IMUNO - Captura e apresentação do antígeno para os linfócitos

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polimórficos codificam proteínas envolvidas na apresentação de antígenos, e outros codificam proteínas cuja função é desconhecida. As moléculas de MHC classe I e II são proteínas de membrana que contêm uma fenda peptídeo-ligante em sua extremidade aminoterminal. Essa fenda é que se ligará aos peptídeos que serão apresentados aos linfócitos T. As fendas também possuem regiões que se ligam com os receptores dos linfócitos T. As células T CD8 (citotóxicas) somente podem responder aos peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC classe I, uma vez que o co-receptor CD8 só se liga às moléculas de MHC classe I. Já os linfócitos T CD4 se ligam às moléculas de MHC classe II, uma vez que o co-receptor CD4 só se liga às moléculas de MHC classe II. Os genes do MHC são altamente polimórficos, significando que existem muitos alelos diferentes presentes em indivíduos diferentes na população. O polimorfismo é tão grande que não há dois indivíduos na população exogâmica normal que tenham exatamente o mesmo grupo de genes e moléculas do MHC. As moléculas de MHC classe I são expressas em todas as células nucleadas, mas as moléculas classe II são expressas principalmente nas APCs profissionais, como as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B. Cada molécula do MHC pode apresentar apenas um peptídeo por vez, pois há somente uma fenda, mas cada molécula do MHC é capaz de apresentar muitos peptídeos diferentes. As moléculas do MHC adquirem sua carga de peptídeo durante sua biossíntese e montagem dentro das células. Portanto, as moléculas do MHC apresentam peptídeos derivados de micróbios que estão dentro das células hospedeiras e é por isso que os linfócitos T restritos ao MHC reconhecem micróbios associados a células e são os mediadores da imunidade para micróbios intracelulares. Somente as moléculas do MHC carregadas com peptídeo são expressas estavelmente na superfície das células. Em cada indivíduo, as moléculas do MHC podem apresentar peptídeos derivados de proteínas estranhas, isto é, proteínas microbianas bem como peptídeos das próprias proteínas do indivíduo. Assim, as moléculas de MHC não conseguem diferenciar o que é próprio e não-próprio, mas as reações auto-imunes são evitadas uma vez que os linfócitos que são específicos para peptídeos próprios sofrem seleção negativa e são mortos ou inativados. Processamento dos antígenos protéicos. As proteínas extracelulares que são internalizadas pelas APCs profissionais para dentro das vesículas são processadas e apresentadas pelas moléculas do MHC classe II, enquanto que as proteínas do citosol de células nucleadas são processadas e apresentadas pela moléculas do MHC classe I. Processamento dos antígenos internalizados para a apresentação pela moléculas do MHC classe II. As APCs internalizam os micróbios por fagocitose ou pinocitose. Após a internalização, as proteínas microbianas entram em vesículas onde são degradadas por enzimas proteolíticas, gerando muitos peptídeos de tamanho e sequências variáveis. As moléculas do MHC classe II são constantemente sintetizadas no retículo endoplasmático. Cada molécula do MHC recém sintetizada possui uma proteína chamada de cadeia invariável ligada firmemente à fenda peptídeo-ligante. A vesícula contendo a molécula do MHC funde-se então com a vesícula contendo os peptídeos fragmentados. Tal vesícula contém uma enzima responsável por remover a cadeia invariável da fenda do MHC. Se os peptídeos Thiago M. Zago medUnicamp XLVI 2
forem capazes de se ligar à fenda o MHC se torna estável e é liberado para a superfície. Se não ocorrer ligação, a molécula vazia fica instável e é degradada por proteases. Processamento de antígenos citosólicos para a apresentação pelas moléculas do MHC classe I. As proteínas antigênicas podem ser produzidas no citoplasma a partir de vírus que estão vivendo dentro das células infectadas, de alguns micróbios fagocitados que possam atravessar as vesículas e escapar para dentro do citoplasma e de genes hospedeiros que se alteraram ou mutaram, como em tumores. Essas proteínas são destruídas por enzimas proteolíticas, marcadas com um peptídeo chamado ubiquitina e degradadas por enzimas nos proteassomas. Os peptídeos são transportados para o interior do retículo endoplasmático, onde está a molécula de MHC classe I, por uma proteína transportadora chamada TAP. As moléculas recém-sintetizadas do MHC classe I são fracamente anexadas à face inferior da molécula do TAP. Assim, à medida que os peptídeos entram no RE, eles podem ser capturados por moléculas de classe I. Se uma molécula classe I encontra um peptídeo com o encaixe certo, o complexo é estabilizado e é transportado para a superfície da célula. Se não é degradado por proteases. Significância fisiológica da apresentação de antígeno associado ao MHC. As moléculas do MHC podem ser carregadas com peptídeos somente dentro das células onde os antígenos dos patógenos fagocitados e intracelulares estiverem presentes. Portanto, os linfócitos T somente podem reconhecer os antígenos de micróbios fagocitados e intracelulares que são os tipos de micróbios que têm de ser combatidos pela imunidade mediada por linfócitos T. Ao segregar as vias classes I e II do processamento do antígeno, o sistema imunológico é capaz de responder a micróbios intracelulares e extracelulares de maneiras mais habilitadas para combatê-los. Os micróbios extracelulares são capturados pelas APCs, incluindo os linfócitos B e os macrófagos, e são apresentados pelas moléculas classe II que são, obviamente, expressas principalmente nessas APCs. Por causa da especificidade da CD4 para a classe II, os peptídeos associados à classe II são reconhecidos pelos linfócitos T CD4 que funcionam como células auxiliares. Essas células T auxiliares auxiliam os linfócitos B a produzirem anticorpos e os fagócitos a ingerir e destruir micróbios; ativando assim os dois mecanismos efetores mais bem habilitados para eliminar micróbios extracelulares e ingeridos. Nenhum desses mecanismos é eficiente contra vírus que vivem no citoplasma das células hospedeiras. Os antígenos citosólicos são processados e apresentados pelas moléculas do MHC classe I que são expressos em todas as células nucleadas, pois todas as células nucleadas podem ser infectadas com algum vírus. Os peptídeos associados à classe I são reconhecidos pelos linfócitos T CD8 que se diferenciam em citotóxicos (CTLs). Os CTLs eliminam as células infectadas e erradicam a infecção, sendo esse o mecanismo mais eficiente para eliminar micróbios citoplasmáticos. As APCs não só apresentam peptídeos para o reconhecimento pelos linfócitos T, mas, em resposta aos micróbios, as APCs expressam “sinais 2” para a ativação das células T. Thiago M. Zago medUnicamp XLVI 3
Page 1: Captura e apresentação do antíge

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