6. Formação de Anéis QFL-5928 - Síntese Orgânica Prof. Luiz ... - USP

6. Formação de Anéis QFL-5928 - Síntese Orgânica 

6. Formação de Anéis 

6.1. Velocidade Relativa na Formação de Anéis 

6.2. Regras de Baldwin 

6.3. Exemplos de Ciclizações Promovidas por Eletrófilos 

6.4. Macrolactonizações 

Quase a totalidade dos fármacos mais vendidos no mercado que são 

pequenas moléculas orgânicas possuem pelo menos um anel em sua estrutura: 

http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2011/04/19/the-best-selling-drugs-in- 

america/2/ 

Classificação dos Anéis: 

Anéis pequenos: 3 a 7 

Anéis Médios: 8 a 11 

Anéis Grandes (Macrociclos): > 12 

Structures of 15 New Drugs Marketed in 2010 

“Synthetic Approaches to the 2010 New Drugs” 

Liu et al., Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 1155. 

Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2012 1 

2


6.1. Velocidade Relativa na Formação de Anéis 

Leitura Recomendada: 

1. Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Oxford, 

Oxford, 2001, cap. 42. 

Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2012 2


Anéis de 5 a 7: 

Anéis de 3 e 4: 

Formação de Anéis de 3 e de 4 



Anéis Médios: 

Tensão Transanular 

(transannular interactions): 



More substituents mean that some conformations are no longer 

accessible to the starting material. 



6.2. Regras de Baldwin 


1. Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Oxford, 

Oxford, 2001, cap. 42. 

2. Organic Synthesis, Michael B. Smith, McGraw-Hill, New York, 3rd 564-570 564 570. 

ed, 2011, p. 

As reações de ciclização podem ser classificadas de acordo com os seguintes 

parâmetros: 

Tamanho do anel formado; 

Se a ligação que é rompida na formação do anel está dentro (endo) ou fora 

do anel (exo); 

Seoeletrófiloéumátomosp(dig,digonal),sp2 (trig, trigonal) ou sp3 (tet, 

tetraédrico. 

Segundo as regras de Baldwin, as reações de ciclização podem ser 

classificadas em favorecidas ou desfavorecidas, em termos cinéticos. 

Resumo: 



i) Todas as ciclizações exo-tet são favorecidas 

Exemplo: 

Regras de Baldwin: Algumas Situações Importantes 

ii) Todas as ciclizações exo-trig são favorecidas 

Exemplo: 





iii) Ciclizações tipo 5-endo-trig são desfavorecidas. Exemplo: 


iv) Ciclizações tipo 6-endo-trig são favorecidas. Exemplo: 



iv) Todas as ciclizações tipo endo-dig são favorecidas. 

Exemplo: 


Baldwin’s Rules and Ring Opening 

Baldwin’s rules work because they are based on whether or not orbital 

overlap can be readily achieved in the conformation required at the transition state. 

The principle p p of microscopic p reversibilityy says y that, , if a reaction goes g via a certain 

mechanism, the reverse reaction must follow exactly the same path in the opposite 

direction. So Baldwin’s rules also work for ring-opening reactions. 



Exemplo: 

Baldwin’s Rules and Ring Opening 

Exceções à Regra de Baldwin 

Baldwin’s rules are only guidelines and, when a reaction is 

thermodynamically very favorable (Baldwin’s rules, of course, describe the kinetic 

favorability of a reaction) and there is no other possible pathway, 5-endo-trig 

cyclization can take place. In fact, cations frequently disobey Baldwin’s rules. 

Exemplo 1: 



Exemplo 2: 

Exceções à Regra de Baldwin 

C–S bonds are long, and the empty 3d orbitals of sulfur may play a 

role by providing an initial interaction with the C–C π orbital. 

Regras de Baldwin: Epóxidos 

Epóxidos e outros anéis de três membros são sistemas entre tet e 

trig. Geralmente, anéis de três membros preferem o modo exo de ataque. 

Exemplo: 

R=CH 2CH 2CO 2Me -- 94% 

R=vinila 90% -- 



6.3. Exemplos de Ciclizações Promovidas por Eletrófilos 

Halolactonização: 

n 

CO2H X 2 

X=Cl, Br, I 

X 

n 

CO2H Eletrófilo mais utilizado é I2. Condições cinéticas: I2, NaHCO3, CH2Cl2. Condições termodinâmicas: I2, CH3CN. n O ou 

X 

n 

O 

O 

O 

exo endo 


X 

Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 171. 

Tetrahedron 2004, 60, 5273. 

A formação ç do anel de cinco ( (5-exo) ) é muitas vezes favorecida sobre o de 

seis (6-endo), em condições cinéticas. Exemplo: 

Mais um exemplo de iodo-lactonização: 

+


Tetrahedron 2004, 60, 5273. 

Tetrahydrofurans through Cyclofunctionalization 

The tetrahydrofuran moiety is present in several molecules with biological 

activity, including important natural products. One of the most important methods to 

obtain tetrahydrofurans is the cyclofunctionalization of unsaturated alcohols mediated 

b l t hil R2 by electrophiles. 

R2 OH 

I 2 O 

a) Evans et al Synthesis 1988, 862. b) Galatsis, Parks TL 1994, 35, 6611. c) Galatsis et al JOC 

1997, 62, 5048. d) Wang et al TL 1999, 40, 7051. e) Bedford et al JCS, PT 1 1999, 2143. f) 

Rofoo et al TL 2001, 42, 2481. g) Robin and Rousseau, Eur. JOC 2002, 3099. 

26 


X 

R 2


Synthesis of Tetrahydrofurans by Cyclization of 

Homoallylic Alcohols with Iodine/Iodine(III) 

HO 

2equivPhI(OAc) 2 

1equivI2 MeOH, rt 

O 

HO 

2equivPhI(OAc) 2 

00.5 5 equiv i I I2 MeOH, rt 

O 

I 

I 


+ 

+ 

HO 

HO 

36% 32% 

OMe 

OMe 

I 

I 

60% 

Vasconcelos, Silva and Giannis, Journal of Organic Chemistry 2011, 76, 1499. 

Mechanism for the Cyclization of Homoallylic Alcohols 

with Iodine/Iodine(III) 

HO 

a) b) 

H 

OMe 

HO HO + δ 

Iδ+ 

I2 O 

PhI(OAc) 2 

I 

OAc 

OAc 

-AcO- I 

OMe 

-PhI 

I 

PhI(OAc) 2 

-PhI 

O 

OAc 

I 

OH OMe 

OAc 

O 

O 

I 

+ 

HO 

OMe 

MeOH 

OAc 

I 

-AcOI O -H + 

-AcO HO 

- -AcOI 

OMe 

I 

OAc 

I 

O 

HO 

-H + 

O 

OMe 

OMe 

OMe 

28


O 

O 

Synthesis of Tetrahydrofurans by Cyclization of 

Homoallylic Alcohols with Iodine/Iodine(III) 

OMe 

O 

OMe 

64% 44% 55% 

Ph 

60% 

OMe 

O 

OMe 

O OMe 


O 

O 

OMe 

47% 

OMe 

57%, 1:1 50%, 2:1 43%, 3:2 

Conditions: 2 or 3 equiv PhI(OTs)OH, 0.2 equiv I 2, MeOH, rt 

O 

OMe 

Vasconcelos, Silva and Giannis, Journal of Organic Chemistry 2011, 76, 1499. 

Exemplo: 

Cbz 

N 

CO 2H 

NIS 

NaHCO 3, CH 2Cl 2 

Tetrahedron 1998, 54, 12379. 

Cbz 

N 

Ciclofuncionalização: a adição de um eletrófilo a um alqueno contendo um 

nucleófilo interno levando a uma ciclização de maneira que um dos carbonos da 

ligação dupla contenha um grupo que permite outras transformações. 

JCS CC 1977, 725. 

RRevisão: i ã TTetrahedron h d 1990 1990, 46 46, 3321 3321. 

O 

I 

O


Bn 

NH O 

O 

O 

Exemplos de Ciclofuncionalizações: 

OEt 

OEt 

I2, CH2Cl2 NaHCO NaHCO33, ta 

84% 

JOC 1995, 60, 7357. 

I2, CH2Cl2 NaHCO NaHCO3, 3, ta 

84% 

JOC 2002, 67, 4122. 


I 

I 

O 

N 

Bn 

CO 2Et 

CO CO2Et A principal aplicação destes compostos consiste na realização de reações 

de ciclização, como a Selenolactonização. O modo de ciclização 5-exo é favorecido 

com relação ao 6-endo. 

Exemplo: 

n 

CO2H O 

ArSeX 

X=Cl, Br, I 

Ar 

Se 

n 

CO2H Tetrahedron 2004, 60, 5273. 

CO 2H 

PhSePF6 CH2Cl2, -78 ºC 

77% 

JCS PT1 1984, 2159. 

SeAr 

n O ou 

ArSe 

n 

O 

O 

O 

exo endo 

SePh 

O 

O 

O


Além de selenolactonizações, uma série de outras Selenociclofuncionalizações 

podem ser realizadas: 

Na ciclização de amidas, pode ocorrer tanto a formação de uma ligação 

C-N ou C-O. Exemplos: 

6.4. Macrolactonizações 

Tetrahedron 2001, 57, 1411. 

JOC 1990, 55, 429. 

JOC 1986, 51, 1724. 

Condições típicas para reações de esterificação, como Mitsunobu e 

DMAP/DCC, etc, podem fornecer os produtos de macrolactonização em bons 

rendimentos. Contudo, existem métodos específicos. Muitas vezes as reações de 

macrolactonização são realizadas em condições diluídas (10 -4 mol/L). 

intermolecular. 

Uma importante reação que compete com a ciclização é a reação 


1. “Advanced Organic Chemistry – Part B: Reactions and Synthesis”, F. A. Carey, R. 

J. Sundberg, Plenum, New York, 5 th ed, 2007, cap. 3, p. 248-252. 

2. “Organic Synthesis”, Michael B. Smith, McGraw-Hill, New York, 3 rd ed,2011,p. 

572-581. 



i) Macrolactonização de Corey-Nicolaou 

JACS 1974, 96, 5614; Tetrahedron 1977, 33, 683. 



Macrolactonização de Corey-Nicolaou: Mecanismo 

TL 1970, 1901; JACS 1975, 97, 654; TL 1976, 3405; Classics I, Nicolaou, p. 167. 

Macrolactonização de Corey-Nicolaou: Reagente Alternativo 



ii) Protocolo de Masamune: 

Macrolactonização utilizando mercúrio(II). Exemplo: 

iii) Macrolactonização de Yamaguchi 

Formação de um anidrido misto com cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla. 

Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989. 



Macrolactonização de Yamaguchi: Mecanismo 

Macrolactonização de Yamaguchi: Exemplos 



Classics II, Nicolaou, p. 66. 



Swinholida A

6. Formação de Anéis QFL-5928 - Síntese Orgânica Prof. Luiz ... - USP

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