imunologiniai lėtinės dilgėlinės mechanizmai - Medicinos teorija ir ...

IMUNOLOGINIAI LĖTINĖS DILGĖLINĖS MECHANIZMAI
IMMUNOLOGICAL MECHANISMS OF CHRONIC URTICARIA
A. CHOMIČIENĖ 1 , A. BLAŽIENĖ 1 , M. L. KOWALSKI 2
1 Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Pulmonologijos ir radiologijos klinika,
Pulmonologijos ir alergologijos centras
2 Lodzės medicinos universitetas, Klinikinės imunologijos alergologijos klinika, Lenkija
1 Vilnius University Hospital „Santariškių klinikos“,
Clinic of Pulmonology and Radiology, Center of Pulmonology and Allergology
2 Medical University of Lodz, Department of Clinical Immunology and Allergology, Lodz, Poland
SANTRAUKA
REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: lėtinė dilgėlinė, autoantikūnai,
imunoglobulinas E, bazofilai, receptoriai.
Lėtinė dilgėlinė – dažna problema, su kuria susiduria
įvairių specialybių gydytojai ir kurios priežasties dažnai
nepavyksta nustatyti. Šiuo metu žinoma, kad apie 40-
50 proc. lėtinių dilgėlinių yra susiję su autoantikūnų
prieš IgE receptorių ir, rečiau, prieš patį IgE buvimu
pacientų kraujyje. Šiame straipsnyje apžvelgiama literatūra
apie lėtinės dilgėlinės pagrindinius imunologinius
išsivystymo mechanizmus, dažnai pasitaikančios
autoimuninės dilgėlinės diagnostikos metodus ir gydymą.
Pateikiami paskutiniųjų metų duomenys apie
naujus imunologinius tyrimus autoimuninei dilgėlinei
nustatyti, naudojant bazofilų aktyvacijos metodus su
tėkmės citometrijos pagalba.
Lėtinė dilgėlinė (LD) – tai būsena, kelianti frustraciją
ne tik pacientams, bet ir gydytojams, nes jos priežastis
net ir atlikus daugybę tyrimų, dažnai lieka neaiški,
o įprastinis gydymas antihistamininiais preparatais
neretai būna neefektyvus. Šiame straipsnyje norime
pateikti paskutiniųjų metų duomenis apie sudėtingus
LD išsivystymo mechanizmus, atkreipti dėmesį į dažnai
pasitaikančios autoimuninės dilgėlinės ypatumus
ir jos diagnostikos metodus.
LD – tai būklė, kurios metu dilgėlinei būdingi bėrimai
(įvairaus dydžio ir formos odos patinimo ir paraudimo
plotai, niežulys) kartojasi ilgiau nei 6 savaites.
Fizinių faktorių sukelta dilgėlinė lėtinėms dilgėlinėms
nepriskiriama [1, 2, 3]. LD serga 0,1 proc. visos žmonių
populiacijos [4].
Apie 40-50 proc. lėtinių dilgėlinių būna lydimos ir
teorija ir praktika 2007 - T. 13 (Nr. 2)
Copyright © 2007 MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA. ISSN 1392-1312. All rights reserved.
apþvalgos
Anželika Chomičienė
anzelika.chomiciene@santa.lt
SUMMARY
Key words: chronic urticaria, autoantibodies, immunoglobulin
E, basophils, receptors.
Chronic urticaria is a common skin disoder. Numerous
physicians of various specialities face with difficulties
of urticaria cause identification. At this moment it
is known, that about 40-50% of patients with chronic
urticaria have functional autoantibodies against high
affinity IgE receptor or, less frequently, against IgE.
In this article we review the literature about immunological
mechanisms of chronic urticaria, diagnostic
methods and treatment of autoimmune urticaria. We
present the latest data about new immunological assays
using basophil activation tests and flow citometry
in diagnosis of chronic autoimmune urticaria.
angioedemos (gilesnių odos sluoksnių ir poodžio pabrinkimo)
[2, 4]. Odos bėrimai gali kartotis ilgai. Net
20 proc. pacientų liga tęsiasi ilgiau nei 20 metų [4, 5].
Pacientų, sergančių LD, gyvenimo kokybė pablogėja,
jiems dažniau nei sveikiems asmenims pasitaiko
psichikos sutrikimų ( depresija, nerimas, somatoforminiai
sutrikimai) [6]. Atlikti tyrimai, įrodantys, kad šių
pacientų asmeninio, socialinio ir profesinio gyvenimo
sutrikimo laipsnis prilygsta sutrikimams, kuriuos patiria
pacientai, sergantys sunkia koronarine širdies liga
laukdami operacinio gydymo [7].
Paskutiniaisiais metais atliekama daug mokslinių
tyrimų, norint suprasti LD molekulinius išsivystymo
mechanizmus. Šiuo metu jau gerai žinoma, kad
mažiausiai trečdalis pacientų, sergančių anksčiau vadinama
„lėtine idiopatine dilgėline“, turi autoantikūnų
143

apþvalgos
prieš imunoglobulino E ( IgE ) receptorius ir rečiau –
prieš patį IgE. Šių autoantikūnų buvimo nustatymas
ypač aktualus pacientams, kurių dilgėlinės nepavyksta
kontroliuoti įprastinėmis gydymo priemonėmis.
Pagrindinis dilgėlinės atsiradimo veiksnys yra putliųjų
odos ląstelių degranuliacija. Dėl jos išsiplečia
smulkiosios kraujagyslės, padidėja jų pralaidumas.
Kliniškai tai pasireiškia odos pabrinkimu. Pagrindinis
šio proceso mediatorius yra histaminas, sukeliantis
trumpalaikį odos patinimą, paraudimą ir niežulį. Tačiau
LD klinikinis vaizdas ir odos pakenktų vietų histologinis
tyrimas rodo, kad dilgėlinės polimorfizmas ir
ligos evoliucija gali būti susiję ir su kitomis molekulėmis
( prostaglandinais, leukotrienais, citokinais ir chemokinais
), kurias skirtingu aktyvacijos laiku gamina
putliosios odos ląstelės, bazofilai ir kitos į pakenkimo
židinį atkeliavusios ląstelės. [3, 5, 8, 9].
Pagal atsiradimo mechanizmą dilgėlinė skirstoma
į imuninę ir neimuninę. Ilgą laiką buvo manyta, kad
su IgE susijusi I tipo padidėjusio jautrumo reakcija
(pagal Gell ir Coombs) yra pagrindinis imunologinis
LD išsivystymo mechanizmas, susijęs su putliųjų ląstelių
aktyvacija per IgE, prisijungusio prie šių ląstelių, ir
alergeno sąveika. Dabar įrodyta, kad šis mechanizmas
nėra būdingas LD atsiradimui [1, 4, 8].
Šiuo metu nustatyta, kad LD priežastimi gali būti
imunoglobulino G (IgG) klasės autoantikūnų prisijungimas
prie IgE ir/arba IgE receptorių, esančių putliųjų
ląstelių paviršiuje. Tai atitiktų II tipo hiperjautrumo
reakcijų mechanizmą. Šis autoimuninis mechanizmas
būdingas 50 proc. visų LD [2, 8].
Putliųjų ląstelių degranuliacija gali vykti ir per III hiperjautrumo
tipui būdingą mechanizmą, cirkuliuojantiems
imuniniams kompleksams prisijungus prie putliųjų
ląstelių ekspresuojamų Fc receptorių IgG ir imunoglobulinui
M (IgM). T-ląstelės, veikiamos kai kurių
medžiagų, taip pat gali sukelti putliųjų ląstelių aktyvaciją
ir histamino išsiskyrimą iš jų ( IV tipo reakcija ) [8].
Neimuninės dilgėlinės išsivystymą gali sukelti putliųjų
ląstelių aktyvacija per jų membranose esančius
receptorius, priklausančius įgimtam imunitetui (komplemento,
Tool like, citokinų/ chemokinų, opioidinius
ir kitus), arba dėl tiesioginio ksenobiotikų toksinio poveikio
(haptenų, vaistų) [8].
Gali būti, kad pirminis sutrikimas kai kuriems pacientams,
sergantiems LD, yra ne humoralinio, o ląstelinio
ar netgi subląstelinio lygio. Literatūroje yra pranešimų
apie sutrikusį p21 Ras ( baltymo, atsakingo už
T-limfocitų ir IL-2 receptorių aktyvaciją) reguliacijos
kelią periferinio kraujo mononuklearuose [10].
1983 metais Leznoff ir kt. pastebėjo ryšį tarp skydliaukės
ligų ir LD bei pasiūlė autoimuninės LD teoriją
[3]. Šiuo metu nustatyta, kad 24 proc. LD sergančių
pacientų turi autoantikūnų prieš skydliaukės antigenus,
19 proc. yra sutrikusi skydliaukės funkcija ( randamas
hipo- ar hipertiroidizmas) [11].
1988-aisiais Gruber ir bendraautoriai rado anti-IgE
antikūnus įvairių dilgėlinės tipų atvejais. Dalis iš jų
pasirodė yra funkcionuojantys. Šie autoriai pirmieji
iškėlė hipotezę, kad autoantikūnai gali būti LD bėrimų
atsiradimo priežastimi. 1991-aisiais Grattanas su
bendraautoriais įrodė histaminą atpalaiduojančių autoantikūnų
buvimą pacientų, sergančių LD, serume,
turinčių anti-IgE savybių. Vėliau buvo nustatyta, kad
didžioji jų dalis yra anti FcεRI autoantikūnai [3].
Šiuo metu neabejojama IgG autoantikūnų svarba išsivystant
LD. Nustatyta, kad 35-40 proc. Ig G klasės
antikūnų yra nukreipti prieš IgE receptorių epitopus,
ekspresuojamus Fcε RI α grandinėje. Šie autoantikūnai
reaguoja su laisvais IgE receptoriais. Tik 5-10 proc.
autoantikūnų yra nukreipti prieš patį IgE [ 2].
Didelio afiniteto IgE receptorius (FcεRI ) ekspresuojamas
bazofilų ir putliųjų ląstelių paviršiuje. Jo sąveika
su multivalentiniu antigenu sukelia šių ląstelių aktyvaciją
ir alerginės reakcijos išsivystymą. Cirkuliuojančių
autoantikūnų prisijungimas prie neužimtų FcεRIα
taip pat gali sukelti bazofilų ir putliųjų ląstelių aktyvaciją
ir mediatorių atsipalaidavimą iš jų [12]. Šiame
procese svarbus vaidmuo tenka komplementui ( C5a),
kuris sustiprina bazofilų ir putliųjų ląstelių aktyvaciją
[11, 14, 15, 16, 17].
Didžiausia IgG antikūnų dalis priklauso IgG1ir IgG3
klasėms, rečiau – IgG4 klasei, bet ne IgG 2 klasei [2, 4].
Histamino atpalaidavimo nesukeliantys anti-
FcεRIα Ig G2 ir IgG4 subklasių antikūnai dažnai randami
kitų autoimuninių būklių – dermatomiozito, sisteminės
raudonosios vilkligės, paprastosios pūslinės ir
pūslinio pemfigoido atvejais [18, 19] bei sergantiems
atopiniu dermatitu [19].
1 pav. Funkciniai lėtinės dilgėlinės autoantikūnai [4]
144 teorija ir praktika 2007 - T. 13 (Nr. 2)

Autoantikūnų buvimas in vivo sergantiesiems LD
yra patvirtinamas odos testu su autologiniu serumu
[4, 12, 20, 21, 22].
Anti- FcεRIα autoantikūnai in vitro nustatomi Western
blot analizės, ELISA, β-heksosaminidazės atpalaidavimo
iš transfekuotų žiurkių leukeminių ląstelių linijų
ir histamino atpalaidavimo iš sveikų donorų bazofilų
būdu [11, 18, 22, 23]. Nei vienas iš šių metodų neleidžia
atskirti funkcionuojančių histaminą atpalaiduojančių
autoantikūnų nuo neaktyvių autoantikūnų.
Dabar funkcionuojantiems autoantikūnams nustatyti
pradėtas naudoti bazofilų CD63 ekspresijos metodas,
taikant tėkmės citometriją. CD63 (glikoproteinas
53) – tai molekulė de novo, atsirandanti bazofilų
membranoje po aktyvacijos N-formyl-methionyl-leucil-phenilalaninu
( FMLP), anti-IgE monokloniniu
antikūnu. Ši molekulė priklauso tetraspanų šeimai
ir jos funkcija iki galo nėra žinoma. CD63 taip pat
ekspresuojama makrofagų ir trombocitų paviršiuje
[12, 18, 19]. Yra duomenų, patvirtinančių koreliaciją
tarp CD63 ekspresijos ir bazofilų degranuliacijos.
Sainte-Laudy su bendraautoriais 1994 metais paskelbė
duomenis apie bazofilų aktyvacijos testo panaudojimą
matuojant CD63 ekspresiją po stimuliacijos alergenu.
Testas yra pakankamai specifiškas [12].
Autoimuninės dilgėlinės diagnostikai naudojamas
modifikuotas bazofilų aktyvacijos testas, stimuliuojant
donoro bazofilus paciento, sergančio lėtine dilgėline,
serumu. Dažnai donorais pasirenkami atopinėmis ligomis
sergantys asmenys, nes jų kraujyje būna didesnis
bazofilų skaičius, kurie yra labiau aktyvuoti. Didelis
IgE kiekis šių asmenų kraujyje teigiamai veikia FcεRI
ekspresiją bazofilų paviršiuje [12, 13].
IL-3 dažnai yra naudojamas bazofilams „paruošti“
prieš atliekant bazofilų aktyvacijos testą ar histamino
atsipalaidavimo iš bazofilų matavimus, nes jis sustiprina
histamino, leukotrienų (LTC4) išsiskyrimą iš bazofilų ir
CD63 ekspresiją jų paviršiuje [12, 14, 18, 19, 24].
Bazofilų CD63 ekspresijos metodas ir odos testas su
autologiniu serumu gerai koreliuoja tarpusavyje [12].
Neseniai aprašyta koreliacija tarp donoro bazofilų
CD203c ekspresijos ir teigiamo odos testo su autologiniu
serumu. CD203c – tai specifinis žymuo, esantis
tik bazofilų ir putliųjų ląstelių paviršiuje [25]. Pacientų,
kurių teigiamas bazofilų aktyvacijos testas, kraujyje
dažniau randami ir kiti autoantikūnai (antinukleariniai,
antitiroglobulininiai, antitiroidperoksidaziniai,
antiparietalinių ląstelių antikūnai) [18]. Tuo tarpu
pacientų, kurių teigiamas bazofilų stimuliacijos testas,
bendras IgE kiekis būna daug mažesnis [12, 18].
Manoma, kad, be histaminą atpalaiduojančių IgG
autoantikūnų, kraujyje gali cirkuliuoti tik putliosioms
teorija ir praktika 2007 - T. 13 (Nr. 2)
apþvalgos
ląstelėms (ne bazofilams) specifinis histamino atpalaidavimo
faktorius. Šis faktorius yra tik dalinai charakterizuotas,
nepriklauso IgG klasei, jo molekulinė masė >30
kDa [3, 21, 22]. Kitas galimas histamino atpalaidavimo
faktorius yra citokinas, produkuojamas mononuklearinių
periferinio kraujo ląstelių. Jis gali sukelti histamino
atsipalaidavimą iš bazofilų ir moduliuoti citokinų sekreciją
iš bazofilų, eozinofilų ir T-limfocitų [3].
Žinoma, kad 21-30 proc. pacientų, sergančių LD,
liga paūmėja pavartojus nesteroidinių antiuždegiminių
preparatų ( NPP) [ 26, 27 ]. Įdomus faktas, kad
daugumos pacientų, kurių padidėjęs jautrumas NPP,
kraujo serume yra randama cirkuliuojančių histaminą
atpalaiduojančių faktorių [27].
Lėtinė autoimuninė dilgėlinė pasitaiko ir vaikams.
Ištyrę 93 vaikus, sergančius LD, L.Brunetti ir bendraautoriai
nustatė, kad autoimuninė dilgėlinė sudaro
30 proc. LD atvejų [28].
Pastaraisiais metais atliekama daug tyrimų gilinantis
į lėtinės autoimuninės dilgėlinės patofiziologinius mechanizmus
ir jos atsiradimo priežastis. Nustatyta, kad
HLA potipiai DRB1 * 01 ( DR4 ) ir DQB1 ( DQ8 )
stipriai susiję su LD sergančių pacientų, turinčių autoantikūnų,
grupe [ 29].
Lėtinei autoimuninei dilgėlinei yra būdinga sunkesnė
eiga ir nepakankamas atsakas į įprastinį gydymą.
Imunomoduliacinis gydymas, naudojant dideles dozes
intraveninio imunoglobulino arba plazmaferezę,
yra brangus, jo efektas taip pat ne visada pakankamas.
Taip pat trūksta platesnių klinikinių studijų, įrodančių
šių metodų efektyvumą [ 3, 19]. Atlikti keli nedideli
tyrimai ir paskelbti autoimuninės dilgėlinės gydymo
atvejai, įrodantys tacrolimo, metotreksato, hydroxychloroquino
efektyvumą gydant LD. Grattano ir kt. atliktas
dvigubai aklas, placebo kontroliuojamas tyrimas
su peroraliniu ciklosporinu įrodė jo efektyvumą pacientams,
turintiems nustatytų autoantikūnų [3].
Dilgėlinės mechanizmų išaiškinimas yra labai svarbus
tiksliai diagnozei nustatyti, gydyti ir ligos prognozei įvertinti.
Gydytojai specialistai savo kasdieniame darbe neturi
apsiriboti tik „alergologiniu“ paciento ištyrimu, būtina
tirti pacientus dėl autoimuninės dilgėlinės, įvertinti galimas
„neimunologines“ dilgėlinės priežastis, esant būtinumui
skirti imunomoduliacinį gydymą. Savo praktikoje
turime remtis tarptautinėmis rekomendacijomis, kurios
yra išleistos ir lietuvių kalba 2006 metais [30].
Kadangi LD vargina pacientus ne vienerius metus, o
taikomas gydymas dažnai neatitinka paciento ir gydytojo
lūkesčių, reikalingi tolimesni gilesni autoimunizacijos
proceso ir įgimto imuniteto molekulinių mechanizmų
tyrimai. Šių mechanizmų išaiškinimas ateityje
galėtų padėti kurti naujas gydymo strategijas.
145

apþvalgos
LITERATŪRA
1. ZuberbierT, Bindslev-Jensen C, Canonica W, Grattan
CEH, Greaves MW,.Henz BM et al. EAACI/ GA²LEN/
EDF guideline: definition, classification and diagnosis of
urticaria. Allergy. 2006: 61:316-320.
2. Kaplan AP.. Chronic urticaria: Pathogenesis and treatment.
J Allergy Clin Immunol. 2004; 114:465-74.
3. Sabroe RA, Greaves MW. Chronic idiopathic urticaria
with functional autoantibodies: 12 years on. Br J Dermatol.
2006 May; 154(5):813-9.
4. Greaves M. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol.
2000; 105:664-72.
5. Kontou-Fili K. Clinical advantages of dual activity in urticaria.
Allergy. 2000; 55: 28-33.
6. Staubach P, Eckhardt-Henn A, Dechene M, Vonend
A, Metz M,Magerl M, et al.. Quality of life in patients
with chronic urticaria is differentially impaired and determined
by psychiatric comorbidity. Br J Dermatol.
2006; 154: 294-298.
7. Jensen CB, Finzi A, Greaves M, Camarasa J, Ortonne JP,
Schopf E et al. Chronic urticaria: diagnostic recommendations.
JEADV 2000; 14: 175-180.
8. Hennino A, Berard F, Guillot I, Saad N, Rozieres A,
Nicolas JF. Pathophysiology of urticaria.. Clin Rev Allergy
Immunol. 2006 Feb;30(1):3-12.
9. Ying S, Kikuchi Y, Meng Q, Kay AB, Kaplan AP. TH1/TH2
cytokines and inflammatory cells in skin biopsy specimens
from patients with chronic idiopathic urticaria: comparison
with the allergen –induced late phase cutaneous reaction. J
Allergy Clin Immunol. 2002; 109: 694-700.
10. Confino-Cohen R, Aharoni D, Goldberg A, Gurevitch
I, Buchs A, Weiss M et al. Evidence for aberrant regulation
of the p21Ras pathway in PBMCs of patients with
chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol.
2002; 109: 349-56.
11. Kikuchi Y, Kaplan AP. Mechanisms of autoimmune activation
of basophils in chronic urticaria. J Allergy Clin
Immunol. 2001; 107: 1056-62.
12. Gyimesi E, Sipka S, Danko K, Kiss E, Hidvegi B, Gal M
et al. Basophil CD63 expression assay on highly sentized
atopic donor leucocytes- a useful method in chronic autoimmune
urticaria. Br J Dermatol. 2004; 151: 388-396.
13. Frezzolini A, Provini A, Teofoli P, Pomponi D, De Pita O.
Serum-induced basophil CD63 expression by means of a
tricolour flow cytometric method for the in vitro diagnosis
of chronic urticaria. Allergy. 2006; 61: 1071-1077.
14. Ferrer M., Luquin E, Kaplan AP. IL3 effect on basophils
histamine release upon stimulation with chronic urticaria
sera. Allergy. 2003; 58: 802-807.
15. Assero R, Tedeschi A, Lorini M, Salimbeni R, Zanoletti
T, Miadonna A. Chronic urticaria: novel clinical and serological
aspects. Clin and Exper Allergy. 2000; 31:1105-10.
16. Soundararajan S, Kikuchi Y, Joseph K, Kaplan AP. Functional
assessment of pathogenic IgG subclasses in chronic
autoimmune urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2005;
115:815-21.
17. Sabroe RA, Fiebiger E, Francis DM, Maurer D, Seed PT, Stat
C et al. Classification of anti-FcεRI and anti-IgE autoanti-
bodies in chronic idiopathic urticaria and correlation with
disease severity. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110:492-9.
18. De Swerdt A, Van Den Keybus C, Kasran A, Cadot P, Neyens
K, Coorevits L et al. Detection of basophil-activating
IgG autoantibodies in chronic idiopatic urticaria by induction
of CD63. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 662-7.
19. Wedi B, Novacovic V, Koerner M, Kapp A. Chronic
urticaria serum induces histamine release, leucotriene
production, and basophil CD63 surface expression- inhibitory
effects of anti-inflammatory drugs. J Allergy Clin
Immunol. 2000; 105:552-60.
20. Fusari A, Colangelo C, Bonifazi F, Antonicelli L. The
autologous serum skin test in follow-up patients with
chronic urticaria. Allergy. 2005; 60: 256-258.
21. Assero R, Lorini M, Chong SU, Zuberbier T, Tedeschi A.
Assessment of histamine-releasing activity of sera from
patients with chronic urticaria showing positive autologous
skin test on human basophils and mast cells. Clin
Exp Allergy. 2004; 34:1111-1114.
22. Sabroe RA, Grattan CEH, Francis DM, Barr RM, Kobza
Black A, Greaves MW. The autologous serum skin test:
a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic
urticaria. Br J Dermatol. 1999; 140; 446-452.
23. Sabroe RA, Francis DM, Barr RM, Kobza-Black A,
Greaves MW. Anti- FcεRI autoantibodies and basophil
histamine releasability in chronic idiopathic urticaria. J
Allergy Clin Immunol 1998; 102: 651-8.
24. Platzer MH, Grattan CEH, Poulsen LK, Skov PS. Validation
of basophil histamine release against the autologous
serum skin test and outcome of serum- induced basophil
histamine release studies in a large population of chronic
urticaria patients. Allergy. 2005; 60: 1152-1156.
25. Yasnowsky KM, Dreskin SC, Efaw B, Schoen D, Vedanthan
PK, Alam R, Harbeck RJ. Chronic urticaria sera
increase basophil CD203c expression. J Allergy Clin Immunol.
2006; 117:1430-4.
26. Altamura Namazy J, Simon RA. Sensitivity to nonsteroidal
anti-inflammatory drugs. Ann Allergy Asthma Immunol.
2002; 89: 542-550.
27. Asero R, Tedeschi A, Lorini M. Autoreactivity is highly
prevalent in patients with multiple intolerances to
NSAIDs. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002; 88: 468-
472.
28. Brunetti L, Francavilla R, Miniello VL, Platzer MH, Rizzi
D, Lospalluti ML et al. High prevalence of autoimmune
urticaria in children with chronic urticaria. J Allergy Clin
Immunol. 2004; 114: 992-7.
29. O’Donnell BF, O’Neill CM, FrancisDM, Niimi N, Barr
RM, Barlow RJ et al. Human leucocyte antigen class II
associations in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol.
1999; 140: 853-858.
30. Šitkauskienė B., Dubakienė R., Staikūnienė J. Dilgėlinės
diagnostika ir gydymas. Metodinės rekomendacijos. 2006,
Kaunas.
Straipsnis gautas 2006 m. gruodžio 18 d.,
aprobuotas 2007 m. kovo 20 d.
Received December 18, 2006,
accepted March 20, 2007
146 teorija ir praktika 2007 - T. 13 (Nr. 2)