Langdurig gunstig klinisch effect van cetuximab bij een patiënte met ...

De prognose voor patiënten met een colorectaal carcinoom
is het afgelopen decennium sterk verbeterd. De toegenomen
kennis over de regulatie van tumorgroei heeft gerichte
behandelingen met nieuwe werkingsmechanismen mogelijk
gemaakt. De monoklonale antilichamen zoals cetuximab,
dat is gericht tegen de epidermale-groeifactorreceptor
(EGFR), zijn een aanwinst in de behandeling van patiënten
met een colorectaal carcinoom. 1
In dit artikel beschrijven wij een patiënte met een EGFRnegatief
rectumcarcinoom en een ongebruikelijk langdurige
klinische stabilisatie van de ziekte door cetuximab en gaan
wij in op de huidige rol van dit middel in de behandeling van
patiënten met colorectale tumoren.
ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 37-jarige vrouw, werd verwezen naar de polikliniek
Oncologie met rectaal bloedverlies op basis van een
naar de lever gemetastaseerd rectumcarcinoom in ziektestadium
T2N2M1. Er werd gestart met 1e-lijns-chemotherapie
met irinotecan i.v. en capecitabine p.o., hetgeen resulteerde
in een partiële remissie met forse regressie van de
levermetastasen. Na 12 kuren volgde een lage anterieure
resectie van de einddarm, waarbij geen extrahepatische
ziekte kon worden vastgesteld. De resectievlakken waren
vrij van tumor; wel waren er in 22 van de 32 verwijderde
casuïstische mededelingen
Langdurig gunstig klinisch effect van cetuximab bij een patiënte
met een gemetastaseerd rectumcarcinoom zonder expressie van
epidermale-groeifactorreceptor
J.R.Kroep, H.Gelderblom, A.F.S.Collen en J.W.R.Nortier
Een 37-jarige vrouw presenteerde zich met een naar de lever gemetastaseerd, voor epidermale-groeifactorreceptor
(EGFR) negatief rectumcarcinoom. Na uitgebreide behandeling, bestaande uit 1e-lijnschemotherapie,
lage anterieure resectie, geïsoleerde leverperfusie, 2e- en 3e-lijns-chemotherapie
en een pericardiodese met bleomycine, had zij onder gecombineerde behandeling met irinotecan en
cetuximab een langdurige stabiele ziekte – bij de laatste follow-up 18 maanden – met vermindering van
klachten. Cetuximab is een monoklonale antistof gericht tegen EGFR. Deze bijzondere casus illustreert
dat bij een patiënte met een gemetastaseerd EGFR-negatief rectumcarcinoom behandeling met cetuximab
een aanwinst kan zijn. Het exacte werkingsmechanisme en de rol van cetuximab in de behandeling
van patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom zijn nog niet bekend.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2555-9
Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.
Afd. Medische Oncologie: mw.dr.J.R.Kroep, assistent-geneeskundige;
hr.dr.H.Gelderblom en hr.prof.dr.J.W.R.Nortier, internisten-oncologen.
Afd. Huidziekten: mw.dr.A.F.S.Collen, assistent-geneeskundige.
Correspondentieadres: hr.dr.H.Gelderblom (a.j.gelderblom@lumc.nl).
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 18 november;150(46)
lymfeklieren metastasen in het resectiepreparaat. Vervolgens
onderging patiënte een geïsoleerde leverperfusie met
melfalan in studieverband. Zestien maanden na de eerste
verwijzing kreeg zij opnieuw perianale klachten en rectaal
bloedverlies en bleek zij een lokaal recidief te hebben en
progressie van de levermetastasen. Daarop werd gestart
met 2e-lijns-chemotherapie i.v., bestaande uit oxaliplatine,
fluorouracil en folinezuur (FOLFOX-schema), waarop stabilisatie
van de ziekte optrad en na 12 kuren een afwachtend
beleid werd gevoerd.
Weer 4 maanden later werd in verband met progressie
van de ziekte, met onder andere het optreden van longmetastasen,
gestart met 3e-lijns-chemotherapie, te weten
monotherapie met irinotecan i.v., gezien de eerdere goede
reactie op de irinotecancombinatietherapie. Na 8 maanden
kreeg patiënte naast de longmetastasen een pericarditis met
pericardeffusie, waarbij werd gedacht aan pericarditis carcinomatosa
ondanks negatieve cytologische uitslagen van het
pericardvocht. Voor de pericarditis werd patiënte behandeld
middels een pericardiodese, waarbij 10 mg bleomycine werd
achtergelaten.
Wij overwogen patiënte aanvullend te behandelen met
cetuximab in studieverband. De EGFR-status van de primaire
tumor werd alsnog bepaald, maar de uitslag was negatief,
waardoor patiënte geen cetuximab in studieverband kon
krijgen. Op basis van beperkte gegevens in de literatuur over
de activiteit van cetuximab bij EGFR-negatieve patiënten, 2
besloten wij 2 maanden na de pericardiodese tot behandeling
met irinotecan 180 mg/m 2 i.v. op dag 1, elke 2 weken,
in combinatie met cetuximab 400 mg/m 2 oplaaddosis,
gevolgd door 250 mg/m 2 i.v. op dag 1, elke week. De cetuximab
werd aanvankelijk door de firma verstrekt op grond
2555

van een ‘schrijnende gevallen’-regeling (‘compassionate
use’).
Patiënte bleef met deze behandeling vrij van klachten en
de ziekte bleef stabiel bij herhaalde CT-scans. Na 15 kuren
werd op verzoek van patiënte een pauze in de behandeling
ingelast. Echter, na 2 maanden werd de behandeling hervat
wegens toename van levermetastasen en stijging van de
concentratie carcino-embryonaal antigeen (CEA). Bijwerkingen
van de irinotecan-cetuximabcombinatie bestonden
uit vermoeidheid, droge huid, teleangiëctasieën, acneïforme
uitslag in het gezicht en irritatie van de conjunctiva met
groei van de wimpers (figuur 1). Voor de acneïforme uitslag
werd in overleg met de dermatoloog behandeling ingesteld
met metronidazolgel 7,5 mg/g en later met tetracycline p.o.
in combinatie met fusidinezuurcrème 20 mg/g. Bij de laatste
follow-up verdroeg patiënte de behandeling al 18 maanden
goed en was haar ziekte stabiel onder de combinatiebehandeling
met irinotecan en cetuximab.
beschouwing
Colorectaal carcinoom. Het colorectaal carcinoom is een van
de frequentste maligniteiten in de westerse wereld en is de
tweede doodsoorzaak onder de maligne tumoren. In Nederland
wordt jaarlijks bij ruim 9000 nieuwe patiënten een
colon- of rectumcarcinoom gediagnosticeerd, waarbij ongeveer
25% van de patiënten een gemetastaseerde ziekte
heeft, met een 5-jaarsoverleving van slechts 5%. 3 Een kleine
minderheid van deze patiënten heeft resectabele levermetastasen
zonder extrahepatische ziekte; Wicherts et al.
halen een 5-jaarsoverleving aan van 20-45%; de behan-
a b
2556 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 18 november;150(46)
deling is bij voorkeur een chirurgische. 4 Bij patiënten met
louter multipele irresectabele levermetastasen kan, zoals bij
de beschreven patiënte, geïsoleerde leverperfusie of radiofrequente
ablatie worden toegepast, 5 terwijl bij uitgebreid
gemetastaseerde ziekte systemische therapie de voorkeur
heeft.
Met de introductie van irinotecan en oxaliplatine in
combinatie met fluorouracil en folinezuur is de mediane
overleving van patiënten met gemetastaseerde ziekte toegenomen
van 11-12 maanden met fluorouracil-folinezuur
alleen naar 21 maanden met de combinatietherapie. 6 Inmiddels
zijn 2 monoklonale antilichamen geregistreerd voor de
behandeling van het gemetastaseerd colorectaal carcinoom
die de prognose verder lijken te verbeteren. 1 7 Bevacizumab
is gericht tegen de vasculair-endotheliale groeifactor
(VEGF); het is geregistreerd voor de 1e-lijnsbehandeling in
combinatie met fluorouracilbevattende chemotherapie en
heeft een positief advies gekregen van de Commissie Beoordeling
Oncologische Middelen van de Nederlandse Vereniging
van Medische Oncologie (www.nvmo.org/upload/
13868/bom_mo_02_2005.pdf ). Cetuximab, gericht tegen
EGFR, is geregistreerd voor de behandeling van patiënten
bij wie eerdere irinotecanbevattende chemotherapie faalde.
Overexpressie van EGFR. Tegenwoordig zijn receptortyrosinekinasen
belangrijke doelwitmoleculen in de behandeling
van kanker. 8 9 Membraanreceptoren van de epidermalegroeifactorfamilie,
bestaande uit de EGFR (synoniem: HER1
of ErbB1), HER2 (synoniem: ErbB2 of neu), HER3 (synoniem:
ErbB3) en HER4 (synoniem: ErbB4), behoren tot de
best gekarakteriseerde doelwitmoleculen en zijn essentieel
in de regulatie van celgroei, -differentiatie en -proliferatie.
figuur 1. Huid- en haarafwijkingen bij het gebruik van cetuximab: (a) acneïforme eruptie: in het gelaat bevinden zich in de nasolabiale
plooi en ter hoogte van de wangen folliculair gebonden, erythemateuze papels en pustels, zonder dat er comedonen aanwezig zijn;
(b) trichomegalie en teleangiëctasieën: de wimpers zijn lang en gekruld en ter hoogte van de wangen en de neusbrug tekenen zich
verwijde bloedvaten af.

EGFR-expressie komt voor op normale humane cellen,
maar overexpressie speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling
van verschillende solide tumoren; de overexpressie
resulteert in autonome celgroei, invasieve tumorgroei,
angiogenese en metastasering. 10 EGFR-overexpressie wordt
gezien bij ongeveer 75% van de colorectale maligniteiten 11
en gaat samen met een slechte prognose en met therapie-
10 12
resistentie.
EGFR is een transmembraanreceptor met een ligandbindend
extracellulair domein en een katalytisch intracellulair
kinasedomein (figuur 2). In de inactieve vorm is EGFR een
monomeer. Na binding met een ligand vindt homodimerisatie
plaats of heterodimerisatie met een andere receptor uit
de EGFR-familie. Dimerisatie resulteert in activatie van het
intracellulaire tyrosinekinase, met als gevolg eiwitfosforylatie
en stimulatie van een cascade van cytoplasmatische
signaaltransductieroutes. 13 Activering van een receptortyrosinekinase
kan ontstaan door genamplificatie, door mutatie
en door autocriene stimulatie ten gevolge van overproductie
van een ligand.
Cetuximab: werkingsprincipe. Cetuximab is een EGFR/
HER1-remmer en is geregistreerd voor de behandeling in
combinatie met irinotecan van gemetastaseerd colorectaal
carcinoom met EGFR-expressie, nadat de behandeling met
irinotecan heeft gefaald. Het is een recombinant, monoklonaal
chimerisch humaan-muis-IgG1-antilichaam gericht
tegen het extracellulaire gedeelte van de EGFR14 en bindt
met een grotere affiniteit dan de natuurlijk voorkomende
activerende liganden EGF en transformerende groeifactor-α
(TGF-α). Binding van cetuximab met EGFR onderdrukt
de intracellulaire signaaltransductiecascade, hetgeen resulteert
in remming van celproliferatie, stimulatie van geprogrammeerde
celdood (apoptose), remming van angiogenese,
van tumorinvasie en van metastasering.
Preklinisch heeft cetuximab veelbelovende activiteit
laten zien, zowel als monotherapeuticum als in combinatie
met andere cytostatica. 15-17 Bij thymusloze muizen waarbij
humaan colorectaal tumorweefsel als xenotransplantaat
werd ingebracht, gaf de cetuximab-irinotecancombinatie
een significante tumorgroeireductie in vergelijking met de
toepassing als monotherapeutica van beide middelen. 17
Indicatie voor behandeling met cetuximab. De indicatie voor
gebruik van cetuximab is nog niet geheel duidelijk en afhankelijk
van de resultaten van lopende studies. Op basis van de
resultaten van een internationale, gerandomiseerde fase IIstudie1
is cetuximab sinds juni 2004 geregistreerd in Europa
voor de behandeling van patiënten met een EGFR-positief,
irinotecanrefractair, gemetastaseerd colorectaal carcinoom
in combinatie met irinotecan. Het genoemde onderzoek
toonde dat cetuximab als monotherapeuticum actief was,
terwijl de combinatie met irinotecan resulteerde in een
hogere objectieve respons van 22,9 versus 10,8% (p = 0,007)
en een langere mediane tijd tot progressie: 4,1 versus 1,5
EGFreceptor
EGF
celkern
tyrosinekinasedomein
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 18 november;150(46)
cel-
celproliferatie
metastasering
angiogenese
apoptose
dimerisatie
fosforylering
P P
signaalcascade
figuur 2. Werkingsmechanisme van cetuximab. De receptor
voor epidermale groeifactor (EGF) heeft een extracellulair ligandbindend
domein en een intracellulair kinasedomein dat bij activatie
leidt tot proliferatie, metastasering en angiogenese en tot afname
van de apoptose. Als cetuximab bindt met de EGF-receptor
wordt de intracellulaire signaaltransductiecascade onderdrukt,
hetgeen resulteert in remming van celproliferatie, stimulatie van
geprogrammeerde celdood (apoptose) en remming van angiogenese,
van tumorinvasie en van metastasering.
maanden (p < 0,001). 1 De mediane overleving was met 8,6
en 6,9 maanden niet significant verschillend.
De Commissie Beoordeling Oncologische Middelen acht
namens de beroepsgroep de resultaten van deze studie
onvoldoende voor toepassing van cetuximab als standaardbehandeling
in de vorm van monotherapie of combinatietherapie
met irinotecan bij patiënten met irinotecanrefractair
gemetastaseerd colorectaal carcinoom; studies met cetuximab
hebben tot op heden nog geen overlevingsvoordeel
laten zien. Het genoemde onderzoek was hiervoor echter
niet geschikt, aangezien beide onderzoeksarmen cetuximab
bevatten. 1
Op korte termijn worden de eerste resultaten verwacht
van verscheidene lopende studies waarin cetuximab in combinatie
met oxaliplatine of irinotecan wordt onderzocht als
adjuvante behandeling bij patiënten met een colorectaal
hoogrisicocarcinoom in stadium II of III, of als 1e- of 2elijnsbehandeling
bij reeds gemetastaseerde ziekte. De tot
P
signaalcascade
cetuximab
apoptose
P
2557

op heden gepresenteerde preliminaire resultaten van de
combinatie van cetuximab met een oxaliplatinebevattend
18 19
schema zijn gunstig.
Bijwerkingen van cetuximab. De bijwerkingen van cetuximab
zijn in het algemeen licht. Onze patiënte had huidtoxiciteit
graad 2 in het gelaat, dat wil zeggen folliculair gebonden
pustels, voorkomend op < 50% van het lichaam, gepaard
gaande met jeuk, en verlenging van haar wimpers
(zie figuur 1). De voornaamste bijwerking van anti-EGFRmedicatie
bestaat uit acneïforme huidverschijnselen, die
goed te behandelen zijn en zelden een dosisaanpassing
behoeven en waarvan het klinisch optreden gecorreleerd
lijkt met klinische respons. 12
Effect van cetuximab in relatie tot de EGFR-expressie. Preklinische
en klinische studies hebben tot op heden geen correlatie
laten zien tussen de mate van EGFR-expressie en de
respons op cetuximab. 1 16 20 Een mogelijke verklaring is het
gebrek aan sensitiviteit van de assays, de fixatieprocedure
van het weefsel en de opslagtijd, de heterogeniteit van
EGFR-expressie binnen de tumor en eventuele posttranslationele
veranderingen, waardoor EGFR-expressie niet
hoeft te correleren met EGFR-activiteit. 21 Bovendien komt
EGFR op het celoppervlak in 2 affiniteitsvormen voor: een
variant met hoge en een met lage affiniteit; de laatste variant
komt het meest (95-98%) voor. 22 EGFR-expressie, vaak
gemeten middels een immunohistochemische kleuring,
was een inclusiecriterium in de eerste klinische studies met
cetuximab, op basis van de aanname dat aanwezigheid van
de EGFR-receptor zou correleren met cetuximabactiviteit.
Echter, in een studie die werd gepresenteerd tijdens het jaarlijkse
congres van de American Society for Clinical Oncology
trad bij 2 van 9 EGFR-negatieve patiënten met colorectale
tumoren een partiële remissie op. 2 Vervolgens werden retrospectief
nog eens 14 patiënten met een EGFR-negatief
colorectaal carcinoom gevonden, van wie bij 4 een objectieve
remissie na het gebruik van cetuximab was opgetreden.
20
Deze studies en de huidige casus laten een gunstig effect
zien van cetuximab bij EGFR-negatieve patiënten en steunen
de hypothese dat de huidige immunohistochemische
bepaling van EGFR geen goede voorspeller is voor een
gunstige reactie op cetuximab en dat selectie op basis van
EGFR-positiviteit mogelijk patiënten uitsluit die baat zouden
kunnen hebben bij behandeling met cetuximab. Behandeling
met cetuximab heeft tot op heden geen overlevingsvoordeel
laten zien, echter wel een evident gunstig klinisch
effect. De beschreven casus benadrukt dat bij een patiënte
met tumorgerelateerde klachten combinatietherapie met
cetuximab een aanwinst kan zijn.
conclusie
2558 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 18 november;150(46)
De EGFR lijkt een belangrijk doelwitmolecuul voor therapie
tegen kanker. Cetuximab heeft een veelbelovende activiteit
laten zien bij patiënten met colorectale tumoren met zowel
detecteerbare als niet-detecteerbare EGFR. Deze bijzondere
casus illustreert de waarde van combinatietherapie met
cetuximab voor een individuele patiënte met een EGFRnegatief
rectumcarcinoom.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 25 juli 2006
Literatuur
1 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A,
et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory
metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;
351:337-45.
2 Lenz HJ, Mayer RJ, Gold PJ, et al. Activity of cetuximab in patients
with colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin.
ASCO annual meeting proceedings 2004. J Clin Oncol. 2005:22:14S.
3 Signaleringscommissie kanker van de KWF kankerbestrijding. Kanker
in Nederland: trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag.
Amsterdam: KWF kankerbestrijding; 2004.
4 Wicherts DA, Haas RJ de, Borel Rinkes IHM, Voest EE, Hillegersberg
R van. Betere behandelingsmogelijkheden voor patiënten met colorectale
levermetastasen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:345-51.
5 Rothbarth J, Tollenaar RA, Schellens JH, Nortier JW, Kool LJ, Kuppen
PJ, et al. Isolated hepatic perfusion for the treatment of colorectal
metastases confined to the liver: recent trends and perspectives. Eur J
Cancer. 2004;40:1812-24.
6 Punt CJA. Medicamenteuze behandeling van patiënten met colorectumcarcinoom.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1441-7.
7 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J,
Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and
leu covorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350:
2335-42.
8 Krause DS, Etten RA van. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy.
N Engl J Med. 2005;353:172-87.
9 Grunwald V, Hidalgo M. Developing inhibitors of the epidermal
growth factor receptor for cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2003;
95:851-67.
10 Mendelsohn J, Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor
antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol.
2003;21:2787-99.
11 Meropol NJ. Epidermal growth factor receptor inhibitors in colorectal
cancer: it’s time to get back on target. J Clin Oncol. 2005;23:
1791-3.
12 Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer sr PJ, Needle MN, Kopit J, Mayer RJ.
Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer
that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol.
2004;22:1201-8.
13 Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell. 2000;
103:211-25.
14 Sato JD, Kawamoto T, Le AD, Mendelsohn J, Polikoff J, Sato GH. Biological
effects in vitro of monoclonal antibodies to human epidermal
growth factor receptors. Mol Biol Med. 1983;1:511-29.

15 Goldstein NI, Prewett M, Zuklys K, Rockwell P, Mendelsohn J. Biological
efficacy of a chimeric antibody to the epidermal growth factor
receptor in a human tumor xenograft model. Clin Cancer Res. 1995;
1:1311-8.
16 Balin-Gauthier D, Delord JP, Rochaix P, Mallard V, Thomas F, Hennebelle
I, et al. In vivo and in vitro antitumor activity of oxaliplatin in
combination with cetuximab in human colorectal tumor cell lines
expressing different level of EGFR. Cancer Chemother Pharmacol.
2006;57:709-18.
17 Prewett MC, Hooper AT, Bassi R, Ellis LM, Waksal HW, Hicklin DJ.
Enhanced antitumor activity of anti-epidermal growth factor receptor
monoclonal antibody IMC-C225 in combination with irinotecan
(CPT-11) against human colorectal tumor xenografts. Clin Cancer
Res. 2002;8:994-1003.
18 Borner M, Mingrone W, Koeberle D, von Moos R, Rauch D, Saletti P,
et al. The impact of cetuximab on the capecitabine plus oxaliplatin
(XELOX) combination in first-line treatment of metastatic colorectal
cancer (MCC). A randomized phase II trial of the Swiss Group for
Clinical Cancer Research (SAKK) [abstract]. ASCO Annual Meeting
Proceedings Part I. J Clin Oncol. 2006;24:3551.
19 Venook A, Niedzwiecki D, Hollis D, Sutherland S, Goldberg R, Alberts
S, et al. Phase III study of irinotecan/5FU/LV (FOLFIRI) or oxaliplatin/
5FU/LV (FOLFOX) ± cetuximab for patients (pts) with untreated
metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC): CALGB
80203 preliminary results [abstract]. ASCO Annual Meeting Proceedings
Part I. J Clin Oncol. 2006;24:3509.
20 Chung KY, Shia J, Kemeny NE, Shah M, Schwartz GK, Tse A, et al.
Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors
that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry.
J Clin Oncol. 2005;23:1803-10.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 18 november;150(46)
21 Atkins D, Reiffen KA, Tegtmeier CL, Winther H, Bonato MS, Storkel
S. Immunohistochemical detection of EGFR in paraffin-embedded
tumor tissues: variation in staining intensity due to choice of fixative
and storage time of tissue sections. J Histochem Cytochem. 2004;52:
893-901.
22 Mattoon D, Klein P, Lemmon MA, Lax I, Schlessinger J. The tethered
configuration of the EGF receptor extracellular domain exerts only a
limited control of receptor function. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;
101:923-8.
Abstract
Long term beneficial effects of cetuximab in a woman with metastasised
rectum carcinoma without expression of the epidermal growth factor.
– A 37-year-old woman presented with an epidermal growth factor-
(EGFR)-negative rectum carcinoma with liver metastases. After extensive
treatment, consisting of first-line chemotherapy, low anterior resection,
isolated liver perfusion, second- and third-line chemotherapy and a pericardiodesis
with bleomycin, she was subsequently treated with combination
irinotecan and cetuximab therapy. At her last follow-up she had had
long-term stable disease for 18 months with clinical benefit. Cetuximab
is a monoclonal antibody which targets EGFR. This exceptional case
illustrates that treatment with cetuximab may be of benefit to a patient
with EGFR-negative colorectal cancer. The exact mechanism of action
and the role of cetuximab in the treatment of advanced colorectal cancer
have still to be determined.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2555-9
2559