CURSUL 14 FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC ...

Ţesut adipos,muscularR la insulinăRezistinaOBEZITATE↓ sensibil. ţesmuscular şiadipos lainsulinăalimentaţiaexcesivă(glucoză, AGL)Adiponectina(acţ. sensibiliz. laInsulină)↓●asociată cu insulinoR●insulinemia crescută,subreglare a receptorilorde insulină●scăderea în greutateameliorează sau previnediabetulFigura 5. Relaţia obezitate-insulinorezistenţă-DZ tip 27. COMPLICAŢIILE ACUTE ALE DZ7.1. COMA CETOACIDOZICĂ7.2. COMA HIPEROSMOLARĂ7.3. HIPOGLICEMIA7.1. COMA CETOACIDOZICĂ= complicaţia acută majoră a DZ tip 1Cauze: necesită asocierea a 2 condiţii:A. Deficitul ABSOLUT de insulină, care determină:• creşterea lipolizei în ţesutul adipos (agravată de creşterea epinefrinei) → creşterea niveluluiplasmatic al AGL → creşterea captării AGL de către ficat → creşte disponibilitatea hepatică deAGL (substratul cetogenezei)B. Excesul de glucagon, care determină creşterea transportului AGL din citosol în mitocondrii prinactivarea sistemului carnitinic → creşte viteza β-oxidaţiei mitocondrialeSistemul carnitinic (Fig. 6):- Asigură transportul AGL activaţi (Acil-COA) la nivel mitocondrial- Este alcătuit din carnitină şi enzimele carnitin-acil-transferaza (CAT) I şi II- Este activat de către glucagon, care determină creşterea concentraţiei hepatice de carnitină- În faza catabolică şi diabetul decompensat CATI este activăCresterea β-oxidării AGL determină:- formarea în exces de Acetil-CoA- activarea cetogenezei cu formarea corpilor cetonici (Fig. 7)Manifestări (Fig. 8):1. Acidoză metabolică: acumularea corpilor cetonici: acidul β hidroxibutiric + acetilacetic → ↓primară a bicarbonatului2. Respiraţia Kussmaul: acidoza stimulează centrul respirator → hiperventilaţia compensatorie (învederea ↓ secundare a H 2 CO 3 )3. Mirosul de acetonă al respiraţiei4. Simptome digestive (greţuri, vărsături, dureri abdominale ← stază, distensie gastrică)5. Hipertrigliceridemie determinată de:- creşterea sintezei hepatice datorită excesului de AGL8

Lipoliza ţesutului adiposAGLdeficit de insulinăexces de epinefrinăsistemul carnitinicBetaoxidare intramitocondrialăacetilCoAacetonădecarboxilareacid acetilaceticreducereacid betahidroxibutiricFigura 7. Cetogeneza diabeticăCaracteristici:- Mortalitate crescută (vârstă mai avansată, boli severe asociate)- Hiperglicemia şi deshidratarea survin târziu, dar sunt grave- NU apare cetogeneză (eventual cetonurie de foame)- poate apare acidoză metabolică medie (prin acidoză lactică sau retenţie de acizi organici)↑ lipolizei înţesutul adiposDeficit de insulinăExces de glucagon↓ captării glucozei↑ gluconeogenezei hepatice↑ glicogenolizei hepaticeAGTGVLDLcorpi cetonicig, v,halenăacidoză metabolicăHglicemieglicozurieHosmolaritate340mOsm/lHventilaţie(resp. Kussmaul)↓ captării AA în muşchi,scindarea proteinelorpoliurie (apă,Na, K)Figura 8. Tulburările din coma cetoacidozicăDVpierdere de masă muscularăTratament: insulină, repleţie cu apă, Na, Kazotemieprerenalădeshidratarecelularăsenzaţie de setepolidipsie↓în greutate7.3. HIPOGLICEMIA7.3.1. Definiţie: Scăderea glicemiei < 60 mg% (! este gravă prin leziunile SNC)7.3.2. CauzeLa pacienţii diabetici este:● complicaţia tratamentului parenteral cu INSULINĂ- !!! frecventă în DZ tip 1● complicaţia tratamentului oral cu derivaţi de sulfoniluree în DZ tip 210

inf. intercurente stres md: steroizi, diureticeDZ tip 2↓ insulinemieiNU se activeazăsistemul carnitinicNU CETOGENEZñ ACIDOZĂ METAB MEDIEcetonurie de foameacidoză lacticăretenţie de acizi organiciHglicemie: 800-2400 mg%glicozuriediureză osmoticăpoliurieDVHosmolaritate↓ perf renaleazotemie prerenalălipsa ingestieicoresp de lichideFigura 9. Coma hiperosmolară7.3.3. Consecinţele hipoglicemiilor (Fig. 10):- tulb. funcţionale şi leziuni celulare proporţionale cu gradul, durata şi viteza instalăriihipoglicemiei:- acută: eliberarea de catecolamine (semne de avertizare): tahicardie, tremurături, traspiraţii,anxietate, foame imperioasă- cronică: disfuncţia SNC: cefalee, iritabilitate, tulburări vizuale- semne de hipoglicemie nocturnă: transpiraţii nocturne, cefalee matinală, dificultăţi de trezireAdministrarea excesivăde INSULINĂ, md hglic, efort fizichglicemiaCATECOLAMINEsemne de avertizare,tulburări vegetative-tahicardie-tremurături-transpiraţii-anxietate-slăbiciune, leşin-foame imperioasădisfuncţia SNC(neuroglicopenie)cefaleeconfuzie, iritabilitate,comportament ebriostulburări vizualeincoordonare motorieconvulsii epileptiformecomăhglicemia nocturnătranspiraţii nocturnecoşmaruridificultăţi de trezirecefalee matinalăastenierespiraţie zgomotoasăNU în caz deneuropatievegetativă,betablocanteleziuni cerebrale ireversibileTratament: iv GLUCOZĂ, im GLUCAGONFigura 10. Consecinţele hipoglicemieiSemnele de avertizare dispar la pacienţii cu neuropatie vegetativă sau la cei cărora li seadministrează betablocante.Perioadele repetate de hipoglicemie → reduc reacţia SN autonom → răspuns întârziat lahipoglicemii importante.8. COMPLICAŢIILE CRONICE ALE DZAu cea mai mare incidenţă şi cresc morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor diabetici.Diabetul zaharat este principala cauză de apariţie a insuficienţei renale cronice (IRC), principalacauză de amputaţii si de orbire.11

Clasificare:8.1. COMPLICAŢIILE MICROVASCULARERetinopatia diabeticăNefropatia diabetică8.2. COMPLICAŢII MACROVASCULAREBoala coronarianăBoala vasculară cerebralăBoala vasculară perifericăHTA8.3. NEUROPATIA DIABETICĂ8.4. ULCERUL PICIORULUI8.5. INFECŢII RECURENTE8.1. COMPLICAŢIILE MICROVASCULARE afectează capilarele.Hiperglicemia cronică determină activarea a 4 căi metabolice responsabile de apariţiacomplicaţiilor microvasculare:a) GLICOZILAREA PROTEINELOR- principalul factor responsabil de complicaţiile cornice microvasculare !!!- constă în legarea glucozei, ireversibil si proporţional cu concentraţia sanguină, de proteinelesanguine şi tisulare → produşi finali de glicozilare avansată (AGE = advanced glycationendproducts) (Fig. 11), ce NU pot fi eliminaţi → acumulare la nivel: ocular, renal, membranevasculare- procesul este responsabil de formarea:• Hb glicozilate A1c: Hiperglicemia determină glicozilarea hemoglobinei cu formarea hemoglobineiglicozilate. Aceasta este indicatorul controlului pe termen lung al glicemiei în DZ, având în vederedurata de viaţă a eritrocitelor de 120 de zile.• fructozaminei: proteinele glicozilate; măsoară glicemia în cele 2-3 săptămâni anterioaredeterminării- AGE:- se leagă de receptori de la nivelul membranelor bazale, favorizând depunerea de colagen,mecanism ce contribuie la apariţia glomerulosclerozei- se depozitează continuu în pereţii vasculari şi modifică proteinele matricei extracelulare →îngroşarea peretelui vascular, rigiditate vasculară şi creşterea permeabilităţii membraneibazale glomerulare pentru albumine- determină reducerea sintezei de NO şi favorizează sinteza de specii reactive ale oxigenului- favorizează remodelarea vasculară prin activarea unor factori de creştere: TGF(transforming growth factor) şi CTGF (connective tissue growth factor)b) ACTIVAREA CĂII POLIOLHiperglicemia favorizează transformarea glucozei în sorbitol (Fig. 12) în celulele nervoase şiendoteliale. Aldolreductaza are, în condiţiile unei glicemii normale, o afinitate redusă pentruglucoză. În condiţii de hiperglicemie, converteşte glucoza în sorbitol, având NADPH-ul dreptcofactor.Sorbitolul:• se acumulează intracelular, determinând:-↓ mioinozitolului celular-↓ activităţii ATPazei Na/K-↓ vitezei conducerii nervoase• se pote transforma în fructoză12

NADPH este, în mod normal, utilizat pentru a regenera glutationul redus (scavanger pentru speciilereactive ale oxigenului). Consumul NADPH în calea poliol exacerbează stresul oxidativ intracelular.glucoza-NH 2 (P)Bază SCHIFFprodus AMADORIproduşi finali deglicozilareavansată (AGE)factori de creştere:TGF β→ depunere de colagen→glomerulosclerozăLegaţi de:●mb (receptori membranari)●P plasm●LDL●recept ai macrofagelorFigura 11. Glicozilarea proteinelorglucozaaldolreductazaLa nivelul celulelor:nervoase VCNendoteliale disfuncţie endotelialăsorbitolfructozăacumularea intracelulară↓ mioinozitolului celular↓ activităţii ATPazei Na/K↓ conducerii nervoaseFigura 12. Calea poliolc) Activarea PROTEINKINAZEI CHiperglicemia stimulează glicoliza, cu creşterea producţiei de gliceraldehidă-3-fosfat, care se transformă îndiacilglicerol. Acesta din urmă activează numeroase izoforme ale proteinkinazei C, prezente la nivelul celulor vasculare,retiniene, glomerulare.Consecinţele sunt:- alterarea fluxului sanguin datorită reducerii producţiei de oxid nitric- îngroşarea matricei extracelulared) Stimularea căii hexozaminei, cu sinteza de N-acetilglucozamine, ce stimulează sinteza TGFalfa (factor de creştere) şi PAI-1 (inhibitorul activatorului plasminogenului), favorizând leziunilemicrovasculare.8.1.1. RETINOPATIA DIABETICĂ= principala cauză de orbire= evoluează în 2 etape:13

a) Retinopatie NEPROLIFERATIVĂ (prezentă în DZ tip 1 si 2), caracterizată prin:• Microanevrisme = puncte roşu închis în vecinătatea capilarelor retiniene• Exudate tari = creşterea permeabilităţii capilarelor → depozitare de lipide (+ edemmacular) → principala cauză de scădere a acuităţii vizuale în DZ tip II (pete galbenestrălucitoare)• Hemoragii retiniene• Exudate moi = pete albicioase cu aspect de “vată”; apar datorită ocluziei capilarelor şi arteriolelor• Dilatarea venelor retinieneRetinopatie de fond: microanevrisme, hemoragii mici în capilarele retiniene, fără afectarea acuităţii vizualeStadiul preproliferativ: exudate, hemoragii retiniene, dilatarea vaselor retinieneb) Retinopatie PROLIFERATIVĂ (! caracteristică DZ tip 1)• Ischemia retiniană → creşte eliberarea factorilor de crestere → capilare de neoformaţie fragileresponsabile de:• Hemoragii în corpul vitros• Dezlipirea de retină.8.1.2. NEFROPATIA DIABETICĂ= cauză majoră de insuficienţă renală cronică (IRC), dializă, transplant renalPatogeneză:Apare o afectare glomerulară progresivă cu:1. Creşterea permeabilităţii membranei bazale (mb) glomerulare în urma depunerii AGE →creşterea FG = hiperfiltrarea proteinelor serice (cu vasodilataţia arteriolei aferente şi eferente,hipertensiune intraglomerulară, hipertrofie sistemică)Cauze:• Hiperglicemia, AGE• Vasodilataţia arteriolară mediată de glucagon şi STH• ↑ AA în glomerulii intacţi2. Îngrosarea mb glomerulare, blocarea circulaţiei glomerulare, glomerulosclerozădifuză±scleroză nodulară (nodulii Kimmelstiel-Wilson)-prin depozitarea colagenului la nivelul membranei bazale, mezangial, arteriolelor aferentă şieferentă-RFG=N3. Microalbuminurie; RFG scade4. Proteinurie manifestă: selectivă/ neselectivă5. IRC8.2. COMPLICAŢIILE MACROVASCULARE afectează vasele mari.8.2.1. BOALA CORONARIANĂ + creşterea incidenţei infarctului miocardic, determinate de:A) Ateroscleroza (ATS) accelerată, precoce, afectând ambele sexe, favorizată de:• prezenţa DZ (factor de risc al ATS), potenţează acţiunea altor factori de risc• asocierea cu HTA• prezenţa sindromului metabolic14

• o stare procoagulantă (favorizată de creşterea agregării plachetare, glicozilarea factorilor V-VIII şifibrinogenului, creşterea inhibitorului activatorului plasminogenului: PAI-1), cu creştereavâscozităţii sanguine (Fig. 13)• hiperlipoproteinemia secundară din DZ• efectele lezionale vasculare ale hiperinsulinismului şi insulinorezistenţei (vezi fiziopatologiaHTA)• activarea proteinkinazei C↑ LDL ↓ HDL ↑ VLDLHlipemia cr HTA insulinoRinsulinaHglicemiaglicozilareATEROSCLEROZAcolagenLDL agregăriiplachetarestare procoagulantă:glicozilarea factorilor V-VIII,fibrinogenului,↑ PAI-1precoce, ambele sexeDZ: potenţează acţiunea altor factori de riscFigura 13. Ateroscleroza accelerată la diabeticiB) Alterarea metabolismului lipoproteinelor (HLP secundară) caracteristică DZ tip 1 şi 2 (vezi şifiziopatologia metabolismului lipoproteinelor):- Creşterea VLDL (hipertrigliceridemie) prin:• creşterea sintezei hepatice prin creşterea fluxului de AGL din ţesutul adipos în ficat secundarLIPOLIZEI• scăderea degradării periferice prin scăderea activităţii lipoproteinlipazei (normal, activată deinsulină)-Creşterea LDL (hipercolesterolemie) prin:• creşterea producţiei de particule LDL mici şi dense, aterogene• scăderea activităţii LDL-receptorilor datorită deficitului de insulină-Reducerea HDL-Modificări structurale ale LP:• Oxidarea LDL• Glicozilarea de către AGE8.2.2. BOALA VASCULARĂ CEREBRALĂ + creşterea incidenţei accidentelor vascularecerebrale (cu prognostic rezervat).8.2.3. BOALA VASCULARĂ PERIFERICĂ + CLAUDICAŢIE INTERMITENTĂ →GANGRENĂ8.2.4. HTA (prezentă atât în DZ tip 1 cât si în DZ tip 2)- în DZ tip 1: HTA apare după instalarea nefropatieiCauză: Scăderea FG → alterarea excreţiei apei si Na + → retenţie hidro-salină cu HTA de volumsi inhibiţia sistemului RAA-în DZ tip 2: HTA apare înaintea instalării nefropatiei15

Asocierea: insulinorezistenţa + hiperinsulinismul compensator joacă un rol central în apariţia HTA.8.3. NEUROPATIA DIABETICA = cea mai frecventă complicaţie cronicăClasificare:- Subclinică (asimptomatică) = scăderea vitezei de conducere nervoasă (VCN)- Clinică (simptomatică) cu 3 forme:• POLINEUROPATIA SIMETRICĂ, DISTALĂ (tulburări predominant senzitive)• NEUROPATIA VEGETATIVĂ• MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPLĂ (tulburări motorii)Mecanismele de producere:- acumularea sorbitolului cu:• edem celular• scăderea mioinozitolului- lezarea celulelor Schwann şi neuronilor (↓ VCN)POLINEUROPATIA SIMETRICĂ, DISTALĂ- Cea mai frecventă formă clinică- Rolul major în patogenie:• Activarea căii poliol cu scădereaVCN• Afectarea microcirculaţiei (vasa vassorum)• Glicozilarea proteinelor neuronale de către AGE- Leziunile nervilor somatici periferici:• Demielinizarea axonală• Îngroşarea localizată- Caracteristici:• Afectare SIMETRICĂ a extermităţilor inferioare si superioare → favorizând apariţia ulceruluipiciorului• Predominant SENZITIVĂ cu scăderea precoce a sensibilităţii VIBRATORII• Debut la nivel DISTAL cu evoluţie centripetă (în “şosetă” sau “mănuşă”)- Clinic: pierderea bilaterală, simetrică a sensibilităţii → parestezii, furnicături, dureri tip arsurăNEUROPATIA VEGETATIVĂÎnsoţeşte neuropatia diabetică, fiind frecventă în DZ 1- Afectează mai ales:• Sistemul cardiovascular: hipotensiune ortostatică, tahicardie• Aparatul genitourinar :- Disfuncţie sexuală/impotenţă- Vezică neurogenă/incontinenţă/infecţii urinare• Sistemul digestiv:- Disfagie- Evacuare gastrică întârziată = gastropareză- Constipaţie, diaree• Anhidroza extremităţilor inferioareMONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPLĂ (tulburări motorii)(rară, DZ tip 2)- Rolul major în patogenie: afectarea microcirculaţiei → ocluzii vasculare → ISCHEMIElocalizată- Caracteristici:• Afectare asimetrică a nervilor cranieni si periferici16

- nervii cranieni: perechea III → cefalee unilaterală, ptoză palpebrală- nervii periferici: cubital, median → durerea acută declanşată de compresiune• Predominant MOTORIE• UNICĂ sau MULTIPLĂ• Deficit motor brusc, dureros, durată limitată8.4. Ulcerul piciorului (Fig.14)- complicaţie de temut deoarece duce adesea la AMPUTAŢIImicromacroischemiepolineuropatiesimetricădistalăUlcerul picioruluiVindecareadefectuasăa plăgiiInfecţii(ischemie,tulburăritrofice)AMPUTAŢIIFigura 14. Ulcerul piciorului la pacienţii diabetici: cauze si consecinţeCauze:- polineuropatia simetrică distală- micro- si macroangiopatie→ischemie- infecţii←insuficienţă vasculară, tulburări troficeConsecinţe:- vindecarea defectuoasă a plăgilor- amputaţii8.5. COMPLICAŢIILE INFECŢIOASEFactori favorizanţi (Fig. 15):- disfuncţia neutrofilelor, limfocitelor şi monocitelor legată de nivelul glicemiei- complicaţiile cronice: micro- şi macroangiopatia, neuropatiaConsecinţe:- creşterea eliberării hormonilor de contrareglare → creşterea necesarului de insulinăTipuri de infecţii:-Banale: pneumonii, pielonefrite, tuberculoză, infecţii ale ţesuturilor moi ale extremităţilor, infecţiicandidozice persistente-Neobişnuite: micoze ale sinusurilor, papilita necrozantă, otita externă malignă.Pielonefrita şi infecţiile urinare joase sunt favorizate la diabetici de:- vezica neurogenă (datorată neuropatiei vegetative)- modificările nefrosclerotice17

- hiperglicemia şi glicozuria: influenţează creşterea microorganismelor şi accentueazăseveritatea infecţiilorIII. HipoglicemiiDefiniţie: vezi 7.3. Hipoglicemia (la Complicaţiile acute ale diabetului)Consecinţele hipoglicemiilor (Fig. 10)Clasificarea etiopatogenică a hipoglicemiilor:1. Hipoglicemii postprandiale:= tulburări datorate eliberării excesive de insulină după ingestia de alimente din:• Hiperinsulinismul alimentar (cea mai frecventă cauză la adulţi)- cauze: gastrectomia, piloroplastia, vagotomia- ingestia alimentelor → evacuarea rapidă a conţinutului gastric→ absorbţia masivă de glucoză→eliberarea excesivă de insulină• Intoleranţa EREDITARĂ la fructoză (cea mai frecventă cauză la copii)- inhibarea fructoză-1-fosfat aldolazei determină acumularea de fructozo-1 fosfat în ţesuturi, producând:- leziuni hepatice şi renale- inhibarea unor enzime → hipoglicemie, fructozurie şi blocarea neoglucogenezei- activarea adenozindeaminazei → hiperuricemie↓ imunităţii celulare↓ chemotactismului şi fagocitozei↓ fluxului sanguinINFECŢIIBanale:CandidaParodontiteCistităPielonefritePneumoniiAbceseTuberculozăcresceliberreah. decontrareglcresc necesarul deinsulinăNeobişnuite:Micoze ale sinusurilorPapilita necrozantăOtita externă malignăFigura 15. Infecţiile la pacienţii diabetici.2. Hipoglicemii a jeun:= tulburari determinate de:2.1. Scăderea producţiei hepatice de glucoză: poate apare prin următoarele mecanisme:a. Deficitul hormonilor de contrareglare din:- insuficienţa hipofizară (scăderea STH)- boala Addison (scăderea cortizolului)→ scade glicogenoliza şi neoglucogenezab. Afecţiuni hepatice grave (hepatite cr. active, ciroze) →↓ neoglucogeneza, deficit de inactivarea insulineic. Alcoolismul cronic- creşterea raportului NADH/NAD cu alterarea neoglucogenezei- epuizarea depozitelor de glicogen hepaticd. Malnutriţia severă- scăderea masei musculare → deficit de ALA, precursor al neoglucogenezei18

2.2. Utilizarea crescută a glucozei la nivel tisular apare în:a. Hiperinsulinismul din: insulinom, tumori extrapancreatice care eliberează substanţe insulin-likeb. Deficienţa sistemului carnitinic cu imposibilitatea folosirii AGL ca substrat energetic determinăutilizarea excesivă a glucozeic. Efortul fizic intensd. Stări septice3. Hipoglicemiile la pacienţii diabetici (vezi 7.3).Tabelul 1. Diferenţe între diabetul zaharat de tip 1 şi 2DZ tip 1 DZ tip 2Prevalenţă