tratamento farmacológico do diabetes melitus - Centro de Ciências ...

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
DO DIABETES MELITUS - ADO
Dra Luciana Marques de Araujo
I Simpósio Científico do Centro de Ciências Médicas

Por Que Tratar
• Primeira causa de cegueira adquirida do
mundo
• Primeira causa de ingresso a programas
de diálise no Primeiro Mundo
• Primeira causa de amputação nãotraumática
• Diminuição da expectativa de vida de
aproximadamente 10 anos
• Mortalidade 3 vezes maior que a
população geral

UNITED KINGDOM PROSPECTIVE
DIABETES STUDY
“O controle intensificado do DM reduz
complicações crônicas e mortalidade”
• Estudo clínico randomizado, controlado, multicêntrico,
com diferentes modalidades de tratamento do DM tipo 2
• Esquema Convencional X Intensivo
- Alvo: glicemia em jejum 108 mg/dl
- Desfechos: complicações macro e microvasculares e
morte
- 3.867 pacientes acompanhados por 10 anos
- HbA1c: 7,9% 7,0%
UKPDS Group. Lancet 1998

Porcentagem de diminuição
Redução de Complicações Através de Bom
Controle Glicêmico
0
• Controle Intensivo no UKPDS
12% 16% 21% 24% 25%
Risco de
evento final
relacionado ao
diabetes
Risco de
infarto do
miocárdio
Risco de
Retinopatia em
12 anos * Risco de
amputação
Catarata *
Risco de evento final
Microvascular *
50
* Diminuição com significância estatística
UKPDS 33 Lancet 1998; 332: 837-853

Média A1c (%)
DM2 é uma Doença Progressiva – UKPDS
9
Tratamento Convencional (n = 1138)
Tratamento Intensivo (n = 2729)
8
7
ADA Alvo
6
0
0 3 6 9 12 15
Tempo (anos)
Lancet 1998;352:837–53.

UKPDS 10 Anos Follow Up
N Engl J Med 2008;359:1577-89

Risco Relativo (%)
Relação Entre HbA 1C e o Risco de
Complicações Microvasculares
Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT)
15
13
11
9
7
5
3
1
6 7 8 9 10 11 12
HbA 1C (%)
Retinopatia
Nefropatia
Neuropatia
Microalbuminúria
Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.

STENO-2 STUDY
•160 pacientes com DM2 + microalbuminuria
•Tratamento convencional x intensivo (glicêmico,
pressórico e lipídico)
•Acompanhamento de 8 anos
80
Tratamento Convencional
Microvascular
Macrovascular
n=160
80
4 Yrs 8 Yrs
Tratamento Intensivo
P. Gaede, P. Verdel, N. Larsen, et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393

STENO-2: Após 8 anos
Convencional
Intensivo
• HbA 1C (%) 9.0 7.9
• PA Sistólica (mmHg) 146 131
• PA Diastólic (mmHg) 78 73
• Total col (mM) 217 159
• LDL col (mM) 128 81
• Triglicérides (mM) 265 151

Steno-2: Complicações Microvasculares
Nephropathy
Relative Risk
0.39
Retinopathy
0.42
Auton Neuropathy
0.37
Periph Neuropathy
1.09
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
In favour of intensive
In favour of conventional

Probability for primary endpoint (P=0,007)
Steno-2: Endpoints Cardiovasculares
0.6
65 eventos em 35 ‘conventional’ patients (44%)
33 eventos em 19 ‘intensive’ patients (24%)
0.5
Convencional
0.4
0.3
0.2
Intensivo
0.1
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Months of follow-up

Steno-2: 5 Anos de Follow Up
N Engl J Med 2008;358:580-91

Steno-2: 5 Anos de Follow Up
N Engl J Med 2008;358:580-91

Steno-2: 5 Anos de Follow Up
N Engl J Med 2008;358:580-91

ACCORD
• > 10.000 pacientes com início em 2001
Interrompido -17 meses antes da data de término planejada – excesso de
mortalidade no grupo de tratamento intensivo
Características dos pacientes:
• alto risco cardiovascular
• DM de longa duração
• controle glicêmico ruim inicio do estudo
Objetivo:
• diminuir agressivamente a HbA1c de 8,1% para 6,7% em apenas 4 meses de
tratamento

A1C (%)
ACCORD: Efeito sobre HbA1c
9.0
8.5
8.0
Terapia Convencional
7.5
7.0
6.5
6.0
0
Terapia Intensiva
0 1 2 3 4 5
6
Tempo (anos)
N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

Pacientes com Eventos (%)
25
ACCORD: Efeito sobre a
mortalidade
20
15
10
HR 1.22 (1.01-1.46)
P = 0.04
Terapia Intensiva
5
Terapia Convencional
0
0
1 2 3 4 5 6
Tempo (anos)
N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

ADVANCE
• Os pacientes foram similares aos do ACCORD, exceto
que o controle glicêmico deles era melhor no inicio
do estudo.
Objetivo :
• HbA1c no grupo intensivo inicialmente reduzida de
7,2% para 6,5% e após 3 anos e para 6,4%, no final
do estudo
• Grupo tratamento padrão – HbA1c 7%

Média A1C (%)
ADVANCE: Efeito sobre HbA1c
10.0
9.0
8.0
Tratamento Padrão
7.0
P < 0.001
6.0
Tratamento Intensivo
5.0
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Tempo (meses)
N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

AVC, IAM, Morte DCV
ADVANCE: Efeito Macrovascular
25
20
15
10
5
HR 0.94 (0.84-1.06)
P = 0.32
Tratamento Convencional
Tratamento Intensivo
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Follow-up (months)
N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

Incidência Cumulativa( (%)
25
ADVANCE Efeito Microvascular
20
15
10
HR 0.86 (0.77-0.97)
P = 0.01
Tratamento Padrão
5
Tratamento Intensivo
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
66
Follow-up (meses)
N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

Cumulative
incidence (%)
ADVANCE Efeito sobre a mortalidade
25
20
15
HR 0.93 (0.83-1.06)
P = 0.28
Standard
control
10
5
Intensive
control
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Follow-up (months)
N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

HbA1c (%)
MEMÓRIA METABÓLICA
9.5
9.0
8.5
Risco para
complicações
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Tempo (anos desde o diagnóstico)

Metas para o Tratamento

METAS DO TRATAMENTO NO DM
GLICOSE PLASMÁTICA (mg/dl)
- Jejum
- 2 horas pós-prandial
META
110
135
HEMOGLOBINA GLICOSILADA 40 ou >50
< 70*
TRIGLICÉRIDES (mg/dl) < 150
PRESSÃO ARTERIAL (mmHg)
- Sistólica
- Diastólica
< 130
< 80
ÍNDICE DE MASSA CORPORAL (kg/m 2 ) 20-25
ADA – 2004 *Revisão do NCEP III

• Sulfonilureia
• Glinidas
• Glitazona
• Metformina
• Metformina
• Glitazona
Adaptado: DeFronzo, Diabetes, vol. 58 Abril 2009

• Sulfonilureias
• Glinidas
• Inibidores alfa glic
• Inibidores DPP 4
•TZDs
• Inibidores DPP4
• Analogo GLP 1
• Analogo - GLP 1
• Metformina
• TZDs
• Metformina
• TZDs
Adaptado: DeFronzo, Diabetes, vol. 58 Abril 2009

LOCAIS DE AÇÃO DOS
FÁRMACOS ORAIS
Reduzem a produção
excessiva de glicose no
fígado
Glitazonas
Metformina
Acarbose
Miglitol
Reduz
Hiperglicemia
Retardam a absorção
de carboidratos
Sulfoniluréias
Glinidas
Estimulam a secreção
alterada de insulina
Glitazonas
Metformina
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
Reduzem a resistência
periférica à insulina

Classe
CLASSES DE AGENTES
FARMACOLÓGICOS NO TRATAMENTO
DO DM2
Glitazonas: pioglitazona
Analogos GPL 1 - exenatide
Secretagogos da insulina:
sulfoniluréias (gliburida,
gliclazida, glimepirida)
Biguanidas:
metformina
Inibidor da alfaglicosidase:
acarbose, miglitol
Insulina : NPH, regular
Inibidores da DPP 4 : saxagliptina, vildagliptina,
sitagliptina
Glinidas: nateglinida,repaglinida
Analogos da insulina : lispro, aspart, glulisina,
detemir, glargina

Sulfoniluréias
Ação:
• estimulam a secreção, mas não a produção, de insulina.
Falência secundária
Possíveis associações:
• metformina
• acarbose
• glitazona
• insulina bedtime
• Inibidores da DPP-4

Sulfoniluréias
Efeitos Colaterais:
Contra – Indicações:
• Hipoglicemia
• efeito antabuse –
símile
• retenção hídrica
• ganho de peso
• insuficiência renal/
hepática
• DM 1
• pacientes com
complicações
hiperglicêmicas agudas

METABOLISMO
SULFONILURÉIAS – MECANISMO DE
SECREÇÃO DE INSULLINA
K +
Ca ++
SULFONILURÉIAS despolarização
GLICOSE
K +
fecha
(ATP)
(ADP)
(Ca ++ )
AMINOÁCIDOS
PROINSULINA
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus.
13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529,
Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998.
INSULINA & PEPTÍDEO C

METFORMINA
• Melhores candidatos • Todos os pacientes com resistência
• Creatinina sérica elevada
1,5 mg/dl (homens)
• Não recomendada em 1,4 mg/dl (mulheres)
• DPOC
• Doença hepática
• Dose de início
• 500 mg após o jantar
• Ajuste de dose
• Semanal, se necessária e tolerada
• Método de monitorização • Automonitorização glicêmica
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

INIBIDORES DE ALFA-GLICOSIDASE
(ACARBOSE E MIGLITOL)
• Melhores candidatos
• Não recomendados em
• Dose inicial
• Ajuste de dose
• Método de monitorização
• Efeitos adversos:
• Hiperglicemia pós-prandial importante
• Doença hepática ou intestinal
• 25 mg 1x por 2 a 4 semanas
• 25 mg 2x por 2 a 4 semanas
• 25 mg 3x por 2 a 4 semanas
• 50 mg 3x, se necessário
• Semanal, se necessário ou tolerado
• Automonitorização, incluindo pósprandial
• Alterações gastrointestinais
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139, DeFronzo
RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303

OS INIBIDORES DA ALFA-
GLICOSIDASE:
EFEITO NA GLICEMIA PÓS-
PRANDIAL
Glicemia plasmática
(mg/dl)
Absorção normal de carboidratos
Sem arcabose
Acarbose bloqueia a absorção proximal
Com acarbose
Duodeno
Jejuno
140
120
Refeição
*
Íleo
Placebo
Acarbose
100
*
Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.
80
–30 0 60 120 180 240
* P

GLINIDAS
Definição
Classificação
Mecanismo de
Ação
Novos insulinotrópicos, não SU
Repaglinida
Nateglinida
Similar às SU através dos canais de K+
Absorção rápida
Duração da ação
Restaura primeira fase de secreção de insulina
Metabolismo
Via de Eliminação
Via sistema de oxidases de função mista
80 % renal
Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

GLITAZONAS
CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
• Mecanismo de ação
• Depende de
• Aumenta a resposta tissular à insulina
(músculo e gordura)
• Presença de insulina e resistência à sua
ação
• Potência • Diminui HbA 1c 1% a 2%
• Dose
• Efeitos adversos
• 1x/dia
• Edema, aumento de peso, anemia, ICC
• Risco principal
• Edema Agudo de Pulmão em ICC
Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573; Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38;
Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed.
Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139; Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176.

Secreção de GLP 1 em Normais,IGT e DM2
Estímulo Alimentar
GLP 1
N
IGT
DM2
Tempo
Vitsboll e al Diabetes 2001,50 : 609

Ação GLP - 1
• Homólogos ao GLP1
– Exenatida (Byetta)
• Análogos ao GLP1
– Liraglutide (NN 2211)
– AV 0010
Via
Subcutânea
• Inibidores do DPP IV
– Vildagliptina
– Sitagliptina
Via Oral
CDC

Homólogo do GLP1
Exendin - 4
• Exendin – 4 é um peptídeo de 39 aa
• Secreção salivar do Heloderma Suspectum (Gila Monstro)
• 53 % de similaridade dos aa do GLP1
• Grande afinidade ao receptor do GLP1
• Exendin - 4
– Ação insulinotrópica glicose dependente
– Restaura a glicosensibilidade da ilhota
– Inibe a hipersecreção de glucagon
– Estimula a neogênese e proliferação das cel.beta
– Lentifica o esvasiamento gástrico
– Diminui a glicemia em DM 2
– Diminui o apetite
– Ação de aproximadamente 12 horas (T1:2 = 2 a 5 h)

Inibidores da DPP - 4
Saxagliptina,valdagliptina, sitagliptinaaa
Ação:
• Ampliação da vida média do GLP-1
• Aumento da síntese de insulina
• Aumento da secreção de insulina
• Redução da secreção de glucagon

COMO TRATAR O DM 2

ADA/EASD Algoritmo para Tratamento
Diagnóstico
Lifestyle Intervention e Metformina
Nathan D, et al. Diabetologia
2006;49:1711−21.
Não
HbA 1c 7%
Sim
Add Insulina Basal
(mais efetivo)
Add Sulfoniluréia
(mais barato)
Add Glitazona
( sem hipoglicemia)
HbA 1c 7% Sim
HbA 1c 7% Sim
HbA 1c 7%
Sim
Intesificar Insulina Add Glitazona Add Insulina Basal Add Sulfoniluréia
HbA 1c 7%
Sim Não HbA 1c 7%
Sim
Insulina Basal/Intensiva+ Metformina ± Glitazona
Checar HbA 1c a cada 3 meses e agir até que HbA 1c esteja

Opções para tratamento do DM2
• Ação no peso
• Efeitos colaterais maiores
• Efeitos colaterais menores
• Hipoglicemia
• Custo da medicação
• Preservação células β
• Potencia de ação
• Interação medicações

Qual o Melhor Momento para Iniciar Insulina
• Emagrecimento rápido
e inexplicado
• Hiperglicemia grave
• Doença renal ou
hepática
• Gravidez
• Infecção
• Cirurgia
• Pós IAM ou AVC
A1c 7-8
1 Agente oral 2 Agentes orais 3 Agentes orais
A1c>8
Introduzir Insulina Mais Precocemente ao Algoritmo

DROGAS ORAIS NO DM2
“Ambos, pacientes e médicos, necessitamos
reconhecer que o tratamento do diabetes
tipo 2 é como uma longa viagem. Uma
viagem que geralmente começa com
modificações no estilo de vida e termina no
tratamento com insulina.”
Charles M. Clark, Jr., MD.
Diabetes Care, 1999