1 CURS 4 FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE ...

CURS 4FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII ARTERIALECapitole:I. Mecanismele reglarii homeostaziei tensionaleII. Hipertensiunea arteriala (HTA)1. Definitia si clasificare2. Formele etiopatogenice3. Patogeneza HTA primare (esentiale)4. Patogeneza HTA secundareI. Mecanismele reglarii homeostaziei tensionale1. DefinitiiTensiunea sau presiunea arteriala (TA/PA):Este forta pe care o exercita curgerea pulsatila a sangelui la nivelulperetilor arteriali si totodata factorul care determin propulsia sângelui în sistemulcirculator, asigurând perfuzia normal a esuturilor.TA sistolica (TAS) reprezinta valoarea maxima a TA atinsa in cursulsistolei ventriculare iar TA diastolica (TAD), valoarea minima a TAcorespunzatoare diastolei ventriculare.TAS depinde de: Volumul sistolic (volumul btaie) Viteza de ejecie Elasticitatea aorteiCreterea TA sistolice este determinat de:- creterea volumului sistolic sau a vitezei de ejecie- scderea elasticitii aortei. Cresterea rigiditatii vaselor mari la varstnicidetermina HTA sistolica izolata.TAD depinde de: Rezistena periferic total (RPT) sau rezistena vascular periferic(RVP), determinata in principal de rezistena de la nivelul arteriolelor sicare se coreleaza direct proportional cu vascozitatea sanguina silungimea sistemului arterial (constante) si respectiv, invers proportionalcu raza vaselor.Creterea TA diastolice este determinat de:- creterea RPT.2. Determinanii majori ai presiunii arteriale medii (PAM) sunt:- Debitul cardiac (DC)- Rezistena vascular periferic (RVP) sau rezistenta periferic total(RPT)PAM = DC X RVP1

- TA stimuleaz baroreceptorii din zonele cu presiune înalt inhibareacentrului cardiovascular bulbar inhibiia stimulrii simpato-adrenergice vasodilataie + FC (bradicardie) TA- intervin în reglarea rapidi de scurt durat a TA (ex. trecerea din poziia declinostatism în ortostatism)- sunt ineficiente în HTA datorit fenomenului de „resetare” a receptorilor =receptorii se adapteaz la noile valori tensionale menin valorile ale TA.3.1.2 Reflexe baroreceptoare cu punct de plecare atriul stâng i circulaiapulmonar = sunt reflexe depresoare:- volemiei stimuleaz baroreceptorii din zonele cu presiune joas (cretepresiunea de umplere a atriului stâng i a circulaiei pulmonar) inhibareacentrului cardiovascular bulbar inhibiia stimulrii simpatoadrenergice vasodilataie + FC(bradicardie) TA eliberrii de renini ADH excreia de Na + i ap volemia TA- contribuie la reglarea lenti de lung durat a TA.3.1.3 Reflexe chemoreceptoare = sunt reflexe presoare:- hipoxemia, hipercapnia, acidoza stimuleaza chemoreceptorii arteriali (dinsinusul carotidian si crosa aortei) vasoconstrictie generalizata- desi rolul principal al acestora consta in reglarea ventilatiei, aceste reflexe potagrava o hipertensiune existent (ex, la nivel sistemic la pacientii cu apnee insomn sau la nivel pulmonar la pacientii cu bronhopneumopatie obstructivacronica)3.2 Mecanismele hormonale/umorale3.2.1 Sistemul renina-angiotensina- aldosteron (RAA) clasic(sau mecanismul presor renal)Este principalul sistem responsabil de retentie hidrosalina si cresterea TA.- eliberarea de renin de la nivelul aparatul juxta-glomerular este controlat prin4 mecanisme:1) Mecanismul baroreceptor- PAM presiunea de perfuzie renal eliberarea de renin2) Mecanismul chemoreceptor- sarcinii de Na + la nivelul maculei densa din TCD- potasemiei elib. de renin3) Mecanismul nervos- stimularea simpatic renal- concentraia catecolaminelor în sânge eliberarea de renin4) Mecanismul umoral (mecanism feed-back negativ)- cantitatea de angiotensina II generata eliberarea de renin3

Renina este o enzim proteolitic care catalizeaza transformarea:Angiotensinogen( 2 -globulin de origine hepatic)ReninaAngiotensin I (inactiv)Enzima de conversie a angiotensinei (ECA)(act. maxima la nivelul endoteliului pulmonar)! Angiotensin II (AT-II)AngiotensinazeAngiotensin IIIAngiotensin IV3.2.2 Sistemele renin-angiotensin locale• au fost descrise la nivel miocardic, vascular, suprarenal i cerebral• sunt responsabile de producerea de AT-II tisulare• activarea lor este maladaptativa si contribuie semnificativ la progresiuneaHTA i a hipertrofiei ventriculare.AT-II actioneaza via 2 tipuri de receptori: AT 1 si AT 2 , prezenti la nivelul inimii,vaselor si tubilor renali:- receptorii AT 1 mediaza efectele nefaforabile ale AT-II (prezentate încontinuare)- rolul receptorilor de tip AT 2 este actual controversat, majoritatea autorilorconsidera a fi contrareglator, benefic (vasodilatator, antiproliferativ siposibil anti-ischemic) .Efectele AT-II:1. EFECTE SISTEMICE:• Arterioloconstricie generalizat a vaselor de rezisten prin mecanism:- direct RVP- indirect via eliberarii de norepinefrina la nivelul terminatiunilornervoase adrenergice efecte ce determina TA pe termen scurt• Arterioloconstricie renal predominant la nivelul a. eferente presiuniila nivel glomerular• Stimularea secreiei de aldosteron (ALDO) din corticosuprarenala (CSR)• Retentie de sare prin mecanism:- direct: creste primar reabsorbia de Na + in TCP- indirect: via eliberarea de ALDO care reabsorbia de Na + în schimb cuK + sau H + in TCD si TC secundar absorbia apei• Stimularea senzaiei de sete• Cresterea eliberarii de hormon antidiuretic (ADH, vasopresina)• Cresterea tonusului simpatic4

2. EFECTE LOCALE:• Acioneaz ca factor de crestere la nivelul inimii si vaselor = efectmitogen cu stimularea hiperplaziei i hipertrofiei celulare inducerea fenomenului de remodelare cardiovasculara caracterizatprin:- hipertrofia cardiomiocitelor- proliferarea fibroblastilor cu sinteza de colagen- proliferarea celulelor musculare netede vasculare• Determina cresterea expresiei endoteliale a moleculelor de adeziune agravarea disfunctiei endoteliale• Determina cresterea aderarii si agregarii plachetare efect protrombotic efecte ce determina TA pe termen lungObs. AT-II este considerata responsabila de agravarea insuficientei cardiace (IC), iaradministrarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA, medicamentele de tip„pril”, ex. Captopril, Lisinopril, Fosinopril, Perindopril etc.) sau a blocantelor receptorilor ATII(BRA, medicamentele de tip „sartan”, ex. Candesartan, Irbesartan, Losartan etc.) sau mai recenta inhibitorilor reninei (Aliskiren) este indicata tuturor pacientilor cu IC cu scaderea FE (disfunctiesistolica).3.2.3 Peptidele natriureticeReprezinta principalii factori responsabili de contracararea efectelorsistemului RAA diureza cu natriureza si scaderea TAPeptidul atrial natriuretic (ANP, „atrial natriuretic peptide”) este secretat lanivelul atriului drept in conditiile cresterii presiunii de umplere a acestuia inhiba eliberarea de ADH diureza hipovolemie scaderea TAPeptidul natriuretic derivat din creier (BNP, „brain natriuretic peptide”) esteeliberat la nivelul cardiomiocitelor ventriculare, determina natriureza si diureza sieste considerat actual un marker diagnostic si terapeutic al IC.Peptidul natriuretic de tip C este eliberat la nivelul endoteliului vascular sidetermina vasodilatatie.II. Hipertensiunea arteriala (HTA)Definitie: creterea persistent a valorilor TA sistolice i/ sau a valorilor TAdiastolice peste:• 140/90 mmHg• 130/80 mmHg la pacientii cu diabet zaharat si afectare renala cronicaEpidemiologie:HTA = cea mai frecventa afectiune la nivel mondial !• Exista peste 1 miliard de hipertensivi in lume• Debut dupa varsta de 40 de ani (multe persoane sunt asimptomatice)• Prevalenta HTA creste cu varsta si este mai mare la populatia de culoare5

Clasificare:I. Clasificarea etiopatogenica:1. HTA primara (esentiala, idiopatica): 95% din cazuri- etiologie necunoscuta, plurifactoriala2. HTA secundara: 5%- etiologie cunoscutaII. Clasificarea in functie de valorile tensionale:CATEGORIATAS (mmHg) TAD (mmHg)TA optim < 120 < 80TA normal 120 – 129 80 – 84TA normal inalt 130 – 139 85 – 89HTA grad 1 (uoar) 140 – 159 90 – 99HTA grad 2 (moderat) 160 – 179 100 – 109HTA grad 3 (sever) 180 110HTA sistolic izolat 140 < 90I. HTA primara (esentiala, idiopatica)EtiologieEste plurifactoriala, fiind implicati atat factori genetici cat si factori de risc demediu.1. Factorii genetici (contribuie cu 30 – 40%) sunt demonstrati de:- predispoziie ereditar/istoric familial de HTA- concordana valorilor tensionale la gemenii monozigoi (comparativ cu ceiheterozigoi)- rasa neagra (la care nu doar prevalenta HTA este mai mare ci si severitateabolii)- sexul (sub 55 de ani, barbati > femei; peste 55 ani, femei > barbati)HTA esentiala este o afeciune poligenic – defecte multiple la nivelul genelorce codifica sinteza: sintetazei endoteliale a oxidului nitric (eNOS) receptorilor ATII, angiotensinogenului si a reninei aldosteronului si a receptorilor adrenergici transportorilor membranari ai ionilor de calciu si sodiu (defecte asociate cusensibilitatea fata de regimul hipersodat)6

2. Factorii de risc hipertensinogeni- obezitatea asociata sau nu cu insulinorezistenta/hiperinsulinism- consumul crescut de sare- consumul de alcool in doze mari- sedentarismul- intoleranta la glucoza/diabetul zaharat- dislipidemia (hipercolesterolemia)- stress-ul- scaderea aportului de calciu, magneziu, potasiuPatogeneza general a HTAPornind de la determinantii majori ai TA (DC si RVP), deosebim:1. HTA de volum (= prin cresterea DC) pe seama:• Cresterii tonusului venos via: Cresterea stimularii simpato-adrenergice Activarea excesiva a sistemului RAA• Cresterii presarcinii via supraincarcarea lichidiana a organismuluiprin: Aport excesiv de sodium Retentie renala de sodiu si apa (hiperactivitatea sist. RAA)2. HTA de rezistenta (= prin cresterea RVP) pe seama:• Vasoconstrictiei functionale (cresterea reversibila a RVP) via: Stimularea excesiva a sistemului RAA Hiperactivitatea SN simpatic Defecte genetice ale transportorilor de la nivelulmembranelor celulare• Hipertrofiei vasculare structurale (cresterea ireversibila a RVP) via: Toate cele de mai sus + Hiperinsulinemia asociata obezitatii sau sdr. metabolic.Criteriile pt definitia sdr. metabolic:1. Cresterea circumferintei abdominale:- circumf. abdominala: 94 cm la barbati europeni 80 cm la femei europenePlus minimum 2 dintre urmatoarele:2. Cresterea TG 150 mg/dl (1.7 mmol/l)3. Scaderea HDL-colesterol< 40 mg/dl (1 mmol/l) la barbati< 50 mg/dl (1.3 mmol/l) la femei4. Cresterea TAS 130 si/sau TAD 85 mmHg5. Glicemia a jeun 100 mg/dl ( 5.6 mmol/l) sau DZ diagnosticatanterior.7

PATOGENEZA HTA PRIMARE (ESENTIALE)Recunoate mecanisme complexe: neurale, hormonale, vasculare si renale.I. Rolul cresterii stimulrii simpato-adrenergice in patogeneza HTA esentialeCauze :1. Factori genetici (predispozitia ereditara) ± stress-ul psihic2. Sdr. de apnee în somnEfecte:1. Hiperactivitate nervoas simpatic periferic dt. de eliberarea decatecolamine la nivelul terminaiunilor nervoase adrenergice (norepinefrin) idin medulo-suprarenal (epinefrin) det:- via -receptorii cardiaci: inotropismul FC DC- via -receptorii vasculari:- din arteriole arterioloconstricie RPT- din vene tonusul venos întoarcerea venoas presarcina DC- activarea excesiva a sistemului RAA:• AII RVP, reabsorbtia de Na si apa in TCP, stimuleaza centrulsetei, eliberarea de ADH si tonusului simpatic• ALDO reabsorbtiei de Na si apa in TCD si TC2. Activarea chemoreceptorilor arteriali de ctre episoade repetate dehipoxemie i hipercapnie tonusului simpatic3. Insulinorezistenta (lipsa de raspuns a tesuturilor periferice fata de actiuneainsulinei).Forme clinice:- HTA diagnosticata la adultul tânr- HTA la pacientii cu insuficienta cardiaca- HTA la pacienti obezi cu apnee de somn- HTA in stadiile incipiente ale diabetului zaharat (DZ)II. Rolul mecanismelor hormonale/umorale1. Rolul activarii excesive a sistemului RAA in patogeneza HTA esentialeActivarea excesiva a sistemului RAA este responsabila de permanentaa TA via efectele AT-II (vezi efectele sistemice & locale ale AT-II).2. Rolul obezitatii si a insulino-rezistentei in patogeneza HTA esentiale• Excesul ponderal se asociaza frecvent cu HTA iar distributia tesutului adiposconstituie un indicator mai important al riscului hipertensiv:- obezitatea centrala sau androida (tesut adipos preponderent la nivelabdominal si visceral) se asociaza mai frecvent cu HTA si insulinorezistentacomparativ cu obezitatea periferica sau ginoida (tesut adiposdispus preferential la nivel gluteo-femural)8

• Obezitatea determina HTA secundar:- cresterii nivelelor serice de leptina, hormon secretat de adipocite careinduce modificari hemodinamice via:- Cresterea stimularii simpatice la nivel central- Activarea sistemului RAA- asocierii cu insulino-rezistenta si hiperinsulinismul• Insulino-rezistenta detine rolul major in dezvoltarea HTA si agravareaATS (fata de hiperinsulinism) prin:- Scaderea productiei endoteliale de NO- Stimularea productiei de AT-II si catecolamine- Efect pro-inflamator si pro-trombotic Agravarea disfunctiei endoteliale si declansarea unui cerc vicios deagravare a ATS si de progresiune a HTA• Hiperinsulinismul are efecte nefavorabile la nivel vascular prin:- Stimularea proliferarii musculaturii netede vasculare- Cresterea suplimentara a activarii simpatice- Potentarea efectelor AT-II de remodelare vascularaIV. Rolul mecanismelor vasculareSunt implicate in patogeneza si progresiunea HTA:1. Disfunctia endoteliala mediata de NO / endotelinei- raspunsului vasodilatator dependent de NO (f a se putea precizadac acesta este cauza sau consecina HTA)2. Remodelarea vasculara- cresterea grosimii mediei arteriale in raport cu diametrul lumenuluivascular = marker-ul remodelarii vasculare in HTA3. Cresterea rigiditatii arteriale- explica cresterea TA sistolice observata la hipertensivii varstnici.V. Rolul mecanismelor renaleIn HTA esentiala exista o alterarea genetica si/sau dobandita a rinichiului de aelimina sarea in exces determinata de: Defectul genetic de sinteza a aducinei, o proteina membranara cu rol inreglarea activitatii ATP-azei Na/K dependente cresterea reabsorbtiei deNa la nivel tubular Eliberarea unor inhibitori ai ATP-azei Na/K dependente (ouabaina, hormonadrenocortical) retentia primara de sodiu & retentie secundara de apa! Obs: Alterarea homeostaziei Na a fost descrisa la hipertensivii cu greutate mica la nastere sensibilitatea crescuta la sare fiind explicata prin reducerea suprafetei de filtrare glomerularasecundar deficitului de nefrogeneza.Consecintele excesului de sodiu:‣ La nivel extracelular volemia DC declansarea mec. deautoreglare RVP‣ La nivel intracelular:9

- acumularea de Na+ la nivelul pereilor vasculari det. concentraieiCa++ i.c. (mec: excesul de sodiu inverseaza directia de functionare atransportorului de schimb sodiu/calciu) cu acumularea secundara a calciului:= la nivelul intimei agravarea disfunctiei endoteliale= la nivelul mediei tonusul musculaturii netede vasculare &sensibilitatea sa fa de catecolamine i angiotensin- acumularea de Na+ în zonele baroreceptoare rigidizarea pereilorarteriali în aceste zone cu sensibilitii baroreceptorilorFiziopatologia complicatiilor HTAHTA esentiala este in mod caracteristic o afectiune asimptomatica pentruo perioada relativ lunga de timp. Simptomatologia, in momentul aparitiei, esteconsecinta efectulelor sale pe termen lung la nivelul organelor tinta: inima, creier,rinichi, artere si ochi (retina). Mecanismele responsabile de leziunile organelortinta sunt prezentate in tabelul de mai jos.Organul tinta Mecanismul responsabil LeziuneaInimaMiocardCreterea lucrului mecanic &Reducerea fluxului sanguincoronarianHipertrofie ventricularstâng Ischemie miocardicInsuficien cardiac stângArtere coronareRinichiATS acceleratStimularea secreiei de renini aldosteronReducerea fluxului sanguinrenal si a aportului de oxigenIschemie miocardia cronicInfarct miocardicMoarte subitRetenie hidrosalin agravarea hipervolemieiScderea filtrrii glomerulareCreierCresterea presiunii înarteriolele renaleReducerea fluxului sanguincerebral i a aportului deoxigenLezarea pereilor vasculariATS acceleratReducerea fluxului sanguinPresiune arteriolar crescutNefroscleroz => insuficienrenalAtacuri ischemice tranzitorii,Tromboz cerebralAnevrism, hemoragie, infarctcerebralRetinaScleroz vascularExudate si hemoragiiretinieneAort Lezarea peretelui vascular Anevrism disecantArtereleperiferice alemembrelorinferioareReducerea fluxului sanguinperifericATS acceleratClaudicaie intermitentGangren10

PATOGENEZA HTA SECUNDAREI. HTA SECUNDARA RENALA1. Hipertensiunea renoparenchimatoas (renopriv)Reprezinta cea mai frecventa cauze de HTA secundar la adult.Cauza: reducerea parenchimului renal asociata cu scaderea FG din:- ! nefropatia diabetica- glomerulonefrite cronice- pielonefrite cronice- rinichi polichisticPatogenie: alterarea functiei renale de excretie capacitatea de eliminareNa+ i H 2 O volemia DC (la debut HTA de volum)Biologic: creatinina serica asociata cu proteinurie si/sau prezenta eritrocitelorsau leucocitelor la ex. sumar de urina.2. Hipertensiunea renovascularCauza: stenoza uni- (rar bilateral) a arterei renale determinata de:- boala aterosclerotica (la barbati varstnici, afectarea 1/3 proximale aa.renale)- displazia fibromusculara a mediei (la femei tinere, cel mai frecvent suntafectate cele 2/3 distale arteriale)Patogenie: activarea sistemului RAA secundar scaderii perfuziei renal eliberarea de renin angiotensina II ALDO= AT II determina arterioloconstricie RPT= ALDO reabsorbia urinar de Na+ volemia DC TABiologic: hiperreninemie plasmatica, hipopotasemie, hiposodemie+ diferenta de peste 1,5 cm in diametrul longitudinal al rinichilor la ecografie.II. HIPERTENSIUNEA SECUNDARA ENDOCRIN1. Hipertensiunea din feocromocitomCauza: tumor a tesutului cromafin din medulosuprarenal (85% din cazuri) si aganglionilor simpatici (15% din cazuri) de la nivel abdominal (perirenal,paraaortic = paraganglioame)Patogenie: eliberare de catecolamine asociata stimularii simpaticeManifestri:• crize paroxistice de hipertensiune (asociate cu cefalee, palpitaii, anxietate,transpiraii profuze, paloare) sau HTA stabilaBiologic: cresterea nivelului seric si al metanefrinelor serice (metabolii aicatecolaminelor) + eliminare urinar crescut de catecolamine i metabolii aiacestora (normetanefrin, metanefrin, acidul vanil-mandelic).11

2. Hipertensiunea din hiperaldosteronismul primarCauza: tumor de corticosuprarenal (adenom unilateral sau hiperplaziebilaterala)Patogenie: hipersecreie primar de ALDOSecreia de ALDO retenie de Na+ i H2O volemia DC (HTA devolum)Biologic:• nivel plasmatic al ALDO, cu alterarea mecanismelor de reglare• reninemia (deoarece retenia hidro-salin primara volemia perfuziarenala secreia de renin activitatea reninei plasmatice• hipopotasemie i alcaloz metabolic3. Hipertensiunea din consumul/tratamentul cu anticoncepionale oraleCauza: administrarea de anticoncepionale estrogenicePatogenie: estrogenii sinteza hepatic de angiotensinogenExcesul de substrat producia de AT II (dei reninemia este normal) ALDO cu 2 consecinte:= angiotensina II RPT TA= ALDO volemia DCIII. Hipertensiunea din coarctaia de aortCauza: mecanic = stenoza istmului aortic (ingustarea congenitala alumenului aortei cel mai frecvent in portiunea initiala a aortei descendente)Patogenie:- obstacol mecanic responsabil de generarea a 2 zone cu regim tensionaldiferit:• hipertensiune sistolic deasupra stenozei (membrele superioare,extremitatea cefalic) dg. in copilarie sau la adolescenta• TA sub stenoz (membre inferioare, trunchi) cu puls femuraldiminuat/absent sau intarziat in raport cu pulsul radial.12