FIZIOPATOLOGIA APARATULUI DIGESTIV III - OvidiusMD

Structura cursFIZIOPATOLOGIA APARATULUI DIGESTIV III1. Fiziopatologia afecţiunilor hepaticea. Ciroza hepaticăb. Hipertensiunea portală- Ascita- Encefalopatia hepaticăc. Sdr. hepato-renal2. Fiziopatologia afecţiunilor vezicii biliarea. Litiaza biliară3. Fiziopatologia afecţiunilor pancreasului exocrina. Pancreatita acutăb. Pancreatita cronicăCIROZA HEPATICĂDefiniţie: alterarea ireversibilă a citoarhitecturii hepatice, caracterizată prin:1. Lezarea hepatocitelor cu necroză hepatocitară disfuncţie hepatocelulară progresivă2. Fibroză şi regenerare nodulară3. Alterarea vascularizaţiei hepatice hipertensiune portalăEtiologie:• Alcoolismul cronic !!! (probabilitatea este de peste 90% in cazul unei ingestii cumulate de40 kg etanol/kg greutate corporala)- Scăderea sintezei /secreţiei de proteine- Formarea de acetaldehidă lez. membranare (peroxidarea lipidelor)- Hipoxie celulară leziuni mitocondriale- Citotoxicitate mediată umoral şi celular• Hepatitele acute severe/cronice (tip B, C, B+D)• Obstrucţia biliară cronică ciroza biliară:- primitivă = colangita sclerozantă (b. autoimună)- secundară = litiaza biliară• Boli de stocare (glicogenoze, hemocromatoza, B. Wilson)• Afecţiuni cardiace (IC dr., pericardita constrictiva)Patogenie:1. Lezarea hepatocitelor de către factori toxici, virali, imunologici- metabolism energetic celular anormal cu deficit de ATP- stress oxidativ crescut cu peroxidare lipidică a structurilor celulare1

2. Fibroza hepatică cu regenerare nodulară; constă în:• Producţia crescută şi depunere în spaţiile Disse de colagen (colagen tip IV, III şi I),proteoglicani (decorină, biglican, lumican, agrecan) şi glicoproteine (fibronectină,laminină, tenascină, undulină)• Proliferarea componentelor matricii extracelulare- este declanşată de 3 situaţii distincte:• în cadrul răspunsului imun (v. hep. B, Schistosoma)• în cadrul procesului de vindecare/cicatrizare (intoxicaţii cu CCl4, solventi organici, v.hep.A) fibroză SECUNDARĂ via citokinele proinflamatorii eliberate din matriceaextracelulară sub acţiunea enzimelor lizozomale eliberate prin lezarea hepatocitelor• fibroză PRIMARĂ, sub acţiunea unor agenţi care activează direct transcripţia genică acolagenului (etanolul, Fe 2 +)- un rol important îl au alături de fibroblastele locale şi lipocitele din SRE hepatic (celulepasive, cu rol de stocare a vitaminei A - picături retinoide), care sub acţiunea unorcitokine şi factori de creştere eliberate (PDGF, TGFβ1) de celulele Kupffer activate şicelulele inflamatorii atrase local se transforma fenotipic în miofibroblaşti (celule active,cu rol în secreţia de matrice extracelulara).Etapele fibrozei hepatice:‣ Modificarea compoziţiei matricei extracelulare (faza reversibilă) apariţia colagenuluidens, ce poate forma legături încrucişate‣ Formarea legăturilor încrucişate în colagenul subendotelial+proliferarea cel. mioepiteliale (fază ireversibilă) apariţia nodulilor de regenerare alterarea arhitecturiiManifestările clinice:1. Ale DISFUNCŢIEI HEPATOCELULARE progresive- Generale, nespecifice: astenie, fatigabilitate, scădere în greutate- Gastro-intestinale: greţuri/vărsături, icter, hepatomegalie- Extrahepatice:o eritem palmar, steluţe vasculare, coagulopatieo atrofie testiculară şi ginecomastie la bărbaţio tulb. menstruale la femeio atrofie musculară2. Ale HIPERTENSIUNII PORTALE- Dezvoltarea circulaţiei colaterale porto-cave- Splenomegalia2

- Ascita- Encefalopatia hepaticăSINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTALĂDefiniţie: reprezintă presiunii în vena portă (vena portă rezultă din confluenţa venelormezenterice superioară şi inferioară cu vena splenică) peste 10 mmHgCauze: HT portală poate fi determinată de:1. fluxului sanguin (foarte rar, deoarece cresterea fluxului in vena porta determina o scaderecompensatorie a fluxului in artera hepatica pt. a mentine o presiune normala in capilarelesinusoide)2. rezistenţei la flux în circulaţia portă (cauza cea mai importantă) consecutiv unui procesobstructiv localizat la unul din următoarele 3 nivele:- presinusoidal: tromboza, fibroza sau compresiunea venei porte- sinusoidal: reducerea patului vascular în ciroza hepatică- postsinusoidal: compresiunea venelor hepatice în ciroza hepatică datorită regenrăriinodulare, tromboza venelor suprahepatice sau a venelor cave în sindromul Budd-Chiari, pericardita constrictivă, insuficienta cardiaca dreaptaManifestările majore ale HT portale:‣ Dezvoltarea circulaţiei colaterale (şunturile porto-cave)- are rolul de drenaj al sângelui din circulaţia portă în sistemul venos cav, ocolind obstacolul- anastomozele pot proveni din următoarele ramuri ale sistemului port- venele gastrice scurte ce se anastomozează cu plexul submucos esofagian ce se varsăprin venele azygos în vena cavă superioară varice esofagiene- vena mezenterică inferioară ce dezvoltă colaterale cu venele hemoroidale ce sedrenează în vena cavă inferioară hemoroizi- venele periombilicale ce se pot anastomoza cu vena epigastrică ce se drenează prinvena cavă inferioară sau cu venele mamare ce se drenează prin vena cavă superioară circulaţia periombilicală în "cap de meduză"‣ Splenomegalia- este rezultatul congestiei, fibrozei şi siderozei splenice- determină hipersplenism prin hiperplazia SRE activitatea de sechestrare şi distrugere aelementelor figurate sanguine‣ Ascita- reprezintă o acumulare excesivă de lichid în cavitatea peritoneală consecutiv următoarelormecanisme patogenice1. Mecanisme locale: Creşterea fluxului hepatic de limfă (este principalul mecanism de producere al ascitei)3

- capilarele sinusoidale au o permeabilitate foarte mare permit trecerea proteinelor prinmembrana capilară in interstitiu cu 2 consecinte P oncotică nu influenţează schimburile lichidiene la acest nivel orice a Ph încapilare sinusoide determină extravazării când lichidul extravazat depăseştecapacitatea de drenaj limfatic a ficatului, excesul iese prin capsula hepatică in cavitateaperitoneala ("ficatul plânge limfă") ascită Limfa hepatica contine 90% din proteinele plasmatice si fluxul hepatic de limfa drenatin canalul toracic este de 5 -10 ori mai mare la cirotici fata de normal. Hipertensiunea portala- fracţia formată prin transudării la nivelul seroasei peritoneale secundar Ph încapilarele seroase (datorită Ht portale) este nesemnificativă pentru producerea ascitei,lucru demonstrat prin următoarele observaţii: HT intervine in producerea ascitei numai când este produsa prin blocaj sinusoidal saupostsinusoidal (ciroza hepatică) rezistenta la flux in capilarele sinusoide singele portal este deviat pe calea limfatica cu presiune mica în cazul HT portale prin obstacol presinusoidal nu apare ascita deoarece Ph incapilarele sinusoide si fluxul hepatic de limfa rămân normale sau chiar scad,- anastomozele porto-cave chirurgicale ameliorează ascita2. Mecanisme sistemice hipoalbuminemia- nu este factor critic în producerea ascitei, deoarece este răspunzătoare doar de fracţia delimfa formată prin transudării la nivelul seroasei si a capilarelor splanhnice şimezenterice (care este foarte mica) nu exista un nivel al albuminemiei de la careincepe formarea ascitei- este consecinţa următorilor factori:• sintezei hepatice de albumine în cazul leziunilor hepatice• pierderea de albumine din spaţiul intravascular în lichidul de ascită (1/4 din alb.)• prin hemodiluţia secundară retenţiei hidro-saline. retenţia hidro-salină, care este declanşată de:- volumului circulant efectiv (săngele stagnează în sistemul port) FG + reabsorbţiei proximale de Na şi H 2 O- activarea sistemului RAA (ca urmare a perfuziei renale) hiperaldosteronism (laacestă creştere contribuie şi degradării hepatice a hormonului în cazul leziunilorhepatice) reabsorbţia distale de Na- nivelului ADH reabsorbţia distale de H 2 O‣ Encefalopatia hepatică- este un sindrom neuropsihic determinat de: alterări grave ale funcţiei hepatocitului (hepatite fulminante cu insuficienţă hepatică) prezenţa şunturilor porto-cave (ciroză hepatică)4

substanţele toxice produse în intestin scapă în circulaţia sistemică şi se acumulează lanivelul SNC unde exercită efecte toxice- toxinele implicate în patogenia encefalopatiei hepatice sunt1. amoniacul- provine din:• descompunerea intestinală a ureei sub acţiunea unei ureaze bacteriene• dezaminarea bacteriană a aminoacizilor din proteinele alimentare sau sanguine (încaz de hemoragii gastrointestinale)- în mod normal detoxifierea amoniacului se realizează în:• ficat: prin transformarea amoniacului în uree (ciclul ureogenetic)• musculatura scheletică, SNC: prin fixarea lui pe acidul -cetoglutaric cu formareade glutamină• rinichi: NH 3 este eliminat prin procesul de amoniogeneză urinară- în cazul encefalopatiei hepatice nu se mai realizează detoxifierea amoniacului în ficat(ocolirea acestuia prin circulaţia colaterală + scăderea funcţiei ureogenetice), muschi(musculatura scheletică este atrofiată la cirotici) şi rinichi (alcaloza prezentă la aceştipacienţi determină procesului de amoniogeneză urinară) sarcina de detoxifiererevine în exclusivitate SNC mecanismul de detoxifiere exercită efecte nefavorabileasupra metabolismului celulei nervoase = nivelului energetic celular ( ATP) încelula nervoasă: devierea din calea metabolică normală a acidului -cetoglutaric energogeneza consum de energie pentru fixarea amoniacului pe acidul -cetoglutaric (fixareaa 2 molecule de NH 3 consumă 8 moli de ATP) legarea amoniacului de glucoză cu formarea de glucozamină energogeneza2. acizii graşi cu lanţ scurt (butirat, valerat)3. mercaptanii; prezenţa lor în respiraţia pacienţilor cu EH este răspunzătoare de "fetorulhepatic"4. falşii mediatori (tiramină, octopamină)- se formează prin degradarea bacteriană la nivel intestinal a aminoacizilor aromatici- mecanisme de acţiune = alterează trasmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselorcentrale deoarece:• se substituie mediatorilor normali• blochează sinteza de meditori normali în celula nervoasă5. alte toxine: metionina, indolul, fenolii, GABA ( la nivel intestinal, este principalulinhibitor al neurotransmiterii cerebrale), benzodiazepinele endogene (ameliorarea simpt.dupa admin. antagonistilor rec. pt benzodiazepine - flumazenil)- alături de acumularea substanţelor toxice la nivelul SNC, la patogenia EH contribuie şi:‣ tulburările metabolice care însoţesc decompensarea hepatică:5

• hipopotasemie• alcaloza metabolică• azotemie• hipoglicemia‣ anormală a permeabilităţii barierei hematoencefalice susceptibilităţii SNC laacţiunea toxinelor şi a unor medicamente- factori care precipită instalarea EH:• dietele hiperproteice ( producţia endogenă de NH 3 )• constipaţia (favorizează dexvoltarea florei intestinale)• infecţiile• tratamentul imtempestiv cu diuretice• hemoragiile gastro-intestinale• şunturile porto-cave chirurgicale• administrarea de tranchilizante sau narcotice- manifestări clinice:o Modificări cognitive:- inversarea ritmului somn-veghe & pierderea memoriei- agitaţie, euforie- confuzie, apatie, obnubilare- comăo Modificări motorii:- tremor fin asterixis (flapping tremor)- reducerea coordonării & alterarea vorbirii- postura de decerebrare cu flaciditateSINDROMUL HEPATO-RENALDefiniţie: formă severă de IRA cu debut acut şi prognostic infaust care apare frecvent la pacienţiicu ciroza hepaticăMecanisme:• tulburare funcţională caracterizată prin vasoconstricţie renală severă pe fond de rinichinormali reducerea perfuziei renale scăderea ratei filtrării glomerulare şi creştereareabsorbţiei tubulare de Na + şi H 2 O;Dg. pozitiv:- creatininei şi oligurie progresivă- scăderea sodiului urinar (similar azotemiei prerenale)- lipsa de răspuns la terapia de hidratare (depleţia de volum nu reprezintă unmecanism major, precum în IRA prerenală)6

• la baza tulburărilor hemodinamice renale stă în primul rând activarea simpatică intensădeterminată de scăderea presiunii sanguine prin- vasodilataţia periferică; mediatorii vasodilataţiei (ex. substanţa P) sintetizaţi înintestin şi endotoxinele bacteriene, care în mod normal sunt detoxificate de ficat,datorită şunturilor porto-cave şi distrugerii parenchimului hepatic ajung încirculaţia sistemică unde exercită un efect vasodilatator intens direct, sau indirect(situaţia endotoxinelor bacterine, care stimulează expresia sintazei oxidului nitric -iNOS)- scăderea volumului arterial efectiv datorită formării ascitei şi a edemelorperifericeâ• vasoconstricţia renală poate fi favorizată de encefalopatia hepatică, când apare şi oalterare a metabolismului neuro-transmiţătorilor• la alterarea hemodinamicii renale mai contribuie şi:- inactivarea hepatică incompletă a mediatorilor cu efect vasoconstrictor direct perinichi (ex. leucotrienele);- scăderea sintezei hepatice de kininogen şi implicit a disponibilităţii de kininăvasodilatatoare;- scăderea sintezei renale de prostaglandine vasodilatatoare (administrarea deinhihitori de ciclooxigenază pe fondul unei capacităţi scăzute de sinteză a PGdatorită absenţei precursorilor);- un reflex hepatorenal declanşat de tumefierea hepatocitelor;- tulburările de metabolism lipidic induse de deficitul de lecitin-colesterolaciltransferază(LCAT = enzimă produsă de ficat cu rol important în scindarea sautransformarea lipoproteinelor, a cărei deficienţă familială determină leziuniglomerulare şi insuficienţă renală).LITIAZA BILIARĂDefiniţie: precipitarea constituenţilor biliari la nivelul colecistului cu formarea calculilor de:- colesterol (75%)- bilirubină (calculii pigmentari, 25%)Patogeneză:• Anomalii în compoziţia bilei insolubilitatea ei• Staza biliară (hipomotilitatea) concentrarea bilei + cristalizarea componentelor• Inflamaţia creşterea absorbţiei de apă şi săruri biliare cu reducerea solubilităţiicolesterolului + stimularea secreţiei de mucus cu creşterea nucleilor de cristalizareCalculii de colesterol: concentraţiei biliare de colestelor (C) determina: raportului [C]/ [saruri biliare + lecitina] eliberarea C in mediul apos al bilei precipitarea sub forma de cristale de CCauzele precipitarii [C]:7

• Cresterea secretiei de C prin: sintezei de C prin activarea HMG-CoA reductazei (estrogeni) esterificarii C prin inhibitia ACAT (progesteron)• Scaderea secretiei hepatice de saruri biliare prin: reabs. sarurilor biliare la nivelul ileonului terminal (b. Crohn)Calculii pigmentari bilirubinei neconjugate si precipitarea cu ionii de calciu determina aparitia calculilor debilirubinat de calciu:- negri (+ carbonat si fosfat de calciu)- bruni (+ stearat, palmitat si colesterol)Cauzele bilirubinei neconjugate in secretia biliara:• Cresterea hemolizei (in a. hemolitice sinteza de BI depaseste capacitatea de conjugare aficatului)• Scaderea capacitatii de conjugare (ciroza hepatica)• Deconjugarea bilirubinei conjugate:• Neenzimatica (pe fond de staza biliara prelungita)• Enzimatica (sub actiunea glucuronidazei bacteriene); este singurul mecanism de formarea calculilor bruni (fosfolipazele bacteriene descompun si lecitina din secretia biliara,eliberand acidul palmitic si stearic).Complicatii:- Colică biliară; blocarea ductelor biliare de către calculii migraţi determinăcontracţii peristaltice puternică ce produc durere în hipocondrul drept cu iradiereîn regiunea epigastrică şi toracică posterioară însoţită de vărsături- Colecistita acuta cu risc de perforaţie; la simptomele mai sus enumerate se adaugăşi febra cu leucocitoză;- Metaplazia mucoasei cu risc de carcinom;- Colangită bacteriană;- Icter obstructiv;- Pancreatita acuta.PANCREATITA ACUTĂDefiniţie: inflamaţia acută necrotico-hemoragică şi/sau edematoasă a pancreasului şi ţesuturilorperipancreatice caracterizată prin autodigestia pancreasului datorită activării locale a enzimelorproteolitice şi lipolitice endogenePatogeneza: activarea intra-acinară sau intracelulara a pro-enzimelor pancreatice;în activarea intracelulara a tripsinogenului un rol important îl au:- hidrolazele lizozomale (catepsina B)- alcoolul- conc. Ca i.c.- leziunile de ischemie/reperfuzie8

Efecte LOCALE :• Tripsina activata activarea proenzimelor chimotripsinei, elastazei, fosfolipazei• Chimotripsina edem + leziuni vasculare• Elastaza digestia elastinei din pereţii vasculari cu hemoragii pancreatită acutăhemoragică• Fosfolipaza A2 transformarea lecitinei in lizolecitină citotoxică necroza cel acinareşi a ţes. adipos vecin (steatonecroza) cu eliberarea de noi enzime :- Local: lipaza pancreatică amplificarea procesului de autodigestiepancreatică/peripancreatică hemoragie şi edem regional- În circulaţia sistemică vasodilatatie cu hTA şi şoc hipovolemic• Tripsina + chimotripsina activarea sistemelor:- kininelor / sistemului complementului vasodilatatie., hiperpermeabilizare,edem, inflamaţie- coagularea/fibrinoliza tromboze şi hemoragiiEfecte SISTEMICE• trecerea în circulaţie a fosfolipazelor alterarea surfactantului sdr. de detresă respiratorie• eliberarea citokinelor din celulele inflamatorii TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 insuficienţărespiratorie, şoc cardio-circulator, insuficienţă multiorganCauze:1. Litiaza biliarăCalculii biliari pot determina:• Blocarea sfincterului Oddi la nivelul ampulei Vater reflux bilio-pancreatic bilaaduce lecitină în canalul pancreatic lizolecitină cu efect citotoxic• Incompetenţa sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic sucul duodenal aduceenzime proteolitice active în canalul pancreatic activarea tripsinogenului2. Abuzul de alcoolIngestia masivă de alcool determină:• Efect toxic direct activarea tripsinogenului• Stimularea eliberării de CCK stimularea secreţiei pancreatice• Scăderea tonusului sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic3. Hiperlipoproteinemiile I şi V• În ambele cresc chilomicronii (TG exogene)• Lipaza pancreatică descompune TG (AGL şi glicerol) AGL au acţiune iritativă locală inflamaţia şi leziunea membranei cu eliberarea de noi enzime4. Alţi factori:• Infecţii bacteriene/virale, ischemie, traumatisme pancreatice penetrante/nepenetrante saupostintervenţii chirurgicale de vecinătate9

5. Hipercalcemia (hiperparatiroidism, hipervitaminoză D, sarcoidoză, mielom multiplu)determină:• Precipitarea Ca 2+ la nivelul ductelor pancreatice obstrucţia lor• Activarea tripsinogenului tripsină la nivelul ductelor pancreatice autodigestie6. Pancreatita acută recurentă ereditară• Mutaţie a genei tripsinogenului tripsină rezistentă la clivarea responsabilă de inactivarea ei autodigestia pancreasuluiPANCREATITA CRONICĂDefiniţie: fibroscleroza parenchimului pancreatic care conduce la insuficienţa pancreasuluiexocrin (scăderea secreţiei de enzime, bicarbonat) tardiv, doar când masa funcţională pancreaticăscade sub 10%.Cauze:• !!! Alcoolismul cronic (80%)• Mecanisme imunologice (Ac antipancreatici)• Boli metabolice, endocrine• Hipercalcemia• Obstrucţii cronice a ductelor excretoare• Fibroza chisticăPatogeneza:1. Teoria litogenică• Hipersecreţia de proteine acinare (tripsinogen)• Creşterea lactoferinei & proteinei GP2 agregarea proteinelor în dopuri prot. (! pH < 7)• Scăderea litostatinelor (care impiedica in mod normal formarea dopurilor proteice siprecipitarea calciului)Alcoolul la etilici determină:• Creşterea concentraţiei în proteine a sucului pancreatic proteinele în exces precipită cuCa ++ cu formarea de calculi care blochează ductele pancreatice• Acumularea sucului pancreatic la nivelul acinilor determină:• Dilatarea unor acini chiste• Distrugerea altora înlocuirea cu ţesut fibros degenerescenţă fibro-chistică2. Teoria secventei necroza-fibrozaStricturi fibrotice ductale postnecrotice staza cu formarea de dopuri proteice3. Teoria stressului oxidativ- Alcoolul det. activarea excesiva a enzimelor citocromului P450 la nivel pancreatic peroxidarea lipidelor & depozitarea lor in citoplasma celulelor acinare inflamatie &fibroza10

4. Mecanisme autoimuneTulburări• insuficienţa pancreasului exocrin (survine când masa parenchimului funcţional la circa10% din normal) deficitul de lipază maldigestie şi malabsorbţie de lipide steatoree deficitul enzimelor proteolitice maldigestie şi malabsorbţie de proteine - azotoree ( azotului fecal) + creatoree ( excreţiei de fibre musculare nedigerate)- sintezei proteice în organism• maselor musculare cu emacierea organismului• hipoproteinemie cu hipoalbuminemie edem (prin Pop)- dispepsie de putrefacţie: proteinele sunt supuse unui proces de putrefacţie subacţiunea florei intestinale pH fecal alcalin, balonări, flatulenţă- conţinutului de HCO 3 în sucul intestinal activităţii enzimelor intestinale şipancreatice (al căror pH optim de acţiune este cel alcalin) absorbţiei vitaminei B 12 (datorită alterării degradării proteolitice a factorului R dincomplexul vit. B 12 -factor R, cu împiedicarea formării complexului vit.B 12 -factor intrinsec) anemie megaloblastică• uneori datorită distrugerii şi celulelor insulare apare insuficienţa pancreasului endocrin eliberării de insulină toleranţei la glucide/diabet zaharat11