Scan 5, november 2005 - UMC Utrecht

More documents

Recommendations

Info

t e k s t > Joost van der Gevel f o t o ’s > Henk Tabak en Ineke Braakman Fundamenteel onderzoek tart canon celbiologie Utrechtse celbiologen ontdekten dat de peroxisomen in de cel op een heel andere manier worden gevormd dan tot nu toe werd aangenomen. De leerboeken over celbiologie moeten worden herzien. Het peroxisoom is onlosmakelijk verbonden met het syndroom van Zellweger, een ziekte waarbij in de cellen de peroxisomen ontbreken. Normaal zitten peroxisomen in bijna alle lichaamscellen, niet alleen bij mensen maar ook bij dieren, planten of schimmels. Ze breken onder meer vetzuren af. Zonder peroxisomen – of als deze niet goed functioneren – hopen de vetzuren zich op in de cellen en het bloed waardoor allerlei organen gaan haperen. Een patiëntje met het syndroom van Zellweger wordt dan ook meestal niet ouder dan één jaar. Peroxisomen zijn organellen. Organellen zijn voor de cel, wat de organen voor het lichaam zijn. Elk organel heeft een specifieke functie. De mitochondriën zorgen bijvoorbeeld voor de energie, de kern bewaart het genetisch materiaal, het endoplasmatisch reticulum assembleert eiwitten en de peroxisomen zijn gespecialiseerd in het afbreken van vetzuren. Is er iets mis met een van deze organellen, dan treft dat de hele cel en werkt dat door in het hele organisme. Er zijn meerdere peroxisomale ziekten, meer en minder ernstig, die worden veroorzaakt door mutaties in verschillende genen. Zellwegerpatiënten hebben een mutatie in één gen, die het hele peroxisoom plat legt. Terwijl dit organel wordt gevormd door een honderdtal eiwitten, is dat éne Peroxisoom eiwit kennelijk cruciaal voor het peroxisoom. Celbiologen uit het UMC Utrecht en de Faculteit Scheikunde probeerden hiervoor een verklaring te vinden. Bottleneck eiwit Voor die zoektocht nam hoogleraar celbiologie Henk Tabak zijn toevlucht tot een modelorganisme: bakkersgist. “In cellen van de mens en gist zitten dezelfde organellen”, verklaart hij. “In gist is DNA heel goed te manipuleren. We hebben een mutatie gezocht van gist zonder peroxisomen, daar lijkt dus hetzelfde aan de hand als in de cellen bij een patiënt met Zellwegersyndroom. l nr 5 november 2005 l 18 www.umcutrecht.nl/scan >>
geen kleine zelfstandige Als je één zo’n mutant vindt – dat is overigens een terugbrengt, komen ook de peroxisomen terug. enorme zoektocht – dan kun je met moderne Dat kan niet bij mitochondriën en ook niet bij technieken het gen vinden waardoor een gist chloroplasten, de bladgroenkorrels die bij planten zonder peroxisomen ontstaat.” zorgen voor de energievoorziening. De gangbare Samen met andere nationale en internationale opvatting in de biologie is dat peroxisomen net groepen vond de onderzoeksgroep van Tabak zoals mitochondriën en chloroplasten zijn ont- meerdere genen die coderen voor een verzamestaan uit bacteriën. Van origine zijn deze organelling van ongeveer vijfentwintig eiwitten. Deze len vrij levende bacteriën, die in de evolutie door eiwitten zorgen onder meer voor het transport de cellen zijn gedomesticeerd tot ‘huisdier’ met van andere eiwitten door de membraan van het een functie. Tabak: “Dat concept wringt ineens peroxisoom. In het zogenoemde celsap worden de voor peroxisomen. Bij mitochondriën en chloro- eiwitten voor het peroxisoom gemaakt. Als ze plasten geldt: eens weg is altijd weg. Peroxisomen klaar zijn, worden ze door de transporteiwitten kun je echter wel terug laten komen. Waar komen opgepakt en in het binnenste van het peroxisoom ze dan vandaan?” afgeleverd. “Als in zo’n transporteiwit een muta- Ongeveer vijf jaar geleden begonnen Tabak en tie zit, komen al die andere eiwitten niet meer in hoogleraar celbiologie Hans Geuze te vermoeden het peroxisoom terecht. In de cellen zie je dan nog dat peroxisomen in het endoplasmatisch reticulum wel lege zakjes – de peroxisomen – maar ze raken ontstaan. Het endoplasmatisch reticulum is een organel dat Is een van deze eiwitten kapot dan ontstaat er geen peroxisoom meestal een beetje om de celkern ligt ge- niet meer gevuld. Vergelijk het met een tournidrapeerd. Rond peroxisomen in menselijke afquet op een station. Is die kapot, dan stagneert de weercellen zag Geuze ongebruikelijke structuren. hele reizigersstroom.” Geuze en Tabak vonden diezelfde structuren ook Het Zellwegersyndroom wordt veroorzaakt door bij het endoplasmatisch reticulum. De peroxiso- mutaties in enkele van deze transporteiwitten. De men werden inderdaad gevormd door het endo- ernst van het syndroom hangt af van welk eiwit plasmatisch reticulum: een verrassende vondst die precies kapot is. Twee tot drie van deze zogeheten Pex-eiwitten hebben zelfs een functie bij de aan- ze publiceerden in Molecular Biology of the Cell. maak van de membraan van het peroxisoom. Is Kleurenfilm een van deze eiwitten kapot, dan ontstaat er hele- Om te bewijzen dat de peroxisomen in alle cellen maal geen membraan en is er dus zelfs geen leeg op die manier uitrijpen, nam Tabak opnieuw zijn zakje meer te zien. Dit is de meest ernstige vorm toevlucht tot bakkersgist. Zijn onderzoeksgroep van het Zellwegersyndroom. probeerde de dynamiek van het proces te vangen met fluorescentiemicroscopie en real time imaging. Weg is weg “We volgen het eiwit Pex3, dat belangrijk is voor Met de cellen zonder peroxisomen is iets vreemds de vorming van de membraan van peroxisomen. aan de hand. Als je in deze cellen het normale gen Daarnaast hebben we ook een eiwit in het endo- www.umcutrecht.nl/scan plasmatisch reticulum (ER) aangekleurd dat niet in de peroxisomen voorkomt. Aan dat eiwit kunnen we het ER herkennen”, verheldert Tabak. “In de gistcellen zonder peroxisomen schakelen we op een gegeven moment de synthese van het normale Pex3-eiwit aan. Na vijf uur ontstaan peroxisomen. Al die tijd is de nieuwvorming van de peroxisomen met de microscoop te volgen.” Meekijken Hoe ziet dit eruit? Laten we even meekijken: een ‘rood’ eiwit maakt continu het ER zichtbaar. En het Pex3-eiwit is groen gekleurd. Zodra het gen wordt geactiveerd, zie je in real time het rode endoplasmatisch reticulum ook groen worden. Het eiwit dat peroxisomen vormt, maakt zich er daarna langzaam weer uit los en uiteindelijk ontstaan buiten het ER groene peroxisomen. Het ER is niet meer groen, alleen nog rood. Met verschillende filters zijn de kleuren afzonderlijk en in combinatie te zien en kun je de structuren over elkaar leggen. “Peroxisomen zijn dus geen autonome organellen, maar worden gevormd door het endoplasmatisch reticulum”, stelt Tabak. “Dat verklaart ook de paradox, dat ze kunnen verdwijnen maar ook terugkomen. Dat kan alleen doordat ze uit het ER ontstaan, dat was immers nog aanwezig in de cel.” Geeft die ontdekking hoop voor patiënten met het syndroom van Zellweger? Tabak: “Genezing is nog heel ver weg. Veel gaat al mis tijdens de embryonale ontwikkeling. Maar je kunt natuurlijk pas over reparatie gaan nadenken als je weet hoe de processen onder normale omstandigheden verlopen. Aan het begrip daarvan hebben we een belangrijk steentje bijgedragen.” Afgelopen zomer publiceerden Henk Tabak en collega-onderzoekers hun resultaten in Cell. Van links naar rechts: het ontstaan van ‘groene’ peroxisomen in de tijd. Vijf afbeeldingen met tussenpozen van ongeveer een uur. Het endoplasmatisch reticulum is rood gekleurd. l nr 5 november 2005 l 19
Page 1 and 2: www.umcutrecht.nl/scan A R T R O S
Page 3 and 4: kort Levensverwachting bij taaislij
Page 5 and 6: toch gebruiken medicijnen zijn al l
Page 7 and 8: Geen gezicht Autisten kijken anders
Page 9 and 10: In Indonesië is weer polio opgedok
Page 11 and 12: van holmium de voordelen van een MR
Page 13 and 14: Dodelijke stofwisselingsziekte bete
Page 15 and 16: Wekelijks ben ik ongeveer een half
Page 17: gevoelig hart Artsen missen twintig
Page 21 and 22: de jaren ten onrechte uitgesloten v
Page 23 and 24: High voor de wetenschap Onderzoek n

Scan 5, november 2005 - UMC Utrecht

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?