Klik hier voor het PDF bestand. - UMC Utrecht
Klik hier voor het PDF bestand. - UMC Utrecht
Klik hier voor het PDF bestand. - UMC Utrecht
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
THERAPEUTIC DRUG MONITORING<br />
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie<br />
Geldt <strong>voor</strong>:<br />
Monstermateriaal:<br />
Patiënten met een niertransplantatie<br />
Volbloed, 4 ml in EDTA-buis<br />
Afnametijdstip:<br />
24 uur na laatste inname van sirolimus, vlak <strong>voor</strong> de volgende gift.<br />
Bewaarcondities:<br />
Inzending:<br />
Interpretatie:<br />
Koelkast: 2-8°C. Het monster kan ongekoeld verstuurd worden.<br />
Klinisch Farmaceutisch Laboratorium / Klinisch Chemisch Laboratorium<br />
Dalspiegel (C 0 ): therapeutische concentratie:<br />
Eerste 3 weken na transplantatie samen met ciclosporine: 4-12 µg/l<br />
Na afbouwen ciclosporine alléén sirolimus: 12-20 µg/l<br />
Toxische concentratie: > 20 µg/l<br />
Inleiding<br />
Sirolimus is een immunosuppressivum en wordt toegepast ter profylaxe van afstoting van allogene<br />
transplantaten van de nier (volwassenen) met laag tot matig risico. De eerste 3 maanden dient<br />
sirolimus in combinatie met ciclosporine en corticosteroiden gegeven te worden. Therapie met<br />
sirolimus mag <strong>hier</strong>na alleen worden gegeven indien ciclosporine wordt afgebouwd.<br />
Dosering sirolimus individualiseren op geleide van dal bloedspiegels vanwege de grote variabiliteit<br />
in farmacokinetische parameters en de nauwe therapeutische breedte [1].<br />
Doseringsrichtlijnen (1,2,)<br />
De dosering dient op geleide van de bloedconcentraties aangepast te worden aan de individuele<br />
conditie van de patiënt. De toediening is oraal met tabletten (1 en 2 mg) of drank (1 mg/ml).<br />
Startdoseringen<br />
Volwassenen, <strong>voor</strong>koming afstoting transplantaat<br />
Niertransplantatie:<br />
Oraal: Zo spoedig mogelijk na transplantatie een oplaaddosis van 6 mg oraal, gevolgd door 2 mg<br />
eenmaal per dag. Na staken ciclosporine moet de dosis sirolimus ongeveer viermaal worden<br />
verhoogd (enerzijds <strong>voor</strong> gestegen behoefte immunosuppressie anderzijds <strong>voor</strong> wegvallen<br />
interactie)<br />
Kinderen, profylaxe afstoting allogene transplantaten<br />
Er is onvoldoende ervaring met sirolimus bij kinderen en bij adolescenten<br />
Spiegelafname<br />
Bij sirolimus wordt de dalspiegel 24 uur na de vorige toediening, vlak <strong>voor</strong> de volgende toediening<br />
bepaald.<br />
De eerste spiegelbepaling is 4 dagen na transplantatiefase. (Vanwege de lange halfwaardetijd is<br />
spiegelbepaling vaker dan eenmaal per 4 dagen niet rationeeel). Daarna iedere 4 a 5 dagen tot<br />
bereiken gewenste spiegel. Na de initiele dosistitratie wekelijks in de eerste maand en iedere<br />
twee weken in de tweede maand. Daarna periodieke controle spiegels. Spiegelbepalingen worden<br />
TDM-monografie sirolimus – versie 13-07-2006 Pagina 1 van 4
THERAPEUTIC DRUG MONITORING<br />
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie<br />
speciaal uitgevoerd na aanpassing van de dosering, leverfunctievermindering en na verwachte<br />
interacties (1,2).<br />
Interpretatie resultaten<br />
De volgende dalspiegels worden in de volgende situaties als richtlijn aangehouden(1,2,3):<br />
Niertransplantatie<br />
Schema<br />
Tijd na transplantatie<br />
0-3 maanden<br />
> 3 maanden na afbouwen<br />
ciclosporine<br />
Streefwaarden (µg/l)<br />
4-12<br />
12-20<br />
TDM-monografie sirolimus – versie 13-07-2006 Pagina 2 van 4
THERAPEUTIC DRUG MONITORING<br />
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie<br />
Achtergrondinformatie<br />
Verschillende methoden worden gebruikt om de sirolimusspiegel te bepalen: Chromatografie zoals<br />
HPLC-MS/MS en HPLC-UV. Immunoassay (MEIA) wordt ook toegepast. De immunoassay vertoont<br />
kruisreactiviteit met metabolieten van sirolimus. Bij niertransplantatiepatienten worden met<br />
HPLC-MS-MS en HPLC-UV lagere (+ 20 %) spiegels gevonden in vergelijking met immunoassay. De<br />
bepalingsgrens van de HPLC-UV methode en van de immunoasay ligt in <strong>het</strong> laag-therapeutisch<br />
gebied, terwijl die van HPLC-MS/MS er ruim onder ligt. In <strong>het</strong> laag therapeutisch gebied is dan ook<br />
alleen van de gevoeligheid en precisie van de HPLC-MS/MS techniek voldoende.<br />
De spiegels worden in volbloed gemeten omdat ongeveer 95 % van de sirolimus verdeeld is over de<br />
bloedcellen en omdat deze spiegels beter correleren met <strong>het</strong> klinisch effect. Sirolimus wordt snel<br />
maar onvolledig geabsorbeerd in <strong>het</strong> maag-darmkanaal. De biologische beschikbaarheid na orale<br />
toediening is slecht: gemiddeld 15% . De snelheid en mate van absorptie van sirolimus wordt<br />
gereduceerd door de aanwezigheid van voedsel. De C max wordt ongeveer 1-2 uur na orale<br />
toediening bereikt.<br />
Sirolimus wordt <strong>voor</strong>namelijk in de lever gemetaboliseerd. Het metabolisme in lever en<br />
darmmucosa vind plaats onder invloed van CYP3A4 en sirolimus is substraat van P-gp. Sirolimus<br />
wordt in meer dan 16 metabolieten omgezet. De metabolieten zijn vrijwel inactief. De<br />
gemiddelde halfwaardetijd (t½β) was in niertransplantatiepatiënten 62 uur (46-78) (2).<br />
In tegenstelling met tacrolimus werd <strong>voor</strong> sirolimus geen invloed van CYP3A5 en MDR1<br />
polymorfisme gezien [5].<br />
Toxiciteit<br />
Er zijn weinig gegevens over toxiciteit. Zie ook bijwerkingen.<br />
Interacties (1,2)<br />
Immunosuppressiva<br />
Ciclosporine remt <strong>het</strong> metabolisme en bevordert absorptie indien inname ciclosporine 4 uur <strong>voor</strong><br />
sirolimus.<br />
CYP3A4-remmers en inductoren<br />
De bloedspiegel van sirolimus wordt verhoogd door combinatie met CYP3A4-remmers en wordt<br />
verlaagd als gevolg van inductie van <strong>het</strong> CYP3A4-systeem. Indien tacrolimus wordt gecombineerd<br />
met CYP3A4-remmers, inductoren of substraten wordt <strong>het</strong> volgen van spiegels aanbevolen.<br />
Effect<br />
Toename concentratie<br />
sirolimus<br />
Afname concentratie<br />
sirolimus<br />
Geneesmiddel<br />
diltiazem, nicardipine, verapamil,<br />
clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol,voriconazol<br />
claritromycine,erytromycine,<br />
cisapride, metoclopramide,<br />
bromocriptine, cimetidine, corticosteroïden, ciclosporine, proteaseremmers<br />
en grapefruitsap.<br />
carbamazepine, fenytoine, fenobarbital<br />
rifabutine, rifampicine, St Jan’s kruid.<br />
TDM-monografie sirolimus – versie 13-07-2006 Pagina 3 van 4
THERAPEUTIC DRUG MONITORING<br />
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie<br />
P-glycoproteïne<br />
Remmers van Pg-p kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en de spiegel van<br />
sirolimus verhogen.<br />
Farmacokinetische parameters (1,2,3)<br />
F(%) Vd (l/kg) t½ (uur) Tmax (uur)<br />
15 5,6-16,7 62 2<br />
Literatuur<br />
[1] IB-tekst Rapamune. CBG-MEB.<br />
[2] Farmacotherapeutisch Kompas<br />
[3] Stenton SB et al. Sirolimus. The evidence for clinical pharmacokinetic monitoring. Clin<br />
Pharmacokinet 2005;44:769-786<br />
[4] Salm P et al. Stability of sirolimus in whole blood. Ther Drug Monitor 2000;22:423-6<br />
[5] Mourad M et al Sirolimus and tacrolimus trough concentrations and dose requirements after<br />
kidney transplantation in relation to CYP3A5 and MDR1 Polymorphisms and Steroids.<br />
Transplantation 2005;80:977-84<br />
Colofon<br />
Opgesteld door dr L.M.L. Stolk, ziekenhuisapotheker-toxicoloog onder de auspicien van de<br />
Commissie Analyse & Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, juli<br />
2006.<br />
TDM-monografie sirolimus – versie 13-07-2006 Pagina 4 van 4
Change language