4. Oxidações QFL-5928 - Síntese Orgânica Prof. Luiz F. Silva ... - USP

4. Oxidações QFL-5928 - Síntese Orgânica 

4. Oxidações 

4.1. Oxidação de Alcoóis para Aldeídos, Cetonas ou Ácidos Carboxílicos 

4.1.1. Oxidantes de Crômio(VI) 

4.1.2. Oxidações com DMSO 

4.1.3. Oxidações com Reagentes de Iodo Hipervalente 

4.1.4. Oxidação de Oppenauer 

4.1.5. Oxidação com Dióxido de Manganês 

416 4.1.6. Oxidações com Prata(I) ou (II) 

4.1.7. Oxidação com TPAP (ou Oxidação de Ley) 

4.2. Preparação de Epóxidos a partir da Reação de Alquenos com Peróxidos 

4.3. Diidroxilação de Alquenos 

4.3.1. Diidroxilação com Permanganato de Potássio 

4.3.2. Diidroxilação com Tetróxido de Ósmio 

4.4. Reação de Baeyer-Villiger 

4.5. Clivagem Oxidativa 

4.5.1. Clivagem Oxidativa com Permanganato de Potássio 

452 4.5.2. Clivagem Oxidativa com Tetróxido de Ósmio + Periodato de Sódio 

4.5.3. Clivagem Oxidativa com Tetróxido de Rutênio + Periodato de Sódio 

4.5.4. Ozonólise 

4.6. Oxidações com SeO2 4.7. Oxidação de Wacker (ou Reação de Wacker) 

4.8. Preparação de 2-Hidróxi-Cetonas 

4.9. Oxidação Benzílica 

4.10. Oxidação de Fenóis para Quinonas 

“The ideal synthesis creates a complex skeleton from simpler starting 

materials and so must link several such synthon molecules via construction 

reactions. Ideally, the synthesis would start from available small molecules so 

functionalized as to allow constructions linkingg them together g directly, y, in a 

sequence only of successive construction reactions involving no intermediary 

refunctionalizations, and leading directly to the structure of the target, not 

only its skeleton but also its correctly placed functionality.” 

SSystematic t ti Synthesis S th i Design. D i IV. IV NNumerical i l Codification C difi ti of f Construction C t ti Reactions R ti 

J. B. Hendrickson 

J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5784 

Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2012 1


“Economy is referred to as the thrifty and efficient use of material 

resources, as the principle of “minimum effort to reach a goal.” More illuminating 

is: “the aim to portion ones forces in order to use as little as possible of them to 

reach a goal.” g Such statements certainlyy apply pp y when the goal g is to synthesize y a 

complex target molecule. Redox economy then implies the use of as few redox 

steps as possible in the synthetic conquest of a target compound. While any sort 

of economy will help to streamline the effort of total synthesis, redox economy 

addresses a particularly weak area in present-day total synthesis.” 

Redox Economy in Organic Synthesis 

Noah Z. Burns, Phil S. Baran, Reinhard W. Hoffmann 

Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2854 

Número de oxidação do carbono e a eletronegatividade dos substituintes: 



Número de oxidação do carbono considerando a eletronegatividade iguais 

para carbono e hidrogênio: 



Um processo que adiciona átomos eletronegativos tais como halogênio ou 

oxigênio, ou remove hidrogênio, constitui uma oxidação. 

A remoção de um halogênio ou de um oxigênio ou a adição de um 

hidrogênio é definida como redução. 

4.1. Oxidação de Alcoóis para Aldeídos, Cetonas ou Ácidos Carboxílicos 

A primeira vista, a oxidação de um álcool para o correspondente composto 

carbonílico pode ser menos interessante do que a redução de um composto 

carbonílico, pois enquanto na redução pode ocorrer a criação de um estereocentro, 

aumento a complexidade molecular, na oxidação um estereocentro seria destruído. 

Contudo, instalar uma carbonila pode propiciar uma série de outras reações, sendo 

muito importante em uma rota sintética. 



4.1.1. Oxidantes de Crômio(VI) 

Oxidantes de crômio(VI) foram provavelmente os mais utilizados no 

passado. Atualmente, não devem ser considerados como primeira alternativa. 

i) Oxidação de Jones 

Condições típicas: CrO 3, H 2SO 4, acetona. 

Exemplo 1 – Oxidação de álcool secundário para cetona: 

Exemplo 2 – Oxidação de aldeído para ácido carboxílico: 

JOC 1977, 42, 3165. 

JCS 1946, 6, 39. 3 



ii) Oxidação de Collins (ou Sarett) 

Trabalhos pioneiros: Sisler (1948) e Sarett (JACS 1953, 75, 422). 

Condições típicas: CrO 3, piridina, CH 2Cl 2. 

Procedimento o d o atual: a ua JOC O 1970, 0, 35, 4000. 000 

Exemplo 1 – Oxidação de álcool primário para aldeído: 

Exemplo 2 – Oxidação de lactol para lactona: 

iii) Oxidação com PCC 

Condições típicas: PCC, CH 2Cl 2. 

Preparação do PCC: 

Exemplo: 

Desvantagem: condições levemente ácidas. 

TL 1968, 3363. 

TL 1973, 2647. 



iv) Oxidação com PDC 

Condições típicas: PDC, CH 2Cl 2. 

Melhor do que PCC na oxidação de substratos sensíveis a condições ácidas. 

Exemplo 1 – Oxidação de álcool primário para aldeído: 

Notar que a molécula possui um grupo enol éter, o qual não é clivado. 

Exemplo 2 – PDC em DMF pode oxidar álcoois primários para ácidos carboxílicos: 

4.1.2. Oxidações com DMSO 

i) Oxidação de Swern 

PDC, 

Condições típicas: DMSO, (COCl) 2, CH 2Cl 2, Et 3N 

Equação Geral: 

Mecanismo: 

JOC 1976, 41, 957, 3329. 

Synthesis 1981, 165 



O oxigênio nucleofílico do DMSO pode reagir com centros eletrofílicos formando um sal 

de sulfoxônio que fornece cetonas ou aldeídos em condições neutras. O DMSO funciona 

como solvente e reagente. 

A oxidação de Swern é pouco sensível ao impedimento estérico do substrato. 

Aoxidação ç de Swern é muito utilizada para p preparar p p aldeídos. 

A reação libera Me 2S que possui um péssimo odor. Isso pode ser evitado utilizando 

sulfeto de metil dodecila: Ohsugi et al, Tetrahedron 2003, 59, 8393. 

Além de cloreto de oxalila, outros compostos também podem ser utilizados, como DCC 

(Oxidação de Moffatt), TFAA, anidrido acético, SO 3/piridina, P 4O 10. Exemplos são 

mostrados a seguir. g 

Exemplo: 

JACS 1963, 85, 3027; JOC 1971, 36, 1909; Org. React. 1990, 39, 297 

Oxidação de álcool secundário 

para cetona contendo estereocentros 

no carbono α-carbonílico. 



A reação com P 4O 10 é particularmente útil para carbo-hidratos. Exemplo: 

Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2012 9 

. 

Anidrido acético pode ser utilizado no lugar do cloreto de oxalila. O íon 

acetato funciona como base. 

Exemplos: 

JCS C 1969, 595.


Exemplos utilizando SO 3 e TFAA 

Oxidação de Moffatt: DCC no lugar do Cloreto de Oxalila 

Na oxidação de Moffatt, ocorre a formação do derivado de uréia 70 como 

produto secundário, que pode ser difícil de separar dos outros produtos. 



Exemplos da Oxidação de Moffatt 

Org. Synth. 1967, 47, 25. 

4.1.3. Oxidações com Reagentes de Iodo Hipervalente 

Dess e Martin J. Org. Chem. 1983, 48, 4155: 

Nº de citações: 1804 (Web of Science, 27/01/2010) 

Dess e Martin J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277: 

Nº de citações : 1492 (Web of Science, 27/01/2010) 

DMP: 5 g = US$ 175.50 (Aldrich, 2009/2010). 

atmosfera inerte. 

DMP é sensível à umidade e deve ser manipulado e armazenado em 

DMP não é sensível ao impacto impacto, mas pode explodir quando aquecido aquecido. 



Preparação da Periodinana de Dess-Martin 

Preparação e Reatividade: 

Ireland e Liu, J. Org. Chem. 1993, 58, 2899 

Meyer e Schreiber, J. Org. Chem. 1994, 59, 7549. 

Condição típica: periodinana de Dess-Martin, CH 2Cl 2. 

Mecanismo simplificado: 

O 

R 

O 

2CHOH 

I OAc 

AcO OAc 

DMP 

O 

JACS 1978, 100, 300; JOC 1983, 48, 4155. 

R 

R 

O 

H 

I O 

AcO 

O 

O 

O 

O 

I 

OAc 

+ 

R R 

+ AcOH 

The first step in DMP-oxidations is the displacement of an acetate group by 

the alcohol. The α-proton of the alcohol is subsequently removed by acetate 

(internal or external) to form the desired carbonyl compound together with an 

iodine(III) side product. 


O


O intermediário mencionado no slide anterior foi isolado no caso da 

oxidação do ciclo-hexanol. 

DMP 

http://www.periodinane.com/ 



Exemplos de Oxidações com DMP 

Nicolaou, Classics II, p. 479. 

Natural Product Reports 2011, 28, 1722. 



Resultados comparativos na oxidação do álcool 16: 

Condição Rendimento 

Swern Mistura complexa 

PDC, CH2Cl2 , PPTS 62% 

PCC, CH2Cl2 36% 

PDC, CH2Cl2 , PPTS, celite 44% 

PCC, CH2Cl2 , celite 11% 

PCC, NaOAc, CH2Cl2 15% 

Periodinana de Dess Martin 85% 

Molander, Quirmbach, Silva Jr, Spencer, Balsells Org. Lett. 2001, 3, 2257. 

Oxidações em Grande Escala usando DMP? 

“While the majority of oxidative methods are acceptable for 

manufacturing at large scale, one noteworthy exception is the Dess- 

Martin reagent, whichhas not been used on a large scale, most 

likely because of the safety concerns in its preparation and its cost.” 

“Large-Scale Oxidations in the Pharmaceutical Industry” 

Caron, Dugger, Ruggeri, Ragan, Ripin 

Chem. Rev. 2006, 106, 2943. 


30


Exemplo: 

Aldeídos e cetonas com estereocentro no carbono alfa podem ser 

preparados sem epimerização ou racemização. Exemplo: 



Although DMP tolerates several functional groups, Grieco and Piñeiro-Nuñez 

reported that the oxidation of a hydroxy carboxylate intermediate (formed by ring 

opening the corresponding lactone) was best performed with the less popular 

fluorinated iodine(V) compound. This IBX analogue generates only water during the 

oxidation, while DMP releases acetic acid. When DMP was applied the required keto 

ester was obtained in only 60%, with 40% of the starting lactone recovered. 

Oxidação quimiosseletiva de 

um álcool primário na presença de um 

secundário. Exemplo: 

Chemoselectivity: 

Th The Mother M th of f Invention I ti 

in Total Synthesis 

Baran and co-workers 

Acc. Chem. Res. 

2009, 42, 530. 



Mecanismo da Oxidação de Pinnick 

Oxidações com IBX 

Obtido pela primeira vez em 1893 

Mais barato e mas estável do que DMP 

Pouco solúvel em solventes orgânicos 

Explosivo (aquecimento > 200 ºC e impacto) 

Sensível a luz 

Frigerio and Santagostino Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8019. 

Frigerio and co-workers, J. Org. Chem. 1995, 60, 7272. 

Frigerio and co-workers, J. Org. Chem. 1999, 64, 4537. 

Corey and Palani, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7945. 



Mecanismo para Oxidação de Alcoóis com IBX 

The first step in these oxidation reactions is a fast pre-equilibrium, which 

can be formally considered as a ligand exchange process (hydroxy ± alkyloxy) on 

the iodine atom. A hypervalent twist, which is considered the rate limiting step, then 

takes place. Finally, the intermediate disproportionates to the carbonyl derivative and 

the iodosoarene IBA. 

O 

OH 

I 

O 

O 

IBX 

+ 

R 1 

OH 

H 

R 2 


O 

I 

O 

O O 

R 1 

R 2 

hypervalent 

twist 

O 

I 

O 

O 

O 

R 

+ 

IBA 

O 

2 

H 

R 1 

I OH 

O 

O 

Su and Goddard JACS 2005, 127, 14146 

IBX is not soluble in many organic solvents and the typical oxidation takes 

place in DMSO at room temperature. 

H 

R 2 

R 1 

37 

38


A popular way to prepare carboxylic acids from primary alcohols is the 

oxidation with DMP or IBX to the corresponding aldehyde, which is then oxidized to 

the acid using NaClO 2 (Pinnick oxidation), as exemplified in the synthesis of (+)- 

azaspiracid-1 and (─)-penifulvin A. 

H 

OH 

1) 3 equiv IBX 

DMSO, rt, 20 min 

2) NaClO2, t-BuOH 

2-methyl-2-butene 

NaH2PO4, rt,1h 

92% 

O 

H 


O 

H 

O 

H O 

( )-Penifulvin A 

Gaich and Mulzer JACS 2009, 131, 452 

H 

CO2H 

The oxidation of alcohols with IBX can be chemoselective. For example, 

after deprotection of an acetonide, an allylic alcohol was selectively oxidized. 

Como esta oxidação seletiva pode ser explicada? 

39 

40


Exemplo: 

The handling of IBX and of DMP requires caution, because these compounds 

and their derivatives may explode. Quideau and co-workers developed a formulation 

consisting of benzoic acid (22%), isophtalic acid (29%), and IBX (49%). This non- 

explosive white power formulation was denominated SIBX (Stabilized IBX) and is a 

safe f alternative lt ti tto IBX 

Ozanne, Pouysegu, Depernet, Francois, Quideau OL 2003, 5, 2903. 


41 

42


Oxidação de Álcoois usando DIB/Radical Nitroxila 

Estrutura das radicais nitroxila usados com iodo(III): 

N 

O 

TEMPO 

(TetraMethylPiperidine N-Oxide) 

N O 

AZADO 

(2-AZAaDamantane N-Oxide) 

N O 

1-Me-AZADO 

(1-Methyl-2-AZAaDamantane N-Oxide) 

Piancatelli e colaboradores J. Org. Chem. 1997, 62, 6974. 

Iwabuchi e colaboradores J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8412. 

Oxidação de Alcóois usando DIB/Radical Nitroxila 

A função do DIB nesta transformação é a oxidação do radical nitroxila para 

um sal de oxoamônio, que é a espécie que oxida o álcool. DIB também regenera a 

NN-hidroxilamina hidroxilamina formada na reação de volta para o sal de oxoamônio: 

Iwabuchi and co-workers J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8412. 


43 

44


Na síntese total de produtos naturais, a aplicação mais importante da 

combinação DIB/radical nitroxila é a oxidação quimiosseletiva de alcoóis primários na 

presença de um secundário. 

Este reagente pode ser utilizado em oxidações ainda mais complicadas, 

como uma oxidação quimiosseletiva de três alcoóis secundários para o 

correspondente ceto-diol com TEMPO/DIB. 

Me 

Me 

OH 

O 

Me 

Me 

OMe Me Me i) 1 equiv TEMPO 

O OH 

2equiv q DIB, , CH2Cl2 2 2 

rt, 48 h 

OH O Me 

ii) 0.7 equiv TEMPO 

1.35 equiv DIB, rt, 48 h 

71% 

OH 

Me 

O 

Me 

O 

OMe Me 

OMe Me Me 

Me 

OMe Me 

OH 


Me 

HO 

Pr-i 

OH 

Kleinbeck and Carreira, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 578. 

O 

O 

O 

45 

OMe Me Me 

Me 

OH 

Me Me OMe Me 

Bafilomycin A1 

OH


4.1.4. Oxidação de Oppenauer 

Oxidação de álcoois com alcóxidos de metais (principalmente Al) e uma 

cetona, a qual atua como um aceptor de hidrogênio. 

Mecanismo: a o 

Exemplo: 

Rec. Trav. Chim. 1937, 56, 137; Synthesis 1994, 1007. 

4.1.5. Oxidação com Dióxido de Manganês 

Ótimo reagente para a oxidação seletiva de álcoois alílicos e benzílicos. 

Dióxido de manganês oxida álcoois alílicos e benzílicos mais rapidamente do que 

álcoois primários, mas álcoois alílicos primários e secundários reagem na mesma 

velocidade velocidade. Exemplos: 

JCS C 1969, 188. 

Acta Chem. Scand. 

1961, 15, 849. 

Dióxido de manganês é insolúvel na maioria dos solventes orgânicos. A 

reatividade do MnO 2 depende do método de preparação e da extensão da secagem. 



Mais um exemplo de oxidação quimiosseletiva: 

A reação ocorre via intermediários radicalares, o que explica maior 

reatividade de alcoóis alílicos. 

Na presença de NaCN e de metanol a oxidação pode ir até o ácido 

carboxílico (ou éster) conjugado. Exemplo: 




4.1.6. Oxidações com Prata(I) e (II) 

seguir. 

Os principais reagentes utilizados como oxidantes são Ag 2CO 3,Ag 2OeAgO. 

Carbonato de Prata 

0,4769 V 

0,342 V 

0,599 V 

Ag 2CO 3 pode ser utilizado na oxidação de alcoóis, conforme ilustrado a 



Carbonato de Prata: Reagente de Fétizon 

AcombinaçãoAg 2CO 3/celite, conhecida como reagente de Fétizon (Fétizon’s 

reagent) pode ser pode ser utilizado na obtenção de aldeídos e de cetonas. Com este 

reagente, a reação depende da adsorção do álcool no carbonato de prata. Solventes 

polares l iinibem ib a reação, ã pois i podem d iinterferir t f i no processo dde adsorção. d ã A oxidação id ã é 

sensível a impedimento estérico no substrato. 

OH 

Ag2CO3, celite 

tolueno, refluxo 

97% 

Acad. Sci. Ser. C 1968, 267, 900. 


CHO 

Carbonato de Prata: Reagente de Fétizon 

1,3- e 1,4-dióis são oxidados para butirolactonas e valerolactonas, respectivamente.


Óxido de Prata(I) 

Óxido de prata(I) (Ag 2O) é utilizado principalmente na oxidação seletiva de 

aldeídos para o correspondente ácido carboxílico. Exemplos 

excesso de KOH. 

S 

DMP 

CHO 

Ag2O, OH - 


S 

CO 2H 

Org. Synth. Coll. Vol. 1963, IV, 919. 

Óxido de prata(I) pode ser preparado in situ a partir de nitrato de prata e 

positivo negativo 

http://en.wikipedia.org/wiki/Tollens'_reagent


Óxido de Prata(II) 

Óxido de prata(II) (AgO) pode ser preparado pela oxidação de nitrato de 

prata com K 2S 2O 8 (peroxi dissulfato) em meio alcóolico. Pode ser utilizado na 

oxidação aldeídos e alcóois para ácidos carboxílicos ou cetonas. No exemplos a seguir, 

aoxidação id ã ocorre sem que seja j observada b d amigração i ã dda li ligação ã ddupla. l 

4.1.7. Oxidação com TPAP (ou Oxidação de Ley) 


NMO: 

100 g=U$ 186,50 

TPAP: 

1 g=U$ 129,50


Na presença de água, a oxidação ocorre até o ácido carboxílico. Exemplo: 





Outras Oxidações com Tetróxido de Rutênio 

Tetróxido de rutênio pode fazer outros tipos de oxidação. Um álcool 

primário pode ser oxidado a um ácido carboxílico, um éter metílico fornece um 

éster metílico e ésteres benzílicos são oxidados a benzoatos. Exemplo: 

Tetróxido de rutênio também pode ser utilizado para converter um tetra- 

hid hidrofurano f em uma γ-lactona. l t EEsta t ttransformação f ã pode d ser bbastante t t estratégica t té i 

em síntese orgânica. Exemplo: 

4.2. Preparação de Epóxidos a partir da Reação de Alquenos com 

Peróxidos 

i) Introdução 

Peróxidos são uma fonte de oxigênio eletrofílico e reagem com a ligação π 

(nucleofílica) de um alqueno. Os peróxidos mais usados podem ser divididos em 

três categorias: 

O 

HO OH 

Peróxido de Hidrogênio 

RO OH 

Hidroperóxidos de Alquila 


R 

O OH 

Peroxiácidos 

A epoxidação pode ser considerada como uma SN2 no oxigênio. 

Considerando o mecanismo, qual seria a ordem de reatividade das três categorias 

de peróxidos? 

RO OH + O 

R 

H 

O 

O + R OH


ii) Epoxidações com Peroxiácidos (ou Perácidos) 

Peroxiácidos são eletrofílicos no oxigênio: 

Esta reação ocorre por um mecanismo concertado: 

O perácido mais utilizado é o ácido m-cloroperbenzóico (m-CPBA, m- 

ChloroPerBenzoic Acid). Exemplo: 

A configuração da ligação dupla é mantida no epóxido. Exemplos: 



Exemplo: 

Grupos doadores de elétrons aumentam a velocidade da reação. 

Aadiçãodooxigênioocorrepreferencialmente do lado menos impedido 

da molécula. Exemplo: 



alílicos. Exemplo: 

Contudo, podem ocorrer exceções, como no caso de alguns álcoois 

A formação de epóxidos também pode ser realizada de maneira 

diastereosseletiva. Exemplo: 


,H 2O 

Como pode ser explicada a formação de epóxidos diferentes a partir do 

mesmo material de partida?


Análise Conformacional em Alquenos Acíclicos: A análise da 

conformação mais estável também é essencial na previsão do produto favorecido em 

reações com alquenos. Exemplos: 

Este efeito é conhecido como tensão alílica (allylic strain ou A 1,3 strain) 

Como pode ser explicada a diastereosseletividade das reações mostradas a 

seguir? Por que as proporções entre os produtos são tão distintas? 

>95:5 





Me no lugar de H na ligação dupla! 

iii) Epoxidações com Hidroperóxidos de Alquila 

Epoxidações com hidroperóxido de alquila requerem a presença de 

catalisadores de metais de transição. O hidroperóxido de t-butila (TBHP) é o mais 

utilizado. Exemplo: 



Uma proporção de 98:2 significa um excesso enantiomérico (ee) 

de 96%. 

Síntese Assimétrica 

Para realizar uma síntese assimétrica é preciso que uma molécula 

enantiomericamente pura presente durante a reação (reagente, catalisador 

ou auxiliar quiral) interaja com o estado de transição da reação, 

controlando a formação do novo centro estereogênico. 

O substrato 

deve ser pró-quiral. 

Os mais utilizados 

são alquenos e 

compostos 

carbonílicos. 



Epoxidação Assimétrica de Sharpless 

Na epoxidação assimétrica de Sharpless (SAE reaction), álcoois alílicos são 

convertidos em epóxidos oticamente ativos com excesso enantiomérico maior do 

que 90%. 

Condições típicas: t-BuOOH, Ti(Oi-Pr) 4 e (+)- ou (-)-tartarato de dietila. 

JACS 1980, 102, 5974. 

JACS 1981, 103, 464, 6237. 

Revisões: Synthesis 1986, 89. 

Org Org. React React. 1996 1996, 48 48, 11. 

Álcoois homoalílicos também podem ser epoxidados nestas condições, mas 

a enantiosseletividade é menor. 

Exemplo: 

JOC 1984, 49, 3707. 

O epóxido que será obtido na epoxidação assimétrica de Sharpless pode 

ser previsto de acordo com o modelo abaixo: 



Exemplo: 

Classics I, Nicolaou, p. 779. 

Mecanismo da Epoxidação Assimétrica de Sharpless 



Álcoois alílicos são epoxidados com alta quimiosseletividade na presença de 

outras ligações duplas. Exemplo: 

Epoxidação Assimétrica de Jacobsen 

Na epoxidação assimétrica de Jacobsen, alquenos (e não apenas álcoois 

alílicos) são convertidos em epóxidos oticamente ativos. 

Condições típicas: NaOCl, catalisador. 

Catalisador: 

JACS 1990 1990, 112 112, 2801 2801. 

JACS 1991, 113, 7063. 



Exemplos: 

iv) Epoxidações com Peróxido de Hidrogênio 

JCS 1949, 665. 

JACS 1959, 81, 4901. 

Peróxido de hidrogênio reage com cetonas α,β-insaturadas por uma adição 

conjugada. Ocorre uma epoxidação nucleofílica. Mecanismo: 

Esta reação também pode ser feita com aldeídos, quinonas, sulfonas, etc. 



Exemplo 1 – Comparação com m-CPBA: 

Mecanismo: 

Reação com m-CPBA: 

Exemplo 2 – Aspectos da Seletividade: 

H 

O 

H 2O 2 

NaOH, MeOH 

TL 1976, 1769. 


H 

O 

O


4.3. Di-hidroxilação de Alquenos 

menos impedida. 

Adição sin de permanganato de potássio e tetróxido de ósmio pela face 

4.3.1. Di-hidroxilação com Permanganato de Potássio 

Revisão: Synthesis 1987, 85. 


A condição reacional deve ser controlada para que não ocorra a formação 

de outros produtos de oxidação, incluindo a clivagem da ligação C-C. 

Exemplo: 

H 

H 

KMnO 4, NaOH 

H 2O, t-BuOH, 25 ºC 

JOC O 1974, , 39, 3 , 183. 83 


H 

OH 

H 

OH


4.3.2. Di-hidroxilação com Tetróxido de Ósmio 

O reagente mais utilizado para a oxidação de alquenos para um glicol é 

tetróxido de ósmio. Esta reação é uma adição sin estereospecífica. 

Ann. 1942, 550, 99; Ann. 1936, 522, 75. 

Revisão: Chem. Rev. 1980, 80, 187. 

Ótimo texto sobre di-hidroxilação com ósmio, incluindo a versão catalítica 

e assimétrica: Classics I, Nicolaou, p. 675. 

Exemplo: 

H 


O 

CO 2Et 

OsO 4 

HO HO 

JOC 1976, 41, 2095. 


H 

O 

CO 2Et 

A reação é muitas vezes realizada na presença de um agente redutor 

como bissulfito em piridina ou sulfito em etanol.


Di-hidroxilação Catalítica com Tetróxido de Ósmio 

É possível utilizar catalisadores que oxidem o Os(VI) de volta para Os(VIII). 

Melhor catalisador: NMO (N-MethylMorpholine Oxide) 

TL 1976, 1973; Org. Synth. Coll. Vol. 1988, 6, 342. 

Outros catalisadores: [K3Fe(CN) 6-K2CO3] (JOC 1990, 55, 766) 

Esquema Geral: 

Exemplo: 

H2O2 (JACS 1936, 58, 1302; JACS 1937, 59, 2345). 

t-BuOOH (JOC 1978, 43, 2063). 

JACS 1979, 101, 7131. 

Di-hidroxilação Assimétrica (AD) de Sharpless 

Muitas vezes chamada de AD (Asymmetric Dihydroxylation). Utiliza 

aminas quirais como ligantes. Exemplos: 

JACS 1980, 102, 4263. 



Di-hidroxilação Assimétrica (AD) de Sharpless: Versão Catalítica 

assimétrica: 

Mistura de reagentes disponível comercialmente para di-hidroxilação 

Preço: 50 g = US$ 99,90 (Aldrich, 2009). 1,4 g de AD-mix para cada 

mmol do substrato. 

JACS 1988, 110, 1968. 

Di-hidroxilação Assimétrica (AD) de Sharpless: 

Versão Catalítica e Assimétrica 

Exemplo: 



Modelo para a previsão do enantiômero favorecido na di-hidroxilação 

assimétrica de Sharpless: 

Exemplo: 

AD-mix α 

AD-mix β 



Amino-hidroxilação Assimétrica (AA) de Sharpless 

4.4. Reação de Baeyer-Villiger 

Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 451. 

Cetonas reagem com peroxiácidos ou peróxido de hidrogênio fornecendo um 

éster, via um rearranjo, em que ocorre uma “inserção” de oxigênio próximo ao 

carbono b carbonílico. b íli NNesta reação ã ocorre a migração i ã paraumoxigênio i ê i ddeficiente fi i em 

elétrons. m-CPBA e CF 3CO 2H são os reagentes mais utilizados. 

Mecanismo? 

Org. React. 1957, 9, 73. 



Cetonas reagem com peroxiácidos ou peróxido de hidrogênio fornecendo 

um éster, via um rearranjo. Ocorre uma “inserção” de oxigênio. 

m-CPBA e CF 3CO 2H são os reagentes mais utilizados. 

Mecanismos: 

Ocorre uma migração para um oxigênio deficiente de elétrons. 

No caso de cetonas não simétricas, dois produtos são possíveis: 

Ordem de aptidão migratória: 



Aptidão Migratória na Reação de Baeyer-Villiger 

Ordem de Aptidão Migratória 



O estado de transição da etapa lenta da reação de Baeyer-Villiger tem 

uma carga positiva espalhada sobre a molécula. Assim, quanto melhor o grupo 

migrante estabilizar a carga positiva, mais rápido será o rearranjo. 

A retenção de configuração ocorre, pois o orbital sp 3 do carbono 

migrante interage com o LUMO do oxigênio (σ* vazio). Isto ocorre também em 

outras migrações 1,2: 



Exemplo 1 – Reação de uma metil cetona: 

JACS 1955, 77, 2287. 

Exemplo 2 – Preparação de Lactonas: 

TL 1977, 2173. 

Tetrahedron 1978, 34, 1385. 

Revisão: Tetrahedron 1981, 37, 2697. 

Notar que a migração 

ocorre com retenção de 

configuração. ã 

Pode ocorrer competição com epoxidação. Epoxidação é favorecida com m- 

CPBA, solvente inerte e baixa temperatura. 

JOC 1976, 41, 2797. 

Uma alternativa para favorecer a reação de Baeyer-Villiger é a utilização 

de H 2O 2, o qual não epoxida duplas ricas em elétrons. No exemplo abaixo, a reação 

de Baeyer-Villiger também é favorecida pelo alívio da tensão de anel, já que ocorre 

a formação de um anel de cinco membros a partir de um de quatro. 



acima? 

Exemplo: 

Villiger. 

Mais um exemplo de Reação de Baeyer-Villiger seletiva: 

Como pode ser explicada a quimiosseletividade do perácido na reação 

Reação de Dakin: rearranjo de aldeídos ricos em elétrons com H 2O 2. 

Org. Synth. Coll. Vol. 1941, 1, 149. 

Esta reação ocorre por um mecanismo similar ao da reação de Baeyer- 



Rearranjo de Beckmann 

No rearranjo de Beckmann uma oxima é transformada em uma amida, 

através da migração de um grupo alquila ou arila para um átomo de nitrogênio 

deficiente em elétrons. Este rearranjo foi primeiramente descrito com PCl 5,maspode 

ser realizado com ácidos próticos. Exemplo: 

A caprolactama é o material de partida da produção do nylon. 

Mecanismo: 

Org. React. 1988, 35, 1. 



O grupo migrante é o que está em anti ao grupo de partida: 

Rearranjo de Beckmann em condições de equilíbrio para a oxima: 

4.5. Clivagem Oxidativa 

4.5.1. Clivagem Oxidativa com Permanganato de Potássio 

Exemplos: 

JOC 1974, 39, 1535. 

A clivagem pode ser realizada também em alquinos. Exemplo: 

JOC 1981, 46, 3933. 



4.5.2. Clivagem Oxidativa com Tetróxido de Ósmio + Periodato de 

Sódio 

Conhecida como oxidação de Johnson-Lemieux JOC 1956, 21, 478. 

Esquema Geral: 

Exemplo: 

Tetrahedron 1968, 24, 6583. 

Exemplos de Clivagem Oxidativa com 

Tetróxido de Ósmio + Periodato de Sódio 



Clivagem Oxidativa na Construção Estereosseletiva de Ciclopentanos 

HO 

HO 

OH 

N 

Ts 

f 

N 

Ts 

HO 

HO 

OH 

N 

Ts 

i, j 

97% 

(2 steps) 

MsO 

g 

97% 

(2 steps) 

MsO 


HO 

TfO 

N 

Ts 

OH 

N 

Ts 

k, l 

43% 

(2 steps) 

Jackson, Banfield, Kerr OL 2005, 7, 1215. 

h 

72% 

N 

Ts 

(±)-cis-Trikentrin B 

4.5.3. Clivagem Oxidativa com Tetróxido de Rutênio + Periodato de 

Sódio 

Exemplos: 

JOC 1987, 52, 2875. 

Silva Jr, Vasconcelos, Nogueira OL 2008, 10, 1017.




4.5.4. Ozonólise 

A reação de alquenos com O 3 é um método geral e seletivo para a 

clivagem de ligações duplas carbono-carbono. Ozônio é um 1,3-dipolo bastante 

eletrofílico. 

Mecanismo: 

O produto isolado no final depende das condições de work-up. 

A primeira etapa da reação é uma cicloadição 1,3-dipolar que fornece um 

1,2,3-trioxolano. Depois ocorre uma fragmentação e recombinação levando a um 

1,2,4-trioxolano isomérico. Notar que a clivagem do ozônido pode ser redutiva ou 

oxidativa. 



Ozonólise – Exemplos com Work-up Oxidativo 

Ozonólise – Exemplos com Work-up Redutivo 



Ozonólise – Mais um Exemplo com Work-up Redutivo 

JOC 1972, 37, 982. 

Alquenos ricos em elétrons são oxidados mais rapidamente do que 

alquenos pobres em elétrons. Exemplo: 

4.6. Oxidações com SeO 2 

Exemplo 1 – Oxidação Alílica: 

JACS 1968, 90, 5618. 

Uma série de regras permite prever onde ocorrerá a oxidação. 

Organic Synthesis, Smith, p. 312. 

Exemplo p 2 – Oxidação ç de Cetonas e Aldeídos: 

Org. Synth. Coll. Vol. 1963, IV, 229. 



4.7. Oxidação de Wacker (ou Reação de Wacker) 

A oxidação de alquenos para a correspondente cetona com quantidades 

catalíticas de um sal de Pd(II) é conhecida como oxidação de Wacker. 


Mecanismo: 



Alquenos terminais reagem muito mais rapidamente do que alquenos 

internos. Ou seja, fatores estéricos predominam em relação aos eletrônicos. A 

etapa determinante da velocidade deve ser o ataque nucleofílico. 

A oxidação de Wacker é um método eficiente para a preparação de metil 

cetonas. t EExemplos: l 

terminais: 

Exemplo adicional na preparação de metil cetonas a partir de alquenos 

TL 1980, 3587. 

Dienos conjugados, tal como 1,3-butadieno, fornecem aldeídos 

conjugados como produto. 



Exemplo: 

Wacker-type Oxidation 

A oxidação industrial de etileno para acetaldeído em uma atmosfera de 

oxigênio utilizando PdCl 2 e CuCl 2 como catalisador é conhecido como Processo 

Wacker-Smidt. 

Processo Wacker-Smidt 



4.8. Preparação de 2-Hidróxi-Cetonas 

Hidroxilação do enolato de cetonas, ésteres e lactonas com MoO 5-piridina- 

HMPA, que é preparado dissolvendo MoO 3 em H 2O 2, seguido da adição de HMPA. 

Este reagente oxida o enolato de aldeídos, cetonas, éteres e lactonas para o 

correspondente d t dderivado i d α-hidroxilado. 

hid il d 

Vedejs JACS 1974, 96, 5945 

Exemplo – Hidroxilação de um aldeído: 

Tanis, Nakanishi JACS 1979, 101, 4398. 

α-Hidróxi-cetonas podem ser obtidas pela oxidação de silil enol éteres 

utilizando uma quantidade catalítica de OsO 4 com NMO como oxidante terminal. 

Exemplo: 



4.9. Oxidação Benzílica 

A funcionalização de ligações carbono-hidrogênio de alcanos tem recebido 

grande atenção em química nos últimos anos, incluindo um volume especial do 

importante periódico Chemical Society Reviews 

Shilov, Shul'pin, Chem. Rev. 1997, 97, 2879; Jia, Kitamura, Fujiwara, Acc. Chem. Res. 2001, 

34, 633; Labinger, Bercaw, Nature 2002, 417, 507; Gunay, Theopold, Chem. Rev. 2010, 110, 

1060; Gutekunst, Baran, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1976; Wencel-Delord, Droge, Liu, Glorius, 

Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4740. 

Uma das reações de funcionalização C-H é a oxidação de posições 

benzílicas. Esta transformação é normalmente executada com metais de transição, 

onde os mais populares são os derivados de crômio(VI) (principalmente CrO 3) e 

permanganato de potássio. Existem métodos catalíticos para estas reações. 

Catino, Nichols, Choi, Gottipamula, Doyle, OL 2005, 7, 5167; Hamachi, Irie, Katsuki, TL 1996, 

37, 4979; Hamada, Irie, Mihara, Hamachi, Katsuki, Tetrahedron 1998, 54, 10017; Nakanishi, 

Bolm, Adv. Synth. Cat. 2007, 349, 861; Li, Li, Shi, Tetrahedron 2009, 65, 1856; Muzart, TL 

1987, 28, 2131; Chidambaram, Chandrasekaran, JOC 1987, 52, 5048; Choudary, Prasad, 

Bhuma, Swapna, JOC 1992, 57, 5841; Noureldin, Zhao, Lee, JOC 1997, 62, 8767; Yamazaki, 

OL 1999, 1,2129;Tusar,Laha,Cecowski,Arcon,Kaucic,Glaser,Microporous and Mesoporous 

Materials 2011, 146, 166. 



Exemplo adicionais na oxidação benzílica com 

KMnO 4 ecomCrO 3. 

A oxidação benzílica também pode ser realizada com iodo hipervalente, 

onde o protocolo mais importante é provavelmente o desenvolvido por Nicolaou e 

colaboradores, que utiliza o reagente de iodo hipervalente(V) IBX. 

N 

3 equiv IBX 

DMSO, 80 ºC, 12 h 

70% 

3equivIBX 

DMSO, 85 ºC, 24 h 

70% 

Nicolaou, Montagnon, Baran, Zhong, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2245. 

Nicolaou, Baran, Zhong, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3183. 


N 

O 

O


Posteriormente, um método que utiliza quantidades catalíticas de IBX e 

oxone, como oxidante terminal foi publicado. 

Ojha, Kudugunti, Maddukuri, Kommareddy, Gunna, Dokuparthi, Gottam, Botha, 

Parapati, Vinod Synlett 2009, 117. 

Outros artigos sobre oxidação benzílica que não utilizam metais: 

Sil Silvestre, t SSalvador l d TTetrahedron t h d 2007 2007, 63 63, 2439 2439; Ji Jin, Zh Zhang, SSu SSynlett l tt 2011 2011, 

1435; Zeng, Chen, Middleton, Zhdankin TL 2011, 52, 5652; Catir, Kilic Synlett 

2010, 1319; Zhang, Wang, Wang, Wan, Zheng, Wang, Green Chem. 2009, 11, 

1973; Shaikh, Emmanuvel, Sudalai JOC 2006, 71, 5043; Dohi, Takenaga, Goto, 

Fujioka, Kita JOC 2008, 73, 7365;Cui,Liu,Zhang,Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 

2258. 

Embora a reação de oxidação benzílica tenha sido efetuada com diversos 

reagentes diferentes, informações sobre aspectos de regiosseletividade são escassos 

na literatura. Tipicamente, foram estudados apenas substratos com um único tipo de 

hidrogênio benzílico. Alguns exemplos de oxidação seletiva estão mostrados a seguir. 

MeO 

MeO 

3 equiv [PhIO]n 

1 equiv KBr 

M-K10, H2O, 80 ºC, 24 h 

59% 

JOC 2008, 73, 7365 

3 equiv NaClO4 

TEMPO (5 mol %) 

Co(OAc)2.4H2O (1mol%) 

CH2Cl2, 0-5ºC,6h 

64% 

Synlett 2011, 1435 

Rh2(cap)4 ( p) (1 ( mol%) ) 

0,5 equiv NaHCO3 

5,0 equiv t-BuOOH 

DCE , rt, 16 h 

33% 

MeO 

OL 2005, 7, 5167 

KMnO4/CuSO4.5H2O 

CH2Cl2, refluxo,72h 

JOC 1997, 62, 8767 


O 

O 

O 

O 

O 

MeO MeO 

85% 

+ 

5% 

O


A oxidação de posições benzílicas pode ser realizada de maneira 

quimiosseletiva com CrO 3. No exemplo a seguir, uma das posições benzílicos é 

oxidada preferencialmente a outras duas. Também não foi observada nenhuma 

racemização. O oxidante KMnO 4 também foi testado, mas a não foi quimiosseletivo. 

Bianco, Ferraz, Costa, Costa-Lotufo, Pessoa, de Moraes, Schrems, Pfaltz, Silva Jr. 

JOC 2009, 74, 2561. 

4.10. Oxidação de Fenóis para Quinonas 

Exemplo: 

Sal de Fremy: nitrosodisulfonato de potássio, (KO3S) 2NO. 

Ann. Chim. Phys. 1845, 15, 408. 

Mecanismo: 

Chem. Ber. 1953, 86, 1036. 

Chem. Ber. 1960, 93, 2829.

4. Oxidações QFL-5928 - Síntese Orgânica Prof. Luiz F. Silva ... - USP

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