Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft - Oslo universitetssykehus

Masseundersøkelsen mot
livmorhalskreft
(Livmorhalsprogrammet)
Ullevål sykehus 25.10.2012
Stefan Lönnberg
KRG, Livmorhalsseksjonen

Livmorhalskreft –
forekomst globalt
•Tredje hyppigste
kreftformen blant kvinner
på verdensbasis
•530 000 tilfeller/år
•Fjerde hyppigste
kreftdødsårsak
•275 000 dødsfall/år
Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90

26/10/2012

26/10/2012

Livmorhalskreft, patogenese
> Oppstår oftest i transformasjons-sonen
på portio
> Utvikler seg via forstadier
> Ulike histologiske typer
> plateepitelkarsinom (80%)
> adenokasinom (< 20%)
> De fleste forstadiene går i regress
> Ca. 30% av de alvorlige forstadiene vil
videreutvikle seg til kreft
> Denne utviklinger tar oftest lang tid
(>10 år)

Humant papillomavirus (HPV)
> Papovavirus
> Artsspesifikke DNA-virus
> Klassifiseres i genotyper etter homologi i DNA-sekvens (og ikke i serotyper)
> Inndeling
Lavrisiko genotyper
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61,
72 og 81
Høyrisiko genotyper
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59 og 66

Forekomst
> Den vanligste seksuelt overførbare infeksjonen
> 70-80% av alle seksuelt aktive kvinner infiseres i løpet av livet
> De fleste infeksjoner gir ingen kliniske manifestasjoner og går
spontant i regress
Vesco KK, et al. Ann Intern Med 2011; 155: 698-705

Masseundersøkelse / screening
> Screening er et forebyggende tiltak der et stort utvalg av
befolkningen (en populasjon) undersøkes for å oppdage
en bestemt sykdom eller lidelse
> Screening innebærer at enkle tester anvendes på en frisk
populasjon for å identifisere individer som har en bestemt
sykdom, men som ennå ikke har symptomer
> Screening er ikke diagnostikk
> Diagnostikk er utredning av årsaken til symptomer eller funn

Kriterier for screening
> Sykdomsforløpet må være kjent og utvikles over tid fra
en latent fase til symptomer opptrer og sykdommen
manifesterer seg
> Det må finnes en enkel, presis og valid screeningtest
som er akseptabel for befolkningen
> Det må finnes en effektiv behandling, og tidlig
behandling må føre til bedre helse for pasienten
> Det må foreligge en plan for organisering og
gjennomføring, og screeningprogrammet må
kvalitetssikres

Screening mot livmorhalskreft
> Hovedmålsetting er å redusere forekomst
og dødelighet
> ved å oppdage og behandle forstadier til kreft
> En sekundær målsetting er å redusere dødelighet
ved å muliggjøre diagnostikk av kreft på et
tidligere stadium

EFFICACY OF CANCER SCREENING
ON CAUSE-SPECIFIC INCIDENCE-BASED
MORTALITY
Site,
test
Cervix F,
Pap smear
Breast F,
Mammography
Colorectum MF,
FOBT
Target age, scr
interval
25 or 30 to 64,
3-5 y
50 to 69,
2 y
50 to 74,
2 y
Mortality outcome
among invited
Reference
≥80% IARC 2005
WHO 2006
25% IARC 2002
SOSSEG 2006
16% Hewitson et al.
2007

Percentage reduction in the cumulative rate of invasive
Sq Cx Ca over the age range 35-64 years, with different
frequencies of screening (IARC 1986)
Screening frequency % reduction in the
cumulative rate
1 year 93.5 31-44
3 years 90.8 12-15
5 years 83.6 7-8
10 years 64.1 4
Number of tests
Assuming a negative screen occurring at age 35 years, and that
a previous negative screen had been performed

Det naturlige sykedomsforløpet
> Utviklingen fra forstadie til kreft tar i gjennomsnitt 10-12 år
> Progresjonsrater fra CIN til kreft (Oortmassen &
Habbema, 1991)
> 16% i alderen 18-34
> 60% i alderen 35-64
> Bland piker og kvinner på 13-22 år regredierer opp til 90%
av celleforandringer også innen en kort oppfølgingstid
(Moscicki et al., 2004)

Risk reduksjon assosiert med en
screeningprøve, over alder
Odds ratio
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69
Lönnberg et al. 2012
Age at invitation

Fordeler og ulemper ved screening
> Fordeler (populasjon)
> Redusert forekomst av kreft (80% er mulig)
> Redusert dødelighet (over 80%)
> Mer skånsom behandling (stadieforskyving)
> Kontroll av virksomheten (bedre kvalitet på helsetilbudet)
> Ulemper (individ og samfunn)
> Screeningtester og videre utredninger (tid og penger)
> Engstelse ved positive tester før endelig avgjøring
> Overbehandling

Minimering av ulemper og maksimering
av fordeler
Tilby kun organiserte, populasjons-baserte screeningprogram
(EC, Dec 2003)
> Definerte og evidens-baserte screening-opplegg: optimal
aldersgrupp og intervall mellom screeningtester
> Kvalitetssikring på alle nivåer, med systematisk monitorering og
evaluering av endepunkter
> Godt informerte kvinner og helsepersonnel
> Redusere opportunistisk (=ikke evidens-basert) screening
> Ikke starte et screeningprogram før det er godt validert (efficacy
evaluation)

Litt historikk
> «Pap-smear» (1950-årene)
> Østfold-undersøkelsen (1959-77)
> Økende antall celleprøver (1970-1980-årene)
> Flere utredninger (NOU 1987: 8)
> 1991-94: Landsdekkende registrering av alle prøver
> 1992-94: Prøveprosjekt (Sør-Trøndelag og Vestfold)
> 1995: Landsdekkende program

26/10/2012

Organisering
> Masseundersøkelsen er et samarbeid mellom Helse- og
omsorgsdepartementet, Helsedirektoratet,
Folkehelseinstituttet, landets mikrobiologi- og
patologiavdelinger, prøvetakere (leger) og Kreftregisteret
> Rådgivningsgruppen (2001), tverrfaglig
> skal gi råd og innspill mht. kvalitetssikring, innføring av ny teknologi, samt
vurdere om resultatene er i samsvar med programmets målsetting
> Styringsgruppen (2009), Helsedirektoratet
> skal bl.a. ta stilling til rådene fra Rådgivningsgruppen

Masseundersøkelsen mot
livmorhalskreft
> Målgruppe
> kvinner mellom 25 og 69 år
> Screeningintervall
> hvert tredje år
> Prøvetaking
> celleprøven tas hos fastlege eller gynekolog
> Laboratoriene
> patologiavdelinger (cytologi, histologi og HPV-testing)
> mikrobiologiavdelinger (HPV-testing)

Masseundersøkelsen mot
livmorhalskreft
> Invitasjoner
> introduksjonsbrev (25 år)
> Påminnelse
> kvinner (26-69 år) som ikke har tatt celleprøver de tre siste årene, vil
motta brev
> Anbefaling om kontroll
> kvinner med unormale celleprøver, skal kontrolleres etter anbefalte
retningslinjer
> kvinner som ikke får celleprøven kontrollert ifølge retningslinjene, får brev
fra Kreftregisteret
> Oppfølg av høygradige celleforandringer
> Hvis histologisk utredning mangler -> brev til patologilaboratoriet, siden
legen, siden kvinnen
> Totalt ca 450 000 brev per år

Test
> Celleprøve (Pap-smear)
> børste og spatel
> sensitivitet og spesifisitet
> Klassifikasjon
> Bethesda 2001
> Væskebasert cytologi
> samtidig HPV-test

Utredning av uavklart eller positiv cytologisk prøve
– tatt som screeningprøve
> Normal cytologisk prøve
> kvinnen returnerer til treårige screeningintervaller
> prøvetakende lege informerer
> Masseundersøkelsen sender påminnelse hvis intervallet overskrides
> Uegnet prøve
> ny prøve så snart som mulig og innen seks måneder
> prøvetakende lege innkaller
> Masseundersøkelsen sender påminnelse til kvinnen dersom ny prøve
ikke blir registrert

Utredning av uavklart eller positiv cytologisk prøve
– tatt som screeningprøve
> ASC-US og LSIL
> ny cytologisk prøve og HPV-test (triage) etter minimum seks og maksimum 12
måneder
> legen innkaller
> Masseundersøkelsen sender brev til kvinnen dersom oppfølgingsprøve ikke blir
registrert
> ASC-H, HSIL, AGUS og livmorhalskreft
> kvinnen skal henvises direkte til kolposkopi og biopsi
> legen informerer, innkaller og henviser
> Masseundersøkelsen sender brev til laboratoriet og evt. til prøvetakende lege
dersom oppfølgingsprøve ikke blir registrert, og i siste trinn til kvinnen

Algoritme
Normal celleprøve Uklar eller lavgradig
cytologi
(ASC-US, LSIL)
Høygradig cytologi
(HSIL, ASC-H, CA)
Ny prøve etter 3 år Triage-algoritme Kolposkopi/biopsi

26/10/2012

Sekundærscreening med HPV-tester
> Bruk av HPV-tester i sekundærscreening medfører
> en større andel av kvinnene blir anbefalt utredning
> bedre skille mellom kvinner med høy og lav risiko for forstadier til
livmorhalskreft
> en større andel av de som får påvist sykdom i løpet av en påfølgende
treårsperiode vil være i utredningsgruppen
> Det anbefales at det fortsatt blir anledning til å bruke HPVtester
i sekundærscreening i Masseundersøkelsen mot
livmorhalskreft

Sekundærscreening med HPV-tester
Analysegruppe Andel til
utredning
Beregnet andel av
de syke i
utredningsgruppen
Beregnet andel av
de friske i
screeninggruppen
Periode 1* 0,077 0,565 0,953
Periode 2** 0,125 0,869 0,930
HPV-gruppe 0,265 0,936 0,850
Cytologi-gruppe 0,061 0,729 0,961
Haldorsen et al. 2011. ”Evalueringsrapporten”
* Periode indekscytologi 1999-01, oppfølging t.o.m. 2003
** Periode indekscytologi 2004-8, oppfølging t.o.m. 2009

80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Dekninsgrad – 3 år
1994
2011

Livmorhalskreft –
trender i Norge

68%
66%
64%
62%
60%
58%
56%
54%
52%
Dekning - 3 år
2007
2008
2009
2010
2011

Screening status Cx Ca i 2000-2009
39,4%
Norway (n=2653)
0,4%
14,8%
45,4%
Not targeted
Participation failure
Interval cancer
Data access denied

Anbefalinger:
Teori og praksis
> Evaluering av algoritmen (per protocol, efficacy)
> Evaluering av funksjonen (intention-to-treat,
effectiveness)
> Kvinner som tar prøver: 64%
> 60% til sekundærscreening innen anbefalte 12 mån
> 57% ny prøve etter uegnet resultat innen 12 mån
> 70% med oppfølg av HØYGRADIGE cytologiske
celleforandringer innen 12 mån!
> Informasjon, monitorering + feed-back
> Sentralisering av screeningfunksjoner

Celleprøver 2009-2011
% av alle kvinner
16-24 70+ 25-69 I alt
Ingen prøve 84.5 87.5 36.3 51.5
1 prøve 12.3 9.8 48.8 37.3
2 prøver 2.4 2.1 11.4 8.6
3 prøver 0.6 0.5 2.7 2.0
4 prøver 0.2 0.1 0.6 0.5
5 prøver 0.1 0.0 0.2 0.1
6 prøver 0.0 0.0 0.1 0.0
Totalt 100.0 100.0 100.0 100.0
Totalt antall 312955 301352 1395793 2010100

Celleprøver – cytologiske resultat
2011
Høyeste morfologi pr kvinne
16-24 år 25-69 år 70+ år
Morfologi % % %
Benign 83.8 93.5 96.0
Uegent 3.5 2.0 1.3
ASC-US 6.0 2.4 1.2
LSIL 5.0 0.9 0.2
ASC-H 0.9 0.5 0.3
AGUS/ACIS 0.1 0.2 0.5
HSIL 0.8 0.6 0.2
SCC/ACC 0.0 0.0 0.2
Metastase/ 0.0 0.0 0.1
I alt 100.0 100.0 100.0

2010
Høyeste morfologi ved histologi
16-24 år 70+ år 25-69 år
Total
Morfologi n % n % n % n
Ikke dysplastisk 171 28.6 1110 89.2 10363 69.2 11644
CIN1 118 19.8 25 2.0 1020 6.8 1163
CIN2/CGIN 72 12.1 9 0.7 586 3.9 667
CIN3/AIS 232 38.9 38 3.1 2703 18.1 2973
Cancer 4 0.7 45 3.6 273 1.8 322
Metastase 0 0.0 17 1.4 23 0.2 40
Totalt 597 100.0 1244 100.0 14968 100.0 16809

Vaksine
> Siden 2009 har jenter i alderen 11-12 fått tilbud
om HPV-vaksine
> Gardasil (genotyper 16,18 og 6,11)
> Vaksinen har viset seg gi en god beskyttelse mot
forstadier til livmorhalskreft (70%), sannsynligvis
vil reduksjonen av kreftforekomst være i samme
storleksordning
> HPV-Norvaks – langsiktig oppfølgingsprogram
> Dekning
> Effekt
> Bivirkninger

HPV vaccination in Norway
since 2009
12 years old girls
no catch-up
Number of
doses
Proportion vaccinated by 10.12.2011
girls born in
1997
girls born in
1998
girls born in
1999 1
1. dose 70 79 72
2. dose 69 76 38
3. dose 65 70 0
1 HPV vaccine was offered in fall 2011
HPV vaccination Register, SYSVAC, NPHI, Norway

Utfordringer for masseundersøkelsen
> Øke dekningsgrad og oppmøte i programmet
> Utvikle sensitiviteten av screeningtestet
> Utvikle algoritmen for risikostratifisering av kvinner
med moderat risiko
> Sikkerstille at kvinner med høy risiko (positiv
screening test) blir fulgt opp og behandlet
> Om mulig, minske på antall screeningprøver og
videre utredninger over livstid
> Bygge opp fremtida algoritmer med nye metoder
> Koordinering med HPV-vaksinering
> Lovverk for programmet!

Primærscreening med HPV
> Sensitivitet:
> Cytologi 50-90%
> HPV-test >90%
> Kan automatiseres, er reprodusibel
> Ikke evnet for yngre (uvaksinerte) kvinner ( Trenger risikostratifisering med annen test

Fremtidens screeningprogram
> Ny Kreftregisterforskrift – passiv samtykke til
registrering
> HPV-primærscreening muliggjør et lengre
screening-intervall (høy negativ prediktiv verdi)
> Enkel og effektiv risikostratifisering med cytologi
og nye molekulere metoder fra samme prøve
> Hjemmetest
> Sentralisering av laboratorievirksomhet for
enhetlig kvalitet og bedre oversikt
> HPV-vaksinering

Take-home messages
> Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft er svært
effektivt!
> …men må drives organisert og evidens-basert
-> for å maksimere fordelene
-> og minimere ulemper/kostnader
> Effektene oppstår på populasjonsnivå
-> følg retningslinjene
-> minimere antall opportunistiske screeningprøver
(screeningprøve ≠ diagnostisk prøve)

Takk for oppmerksamheten
Mer informasjon
www.kreftregisteret.no