I CURSO DE EXTENSÃO EM HIGIENE OCUPACIONAL MÃ³dulo 2: Toxicologia ...

I CURSO DE EXTENSÃO EM HIGIENE OCUPACIONAL 

Módulo 2: Toxicologia – 9 e 10/4/2010 

Prof. Dr. José Salvador Lepera 

1. Toxicologia e seu campo de estudo 

2. Conceitos fundamentais 

a. Agente tóxico e intoxicação 

b. Efeito tóxico e interações. Toxicidade 

3. Toxicocinética e Toxicodinâmica 

a. Elementos de anatomia e fisiologia 

i. das membranas 

ii. das vias respiratória e dérmica. Importância na exposição 

ocupacional 

b. Eliminação de xenobióticos: biotransformação e excreção. 

4. Avaliação Toxicológica 

a. O conceito de exposição 

b. Relação exposição x efeito e exposição x resposta. 

c. Toxicidade a curto, médio e longo prazo. Ensaios de toxicidade 

d. Ensaios especiais: teratogênese, carcinogênese, irritabilidade/corrosão 

5. Avaliação de risco 

a. Conceituação 

b. Obtenção dos padrões para as exposições e seu uso. 

c. Diferenças entre padrões para exposições ambiental e ocupacional 

6. Limites de Exposição Ocupacional. 

a. Proposição e categorias. 

7. Indicadores Biológicos de Exposição 

a. Tipos, exemplos e fundamentação dos LBE. 

José Salvador Lepera

TOXICOLOGIA 

(ETIMOLOGIA) 

Do grego: TOXON = ARCO 

PHARMAKON = DROGA 

Toxikon Pharmakon = seta envenenada, ou veneno da seta 

Romanos: Toxicum = Veneno 

(latim: venenum e vírus) 

“Ciência dos Venenos”, ou a “Ciência que 

estuda os efeitos adversos dos xenobióticos” 


Evolução: 

Fase Empírica 

- evitar os venenos 

- os usos na caça, na guerra e no assassinato 

Fase Observacional 

- listar os venenos 

TOXICOLOGIA 

- identificar qualitativamente os efeitos 

Fase da Experimentação e Estudo das Exposições 

- Identificar e quantificar os riscos das exposições 

E. Wynder: “O objetivo final da medicina é conseguir que 

morramos jovens, porém o mais tarde possível“. 


TOXICOLOGIA 

Desenvolvimento: 

– Os “envenenadores” 

– O nascimento da química orgânica 

– As guerras mundiais 

– A industrialização 

Alguns registros históricos sobre venenos e seus usos.. 

O envenenamento praticado pelo Estado: Sócrates (399 a.C.) 

O envenenamento para o suicídio: o apelo do método! 

O envenenamento político: os romanos, os tiranos e Nero. 

O envenenamento de ordem social... 

• séc. IV aC: “Conspiração das Matronas” 

• Toffana (Acqua Toffana) - preparado cosmético com As 

• Familia Borgias: Alexandre VI (papa) e os filhos Cesare e Lucrecia 

• Catherine de Medicis, Marquesa de Brinvilliers, Catherine Dehayes 


TOXICOLOGIA 

Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein 

PARACELSUS, 1493-1541 

Epistola Dedicatora St Veit Karnten: Sieben Schutz, Schirmund Trutzreden. 

Ditte Defension – 24/8/1538) 

“Toda substância é veneno, não há nenhuma que não o seja; 

muitas vezes apenas a dose diferencia o veneno do remédio”. 

Reconhecimento de riscos ocupacionais a partir do séc.XV 

• Ellenbog: toxicidade da exposição Hg e ao Pb na ourivesaria 

• Agrícola, 1556: De Re Metallica 

• Paracelsus, 1537: On the miners sickness and other diseases of miners 

• Bernardino Ramazini, 1770: De Morbis Artificum Diatriba 

• Revolução industrial ... 

• Percival Pott, 1755: o câncer de escroto dos limpadores de chaminé... 


TOXICOLOGIA 

Contribuição da Alquimia (originária da Arábia) 

• transmutação 

• elixir da vida 

• Andreas Libayus descobriu o cloreto de estanho em 1604 

• Mynsicht & Glauber produziram o Na 2 

SO 4 

(sal maravilhoso). 

Reconhecimento de riscos ocupacionais a partir do séc.XV 

• Ellenbog: toxicidade da exposição Hg e ao Pb na ourivesaria 

• Agrícola, 1556: De Re Metallica 

• Paracelsus, 1567: On the miners sickness and other diseases of miners 

• Bernardino Ramazini, 1770: De Morbis Artificum Diatriba 

• Revolução industrial ... 

• Percival Pott, 1755: o câncer de escroto dos limpadores de chaminé... 


TOXICOLOGIA 

Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein 

PARACELSUS, 1493-1541 

Epistola Dedicatora St Veit Karnten: Sieben Schutz, Schirmund 

Trutzreden. Ditte Defension – 24/8/1538) 

“Toda substância é veneno, não há nenhuma que não o 

seja; muitas vezes apenas a dose diferencia o veneno do 

remédio”. 

1- Experimentação é essencial para examinar 

respostas aos agentes químicos 

2- Deve-se distinguir propriedades tóxicas das 

terapêuticas 

3- Por vezes, mas nem sempre, não se pode 

distinguir tais propriedades senão pela dose 

4- pode-se determinar o grau de especificidade das 

ações tóxicas e terapêuticas dos agentes 

químicos 


Riscos químicos: 

as dimensões do problema 

produtos químicos: mais de 11 milhões 

Substâncias: 

recenseadas (ChemIDplus - 3/2008): mais de 380.000 

http://www.nlm.nih.gov/pubs/factsheets/toxnetfs.html 

(~289.000 estruturas) 

com conhecimento suficiente p/ regulamentação: 

cerca de 700 

conhecidas e regulamentadas de modo confiável: 

cerca de 100 


TOXICOLOGIA 

Objeto de estudo: a intoxicação 

Finalidade: prevenção, diagnóstico e tratamento 

agente 

tóxico 

organismo 

intoxicação 

A manifestação do efeito adverso, decorrente da interação 

agente tóxico x organismo 


TOXICOLOGIA: Fundamentos 

Intoxicação: 

É a manifestação do efeito adverso, decorrente da interação 

entre o agente tóxico e o organismo 

Agente Tóxico ou Toxicante 

É a substância “capaz” de romper o equilíbrio orgânico, ou seja, 

de provocar alterações da homeostase do organismo, produzindo 

o efeito adverso 

Distinção importante: Toxina e Toxicante 


Agente Tóxico: Classificações 

Diversos critérios - alguns exemplos: 

• por propriedades gerais: 

inorgânicos, orgânicos fixos, voláteis... 

por órgão alvo: 

hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos... 

por classe de uso: 

solvente, aditivo de alimento, medicamento... 

• pelo efeito: 

carcinogênico, mutagênico, asfixiante... 

• pelo grau de toxicidade: 

de extremamente tóxico a relativamente atóxico. 



Classificação física 

• GAS: a substância que, nas CNTP, está no estado gasoso e 

que podem mudar para sólido ou líquido por ação combinada do 

aumento da pressão e diminuição da temperatura. Tamanho 

molecular 

• VAPOR: estado gasoso do que é líquido ou sólido nas CNTP e 

que podem ser recondensados por aumento de pressão ou 

diminuição da temperatura. Tamanho molecular 



Classificação física 

• POEIRAS: dispersão de partículas sólidas de 1-25 µm, 

produzidas por processos físicos, capazes de manterem-se em 

suspensão temporária no ar ou outros gases 

• NEBLINA: termo genericamente aplicado a dispersões de 

partículas líquidas, formadas por condensação de vapor ou por 

dispersão de um líquido. 

• FUMO: partícula sólida formada por condensação de material 

gasoso, geralmente após volatilização de estado fundido 

(formação geralmente acompanhada de reações). 



Efeito Adverso 

Efeito, no sentido de resultante da ação de um agente 

químico, é a alteração bioquímica, funcional ou 

estrutural resultante da reação do organismo à 

exposição 

Será adverso quando envolver prejuízo à capacidade 

funcional, uma diminuição da capacidade de manter a 

homeostase ou um aumento da susceptibilidade do 

organismo a outras influências do ambiente 

(Bernard & Lawverys, 1986) 



TOXICIDADE: é capacidade que todas as substâncias possuem de 

provocar efeito adverso em uma dada condição de exposição 

DL 50 

para algumas substâncias (oral, rato macho) 

AGENTE 

DL 50 , mg/kg* 

Etanol 10,000 

Cloreto de sódio 4,000 

Sulfato frroso 1,500 

Sulfato de morfina 900 

Fenobarbital 150 

Picrotoxina 5 

Sulfato de stricnina 2 

Nicotina 1 

d-Tubocurarina 0.5 

Tetrodotoxina 0.10 

Dioxina (TCDD) 0.001 

Toxina botulinica 0.00001 

Fonte agente exposição organismo efeito 


Alguns fatores críticos na interação 

agente químico X organismo 

Fonte: IPCS-EHC 155 (http://www.inchem.org/pages/ehc.html) 

Fatores que influenciam a Toxicidade! 


água 

ar 

solo 

alimento 

+ fatores 

• sociais 

• espaço físico 

• URA, temperatura... 

- propriedades 

- forma física 

- agente único 

- puro 

- veiculado: 

adsorvido, 

dissolvido, 

- via de introdução 

- quantidade (conc.) 

- duração do contato 

- freqüência 

- período 


Conceito fundamental: 

EXPOSIÇÃO 

QUANTIDADE DA SUBSTÂNCIA 

INTENSIDADE 

DURAÇÃO DO CONTATO 

A FREQÜÊNCIA 

PERÍODO: Por quanto tempo? 


Alguns fatores críticos na interação 

agente químico X organismo 

Fonte: IPCS-EHC 155 (http://www.inchem.org/pages/ehc.html) 

Fatores que influenciam a Toxicidade! 


água 

ar 

solo 

alimento 

+ fatores 

• sociais 

• espaço físico 

• URA, temperatura... 

- propriedades 

- forma física 

- agente único 

- puro 

- veiculado: 

adsorvido, 

dissolvido, 

- via de introdução 

- quantidade (conc.) 

- duração do contato 

- freqüência 

- período 

- absorção 

- distribuição 

- deposição 

- biotransformação 

- excreção 

Imediato 

retardado 

A susceptibilidade: 

- espécie e linhagem 

- idade 

- raça 

- gênero e biotipo 

- cronobiológicos 

- estado geral 


Fases da intoxicação 


FASE DA EXPOSIÇÃO 

Disponibilidade química 

FASES TOXICOCINÉTICA e 

TOXICODINÂMICA 

- Biodisponibilidade 

- Toxicidade 

FASE CLÍNICA 

Evidências detectáveis do 

efeito nocivo 


Fenômeno biológico da INTOXICAÇÃO 

FASE DA 

EXPOSIÇÃO 

FASES 

TOXICOCINÉTICA e 


intoxicação 

FASE CLÍNICA 



• Toxicologia Aplicada aos Alimentos 

Os alimentos como vetores de agentes químicos 

potencialmente prejudiciais à saúde 

• Toxicologia dos Medicamentos e Cosméticos 

As reações adversas e os efeitos decorrentes do 

uso inadequado ou da susceptibilidade individual 

• Toxicologia Social: 

ÁREAS DE APLICAÇÃO 

O uso não médico de drogas e fármacos 



ÁREAS DE APLICAÇÃO 

• Toxicologia Ocupacional 

A exposição aos agentes químicos em decorrência 

do trabalho 

• Toxicologia Ambiental 

O impacto dos poluentes químicos sobre os seres 

vivos, inclusive o homem 

• A Toxicologia e: 

• a clínica 

• o aspecto forense 


TOXICOCINÉTICA 

Fases da intoxicação 


FASE DA EXPOSIÇÃO 

Disponibilidade química 

FASES TOXICOCINÉTICA e 


- Biodisponibilidade 

- Toxicidade 

FASE CLÍNICA 

Evidências detectáveis do 

efeito nocivo 


TOXICOCINÉTICA 

Vias de absorção, distribuição e excreção 

ingestão inalação endovascular intraperitonial 

subcutâneo 

Trato 

digestório 

fígado 

bile 

pulmões 

porta 

sangue e linfa 

intramuscular 

Fluido 

extracelular 

pele 

gordura 

rins 

pulmões 

Tecidos 

secretores 

órgãos 

bexiga 

alvéolos 

Tecidos 

moles 

ossos 

fezes 

urina 

Ar 

exalado 

secreções 


Absorção 

Membranas: são constituídas por fosfolipídios, ácidos 

graxos e proteínas 

Fonte: Carolina Soares, http://3d-carol.blogspot.com 


Absorção 

Principais processos de transporte 

Passivo 


Absorção 


Passivo 



Difusão simples 

Moléculas pequenas (com PM


Ativo 

• contra gradiente de concentração ou eletroquímico 

• saturável 

• estruturalmente seletivo: inibição competitiva 

• requer energia – inibição metabólica o bloqueia 

Na + K + K + 

Na + 


Outros processos de transporte 

Difusão facilitada 

• utiliza transportador mas não contraria gradientes 

eletroquímicos ou de concentração. 

• Não consome energia 

Processos adicionais: endocitose 

Pinocitose 

Fagocitose 

partícula 


Via cutânea 

- Melanócitos 

- células de Langerhans 

estrato 

córneo 

disjunto 

conjunto 

estrato granuloso 

estrato espinoso 

estrato germinativo 

Pele: 

• 16% do peso corpóreo 

• espessura: 0,15 a 1,5 mm 

• manta ácida (pH = 4,2 - 5,6): 

suor (água e sais) 

sebo (ac. graxos, fosfolípides...) 

Absorção depende: 

• Solubilidade do agente 

• Área de pele em contato 

• Duração do contato 


Via respiratória 

Diâmetros: 

- Traquéia = 5 cm 

- Bronquíolos = 30 m 


Ácino pulmonar 

veia 

pulmonar 

bronquíolo 

artéria pulmonar 

músculo 

duto 

alveolar 

alvéolos 

Características do sistema 

dutos alveolares:10 milhões 

alvéolos:500 milhões 

diâmetro alveolar: 100-300µm 

2.000 km de capilares 

área de troca: 100 m² (50 x pele) 

Somando-se as espessuras de: 

camada surfactante 

+ epitélio alveolar 

membranas basais 

endotélio vascular 

= totaliza-se 0,4 a 2,5 µm 

poros 

rede 

capilar 

Troca gasosa 

Volume minuto: 

de 6 a 30 LPM 


Organização do trato respiratório 


Absorção e eliminação pela via respiratória 

- vapores 

• Bases da teoria: final do sec. XIX ) 

– Descrição dos equilíbrios: Coeficientes de Partição 

Ar sangue tecidos 

• Tempo para estabelecer equilíbrios ar/sangue/tecidos 

• débito cardíaco 

• ventilação pulmonar 

• difusão pela membrana alvéolo-capilar 

• solubilidade no sangue e nos tecidos 

• perfusão do tecido considerado 

• Absorção pulmonar, em regra, depende também 

• da ventilação pulmonar 

• do índice de retenção da substância 


Via respiratória: material particulado 

Expressão do tamanho: 

• volume, massa ou arraste aerodinâmico 

• DAMM – diâmetro aerodinâmico da massa média 

(incorpora densidade e arraste) 

MECANISMOS DE DEPOSIÇÃO 

1- Interceptação: dimensão linear e forma. Importante para fibras 

2- Impactação: é inercial, ocorre nas narinas e grandes bifurcações 

3- Sedimentação: é gravitacional, ocorre nas vias estreitas, velocidade baixa 

4- Difusão: partículas < 1µm, adquirem movimento randômico 

independe da forma e da densidade 

5- Precipitação eletrostática: partículas carregadas podem induzir cargas 

espelho 


Perfil da deposição de partículas no trato respiratório 

Fonte: Mohr, U. Inhalation Toxicology 

Clearance alveolar de partículas: 

• fixação no tecido parenquimal 

• fagocitose 

• insolúveis: t½ de dias a anos 


Distribuição: transportadores 

Meio externo 

distribuição 

meio interno 

da fração livre 

sangue 

tecidos 

e linfa 

substância ligada 

substância + ligante 

Toda variação que afeta o equilíbrio, afeta a biodisponibilidade e, portanto, a 

distribuição, biotransformação, excreção e a intensidade do efeito! 

Sangue 

• ligados nos eritrócitos: - ao heme (CO, HCN...) 

- ao SH da globina (As,Sb...) 

- à ALA-D (Pb) 

• ligados no plasma: - às proteínas (mais comum) 

- aos ácidos orgânicos (cátions) 

• dissolvidos no plasma: gases, moléculas e íons 

em equilíbrio com frações ligadas 


Barreiras limitantes da distribuição 

Hematoencefálica: 

• justaposição particular das células endoteliais do capilar 

• envoltório das células gliais (pelo menos duas células entre sangue/tecido) 

• alto conteúdo lipídico 

“Barreira” Placentária 


Distribuição 

Locais de Armazenamento 

ARMAZENAMENTO PRESSUPÕE TROCA !!! 

Tecido adiposo: 

• os lipossolúveis e a baixa perfusão 

Tecido ósseo: 

• 72% mineral (Ca 10 

(PO 4 

) 6 

(OH) 2 

• Estrutura: material inerte e células ativas 

• Trocas: Ca por cátions e PO 4 

por ânions 

• mecanismo de troca semelhante, porém com grande 

variação cinética; 

Exemplo: t/2 Ba = 35 dias e Ra = 60 anos 


BIOTRANSFORMAÇÃO 

O que é: 

Alteração estrutural da substância promovida pelo organismo, 

geralmente em etapas sucessivas, resultando molécula mais 

polar 

Implicações: 

Toxicocinética: 

A biotransformação é a principal responsável pela 

eliminação de uma substância (duração da ação) 

Toxicodinâmicas 

Modificações na molécula modificam a ação: 

• Inativação: mais freqüentemente 

• Ativação ou modificação da intensidade

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