Het GENOOM: Het boek van Uw leven
Het GENOOM: Het boek van Uw leven
Het GENOOM: Het boek van Uw leven
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Het</strong> <strong>GENOOM</strong>:<br />
<strong>Het</strong> <strong>boek</strong> <strong>van</strong> <strong>Uw</strong> <strong>leven</strong><br />
Bert Smeets
<strong>Het</strong> Humane<br />
Genoomproject<br />
<strong>Het</strong> Begin
1859<br />
Charles Darwin: On the origin of<br />
species by means of natural<br />
selection, or the preservation of<br />
favoured races in the struggle for<br />
life.<br />
1865<br />
Gregor Mendel<br />
- Onderzoek aan erwten<br />
- Eigenschappen erven in discrete eenheden<br />
- Dominante en recessieve overerving
Overervingpatronen<br />
Autosomaal<br />
dominant<br />
Autosomaal<br />
recessief<br />
X-chromosomaal<br />
recessief<br />
50% risico 25% risico 25% risico<br />
(50% bij mannelijk geslacht)
Dominante overerving
Stamboom <strong>van</strong> de<br />
Tsaar <strong>van</strong> Rusland<br />
Koningin Victoria<br />
<strong>van</strong> Engeland<br />
2<br />
Keizer<br />
Frederik III<br />
v. Duitsland<br />
Koning Edward VII<br />
<strong>van</strong> Engeland<br />
Frederik<br />
<strong>van</strong> Hessen<br />
Tsaar Nicolaas<br />
<strong>van</strong> Rusland<br />
4<br />
Waldemar<br />
<strong>van</strong> Pruisen<br />
Henri<br />
<strong>van</strong> Pruisen<br />
Tsarewitsch Alex<br />
<strong>van</strong> Rusland<br />
Leopold<br />
<strong>van</strong> Albanie<br />
Rupert Alfonso<br />
<strong>van</strong> Spanje<br />
2<br />
obligate draagster<br />
patiënt met haemofilie<br />
Leopold<br />
<strong>van</strong> Battenberg Maurice<br />
<strong>van</strong> Battenberg<br />
Gonzalo<br />
<strong>van</strong> Spanje
1869<br />
Friedreich Miesner<br />
- Eerste keer isolatie <strong>van</strong> DNA<br />
- Naam nuclein<br />
1879<br />
Water Flemming<br />
- Celdeling (mitose)<br />
1902<br />
- Beschrijving gedrag chromosomen<br />
Archibald Garrod<br />
- Ziekte alkaptonuria erft recessief over<br />
- In 1996 gendefect gevonden
1902<br />
Walter Sutton<br />
- Geslachtscellen 1 chromosoom <strong>van</strong> elk type i.p.v. 2<br />
- Beschrijving meiose<br />
1909<br />
Wilhelm Johannsen<br />
- Gen als eenheid <strong>van</strong> overerving (genos = geboorte)<br />
- Genotype - erfelijk; Fenotype - uiterlijk<br />
1911<br />
Thomas Hunt Morgan<br />
- Genen gelokaliseerd op chromosomen<br />
- Koppeling en recombinatie
Koppeling en recombinatie<br />
Chromosoom 1<br />
Chromosoom 1<br />
Meiose<br />
Koppeling Recombinatie
1941<br />
George Beadle/Edward Tatum<br />
-1 gen -1 enzym<br />
-1 gen -1 eiwit<br />
1952<br />
Alfred Hershey/Martha Chase<br />
- DNA infecteert<br />
- Genen zijn gemaakt <strong>van</strong> DNA
1953<br />
James Watson/ Francis Crick<br />
- DNA is dubbele helix
1955<br />
Joe Hin Tjo<br />
- 46 humane chromosomen
11.32<br />
11.31<br />
p<br />
11.2<br />
11.1<br />
11.1<br />
11.21<br />
11.22<br />
q<br />
11.23<br />
12<br />
Testis Determining factor (TDF)<br />
Gadgetry (MAC-locus)<br />
Channel flipping (FLP)<br />
Catching & Throwing (BLZ-1)<br />
Self-confidence (BLZ-2) (note-unlinked to ability)<br />
Ability to Remember & Tell jokes (GOT-1)<br />
Sports Page (BUD-E)<br />
Addiction to death & destruction movies (T-2)<br />
Air Guitar (RIF)<br />
Ability to identify aircraft (DC10)<br />
Preadolescent fascination with Arachnida &<br />
Reptilia (MOM-4U)<br />
Spitting (P2E)<br />
Sitting on the john reading (SIT)<br />
Inability to express affection over the phone (ME-2)<br />
Selective hearing loss (HUH?)<br />
Total lack of recall for dates (OOPS)
1958<br />
Matthew Meselson<br />
Franklin Stahl<br />
1956<br />
Linus Pauling<br />
- Sikkelcelanemie veroorzaakt door<br />
substitutie 1 aminozuur in hemoglobine<br />
DNA-replicatie
1959<br />
Jerome Lejeune<br />
-Down syndroom -trisomie 21<br />
1961<br />
Brenner/Jacob/Meselson<br />
- mRNA: intermediair tussen DNA en eiwit<br />
- mRNA gaat <strong>van</strong> kern naar cytoplasma<br />
1966<br />
Nirenberg/Khorana/Ochoa<br />
- Genetische code gekraakt<br />
- 3 lettercode voor 20 aminozuren
Transcriptie en Translatie
1972<br />
Cohen en Boyer<br />
- Recombinant DNA technologie<br />
1973<br />
- Eerste dierlijke gen gekloneerd<br />
- Klauwpadgen vermeerderd in E.coli<br />
1975<br />
Maxam and Gilbert/Sanger<br />
- Sequentiebepaling DNA
Sequentie-analyse<br />
CCGGTAGTAG<br />
primer (n nucleotiden)<br />
C n + 1<br />
TC<br />
ATC<br />
CATC<br />
TCATC<br />
ATCATC<br />
CATCATC<br />
CCATCATC<br />
GCCATCATC<br />
GGCCATCATC<br />
n + 2<br />
n + 3<br />
n + 4<br />
n + 5<br />
n + 6<br />
n + 7<br />
n + 8<br />
n + 9<br />
n+ 10
1977<br />
Roberts and Sharp<br />
- Genen bevatten interrupties<br />
- Exonen en intronen
1981<br />
- De creatie <strong>van</strong> transgene dieren<br />
1982<br />
- Genbank database opgericht<br />
1983<br />
- Eerste ziektegen gelokaliseerd<br />
- Ziekte <strong>van</strong> Huntington<br />
- Gen geïsoleerd in 1993
1983<br />
- PCR techniek uitgevonden<br />
- Amplificatie specifieke delen DNA<br />
- Van enkele tot miljarden kopieën<br />
1986<br />
- Eerste ziektegen positioneel gekloneerd<br />
- Chronische granulomateuze ziekte<br />
1989<br />
- Nieuwe genetische merkers beschreven<br />
- Repeterende di-, trinucleotiden
CA- REPEATS<br />
CACACACACACACA<br />
CACACACACACACACACA<br />
CACACACACACACACACACACA<br />
CACACACACACACACA<br />
CACACACACA<br />
Unieke sequentie<br />
Primer
I<br />
II<br />
III<br />
IV<br />
Koppelingsonderzoek met behulp <strong>van</strong> haplotypering<br />
1<br />
2 3 4 5<br />
1 4 3 4 3<br />
42 62 71 71<br />
2 3 4 5 6 7 8<br />
4 3 4 6 1 2<br />
1 2 3<br />
3 4<br />
6 4<br />
2 2<br />
3 3 4<br />
62 6 4<br />
2 2
Lange QT syndroom<br />
Kenmerk: - Verlengd QT interval op ECG<br />
Manifestaties: - Flauwvallen<br />
- Plotse hartdood t.g.v. ritmestoornissen<br />
Trigger: - Fysische of emotionele stress<br />
Erfelijk: - 5 kandidaatgenen<br />
Verworven: - o.a. door medicijngebruik<br />
Mutatiedetectie: - sequentie-analyse lange QT-genen<br />
Mutatie: GGT (Gly) naar AGT (Ser)
SCN5A<br />
3p21-23<br />
LQT genen en eiwitten<br />
HERG/<br />
Mirp1<br />
KCNQ1/<br />
minK<br />
SCN5A<br />
Action potential / currents<br />
KvLQT1<br />
11p15-5<br />
HERG<br />
7q35-36<br />
minK<br />
21q22.1-22.2
Sequentie-analyse Lange QT genen<br />
† 57 yr.<br />
† 38 yr.<br />
Gly-Ser .Gly-Ser Gly-Ser<br />
•Voornamelijk kalium-kanaalgenen betrokken (KCNQ1, HERG)<br />
•Natrium-kanaaldefecten zeldzamer (SCN5A)<br />
•Veroorzakers <strong>van</strong> de ritmestoornissen<br />
- KCNQ1 Koud water (zwembad)/fysieke inspanning)<br />
-HERG Geluid<br />
- SCN5A Rust<br />
•Gen-specifieke behandeling mogelijk<br />
•Veel asymptomatische gendragers
Aantal gekarakteriseerde ziektegenen<br />
(1112 in 2000)<br />
www.ncbi.nih.gov/omim
<strong>Het</strong> publieke humane genoomproject
GEN - <strong>GENOOM</strong> - GENOMICS<br />
Gen Deel <strong>van</strong> het DNA dat codeert voor een<br />
eiwit<br />
Genoom Geheel <strong>van</strong> erfelijke informatie in DNA<br />
opgeslagen<br />
Genomics Studie <strong>van</strong> erfelijke informatie op<br />
genoom-niveau, het onderling vergelijken<br />
<strong>van</strong> diverse soorten en daaruit afleiden<br />
<strong>van</strong> functies <strong>van</strong> genen;<br />
Studie <strong>van</strong> genetische variatie op<br />
genoomniveau
1985<br />
1988<br />
Charles DeLisi<br />
DOE<br />
James Watson<br />
NIH
1990<br />
ELSI (Ethical, Legal, Social Implications)<br />
- Wie krijgt toegang tot genetische informatie?<br />
- Hoe interpreteert men de gegevens?<br />
- Hoe kunnen mensen beschermd worden tegen misbruik?
Strategie<br />
<strong>van</strong> het<br />
publieke<br />
genoomproject
HGP
1998<br />
Graig Venter
Publiek versus privaat<br />
HGP<br />
- Informatie direct beschikbaar<br />
CELERA<br />
- Informatie te koop<br />
Van wie is het genoom?
<strong>Het</strong> Humane<br />
Genoomproject<br />
De ruwe versie
Een ruwe versie <strong>van</strong><br />
het humane genoom<br />
compleet eind 2000
Publicatie <strong>van</strong> de<br />
ruwe versie<br />
(15/16-2-2001)
Kenmerken <strong>van</strong><br />
het humane genoom<br />
- Bijna 3 miljard nucleotiden<br />
- Veel repeterende sequenties<br />
- Slechts 30,000-40,000 eiwitcoderende genen<br />
- 1,1% in exonen, 24% in intronen, 75% intergeen<br />
- <strong>Het</strong> proteoom is complexer dan bij ongewervelde dieren<br />
- Honderden genen <strong>van</strong> bacteriën naar gewervelde dieren<br />
- Meer mutatie bij man dan bij vrouw<br />
- Enkele miljoenen Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
De verdeling <strong>van</strong> de moleculaire functie <strong>van</strong> 26,383 humane genen
<strong>Het</strong> ontstaan <strong>van</strong> genen uit domeinen<br />
Genfamilies en pseudogenen
Functies humane genen<br />
Gewervelde dieren:<br />
Meer genen voor<br />
-regulatie<br />
weefselspecifieke<br />
ontwikkeling<br />
- neuronale functie<br />
- immuunsysteem
10% <strong>van</strong> onze genen sterk verwant met fruitvlieg en worm
Genoomdatabases
<strong>Het</strong> genoom en ons mensbeeld<br />
- 10% genen gelijk aan lagere dieren<br />
- Verwantschap met apen circa 99%<br />
- Wat zijn de verschillen tussen mens en aap?<br />
- Wat zijn de verschillen tussen mensen (0,2%)?<br />
- Rassenverschillen genetisch klein<br />
- Geen wetenschappelijk onderbouwing<br />
superioriteit rassen<br />
- Kans op misbruik genetische verschillen klein<br />
- Mens afkomstig uit Afrika
Vergelijk de genomen !!
De steen <strong>van</strong> Rosetta Mens versus muis
Evolutionaire conservering<br />
Belangrijke domeinen (bijv. celcyclus)<br />
Inzicht in functie - geconserveerd
Wat betekent de kennis<br />
<strong>van</strong> het genoom?
Exploitatie <strong>van</strong> het Genoom<br />
- Betere en meer accurate diagnostiek<br />
- Exactere voorspelling <strong>van</strong> ziektebeloop (prognose)<br />
- Verklaring pathogenese en pathologie<br />
- Betere preventie <strong>van</strong> ziekte<br />
- Nieuwe behandelingsopties<br />
- Inzicht in eigen genetische predispositie (genetisch profiel)<br />
- Pharmacogenomics: medicijnen op maat<br />
- Genetisch bepaalde medicijndosering<br />
- Genetisch screenen populatie ??<br />
- Betere bestrijding infectieziekten<br />
- Nutrigenomics: verantwoorde voeding<br />
- Patentering genen ??
Gezondheidszorg op maat<br />
Binnen 10 jaar ??
Genactiviteit en genetische variatie
Globale meting <strong>van</strong> genactiviteit
MICROARRAY PRODUKTIE<br />
Robots<br />
Bacterieplaten met klonen ! Amplificeer inserts<br />
Synthetische oligonucleotiden<br />
MicroGrid II<br />
Spot DNA op glaasjes<br />
(50% DMSO spotoplossing)
MICROARRAY ANALYSE<br />
Agilent Bioanalyzer 2100<br />
Testweefsel Normaal weefsel<br />
QC<br />
Isoleer RNA Isoleer RNA<br />
Label met Cy5 Label met Cy3<br />
Affymetrix 418<br />
Hybridizeer op array<br />
Wassen<br />
Scan
ANALYSIS SOFTWARE
Ontwikkeling<br />
<strong>van</strong><br />
microarrays<br />
voor volledige<br />
analyse<br />
activiteit <strong>van</strong><br />
alle exonen<br />
<strong>van</strong> alle<br />
humane genen
Prognose en<br />
behandeling<br />
Selectie rele<strong>van</strong>te<br />
genen uit 98<br />
borsttumoren.<br />
Expressieprofielen<br />
<strong>van</strong> 70<br />
markergenen.<br />
Predictie<br />
metastase.<br />
Aanpassing<br />
behandeling.<br />
Van ‘t Veer (Nature<br />
415 (2002) 530)
Tumordiagnostiek<br />
Classificatie<br />
tumoren op basis<br />
<strong>van</strong> genexpressieprofiel.<br />
Identificatie<br />
tumoren <strong>van</strong><br />
dragers <strong>van</strong><br />
mutaties in het<br />
BRCA1-gen<br />
(erfelijk<br />
borstkanker)<br />
Van ‘t Veer (Nature 415<br />
(2002) 530)
Van histologische naar genetische classificatie
Opheldering<br />
<strong>van</strong> de rol <strong>van</strong><br />
genetische<br />
factoren bij<br />
complexe<br />
aandoeningen
Populatiegenetica
Genetische verschillen tussen mensen en populaties bepalen<br />
het genetisch profiel en de genetische predispositie<br />
1 2 3 4 5 6<br />
4200 4500<br />
A<br />
B<br />
C<br />
D<br />
CCGGTAGTAG<br />
CCGGTAGTAA
Volksziekten Gedrag
Wat is allemaal erfelijk?<br />
Tweelingonderzoek<br />
E=genetisch<br />
C=zelfde omgeving<br />
A= verschillende<br />
omgeving
Change language