Escala visual analógica, testes cutâneos ou imunoglobulinas ...

ARTIGO ORIGINAL
visual analógica, testes cutâneos ou imunoglobulinas
Escala
séricas: avaliação comparativa na imunoterapia
específicas
específica com ácaros do pó doméstico
analog scale, skin tests or serum specific immunoglobulins in the
Visual
evaluation of specific immunotherapy’s efficacy
comparative
Branco Ferreira M 1 MC Pereira Santos , 2 ML Palma Carlos , 3 ,
Pereira Barbosa MA 4 AG Palma Carlos , 5
Resumo
A eficácia imunológica da imunoterapia espe-
Introdução:
(ITE) é freqüentemente avaliada pela evolução de testes
cífica
imunoglobulinas específicas ou por escalas visuais
cutâneos,
(VAS). Contudo, poucos trabalhos comparam dire-
analógicas
a evolução destes parâmetros nos mesmos doentes.
tamente
Comparar a evolução destes parâmetros, após
Objectivo:
ano de ITE e sua correlação com o limiar de positividade
um
na provocação nasal.
alergênica
e Métodos: 75 pacientes com rinite alérgica, dos
Material
50 efetuaram ITE com extrato de D. pteronyssinus. Es-
quais
50 doentes foram adicionalmente divididos em dois grupos:
tes
que recebeu doses mais baixas do extrato alergênico
um
1) e outro que recebeu doses elevadas (grupo 2). To-
(grupo
os doentes efetuaram provocação nasal especifica, auto-
dos
sintomática em VAS, testes cutâneos de puntura e
-avaliação
de IgE e IgG específicas séricas para D. ptero-
doseamentos
antes do início da ITE e após um ano.
nyssinus
No grupo controle não houve variações signi-
Resultados:
em qualquer parâmetro. Nos doentes sob ITE obserficativas
reduções das pápulas cutâneas e IgE específicas, e
varam-se
de IgG específica, dos valores médios da VAS e dos
aumento
de provocação alergênica (p

Escala visual analógica Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 28, Nº 4, 2005 203
Professor Auxiliar da F.M.L. Assistente Hospitalar de Imuno-a-
1.
do H.S.M.
lergologia
Professora Auxiliar da FML. Investigadora Principal de Ciências
2.
da Universidade de Lisboa - PT
Médicas
Investigadora-Coordenadora de Ciências Médicas da Universi-
3.
de Lisboa - PT
dade
Professor Agregado da FML. Chefe de Serviço e Diretor da Uni-
4.
de Imuno-alergologia do HSM
dade
Professor Catedrático de Medicina, Imunologia e Imuno-aler-
5.
da F.M.L.(aposentado); Ex-Diretor de Serviço de
gologia
Medicina do HSM.
de Imunoalergologia - Hospital de Santa Maria
Unidade
de Medicina – Universidade de Lisboa - PT
Faculdade
Artigo submetido em 18.10.2005, aceito em 21.11.2005.
Introdução
doenças alérgicas são processos inflamatórios com-
As
que envolvem a participação de múltiplas populaplexos
celulares, nomeadamente, linfócitos, mastócitos, bações
e eosinófilos sófilos 1 Em virtude deste múltiplo envolvi-
.
as estratégias terapêuticas mais eficazes são as
mento,
possuem amplo espectro de ações antiinflamatórias,
que
os corticosteróides e a imunoterapia específica (ITE).
como
ITE modula a resposta linfocitária T, reduzindo por um
A
a produção de citocinas de tipo Th2 envolvidas na sín-
lado
de IgE e na ativação / sobrevida de eosinófilos e, por
tese
lado, aumentando a produção de citocinas de tipo
outro
Th1 2 reguladoras ou 3 que contrabalançam a inflamação
,
induzindo melhoria clínica a longo prazo, a qual
alérgica,
vezes dura vários anos após terminar a ITE muitas 4 .
do seu mecanismo de ação, o obje-
Independentemente
da ITE com alérgenos no tratamento da doença alérgitivo
é a redução da intensidade da resposta alérgica desenca
por esses mesmos alérgenos. Essa redução pode
cadeada
a sua tradução imunológica na diminuição das
encontrar
da reação cutânea observada nos testes de
dimensões
ou pela diminuição dos níveis de IgE específicas
puntura
De fato, em doentes alérgicos aos ácaros submeti-
séricas.
à ITE existe ampla demonstração da eficácia da ITE na
dos
da reatividade cutânea ou dos valores séricos da
redução
específica para os respectivos alérgenos IgE 5-7 .
entanto, nenhum destes dois métodos reflete obriga-
No
o que se passa no órgão-alvo, nem a dosagem
toriamente
IgE específica para um dado alérgeno reflete exaustiva-
de
a complexidade das respostas celulares mediadas
mente
IgE. Por exemplo, uma estimulação da produção poli-
pela
de IgE pode, sem reduzir os níveis de IgE específicas
clonal
um dado alérgeno, contribuir para diminuir a densi-
para
dessas IgE específicas à superfície das células mediadade
e, por conseqüência, a probabilidade ou intensidade
doras
ativação celular após contato com o alérgeno.
da
o aumento das IgG específicas para um dado
Também
pode interferir no processo alérgico pela formação
alérgeno
complexos imunes IgG-alérgeno que impedem este últi-
de
para se ligar às IgE fixadas à superfície de células memo
e, conseqüentemente, o tornam incapaz de indudiadoras
a ativação celular e causar o aparecimento de sintozirmas
8,9 Em alguns estudos verificou-se maior correlação
.
a melhoria clínica e o aumento dos valores de IgG
entre
do que com a redução dos valores de IgE espe-
específica
cífica 10 Mas mesmo o aumento de IgG específica não é,
.
si só, capaz de prever boa evolução clínica dos doen-
por
havendo habitualmente grande disparidade de valores
tes,
individuais.
um ponto de vista clínico-imunológico, o objetivo da
De
do doente alérgico, e em especial o objetivo da
terapêutica
com ITE, é a diminuição da reatividade alergê-
terapêutica
ou seja, o aumento das doses ou concentrações alernica,
que são toleradas sem induzirem qualquer sintogênicas
relevante, sendo esperado que este aumento da tolema
se traduza em menor consumo de fármacos e menor
rância
dos sintomas intensidade 11 Este último aspecto pode ser
.
globalmente pela aplicação de escalas visuais ana-
avaliado
(VAS), que embora subjetivas são geralmente conlógicas
fiáveis sideradas 9,12 com boa correlação não só com a
e
clínica real melhoria 10 mas também com outros parâme-
,
de avaliação de eficácia da ITE tros 8 .
com este estudo verificar qual o parâme-
Pretendeu-se
que apresentava maior discriminação entre a evolução
tro
doentes do grupo controle e dos grupos submetidos a
dos
bem como se algum desses parâmetros se correlacio-
ITE,
com a evolução de um marcador objetivo da tolerânnaria
alergênica, como é o caso dos limiares alergênicos de
cia
nasal. Pretendeu-se ainda analisar o impacto
provocação
duas dosagens alergênicas efetuadas em cada um dos
das
tratados com ITE, verificando se haveria evoluções
grupos
diferentes de qualquer um dos parâme-
significativamente
ao fim de um ano de ITE.
tros,
Material e métodos
População
75 pacientes com rinite alérgica persis-
Selecionaram-se
moderada a grave, com evidência de sensibilização a
tente
do gênero Dermatophagoides, confirmada pela
ácaros
testes cutâneos de puntura e dosagem de IgE
anamnese,
com indicação para efetuarem ITE. Estes doen-
específica,
de ambos os sexos e com idades compreendidas entre
tes,
e 55 anos (média 23,6 ± 8,14 anos), seguidos no Am-
15
de Imunoalergologia da Unidade de Imunoalergobulatório
do Hospital de Santa Maria, foram distribuídos alealogia
por três grupos de 25 doentes cada:
toriamente
0 (G0) – grupo controle, sem ITE.
Grupo
1 (G1) – grupo de ITE com extrato estandardiza-
Grupo
modificado de Dermatophagoides pteronyssinus, com
do
mensais de 5,5 μg (total anual: 62,5 μg).
doses
2 (G2) – um grupo de ITE com o mesmo extrato
Grupo
referido mas com doses mensais de 55 μg (total
acima
625 μg).
anual:
os doentes podiam efetuar terapêutica com anti-
Todos
orais e/ou corticosteróides tópicos nasais em
histamínicos
de agravamento.
períodos
estudo foi aprovado pela Comissão de Ética e os do-
O
que participaram no estudo assinaram um consentientes
informado.
mento
específica
Imunoterapia
efetuada com extrato de Dermatophagoides ptero-
Foi
despigmentado, polimerizado com gluteraldeído
nyssinus,
(DEPIGOID ® Laboratórios LETI, Espanha).
,
doente dos grupos 1 e 2 foi submetido a uma fase
Cada
indução de vacina, com administração de cinco doses
de
semanais e depois a uma fase de manutenção
crescentes
o resto do período do estudo, com a administração
durante
onze doses mensais de concentração constante. A dose
de
administrada em cada injeção, nos doentes do
máxima
1 foi de 5,5 μg do extrato modificado de Dermato-
grupo
pteronyssinus, enquanto que nos doentes do
phagoides
2 a dose foi de 55 μg. A administração dos extratos
grupo
foi efetuada sempre no Ambulatório de Imuno-
alergênicos
de acordo com as normas preconizadas pela
alergologia,
Européia de Alergologia e Imunologia Clínica Academia 13 .
Testes cutâneos e dosagens séricas de imunoglo-
específicas
bulinas
efetuados testes cutâneos de puntura na face an-
Foram
de ambos os antebraços, de acordo com as normas
terior
Academia Européia de Alergologia e Imunologia Clíni-
da
ca 14 tendo-se registrado o diâmetro médio da pápula ori-
,
pela solução de Dermatophagoides pteronyssinus
ginada
(100 HEP/ml) (CBF LETI, Espanha).

204 Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 28, Nº 4, 2005 Escala visual analógica
dosagens séricas de IgE e IgG específicas para Der-
As
pteronyssinus foram efetuados por método
matophagoides
UniCAP-FEIA (Pharmacia Diagnostics),
imunoenzimático
os resultados da IgE específica expressos em kU/L e
sendo
da IgG em mg/L.
os
três grupos, os testes e as dosagens séricas foram
Nos
no início do estudo (T0), tendo sido repetidos
efetuados
um ano (T1).
após
visual analógica
Escala
os doentes preenchiam, antes da provocação,
Todos
escala visual onde lhes era solicitado que, numa linha
uma
com 10 cm de comprimento em que o extremo
horizontal
corresponde a “o pior possível” e o extremo direi-
esquerdo
a “o melhor possível”, assinalassem o ponto que lhes
to
mais correspondente ao estado da sua rinite
parecesse
no mês corrente. A distância em milímetros até
alérgica,
ao extremo esquerdo da linha era medida e registradla.
nasal específica
Provocação
efetuada com solução alergênica de Dermatophagoi-
Foi
pteronyssinus (Laboratório CBF LETI, Espanha). Esta
des
alergênica apresenta-se liofilizada, a fim de manter
solução
sua integral potência, sendo reconstituída com 1 ml de
a
diluente adequada, cerca de 30 minutos antes da
solução
Com esta reconstituição obtém-se uma solu-
provocação.
alergênica com potência de 100 Unidades HEP (Histação
Equivalent Potency), a qual é sucessivamente diluída
mine
1:10, a fim de se obterem soluções com as concentra-
a
de 10 HEP, 1 HEP, 0,1 HEP e 0,01 HEP. Não se utilições
quaisquer fármacos com atividade vasoconstritora
zaram
da provocação nasal.
antes
duas semanas anteriores à provocação os doentes
Nas
efetuariam qualquer corticoterapia tópica e suspende-
não
antihistamínicos nas 48 horas precedentes.
riam
provocação foi sempre efetuada pelo mesmo médico e
A
mesma sala, iniciando-se com a nebulização de 0,05
numa
da solução diluente como controle negativo, seguindo-
ml
a intervalos de 15 minutos, as nebulizações das solu-
-se,
alergênicas (0,05 ml/nebulização) com concentrações
ções
A provocação era interrompida quando o esco-
crescentes.
clínico pós-provocação, composto pela avaliação de quare
sintomas, valorizados numa escala de 0 a 3, fosse sutro
ou igual a seis (num máximo de doze). A última doperior
alergênica administrada correspondia ao limiar de posise
tividade.
estatística
Análise
aos níveis de imunoglobulinas, diâmetros
Relativamente
pápulas dos testes cutâneos e escores da VAS, a com-
das
entre os três grupos foi efetuada por análise de
paração
(ANOVA) e quando esta avaliação revelou dife-
variância
estatisticamente significativas efetuou-se uma anárenças
subseqüente, comparando dois a dois os grupos conlise
grupo 1 e grupo 2, pelo procedimento de comparatrole,
múltipla – teste de Bonferroni (post-hoc Bonferroni).
ção
significativo um valor de p

Escala visual analógica Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 28, Nº 4, 2005 205
Figura 2 – Evolução dos valores de IgE sérica específica
120
)
L 100
U
/
(
k
a
r
i
c
s
é
c
a
i
c
í
f
p
e
e
s
E
I
g
80
60
40
20
0
T0 T1 T0 T1 T0 T1
0 6
Grupo 0 Grupo 1 Grupo 2
12
- valor da média
Legenda:
- início do estudo T1 – doze meses após
T0
relação à IgG específica para Dermatophagoides
Em
(figura 3) verificaram-se aumentos médios
pteronyssinus
47% e de 54% nos grupos 1 e 2, respectivamente, en-
de
o grupo controle apresentou diminuição média de
quanto
Nesta avaliação, registram-se diferenças estatisti-
13%.
significativas apenas no grupo 2, quando se comcamente
T0 e T1 (p=0,007). Comparando os diferentes grupos
para
T1, só se registram diferenças na comparação entre
em
0 e grupo 2 (p=0,006), não se registrando diferen-
grupo
com significado estatístico entre os grupos 0 e 1 ou
ças
entre os grupos 1 e 2.
Figura 3 – Evolução dos valores de IgG sérica específica
)
g
/
L
a
(
m
ic
s
é
r
ífic
a
c
e
e
s
p
I
g
G
100
80
60
40
20
0
T0 T1 T0 T1 T0 T1
0 6 12
Grupo 0 Grupo 1 Grupo 2
- valor da média
Legenda:
- início do estudo T1 – doze meses após
T0
à evolução das pontuações obtidas na
Relativamente
visual analógica (figura 4), verifica-se que no grupo
escala
existem pequenas variações, mas sem qualquer
controle
estatístico, enquanto no grupo 1 e grupo 2 há
significado
melhoria desta pontuação de 18% e de 25%, respec-
uma
o que corresponde a diferenças estatisticativamente,
significativas em ambos os grupos submetidos a
mente
comparando T0 e T1 (p=0,006 no grupo 1 e p

206 Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 28, Nº 4, 2005 Escala visual analógica
dos diâmetros das pápulas, quando se comparam
médios
doentes do grupo controle com os dois grupos subme-
os
à ITE. Ainda que se tenha verificado no grupo contidos
discreto aumento (cerca de 10%) dos valores médios
trole
IgE específica para Dermatophagoides pteronyssinus,
de
existem nas IgEs específicas diferenças significativas
não
se efetua a comparação entre os grupos ativos e o
quando
controle. Esta maior sensibilidade dos testes cutâ-
grupo
relativamente à IgE específica (cuja comparação inneos,
não revelou diferenças significativas), na avaliatergrupos
de doentes alérgicos e da sua evolução sob ITE, tem
ção
advogada por vários outros autores sido 15-18 aliás, alguns
,
recentes com ITE de curta duração com polens estudos 19 ,
fungos 20 ácaros ou 6 também significativa
demonstraram
da sensibilidade alergênica avaliada por testes
redução
sem qualquer redução significativa dos níveis de
cutâneos,
sérica específica.
IgE
diferente intensidade da ação imunológica da ITE so-
A
os testes cutâneos e sobre a IgE específica que enconbre
no nosso estudo pode traduzir uma interferência
tramos
precoce com mecanismos que contribuam para a es-
mais
da membrana dos mastócitos do que a interfetabilização
com linfócitos T no sentido de diminuir a síntese de
rência
ou IL-13 e assim diminuir a síntese de IgE específica.
IL-4
este respeito são extremamente interessantes alguns
A
que mostram a possibilidade da ITE interferir
trabalhos
vários aspectos da doença alérgica, não diretamente
com
com a IgE ou sua síntese, como a apoptose
relacionados
de linfócitos Th2 no contacto com o alérgeno in vi-
celular
tro 21 trabalhos em que as melhorias clínicas induzidas
ou
ITE se correlacionaram com a diminuição dos níveis de
pela
e não com a diminuição dos níveis de IL-4 IL-5 22 .
às IgGs específicas verificaram-se dife-
Relativamente
significativas entre o início e o fim do estudo em
renças
os grupos sob ITE e adicionalmente foi possível en-
ambos
aos doze meses, diferenças significativas entre
contrar,
controle e grupo 2 (p=0,006). Em vários estudos an-
grupo
também são referidas variações significativas da
teriores
ou IgG4 específicas após períodos curtos de ITE, sendo
IgG
IgG4, para alguns autores, o parâmetro mais válido para
a
monitoramento in vitro da eficácia deste tipo de trata-
a
mento 19 .
às escalas visuais analógicas, e apesar de
Relativamente
vezes se considerar que a modulação imunológica,
muitas
pela ITE, só se traduz em melhoria clínica sig-
conseguida
após um período de tempo mais ou menos pronificativa
o nosso trabalho demonstra cabalmente a exislongado,
de melhorias estatisticamente significativas após
tência
meses de ITE, sendo de referir que melhorias tão pre-
doze
também já têm sido encontradas em outros estudos
coces
ITE para alérgenos de polens, ácaros ou epitélios com 23 A .
com que se podem obter resultados clínicos positi-
rapidez
evidentes é um aspecto que ressalta claramente do
vos
trabalho e deve ser tido em conta na decisão mé-
presente
do tratamento da rinite alérgica, nomeadamente no
dica
diz respeito à instituição precoce de protocolos de ITE.
que
aos limiares alergênicos de positividade
Relativamente
provocação nasal e à correlação destes valores com os
na
outras variáveis em análise, neste nosso trabalho foi
das
nos testes cutâneos e na VAS que se encontrou
apenas
significativa com os limiares de provocação aler-
correlação
nasal, muito embora essa correlação não seja muito
gênica
(rho = -0,369 nos testes cutâneos; rho = 0,432 na
forte
ambos com p

Escala visual analógica Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 28, Nº 4, 2005 207
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Correspondência:
Manuel Branco Ferreira
Prof.
5 de Outubro, 12 - 2º Esq
Av.
- Lisboa - Portugal
1050-056
E-mail: manefer-510@clix.pt