothman et al.1998).Per esempio, in uno studio dicoorte la popolazione viene stratificatain base all’esposizione e seguitaper un determinato periododi tempo fino all’insorgenza dell’eventooppure alla fine del followup,mentre in uno studio caso-controlloviene studiata l’esposizione aifarmaci precedente all’insorgenzadell’evento nei casi (e nei controlliappaiati).Un disegno alternativo rispettoa quelli sopracitati necessita ulteriorimotivazioni e spiegazioni.Ad esempio, il disegno case-crossoverè estremamente efficaceper studiare un’associazione traun’esposizione breve (es. derivatiimidazolici+warfarin) ed un aumentotransitorio del rischio dievento (es. emorragia intracranica).44 - Quaderni della SIF (2010) vol. 222.2.2. Popolazione in studio e fontidi informazionePer una valutazione adeguata dellaqualità dello studio è importantechiarire dove e quando lo studio èstato condotto.Infatti, sia il consumo che la tipologiadi farmaci è influenzato siada criteri temporali che geografici;pertanto, un’adeguata conoscenzadi questi aspetti aiuta ad interpretaremeglio i risultati.Per ciò che riguarda la popolazione,è necessario definire sia isiti di arruolamento (es. ospedali,residenze per anziani, ambulatoridi cure primarie) che le caratteristichedella popolazione in studio.Infatti, i ricercatori tendono a selezionarela popolazione in studioin base a determinati criteri demograficie clinici, come ad esempiol’età, il sesso o la presenza di determinatepatologie.Pertanto, la descrizione dei criteridi eleggibilità e delle fonti di informazioneutilizzate (es. registri,database elettronici, questionari edinterviste telefoniche su campionicasuali) è necessaria per chiariregli aspetti di rappresentatività delcampione, rispetto alla popolazionedi riferimento.2.2.3. Bias (distorsione)Il bias è una sistematica deviazionedei risultati dello studio dalrisultato reale, che in genere vieneintrodotta per errori nel disegnodello studio e che non può esserecontrollata dalle classiche tecnichedella statistica.Negli studi osservazionali, inparticolare caso-controllo e coorte,l’elemento più rilevante che potrebbeinvalidare i risultati è rappresentatodal bias di selezione.Questo bias viene definito comeun errore dovuto a differenze sistematichedelle caratteristiche di coloroche partecipano ad uno studioe coloro che non partecipano, oppure,all’interno del campione, dicoloro i quali risultano esposti adun intervento di cui si vuole valutarel’efficacia o la sicurezza e coloroi quali non risultano esposti.Nell’ambito degli studi di coorte,un’adeguata descrizione delle modalitàcon cui vengono confrontatii pazienti esposti e non esposti,nonché di tutte le tecniche attuateper assicurare un adeguato confrontotra pazienti esposti e nonesposti, aiuta a chiarire l’attendibilitàdei risultati (Johnson, 1990)In questo contesto, il propensityscore è la misura della probabilitàche un soggetto venga trattato farmacologicamentesulla base dellesue caratteristiche cliniche.Esso può essere utilizzato siacome fattore di confondimentoche come variabile di appaiamentoper “bilanciare” la distribuzionedelle covariate nel gruppo dei soggettiesposti rispetto ai non esposti(D’Agostino, 2007)Negli studi caso-controllo lascelta dei controlli risulta determinanteper chiarire la validità dellostudio.A tal proposito, la disponibilità diarchivi elettronici longitudinali hapermesso di applicare un approcciomisto (caso-controllo “nested”)che permette la selezione di unapopolazione omogenea di potenzialicasi e dei rispettivi controlli,all’interno di una coorte che vieneseguita fino all’insorgenza dell’eventosotto osservazione.Tuttavia, anche negli studi casocontrollo“nested” le modalità dimatching tra casi e controlli sononecessarie per aumentare la similaritànella distribuzione delle variabilinei due gruppi, in particolarela distribuzione di potenzialifattori di confondimento.Poiché il matching può essereeffettuato in vari modi, è comunqueessenziale descrivere il razionaleper la scelta delle variabili dimatching (es. età, sesso, distrettosanitario) ed i dettagli dei metodiutilizzati.2.2.4. VariabiliTutte le variabili che vengono inclusenell’analisi, incluse l’esposizione,gli eventi, i potenziali fattoridi confondimento ed i modificatoridi effetto, devono essere specificateed effettuate con cura. Ad esempio,in uno studio di coorte, condottoper valutare l’associazione tra aderenzaalla terapia antipertensiva edincidenza di eventi cardiovascolari(Mazzaglia et al, 2009), sono statespecificate tutte le modalità di selezionedei potenziali fattori di rischiocardiovascolare, tra i quali lapressione arteriosa (calcolata comemedia tra le ultime due misurazioneeffettuata nei 12 mesi precedentialla data di ingresso nello studio),l’obesità (BMI >30 kg/m2 [ultimovalore nei 12 mesi precedentialla data di ingresso nello studio]o diagnosi codificata [ICD-9-CM278.0]), la presenza di diabete mellito(diagnosi codificata [ICD-9-CM

250.x] ed almeno una prescrizionedi antidiabetico).L’approccio con il quale esposizione,fattori di confondimento edeventi vengono misurati, può infattiinfluenzare l’affidabilità e la validitàdei risultati. Gli eventi necessitanouna dettagliata spiegazionedei criteri diagnostici utilizzati edella validità di tali criteri.Per esempio la definizione “infartodel miocardio” non chiariscei criteri di selezione utilizzati. Unadescrizione efficace dovrebbe essere“ospedalizzazione per infartodel miocardio con diagnosi primariacodificata in base all’ICD-9-CM410”.Negli studi condotti su banchedati elettroniche questo aspetto assumeun’importanza fondamentaleed è necessaria una descrizionedettagliata sugli strumenti utilizzatiper validare gli eventi e/o unarevisione degli studi di validazioneeffettuati. In generale, la validitàdelle informazioni contenute inbanche dati elettroniche può essereverificata attraverso due indicatori:• la completezza (cioè sensibilità),ovvero la probabilità di identificare,sulla base di determinaticriteri (ad esempio diagnosicodificata, test di laboratorio,algoritmi complessi), tutti ipazienti presenti nel sito di arruolamentorealmente affetti dauna determinata patologia;• l’accuratezza (cioè valore predittivopositivo [PPV]), ovverola probabilità che un pazientecon una determinata diagnosicodificata sia realmente affettodalla patologia corrispondente.In particolare, la conoscenza delPPV aiuta ad interpretare meglio irisultati, in quanto un basso PPVgeneralmente diluisce i risultati diun’associazione reale tra esposizioneed evento.2.2.5. Calcolo della dimensione delcampioneIl calcolo della dimensione delcampione è, come peraltro neiRCT, un altro elemento che bisognerebbespecificare negli studiosservazionali.In genere, specialmente neglistudi su grandi archivi elettroniciè possibile stimare in partenza ilnumero di pazienti potenzialmenteselezionabili e definire quale differenzadi rischio si vuole rilevaretra soggetti esposti e non espostiad un determinato farmaco, fattosalvo un potere dello studio generalmentevariabile dall’80% al 90%ed una significatività pari al 5%.Ad esempio, volendo stimare l’associazionetra bifosfonati orali (BF)ed osteonecrosi della mandibola(ONM), ci si può aspettare da unapopolazione target di circa 5,9 milionidi soggetti ultra 55enni, circa178.000 pazienti dimessi con unadiagnosi di frattura osteoporotica.Assumendo che ¼ dei pazientiverranno trattati con BF durante icirca 3 anni di follow-up, la coortegenererà circa 489.500 anni-persona;di cui 122.373 in trattamentocon BF e 367.125 in soggetti nontrattati. Assumendo un’incidenzadi ONM di un caso su 10.000 soggettitrattati, il campione disponibiledovrebbe essere sufficiente perstimare un rapporto di tassi (i.e.rapporto tra incidenze tra soggettitrattati e non trattati) di 3.2 o maggiore,accettando una significativitàdel 5% ed un potere dell’80%.3. CONCLUSIONIIl crescente interesse degli studiosservazionali per la valutazionedel profilo di rischio-beneficio deifarmaci ha accresciuto l’esigenzadi definire degli standard di eticae qualità, dimostrato peraltro dallapubblicazione di sempre più numeroselinee guida sull’argomento.È auspicabile che l’uso di standarddi qualità certificati dovrebbeportare sia ad un aumento costantedella qualità degli studi osservazionali,sia ad un aumento del valorestrategico di questi studi nei processidecisionali da parte delle autoritàsanitarie.È pertanto interesse comune ditutti i ricercatori che si occupanodi valutazione dei farmaci svolgerenel rispetto di tali standard le propriericerche.BIBLIOGRAFIA1. 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