biologinė psichiatrija - Psichofiziologijos ir reabilitacijos institutas ...

Rainald Mössner, Olya Mikova, Eleni Koutsilieri, Mohamed Saoud, Ann-Christince Ehlis ir kt.Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (WFSBP) biologinių žymenų tyrimo darbo grupės sutarimo dokumentastinkamiausią gydymą. Terminas „biologinis žymuo“ apibūdinabiologinius pokyčius sergant depresija, kurie gali būtinaudojami įvertinant depresijos pasireiškimą, jos sunkumą,parinkti reikalingus vaistus ar kitokį gydymą bei įvertinti ligosprognozę.Nervų augimo/neurotrofiniaifaktoriaiSmegenyse, sudėtingiausiame žmogaus organizmo organe,yra 100 milijardų neuronų ir 10 kartų tiek glijos ląstelių.Kiekviena šių ląstelių turi tą pačią genetinę informaciją (genotipą),tačiau atlieka skirtingas funkcijas. Procesas, kai ląstelėtampa specializuota, vadinamas diferenciacija. Nors daugumaneuronų susiformuoja jau iki gimimo (neurogenezė), tačiau tuojie dar nebaigia savo augimo ir specializacijos. Daugiau kaippirmus 3 m. po gimimo vyksta svarbūs neuronų migracijos,aksodendritinės projekcijos, mielinizacijos, sinaptogenezės irneurocheminės diferenciacijos procesai. Jei tuo metu kūdikispatiria stresą, dėl smegenyse susidariusios neurocheminių įvykiųkaskados pakeičiama smegenų mikroaplinka, ir tai lemiapakitusią genų ekspresiją. Tai apima ne tik pirmus gyvenimometus, bet ir prenatalinį bei gimimo periodus. Smegenys ypačjautrios trauminiams stresoriams kritinių periodų metu, kaiį stresą reaguojančioje katecholamininėje sistemoje vykstaneurogenezė, migracija, sinaptogenezė ir neurocheminė diferenciacija.Ankstyvu gyvenimo periodu patirti stresai neabejotinaisusiję su dažnesne psichiatrine patologija suaugus (Rutter,1984). Yra tyrimų duomenų, kurie parodo esant ryšį tarptraumų vystymosi periodu ir ribinės asmenybės patologijos,depresinių sutrikimų (Kaufman, 1991), disociacinių sutrikimųir kt. Gale ir Martin (2004) teigia, kad smegenų vystymosisutrikimai embriono periodu padidina depresijos tikimybę.Adaptacinis fiziologinis atsakas į realų ar įsivaizduojamąstresą apima neurofiziologines reakcijas smegenyse, autonominėjenervų sistemoje, pogumburio–hipofizės–antinksčių(angl. hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA) ašyje. Normaliaisatvejais neurofiziologinė aktyvacija (pvz., noradrenalinoišsiskyrimas) kaip reakcija į stresą yra trumpa ir laikinopobūdžio. Jei stresogeniniai įvykiai yra intensyvūs, dažni arbesitęsiantys, įvyksta streso indukuota „sensitizacija“. Tai yraneurocheminiai streso atsako sistemoje dalyvaujančių sistemų(pvz., lot. locus ceruleus (melsvoji vieta) noradrenerginės sistemos)pakitimai, dėl kurių vėliau smegenys tampa jautresnėspanašaus pobūdžio stresoriams. Labiausiai nukenčia CNS katecholaminųsistemos, t.y. smegenų kamieno ir tarpinių smegenųkatecholaminai, atsakingi už afekto reguliaciją, nerimą,budrumą ir koncentraciją, impulsų kontrolę, miegą, išgąstį,autonominės nervų sistemos reguliaciją, atmintį ir pažintinesfunkcijas. Teigiama, kad streso indukuoti hipokampo pakitimaiyra svarbiausi vystantis depresijai genetiškai jautriems individams.Be hipokampo, depresijos neuropatologijai svarbūsprefrontalinės smegenų žievės (angl. prefrontal cortex, PFC)pakitimai. Atliekant pomirtinius sirgusiųjų didžiąja depresijatyrimus, yra nustatomi 3 būdingi neuronų ir glijos histopatologiniaipakitimai: ląstelių žuvimas (subgenualinė PFC), ląsteliųatrofija (dorsolateralinė PFC ir orbifrontalinė žievė) ir ląsteliųskaičiaus padidėjimas (pogumburis, lot. nucleus raphe dorsalis(nugarinis siūlės branduolys)).Neurotrofiniai faktoriaiNervų sistemos vystymosi procesas yra palaikomas polipeptidiniųhormonų, vadinamų neurotrofiniais faktoriais. Taiyra svarbios signalinės molekulės, skatinančios įvairių tipųneuronų populiacijų vystymąsi ir išlikimą, taip pat slopinančiosląstelių mirčių kaskadas. Kai kurie neurotrofiniai faktoriai,tokie kaip nervų augimo faktorius (angl. nerve growth factor,NGF), smegenų neurotrofinis faktorius (angl. brain–derivedneurotrophic factor, BDNF), glijos neurotrofinis faktorius(angl. glial–derived neurotrophic factor, GDNF) bei citokinaiir į insuliną panašus augimo faktorius-1 (angl. insulin–likegrowth factor–1, IGF–1), didina ląstelių išgyvenamumą ir taipkontroliuoja apoptozę. Estrogenai taip pat veikia kaip neurotrofinisfaktorius. CREB (angl. cAMP response element–bindingprotein) – tai cAMF (ciklinį adenozinmonofosfatą) prijungiantisbaltymas, kuris reguliuoja neuroplastiškumą, reaguodamasį įvairius aplinkos ir farmakologinius faktorius, taip pat ir įgydymą antidepresantais. CREB dalyvauja intraląstelinio signalopernešimo kaskadose, ir tai gali būti susiję su depresijossimptomais (Newton ir kt., 2002). Jo aktyvumas gali būti vertinamasmatuojant fosforilizacijos procesą. Yra duomenų, kadCREB fosforilizacijos padidėjimas gali būti atsako į gydymąantidepresantais molekulinis žymuo (Koch ir kt., 2002).Labiausiai tyrinėjamas smegenų neurotrofinis faktorius(BDNF). Jo fiziologinė funkcija yra skatinti dendritų galūniųataugimą ir stabilizuoti jungtis tarp neuronų. Jis skatina neuroplastiškumąir dalyvauja atminties bei mokymosi procesuose.CREB ir BDNF sumažėjimas buvo nustatytas savižudžiams(Dwivedi ir kt., Yamada ir kt., 2003). Kelių tyrimų metu nustatytaneigiama koreliacija tarp BDNF ir HAM–D–17 (Hamiltonodepresijos skalė (angl. Hamilton Depression RatingScale, HAM–D–17)) skalės balų. Gydant antidepresantais,BDNF didėjo tik tais atvejais, kai pacientų būklė gerėdavo.Taigi tiek CREB, tiek BDNF gali būti atsako į gydymą antidepresantaisžymuo. Savo ruožtu, veikdami šias medžiagas,antidepresantai didina smegenų ląstelių išgyvenamumą, neurogenezęir neuroplastiškumą.Yra žinoma apie genetiškai nulemtą BDNF polimorfizmą.BDNF geno pakitimai, kaip rodo tyrimai, susiję su bipoliniosutrikimo išsivystymo rizika. Tam tikras BDNF genetinis variantaslemia asmenybės neurotiškumą. Mažas BDNF kiekissveikiems asmenims gali reikšti riziką susirgti nuotaikos sutrikimais.Serotoninerginiai depresijosžymenysImipramino sujungimasVienas iš svarbiausių biologinių žymenų psichiatrijoje yraimipramino prisijungimas prie kraujo trombocitų. Imipraminasprisijungia prie trombocitų serotonino (5–HT) transporterių– tai yra serotoninerginių neuronų sistemos modelis.Depresijos metu imipramino prisijungimas prie trombocitųsumažėja, tai parodo sumažėjęs maksimalaus sugebėjimo prisijungtirodiklis (B max). Šio rodiklio sumažėjimas rodo, kadsumažėja imipramino prisijungimas ir smegenų audinyje.5–HT receptoriaiKadangi serotoniną veikiantys vaistai veiksmingai gydoT. 10, Nr. 1, 2008 m. birželisBiologinė psichiatrija ir psichofarmakologija43