Primair centraal zenuwstelsel non-Hodgkin lymfoom

Centraal-zenuwstelsellymfomen
H. Haaxma-Reiche, G.W. van Imhoff, Ph. Poortmans, M.J. van den Bent
5
CZS LYMFOMEN 1

1 Primair centraal zenuwstelsel non-Hodgkin lymfoom
5
10
15
20
25
30
1.1 Incidentie en risicofactoren
Het primaire centraal zenuwstelsel (hersenweefsel, ogen, liquor, zenuwwortels) non-Hodgkin
lymfoom (PCZSL) is vrij zeldzaam. Het moet worden onderscheiden van een systemisch non
Hodgkin lymfoom met centraal zenuwstelsel (CZS) disseminatie (in dit geval meestal
meningeaal gelocaliseerd). Een initiële epidurale NHL localisatie behoort er niet toe, maar is
een uiting van een systemisch NHL. PCZSL komt vooral voor bij patiënten tussen de 45 en
70 jaar oud met een mediane leeftijd van ongeveer 60 jaar. Het komt iets meer voor bij
mannen dan bij vrouwen (ratio 1,4-2:1). Ongeveer 1% van alle tumoren van het centrale
zenuwstelsel en 1 à 2% van alle non-Hodgkin lymfomen zijn een PCZSL. De laatste
decennia is het voorkomen van PCZSL sterk gestegen, waarbij dit niet volledig verklaard kan
worden door de toegenomen incidentie van AIDS, of verbetering van diagnostiek. In de
Verenigde Staten is de incidentie ondertussen gestegen tot ruim 5% van alle primaire
centraal zenuwstelseltumoren met een risico van 30 per miljoen personen per jaar 1, 2 .
Een hogere incidentie wordt gezien bij patiënten die een aangeboren of verworven
immuundeficiëntie hebben, zoals bij HIV-infecties en patiënten die met immunosuppresiva
worden behandeld (transplantaties, autoimmuunziekten). AIDS-patiënten hebben een risico
van 2-6%. Dit risico neemt echter toe met de duur van de ziekte, terwijl uit obductiemateriaal
(12% PCZSL) blijkt dat de diagnose tijdens het leven lang niet altijd wordt vermoed. Onder
invloed van highly active antiretroviral therapy (HAART) lijkt de incidentie weer af te nemen.
Het risico voor transplantatiepatiënten is het grootst na hart-, long- en levertransplantatie (2-
7%) en het laagst bij niertransplantatie en allogene stamceltransplantatie (1-2%). Bij
congenitale immunodeficiëntie is het risico 4% 3 .
Tenzij uitdrukkelijk anders wordt vermeld, wordt hier verder alleen het PCZSL bij
immunocompetente personen besproken. Gezien de korte prognose van het PCZSL bij AIDS
patiënten en de veelal complexe situatie door andere tegelijkertijd voorkomende
aandoeningen en het gebruik van diverse medicamenten, verdient het aanbeveling het
beleid te individualiseren. Hierbij zullen een AIDS-expert, een hematoloog en een neurooncoloog
betrokken moeten zijn.
35
40
45
50
55
1.2 Klinische presentatie
De symptomatologie van het PCZSL is erg wisselend en afhankelijk van de locatie en de
uitgebreidheid. De klinische presentatie bestaat meestal uit een combinatie van
karakterveranderingen, focale uitval, epilepsie, visusstoornissen en tekenen van intracraniële
drukverhoging. Zowel oculaire (5-25%) als leptomeningeale localisaties (25-40%) komen
frequent voor 4, 5 . Deze kunnen zowel bij presentatie als ten tijde van een recidief optreden.
Het primaire leptomeningeale PCZSL zonder parenchymateuze localisaties blijkt niet
zeldzaam, geschat vormt dit 7% van de PCZSL 6 .
Eventuele visusklachten berusten vaak op een bilaterale maligne lymphomateuze vitreïtis of
uveïtis (IOL, intraoculair lymfoom) 7 . Ongeveer 25% van de patiënten met PCZSL heeft ten
tijde van het stellen van de diagnose een (asymptomatische) oculaire manifestatie.
Daarenboven ontwikkelt nog eens meer dan een kwart van de patiënten met PCZSL een IOL
tijdens het ziektebeloop 2, 4 . Omgekeerd ontwikkelt meer dan 80%-90% van de patiënten met
primair IOL later een cerebrale manifestatie. Ook zonder evidente CZS-localisaties moet een
oculair lymfoom daarom worden opgevat als een uiting van PCZSL.
Het klinische beloop van een PCZSL kan opmerkelijk zijn. Bekend zijn de snelle, vaak
complete en soms langdurig remissies op corticosteroïden 8 . Door het snelle oncolytisch
effect van steroïden is het starten daarvan voordat histologische verificatie is verkregen
berucht om de interferentie met de diagnostiek van een PCZSL. Bij verdenking op een
PCZSL moet derhalve slechts in het uiterste geval tot het geven van steroïden worden
CZS LYMFOMEN 2

5
besloten. Bij aanwezigheid van uitval is een snelle diagnostische procedure essentieel.
Soms is er een opmerkelijk wisselend beloop met niet aankleurende laesies die aan multiple
sclerose of aan een leuko-encefalopathie doen denken 9, 10 . Hoewel zeldzaam zijn ook
spontane remissies gerapporteerd 11 .
1.3 Neuroradiologie
10
15
20
25
Bij de ongeveer de helft van patiënten is er sprake van een unifocale tumor, bij de overigen
is er sprake van multifocale laesies, en soms van diffuse afwijkingen. Ongeveer de helft van
de tumoren is in een cerebrale hemisfeer gelocaliseerd, in een kwart is er een localisatie in
de basale ganglia. Hersenstam en cerebellaire localisaties zijn zeldzame localisaties. In een
kwart van de gevallen is er contact met het ependym, soms met een uitgesproken
subependymale uitbreiding.
Op de CT-scan zijn de laesies voor contrasttoediening doorgaans isodens of iets hyperdens,
met sterke en vrij egale aankleuring na toediening van contrast. Vaak zijn de randen wat
onscherp 12 .
Bij MRI-onderzoek zijn de afwijkingen op T1-gewogen opnamen iso- of hypointens, met
opnieuw sterke aankleuring met contrast. Op T2 opnames kunnen de afwijkingen zowel
hypo-, iso- als hyperintens zijn 13 . Bij 5-10% van de patiënten komen (voornamelijk) niet
aankleurende laesies voor 13, 14 . Bij immuungecompromiteerden hebben de laesies vaak een
niet aankleurend (necrotisch) centrum 13, 15 .
De MRI- en CT-beelden zijn niet specifiek. Hieruit volgt de volgende differentiële diagnose:
andere primaire hersentumoren, metastasen, toxoplasma, intracraniële inflammatoire
tumoren zonder monoclonale cel proliferatie (zoals bij granulomateuse angiïtis, histiocytosis
of sarcoidose), multiple sclerose, of leukoencefalopathie 16 .
30
35
40
45
50
1.4 Diagnose en stadiëring
De diagnose berust altijd op histologie of minstens cytologie. Corticosteroïden dient men
indien mogelijk pas te starten na cytologisch of histologisch bewijs van het PCZSL, omdat na
het starten van corticosteroïden een zeer snelle en opvallende verbetering van zowel het
klinische beeld als de radiologische afwijkingen kan optreden. In sommige gevallen blijven
de afwijkingen gedurende maanden tot jaren afwezig (“ghost tumor”) waarbij de diagnose
niet meer met zekerheid gesteld kan worden.
De PA-diagnose kan, al naar gelang de presentatie (ligging, uitbreiding en symptomen)
worden gesteld op weefsel van een stereotactisch biopt of op cytologisch onderzoek van
liquor of glasvocht. Bij histologisch onderzoek vrijwel altijd een diffuus grootcellig non-
Hodgkinlymfoom van B-cel origine gevonden. Andere subtypes komen zelden voor. Indien bij
liquoronderzoek cytologisch afwijkende cellen of een lymfocytose worden gevonden dient het
onderzoek te worden aangevuld met immunocytologie of flowcytometrie. Het vinden van
cytologisch pathologische cellen met een B-cel immunofenotype dan wel een monoclonale
B-lymfocytose is vrijwel bewijzend voor de aanwezigheid van een B-cel lymfoom 17 .
Als minimaal stadiëringsonderzoek zijn essentieel: liquordiagnostiek en oogheelkundig
onderzoek, inclusief spleetlamp onderzoek, zonodig glasvocht cytologie 18 . Gezien de
associatie van HIV met het PCZSL dient HIV-serologie te worden bepaald.
Andere onderzoeken kunnen worden uitgevoerd op indicatie of in het kader van bijvoorbeeld
een trial, maar mogen nooit leiden tot een uitstel van de start van de behandeling. Indien
relevant voor de verdere behandeling zijn op indicatie te overwegen: CT-thorax/-abdomen,
MRI spinale kanaal, beenmergonderzoek. De waarde van deze laatste onderzoeken is
echter beperkt. Het PCZSL is een primaire aandoening van het CZS waarbij bij de primaire
presentatie slechts zelden localisaties elders in het lichaam worden gevonden. In een grote
retrospectieve studie van 128 patiënten werd dit bij slechts 4% van de patiënten
CZS LYMFOMEN 3

5
vastgesteld 19 . Ten tijde van een locaal of locoregionaal CZS-recidief bestaat bij ongeveer
10% van de patiënten uitbreiding naar systemische localisaties 20 .
Het primaire oculaire lymfoom dient op dezelfde wijze benaderd te worden, dat wil zeggen:
neurologisch onderzoek en MRI-hersenen, eventueel liquordiagnostiek.
1.5 Prognose
10
Een patiënt met een onbehandeld PCZSL heeft na de diagnose een mediane overleving van
anderhalve maand. De belangrijkste prognostische factoren zijn de leeftijd (gunstiger < 60
jaar); de algemene toestand; de neurologische functiestatus en volgens sommigen ook het
proteïnegehalte in de liquor en het LDH-gehalte in het bloed 21, 22 .
15
20
25
30
35
40
45
50
55
1.6 Therapie
Er bestaan helaas geen goede vergelijkende studies naar de verschillende therapeutische
modaliteiten die bij de behandeling van het PCZSL effectief zijn. De beschikbare gegevens
zijn afkomstige uit (soms vergelijkende) retrospectieve studies, fase II studies en kleine fase
III studies.
De rol van chirurgie beperkt zich tot het verkrijgen van weefsel voor PA-diagnose. Een
uitgebreidere resectie heeft geen therapeutisch meerwaarde.
Bij symptomatische patiënten kan na het verkrijgen van weefsel voor PA gestart worden met
corticosteroïden. Deze hebben naast een anti-oedeem effect ook een direct oncolytisch
effect op lymfoomcellen. Corticosteroïden brengen bij een groot deel van de patiënten een
belangrijke symptomatische verbetering teweeg, waarbij ook de radiologische afwijkingen
duidelijk kunnen afnemen en soms zelfs verdwijnen. Bij de meerderheid van de patiënten
treedt na enkele maanden echter opnieuw progressie van het PCZSL op, dan vaak niet meer
reagerend op corticosteroïden.
Radiotherapie van de gehele schedelinhoud leidt meestal tot een zeer goede initiële reactie
met een snelle verbetering van de symptomatologie en van de radiologische afwijkingen.
Daar bij de grote meerderheid van de patiënten gemiddeld binnen 1 jaar een recidief
optreedt ter hoogte van of vlakbij de oorspronkelijke tumorlocalisatie bedraagt de mediane
overleving na radiotherapie toch slechts 15 maanden. Een verhoging van de dosis tot 60 Gy
of het bestralen van de volledige craniospinale as leidt niet tot betere resultaten 23 . Volgens
een retrospectieve studie bleek een dosis reductie van 45 Gy tot 30 Gy tot slechtere
resultaten te leiden 24 .
Uit onderzoek van de talrijke onderzochte chemotherapieschema’s (zowel retrospectief als
prospectief in fase II studies) komt één constante naar voren: intraveneuze chemotherapie
met hoge dosis methotrexaat (HD MTX, minimaal 3 g/m 2 ) met leukovorin-rescue verbetert in
significante mate de kans op een langere overleving ten opzichte van behandeling met
radiotherapie alleen 25-31 . Een mediane overleving van ongeveer 3 jaar werd door meerdere
onderzoekers gepubliceerd na hoge dosis chemotherapie gevolgd door consoliderende
radiotherapie.
De rol van Ara-C en andere cytostatica is veel minder goed gedocumenteerd 32 . Standaard
chemotherapieschema’s als CHOP bleken niet effectief en resulteerden ook in combinatie
met radiotherapie niet tot betere resultaten dan radiotherapie alleen 33-35 .
De rol van intrathecale chemotherapie is onduidelijk. Met intraveneus toegediende HD MTX
of Ara-C worden therapeutische spiegels in de liquor bereikt. Het nut van bijkomende
intrathecale toedieningen van MTX, Ara-C of dexamethason bij het gebruik van deze hoge
doses i.v. is nimmer bewezen 36 .
Onvoldoende onderzocht en derhalve nog experimenteel zijn de combinatie van
chemotherapie met een verstoring van de bloedhersenbarrière, een onderhoudsbehandeling
met chemotherapie, hoge dosis chemotherapie alleen en nieuwere chemotherapeutische en
immunologische agentia 37-39 .
CZS LYMFOMEN 4

5
Bij recidieven na radiotherapie en/of chemotherapie is de prognose over het algemeen
beperkt, waarbij met tweedelijns chemotherapie (experimenteel met hoge dosis en perifere
stamceltransplantatie) of radiotherapie indien nog niet eerder gegeven bij patiënten in een
goede algemene toestand een beperkte overleving bereikt kan worden, met soms
langduriger overleving 39, 40 .
1.7 Late complicaties
10
15
20
Met name bij patiënten die langer overleven kan leukoencefalopathie ontstaan als gevolg
van de oorspronkelijke tumoruitbreiding en/of de therapie. De symptomatologie hiervan kan
erg wisselend zijn, van geringe geheugenstoornissen tot een ernstig dementiëel beeld.
Risicofactoren voor deze late complicaties zijn: hogere leeftijd (>60); slechte neurologische
functie bij diagnose; radiotherapie op de schedelinhoud; hoge dosis MTX gegeven na
radiotherapie en een lange overleving 12, 22, 41 . Patiënten > 60 jaar die radiotherapie hadden
gekregen, toonden in 83% een leukoencefalopathie. Bij patiënten < 60 jaar werd dit slechts
in 6% gezien 25, 42 . Het weglaten van de radiotherapie leidt echter tot een hogere kans op een
recidief.
1.8 Conclusie
Niveau 3
Gezien de onduidelijkheid over de meest optimale behandeling dient deze bij
voorkeur plaats te vinden in het kader van een klinische trial. Anno 2003 is de
behandeling buiten een klinische trial voor patiënten ≤ 60 jaar op HD MTX
gebaseerde chemotherapie gevolgd door radiotherapie tot 40 Gy in fracties van
1,8 Gy op de gehele hersenen. Boven deze leeftijd gaan de late cognitieve
complicaties van deze gecombineerde behandeling sterk wegen. Bij een patiënt
> 60 jaar en in een goede conditie valt een op HD MTX (minimaal 3 g/m 2 )
gebaseerde chemotherapie te overwegen, met weglaten van de radiotherapie
indien een complete reponse op de chemotherapie wordt bereikt. Radiotherapie
is dan geïndiceerd indien chemotherapie onvoldoende effect heeft (geen CR) of
bij het optreden van een laat recidief na chemotherapie alleen. Patiënten die
geen radiotherapie krijgen, hebben echter een hogere recidief kans. Bij
patiënten in een matige conditie maar met behandelingswens kan overwogen
worden alleen een korte serie radiotherapie (5 keer 4 Gy) te geven ( 23-26, 42 ).
25
30
35
40
1.9 Advies
Patiënten met een primair centraal zenuwstelsel non-Hodgkin lymfoom worden bij voorkeur
in studieverband behandeld.
In geval van een extraprotocollaire behandeling dient op HD MTX (minimaal 3 g/m 2 )
gebaseerde chemotherapie gegeven te worden, gevolgd door radiotherapie op de gehele
hersenen (tot 40 Gy in fracties van 1,8 Gy). De ooglens wordt hierbij buiten het
bestralingsveld gehouden als er geen IOL aangetoond is. Bij patiënten >60 jaar wordt van
radiotherapie afgezien, tenzij met chemotherapie geen complete remissie werd bereikt.
Radiotherapie kan alsnog worden toegepast bij deze patiënten in geval van een laat recidief
na chemotherapie alleen.
Bij patiënten in een matige conditie maar met behandelingswens kan een korte serie
radiotherapie worden gegeven (5 x 4 Gy).
Bij het gebruik van HD chemotherapie is er onvoldoende bewijs om additionele intrathecale
therapie te rechtvaardigen.
CZS LYMFOMEN 5

2 Disseminatie van NHL naar het centrale en perifere zenuwstelsel
5
10
15
20
2.1 Inleiding
De kans op disseminatie van het NHL naar het zenuwstelsel is sterk afhankelijk van het
histologische subtype, primaire localisatie disseminatie en fase van de ziekte. Invasie van
het perifere zenuwstelsel (neurolymfomatosis) is erg zeldzaam. De aantasting betreft
meestal de leptomeningen, vaak gelijktijdig met extracraniele tumorprogressie en slechts
sporadisch als initiële manifestatie. Durale localisaties zijn voornamelijk in de sinus
cavernosus te vinden. Intraparenchymateuze haarden (hersenen, ruggenmerg) komen
zeldzaam voor en dan veelal in een vergevorderd stadium van ziekteprogressie. Alhoewel
epidurale localisaties in het wervelkanaal, al dan niet gepaard gaande met ruggenmergcompressie
vaak tot een CZS uitbreiding gerekend worden, zijn deze dit in engere zin niet,
omdat deze localisaties buiten de bloed-hersen/ruggenmerg barrière gelegen zijn. Omdat
voornoemde disseminatievormen in publicaties vaak onvoldoende gescheiden worden, de
meeste publicaties over incidentie en risicofactoren retrospectief en van wat oudere datum
zijn, en intussen de histologische classificatie en de behandeling van het NHL veranderd zijn,
kunnen getallen over incidentie en prognose slechts een algemene indruk weergeven.
2.2 Incidentie en risicofactoren
25
30
35
40
45
50
Voor alle manifestaties van NHL tezamen loopt de incidentie van een CZS-localisatie, solitair
of in het kader van een systemisch recidief uiteen van 2 tot 30% 43-51 . Bij het indolente NHL
komt het slechts sporadisch voor (3-7%), meestal bij transformatie van het lymfoom naar een
hogere maligniteitsgraad 51, 52 . Bij de agressieve lymfomen is er een duidelijk verschil tussen
de lymfoblastaire en Burkitt lymfomen met een hoge incidentie tot 30% 51-53 en de overige
agressieve lymfomen met een incidentie rond de 5% 50-54 .
Bij het diffuus grootcellig lymfoom zijn in twee onafhankelijk van elkaar geanalyseerde grote
groepen met CHOP behandelde patienten uit Noord-Amerika 54 en Scandinavië 51 bij
multivariate analyses de aanwezigheid van meer dan één extranodale localisatie en/of een
verhoogd LDH als significante risicofactoren voor CZS disseminatie geïdentificeerd. Hoewel
het globale risico op CZS-recidief bij diffuus grootcellig lymfoom in deze studies rond de 5%
lag, ging de combinatie van een verhoogd LDH en meer dan één extranodale localisatie
gepaard met een kans van 17% op CZS-recidief 54 . In een analyse van de coöperatieve
Franse lymfoom groep (GELA) van 974 patiënten met diffuus grootcellig lymfoom behandeld
met intensieve CHOP (ACVBP) gecombineerd met intrathecale MTX-profylaxe per
lumbaalpunctie en intraveneuze hoge dosis MTX als onderdeel van het behandelschema,
werd een incidentie van CZS-recidief van slechts 1,6% gezien. In de multivariate analyse van
deze studie werd naast een relatie met verhoogd LDH en de aanwezigheid van meer dan
één extranodale localisatie ook een relatie met de IPI gevonden voor het risico op een CZS
recidief 55 . Dit bevestigt het al eerder gevonden verband tussen CZS recidief en een hoge IPI
risico score gevonden in de analyse van de HOVON bij patiënten behandeld met CHOP of
CHOP gevolgd door autologe stamceltransplantatie 50 . Verder kan ook localisatie in testis,
met een kans van 15% op CZS disseminatie als risicofactor worden genoemd 56 . In oudere
literatuur worden localisaties in orbita / paranasale sinus 48 , en epidurale localisaties 57 ook wel
genoemd als mogelijke risicofactoren, doch dit is niet sterk onderbouwd en wordt in meer
recente literatuur weerlegd 58, 59 .
2.3 Klinische presentatie
55
Patiënten met leptomeningeale disseminatie tonen wisselende verschijnselen afhankelijk van
de localisatie. Zij kunnen radiculaire pijn hebben en craniale of radiculaire neuropathieën
CZS LYMFOMEN 6

5
10
vertonen. De cauda equina en de basale meningen zijn vaak aangedaan. Focale
uitvalsverschijnselen van de hersenen en het ruggenmerg wijzen op invasie vanuit de
perivasculaire ruimte. Verwardheid kan wijzen op een beginnende obstructieve hydrocefalie.
Bij n.III, n.IV, n.V en n.VI aantasting moet gedacht worden aan tumor in de sinus cavernosus.
Epidurale tumor uitbreiding geeft symptomen afhankelijk van het aangedane niveau. Veelal
is dit een combinatie van radiculaire pijn of uitval en een myelopathie.
Uiteraard is bij de zeldzame infiltratie van een perifere zenuw, de uitval afhankelijk van de
aangedane zenuw(en).
Bij de NHL-patiënten uit de risicogroepen moet men verdacht zijn op de vroege symptomen.
Anderzijds kunnen deze symptomen ook de eerste presentatie zijn van een nog niet bekend
NHL. Paraneoplastische verschijnselen zijn zeldzaam.
15
20
25
2.4 Diagnose
Uitgebreid neurologisch onderzoek levert regelmatig meer laesies op dan uit het
aanvankelijke klachtenpatroon naar voren komt. Voor meningeale disseminatie is
bevestiging door middel van cytologisch onderzoek van de liquor de gouden standaard.
Echter, niet altijd worden zo maligne cellen aangetroffen. Bijdragend voor de diagnose
kunnen dan zijn: verhoogd totaal eiwit, verhoogd aantal witte cellen en monoclonaliteit van
de lymfocyten in de liquor in combinatie met een verdacht klinisch neurologisch beeld en/of
een meningeale aankleuring bij MRI hersenen / spinale kanaal. Uiteraard dienen dan andere
oorzaken zoals (opportunistische) infecties, multiple sclerose en neurosarcoidose uitgesloten
te worden. Bij sterke verdenking en negatieve liquor cytologie moet het liquor onderzoek
herhaald worden.
MRI is het onderzoek van eerste keuze bij epidurale localisaties. Hiermee kan ook een
wervellocalisatie en/of doorgroei van de prevertebrale lymfeklieren worden gediagnosticeerd.
30
35
40
45
2.5 Prognose
Een recidief NHL in het CZS heeft over het algemeen een slechte prognose (mediane
overleving 2,5 - 4 maanden), ondanks ingestelde intrathecale therapie, radiotherapie en
systemische therapie. Kortdurende palliatie van symtomen valt hiermee wel te bereiken. De
overleving is slecht, omdat meningeale disseminatie meestal optreedt in het kader van
actieve ziekte (progressie).
De prognose van een epidurale tumorlocalisatie, zeker als die initieel of vroeg optreedt is
veel beter. Het gaat hier immers om een tumor die buiten de bloed-hersen barrière is
gelegen en als zodanig als systemisch NHL (primaire presentatie of recidief) toegankelijk is
voor chemotherapie en radiotherapie. Dwarslaesie c.q. cauda equina verschijnselen
herstellen na een spoedig ingestelde behandeling vaak zeer goed. Vroege herkenning is
uiterst belangrijk voor een goede functionele uitkomst. De overleving wordt niet ongunstig
beïnvloed door deze localisatie 59 , daarom dienen diegenen met neurologische
restverschijnselen adequate revalidatie te krijgen. Bij een dergelijke manifestatie in het kader
van uitgebreide ziekteprogressie wordt de therapie en zo ook de overleving bepaald door het
totale ziekteproces en de resterende mogelijkheden tot behandeling.
50
55
2.6 Therapie van leptomeningeale disseminatie
Bij een eenmaal vastgestelde leptomeningeale disseminatie dient men zich eerst af te
vragen wat de prognose van de patiënt is. Indien deze naar verwachting slecht is zonder
reële systemische behandelingsopties kan radiotherapie op het symptomatische gebied
worden overwogen met een kort schema. Zijn er systemische behandelingsopties dan heeft
intrathecale chemotherapie in combinatie met systemische chemotherapie de voorkeur.
CZS LYMFOMEN 7

5
10
15
20
25
30
Intrathecale chemotherapie kan worden toegediend door middel van lumbaalpuncties en via
een Ommaya reservoir. Voordelen van het Ommaya reservoir zijn een betere MTX-verdeling
over de liquorruimte 60 , terwijl de toediening voor de patiënt makkelijker is zonder de kans op
onbedoelde epidurale toediening. Nadelen zijn het infectierisico en het mogelijk optreden van
complicaties bij het inbrengen van het Ommaya systeem. Herhaalde lumbaalpuncties
hebben als additioneel risico het optreden van subdurale effusies. Over het totaal aantal te
geven injecties bestaan geen consensus. De initiële dosis is MTX 12,5-15 mg of Ara-C 75-
100 mg.
Therapie-inductie wordt gegeven met MTX of MTX / Ara-C alternerend twee keer per week
tot stabilisatie van het neurologisch beeld en negatieve liquorcytologie. Dit laatste lukt vaak
niet. Het klinisch beeld bepaalt dan het moment van overgang naar een
onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandeling bestaat vervolgens uit een aantal injecties
in afnemende frequentie bijvoorbeeld: 4 injecties / 1x per week, daarna 4 injecties / 1x per 2
weken, vervolgens 6 injecties / 1x per 4 weken.
Bij te hoge MTX-spiegels in de liquor, moet de MTX-dosis worden aangepast of de
frequentie verlaagd. Intrathecaal toegediend MTX kan leucopenie en mucositis veroorzaken.
Daarom is het te overwegen om bij patiënten die hiervoor at risk zijn leucovorin resue te
geven (oraal, 12,5 mg 12 en 24 uur na de intrathecale injectie). Verder kan intrathecale MTX
en Ara-C een chemische meningitis veroorzaken. Daarom kan gelijktijdig 4 mg
dexamethason worden toegediend.
Op focale tumorlocalisaties kan locale radiotherapie gegeven worden. Als dit cranieel
gebeurt, dient men bedacht te zijn op verhoogde neurotoxiciteit van MTX. Vervanging door
Ara-C is dan aan te bevelen. Zo mogelijk wordt de radiotherapie pas gegeven nadat het
MTX-schema en eventuele systemische chemotherapie is afgewerkt.
Systemische therapie, al dan niet gevolgd door hoge dosis therapie met
stamceltransplantatie bij response kan overwogen worden, afhankelijk van de eerdere
behandelingen en de mogelijkheid nog een systemische tumorremissie te bereiken.
Uitsluitend op het CZS gerichte therapie moet als palliatief worden beschouwd 61, 62 .
Naar de waarde van intraventriculair slow-release Ara-C wordt nog onderzoek gedaan.
2.7 CZS-profylaxe met chemotherapie
35
40
45
50
55
Door het ontbreken van prospectieve studies bestaat hierover geen communis opinio. CZS
profylaxe wordt door de meeste auteurs als een essentieel onderdeel van de
behandelingsstrategie gezien bij het lymfoblastair lymfoom (B-cel en T-cel) en het Burkitt
lymfoom. Voor de overige agressieve NHL is de waarde moeilijker aan te geven. Diffuus
grootcellig lymfoom met een verhoogd LDH in combinatie met multiple extranodale
localisaties komt mogelijk in aanmerking voor profylaxe 51, 54, 55 . CZS profylaxe is geïndiceerd
wanneer de testis is aangedaan 56 . Bij een positief beenmerg werd voorheen voor CZS
profylaxe een indicatie gezien. In meer recente literatuur worden echter wisselende
standpunten ingenomen 50, 54, 63 . Ook over de waarde van de IPI om een keuze te maken
wordt wisselend gedacht 50, 55, 64 . Bij localisatie van een diffuus grootcellig lymfoom in de
paranasale sinus of orbita is het risico op CZS-disseminatie bij gecombineerde chemo- en
radiotherapie onvoldoende hoog om CZS-profylaxe aan te bevelen. In een serie van 42 met
gecombineerde chemo- en radiotherapie behandelde patiënten werd slechts 1 patiënt gezien
met CZS-disseminatie. Het betrof hier een locale doorgroei na onvoldoende response op
locale therapie 58 . CZS-profylaxe bij een epiduraal gelocaliseerde tumor lijkt niet nodig 59 .
Indien wordt besloten tot CZS-profylaxe is het ook van belang om aandacht te schenken aan
de keuze van het medicament, het type, het aanvangstijdstip en de frequentie van CZSprofylaxe,
alsmede aan het al dan niet geven van systemische chemotherapie met o.a. hoge
dosis intraveneus MTX en/of Ara-C.
CZS-profylaxe kan gegeven worden als bij ALL, maar het aantal injecties dat zinvol is, staat
niet vast. Ook hier geldt dat er op basis van de literatuur geen voorkeur kan worden
CZS LYMFOMEN 8

5
10
uitgesproken voor toediening via een Ommaya reservoir of via lumbaalpuncties. Bij
lymfoblastaire lymfomen moet gestreefd worden naar vroege toediening van intrathecale
therapie in voldoende hoge frequentie. Een werkzaam schema is bijvoorbeeld: 4 injecties
eenmaal per week, daarna 2 injecties om de 2 weken, gevolgd door 6 injecties om de 4
weken. Bij het Burkitt lymfoom, waarbij de systemische therapie over het algemeen
kortdurend is en vaak systemisch hoge dosis MTX en/of Ara-C wordt gegeven, kan het
aantal injecties afhankelijk van het systemische regime meestal worden teruggebracht naar
in totaal 5-6 vroeg in de ziekteperiode.
De dosis van de intrathecale/intraventriculaire MTX is 12,5-15 mg per keer, zonodig op
geleide van spiegels aan te passen. Bij langzame afbraak van MTX of neurotoxiciteit kan dit
vervangen worden door Ara-C (dosis 75-100 mg).
15
20
25
30
2.8 (Late) complicaties
Implantatie van het Ommaya reservoir vereist ervaring van de neurochirurg. Is die aanwezig
dan zijn de risico’s op complicatie door implantatie gering. Voorwaarden zijn thrombocyten
aantal boven 70 x 10 9 /l bij implantatie en daarna gedurende 2 weken >20. Antibiotische
profylaxe is sterk aan te bevelen en kan het beste gestart worden de avond voor implantatie.
Zo kunnen vroege catheterinfecties voorkomen worden.
Tijdens gebruik dient streng aseptisch gewerkt te worden om infecties te voorkomen.
Mochten deze onverhoopt toch ontstaan dan kan het reservoir meestal in situ blijven met
toediening van intraventriculaire en systemische antibiotica. Door de intraventriculaire
behandeling kunnen een aseptische chemische meningitis en myelosuppressie ontstaan.
Leuco-encefalopathie en myelopathie zijn meestal het gevolg van te hoge MTX-spiegels in
de liquor en (locale) bestraling. Door goede MTX-spiegelcontrole, alternerend MTX en Ara-C,
overschakelen naar alleen Ara-C na radiotherapie en het zo mogelijk uitstellen van het
moment van radiotherapie, is dit risico te verminderen. Uiteraard is de interpretatie van de
MTX-spiegel afhankelijk van het aantal dagen dat verstreken is na de injectie. Een
zogenaamd lijstje met ‘veilige waarden’ is ontleend aan Bleyer 65 (zie Bijlage 1).
2.9 Conclusie
35
Niveau 3
Het risico op CZS-disseminatie bij lymfoblastair en Burkitt lymfoom is hoog
(30%). Vroegtijdige CZS-profylaxe, hetzij direct gericht op het CZS, hetzij door
middel van hoge dosis intraveneus MTX of Ara-C, kan dit risico aanmerkelijk
terugdringen 51-53 .
Niveau 3 CZS-disseminatie komt voor bij 5% van de overige agressieve NHL 50-54 .
Profylaxe bij deze overige agressieve lymfomen valt te overwegen bij de
volgende risicogroepen:
Niveau 3 • Patiënten met testislocalisatie dienen intrathecale profylaxe te krijgen 56 .
Niveau 3 • Bij patiënten met een combinatie van verhoogd LDH en meerdere
extranodale localisaties kan profylaxe overwogen worden 51, 54, 55 .
Niveau 3
Bij een leptomeningeale of cerebrale localisatie die ontstaat in het kader van
progressie of recidief NHL, is de prognose beperkt 43-57 .
40
2.10 Advies
CZS-profylaxe is geïndiceerd bij patiënten met een lymfoblastair of Burkitt lymfoom. Voor de
overige patiënten met een agressief lymfoom is CZS-profylaxe te overwegen bij de
CZS LYMFOMEN 9

5
combinatie van een verhoogd LDH en meerdere extranodale localisaties en bij testis
localisaties. Bij die patiënten bij wie CZS profylaxe is geïndiceerd dient men deze vroegtijdig
aan te vangen en adequaat uit te voeren.
Bij CZS-localisaties tijdens systemische progressie blijft vroegtijdige diagnostiek en
behandeling van belang voor een zo goed mogelijk behoud van neurologische functie, welke
ook palliatief van grote waarde is.
Er is geen plaats voor bestraling van de craniospinale as; het gaat hier om een belastende
behandeling, terwijl het levenseinde voor de patiënt veelal nabij is.
10
CZS LYMFOMEN 10

Referenties
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1. Corn BW, Marcus SM, Topham A, Hauck W, Curran WJ, Jr. Will primary central
nervous system lymphoma be the most frequent brain tumor diagnosed in the year
2000? Cancer 1997; 79:2409-13.
2. Krogh-Jensen M, D'Amore F, Jensen MK, Christensen BE, Thorling K, Pedersen M,
et al. Clinicopathological features, survival and prognostic factors of primary central
nervous system lymphomas: trends in incidence of primary central nervous system
lymphomas and primary malignant brain tumors in a well-defined geographical area.
Population-based data from the Danish Lymphoma Registry, LYFO, and the Danish
Cancer Registry. Leuk Lymphoma 1995; 19:223-33.
3. Huncharek M, Kupelnick B. Epidermal growth factor receptor gene amplification as a
prognostic marker in glioblastoma multiforme: results of a meta-analysis. Oncol Res
2000; 12:107-12.
4. Peterson K, Gordon KB, Heinemann MH, DeAngelis LM. The clinical spectrum of
ocular lymphoma. Cancer 1993; 72:843-9.
5. Balmaceda C, Gaynor JJ, Sun M, Gluck JT, DeAngelis LM. Leptomeningeal tumor in
primary central nervous system lymphoma: recognition, significance, and
implications. Ann Neurol 1995; 38:202-9.
6. Lachance DH, O'Neill BP, Macdonald DR, Jaeckle KA, Witzig TE, Li CY, et al.
Primary leptomeningeal lymphoma: report of 9 cases, diagnosis with
immunocytochemical analysis, and review of the literature. Neurology 1991; 41:95-
100.
7. Matsuo T, Yamaoka A, Shiraga F, Matsuo N. Two types of initial ocular
manifestations in intraocular-central nervous system lymphoma. Retina 1998; 18:301-
7.
8. van den Bent MJ, Vanneste JA, Ansink BJ. Prolonged remission of primary central
nervous system lymphoma after discontinuation of steroid therapy. J Neurooncol
1992; 13:257-9.
9. DeAngelis LM. Primary central nervous system lymphoma imitates multiple sclerosis.
J Neurooncol 1990; 9:177-81.
10. Brecher K, Hochberg FH, Louis DN, de la Monte S, Riskind P. Case report of unusual
leukoencephalopathy preceding primary CNS lymphoma. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1998; 65:917-20.
11. Al-Yamany M, Lozano A, Nag S, Laperriere N, Bernstein M. Spontaneous remission
of primary central nervous system lymphoma: report of 3 cases and discussion of
pathophysiology. J Neurooncol 1999; 42:151-9.
12. Cellerier P, Chiras J, Gray F, Metzger J, Bories J. Computed tomography in primary
lymphoma of the brain. Neuroradiology 1984; 26:485-92.
13. Johnson BA, Fram EK, Johnson PC, Jacobowitz R. The variable MR appearance of
primary lymphoma of the central nervous system: comparison with histopathologic
features. AJNR Am J Neuroradiol 1997; 18:563-72.
14. DeAngelis LM. Cerebral lymphoma presenting as a nonenhancing lesion on
computed tomographic/magnetic resonance scan. Ann Neurol 1993; 33:308-11.
15. Lanfermann H, Heindel W, Schaper J, Schroder R, Hansmann ML, Lehrke R, et al.
CT and MR imaging in primary cerebral non-Hodgkin's lymphoma. Acta Radiol 1997;
38:259-67.
16. Postler E, Bornemann A, Skalej M, Krober S, Kaiserling E, Wickboldt J, et al.
Intracranial inflammatory tumors: a survey of their various etiologies by presentation
of 5 cases. J Neurooncol 1999; 43:209-17.
17. Wildemann B, Jansen O, Haas J, Vogt-Schaden ME, Storch-Hagenlocher B. Rapid
distinction of acute demyelinating disorders and central nervous system lymphoma by
molecular analysis of cerebrospinal fluid cells. J Neurol 2001; 248:127-30.
CZS LYMFOMEN 11

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
18. Whitcup SM, de Smet MD, Rubin BI, Palestine AG, Martin DF, Burnier M, Jr., et al.
Intraocular lymphoma. Clinical and histopathologic diagnosis. Ophthalmology 1993;
100:1399-406.
19. O'Neill BP, Dinapoli RP, Kurtin PJ, Habermann TM. Occult systemic non-Hodgkin's
lymphoma (NHL) in patients initially diagnosed as primary central nervous system
lymphoma (PCNSL): how much staging is enough? J Neurooncol 1995; 25:67-71.
20. Miller DC, Hochberg FH, Harris NL, Gruber ML, Louis DN, Cohen H. Pathology with
clinical correlations of primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma. The
Massachusetts General Hospital experience 1958-1989. Cancer 1994; 74:1383-97.
21. Bataille B, Delwail V, Menet E, Vandermarcq P, Ingrand P, Wager M, et al. Primary
intracerebral malignant lymphoma: report of 248 cases. J Neurosurg 2000; 92:261-6.
22. Blay JY, Conroy T, Chevreau C, Thyss A, Quesnel N, Eghbali H, et al. High-dose
methotrexate for the treatment of primary cerebral lymphomas: analysis of survival
and late neurologic toxicity in a retrospective series. J Clin Oncol 1998; 16:864-71.
23. Nelson DF, Martz KL, Bonner H, Nelson JS, Newall J, Kerman HD, et al. Non-
Hodgkin's lymphoma of the brain: can high dose, large volume radiation therapy
improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology
Group (RTOG): RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23:9-17.
24. Bessell EM, Lopez-Guillermo A, Villa S, Verger E, Nomdedeu B, Petit J, et al.
Importance of radiotherapy in the outcome of patients with primary CNS lymphoma:
an analysis of the CHOD/BVAM regimen followed by two different radiotherapy
treatments. J Clin Oncol 2002; 20:231-6.
25. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next
step. J Clin Oncol 2000; 18:3144-50.
26. Blay JY, Bouhour D, Carrie C, Bouffet E, Brunat-Mentigny M, Philip T, et al. The C5R
protocol: a regimen of high-dose chemotherapy and radiotherapy in primary cerebral
non-Hodgkin's lymphoma of patients with no known cause of immunosuppression.
Blood 1995; 86:2922-9.
27. Brada M, Hjiyiannakis D, Hines F, Traish D, Ashley S. Short intensive primary
chemotherapy and radiotherapy in sporadic primary CNS lymphoma (PCL). Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40:1157-62.
28. Cher L, Glass J, Harsh GR, Hochberg FH. Therapy of primary CNS lymphoma with
methotrexate-based chemotherapy and deferred radiotherapy: preliminary results.
Neurology 1996; 46:1757-9.
29. Glass J, Gruber ML, Cher L, Hochberg FH. Preirradiation methotrexate chemotherapy
of primary central nervous system lymphoma: long-term outcome. J Neurosurg 1994;
81:188-95.
30. O'Brien P, Roos D, Pratt G, Liew K, Barton M, Poulsen M, et al. Phase II multicenter
study of brief single-agent methotrexate followed by irradiation in primary CNS
lymphoma. J Clin Oncol 2000; 18:519-26.
31. Sandor V, Stark-Vancs V, Pearson D, Nussenblat R, Whitcup SM, Brouwers P, et al.
Phase II trial of chemotherapy alone for primary CNS and intraocular lymphoma. J
Clin Oncol 1998; 16:3000-6.
32. O'Neill BP, O'Fallon JR, Earle JD, Colgan JP, Brown LD, Krigel RL. Primary central
nervous system non-Hodgkin's lymphoma: survival advantages with combined initial
therapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 33:663-73.
33. Lachance DH, Brizel DM, Gockerman JP, Halperin EC, Burger PC, Boyko OB, et al.
Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone for primary central
nervous system lymphoma: short-duration response and multifocal intracerebral
recurrence preceding radiotherapy. Neurology 1994; 44:1721-7.
34. Mead GM, Bleehen NM, Gregor A, Bullimore J, Shirley D, Rampling RP, et al. A
medical research council randomized trial in patients with primary cerebral non-
Hodgkin lymphoma: cerebral radiotherapy with and without cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy. Cancer 2000; 89:1359-70.
CZS LYMFOMEN 12

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
35. Schultz C, Scott C, Sherman W, Donahue B, Fields J, Murray K, et al. Preirradiation
chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and dexamethasone
for primary CNS lymphomas: initial report of radiation therapy oncology group
protocol 88-06. J Clin Oncol 1996; 14:556-64.
36. Ferreri AJ, Reni M, Villa E. Therapeutic management of primary central nervous
system lymphoma: lessons from prospective trials. Ann Oncol 2000; 11:927-37.
37. Freilich RJ, Delattre JY, Monjour A, DeAngelis LM. Chemotherapy without radiation
therapy as initial treatment for primary CNS lymphoma in older patients. Neurology
1996; 46:435-9.
38. Neuwelt EA, Goldman DL, Dahlborg SA, Crossen J, Ramsey F, Roman-Goldstein S,
et al. Primary CNS lymphoma treated with osmotic blood-brain barrier disruption:
prolonged survival and preservation of cognitive function. J Clin Oncol 1991; 9:1580-
90.
39. Soussain C, Suzan F, Hoang-Xuan K, Cassoux N, Levy V, Azar N, et al. Results of
intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients
with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin
Oncol 2001; 19:742-9.
40. Reni M, Ferreri AJ, Villa E. Second-line treatment for primary central nervous system
lymphoma. Br J Cancer 1999; 79:530-4.
41. Herrlinger U, Schabet M, Brugger W, Kortmann RD, Kanz L, Bamberg M, et al.
Primary central nervous system lymphoma 1991-1997: outcome and late adverse
effects after combined modality treatment. Cancer 2001; 91:130-5.
42. Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma. J
Clin Oncol 1998; 16:859-63.
43. Litam JP, Cabanillas F, Smith TL, Bodey GP, Freireich EJ. Central nervous system
relapse in malignant lymphomas: risk factors and implications for prophylaxis. Blood
1979; 54:1249-57.
44. Levitt LJ, Dawson DM, Rosenthal DS, Moloney WC. CNS involvement in the non-
Hodgkin's lymphomas. Cancer 1980; 45:545-52.
45. Ersboll J, Schultz HB, Thomsen BL, Keiding N, Nissen NI. Meningeal involvement in
non-Hodgkin's lymphoma: symptoms, incidence, risk factors and treatment. Scand J
Haematol 1985; 35:487-96.
46. Mead GM, Kennedy P, Smith JL, Thompson J, Macbeth FR, Ryall RD, et al.
Involvement of the central nervous system by non-Hodgkin's lymphoma in adults. A
review of 36 cases. Q J Med 1986; 60:699-714.
47. Hoerni-Simon G, Suchaud JP, Eghbali H, Coindre JM, Hoerni B. Secondary
involvement of the central nervous system in malignant non-Hodgkin's lymphoma. A
study of 30 cases in a series of 498 patients. Oncology 1987; 44:98-101.
48. Liang R, Chiu E, Loke SL. Secondary central nervous system involvement by non-
Hodgkin's lymphoma: the risk factors. Hematol Oncol 1990; 8:141-5.
49. Keldsen N, Michalski W, Bentzen SM, Hansen KB, Thorling K. Risk factors for central
nervous system involvement in non-Hodgkins-lymphoma--a multivariate analysis.
Acta Oncol 1996; 35:703-8.
50. Bos GM, van Putten WL, van der Holt B, van den Bent M, Verdonck LF, Hagenbeek
A. For which patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma is prophylaxis for
central nervous system disease mandatory? Dutch HOVON Group. Ann Oncol 1998;
9:191-4.
51. Hollender A, Kvaloy S, Nome O, Skovlund E, Lote K, Holte H. Central nervous
system involvement following diagnosis of non-Hodgkin's lymphoma: a risk model.
Ann Oncol 2002; 13:1099-107.
52. Bollen EL, Brouwer RE, Hamers S, Hermans J, Kluin M, Sankatsing SU, et al. Central
nervous system relapse in non-Hodgkin lymphoma. A single-center study of 532
patients. Arch Neurol 1997; 54:854-9.
CZS LYMFOMEN 13

5
10
15
20
25
30
35
40
53. Johnson GJ, Oken MM, Anderson JR, O'Connell MJ, Glick JH. Central nervous
system relapse in unfavourable-histology non-Hodgkin's lymphoma: is prophylaxis
indicated? Lancet 1984; 2:685-7.
54. van Besien K, Ha CS, Murphy S, McLaughlin P, Rodriguez A, Amin K, et al. Risk
factors, treatment, and outcome of central nervous system recurrence in adults with
intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood 1998; 91:1178-84.
55. Haioun C, Besson C, Lepage E, Thieblemont C, Simon D, Rose C, et al. Incidence
and risk factors of central nervous system relapse in histologically aggressive non-
Hodgkin's lymphoma uniformly treated and receiving intrathecal central nervous
system prophylaxis: a GELA study on 974 patients. Groupe d'Etudes des
Lymphomes de l'Adulte. Ann Oncol 2000; 11:685-90.
56. Zucca E, Conconi A, Mughal TI, Sarris AH, Seymour JF, Vitolo U, et al. Patterns of
outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a
survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;
21:20-7.
57. MacKintosh FR, Colby TV, Podolsky WJ, Burke JS, Hoppe RT, Rosenfelt FP, et al.
Central nervous system involvement in non-Hodgkin's lymphoma: an analysis of 105
cases. Cancer 1982; 49:586-95.
58. Logsdon MD, Ha CS, Kavadi VS, Cabanillas F, Hess MA, Cox JD. Lymphoma of the
nasal cavity and paranasal sinuses: improved outcome and altered prognostic factors
with combined modality therapy. Cancer 1997; 80:477-88.
59. McDonald AC, Nicoll JA, Rampling RP. Non-Hodgkin's lymphoma presenting with
spinal cord compression; a clinicopathological review of 25 cases. Eur J Cancer
2000; 36:207-13.
60. Shapiro WR, Young DF, Mehta BM. Methotrexate: distribution in cerebrospinal fluid
after intravenous, ventricular and lumbar injections. N Engl J Med 1975; 293:161-6.
61. van Besien K, Forman A, Champlin R. Central nervous system relapse of lymphoid
malignancies in adults: the role of high-dose chemotherapy. Ann Oncol 1997; 8:515-
24.
62. Paulus JA, Bos GM, Lowenberg B, Van Den Bent MJ. [Treatment results and the
prognosis in patients with localization of non-Hodgkins-lymphoma in the central
nervous system]. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142:2196-200.
63. Tomita N, Kodama F, Sakai R, Koharasawa H, Hattori M, Taguchi J, et al. Predictive
factors for central nervous system involvement in non-Hodgkin's lymphoma:
significance of very high serum LDH concentrations. Leuk Lymphoma 2000; 38:335-
43.
64. Chua SL, Seymour JF, Streater J, Wolf MM, Januszewicz EH, Prince HM. Intrathecal
chemotherapy alone is inadequate central nervous system prophylaxis in patients
with intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 2002; 43:1783-8.
65. Bleyer WA, Dedrick RL. Clinical pharmacology of intrathecal methotrexate. I.
Pharmacokinetics in nontoxic patients after lumbar injection. Cancer Treat Rep 1977;
61:703-8.
CZS LYMFOMEN 14

Bijlage 1
Liquor MTX spiegels “zonder neurotoxiciteit” na intrathecale/intraventriculaire toediening
5
Dag 2 1.7 x 10 -7 M ≅ 75.3 µg/L
3 3.4 x 10 -8 15.1
4 8.6 x 10 -9 3.8
5 5.7 x 10 -9 2.5
6 1.4 x 10 -9 0.6
CZS LYMFOMEN 15