VASKULÄR MEDICIN - Mediahuset i Göteborg AB

är oberoende av blodsockerregleringen.
Dessa resultat publicerades nyligen i Diabetes
(22).
Neuroprotektiv effekt oberoende av
blodsocker effekten
I studierna beskrivna ovan (se även Figur
1) hade de två lägsta doserna av Ex-4 med
signifikant neuronskyddande effekt (0,1
och 1 mg/kg/dag) ingen effekt på blodsockret
och linagliptin var neuroprotektivt
även hos normala möss oberoende av
blodsockerregleringen. Vad är det då som
gör att aktivering av GLP-1R kan skydda
skadade nervceller vid ischemisk stroke?
Ett flertal mekanismer har föreslagits,
bland annat direkt neuroprotektiva effekter
och hämning av neuroinflammation
(25). GLP-1R-agonister har också visats
kunna stimulera prolifiering av adulta
stamceller och skulle kunna spela en roll
i regeneration av hjärnvävnad (23) Om
DPP-4-hämning verkar genom liknande
mekanismer är oklart. Rapporter om att
andra peptider som factor-1α eller DPP-
4-substrat som den glukosberoende insulinotropipeptiden
är involverade i effekten
av DPP-4-hämmare skulle kunna innebära
att det finns andra molekylära mekanismer
involverade som åtminstone delvis skiljer
sig från GLP-1R-agonisternas.
GLP-1R – intressant i behandling
av stroke
Sammanfattningsvis kan konstateras att
det finns starka prekliniska fynd som talar
för att GLP-1R-stimulering, endera genom
direktverkande agonister eller genom hämning
av det GLP-1-nedbrytande enzymet
DPP-4, kan ha nervcellsskyddande effekter.
Det finns redan idag läkemedel som
verkar via dessa vägar och som används
som behandling av typ 2-diabetes. Som ett
led i studier av den neuroprotektiva effekten
av GLP-1R-aktivering i människa har
en pilotstudie startats i Stockholm, inom
projektet Uppdrag Besegra Stroke, där Exanatid
ska ges till patienter med misstänkt
stroke redan i ambulansen. På sikt hoppas
vi kunna belysa om GLP-1R-stimulering
kan skydda mot skadorna som en ischemisk
stroke medför inte bara i den experimentella
situationen hos råttor och möss
utan även i den kliniska situationen hos
människa.
Studierna som beskrivs ovan är finansierade
med anslag från Boehringer Ingelheim
Pharma GmbH & Co. KG, AFA
försäkring, Diabetes Research & Wellness
Foundation, European Foundation for the
Study of Diabetes/Sanofi-Aventis grant,
Magnus Bergvalls, Fredrik och Ingrid
Thurings, Stohnes, Åhlén, STROKE-Riksförbundet,
Torspiran, Gamla Tjänarinnor
och Axel och Signe Lagermans stiftelser
samt medel från Karolinska Institutet.
Cesare Patrone & Mia von Euler
Båda verksamma vid Karolinska Institutets
strokeforskningsnätverk vid Södersjukhuset.
Institutionen för klinisk forskning och
utbildning, Södersjukhuset,
Karolinska Institutet, Stockholm och
VO Internmedicin på Södersjukhuset
Referenser:
1. O’Donnell et al. Risk factors for ischaemic
and intracerebral haemorrhagic stroke in 22
countries (the INTERSTROKE study): a casecontrol
study Lancet 2010;376:112-123.
2. Danaei G, Lawes CM, Vander Hoorn S,
Murray CJ, Ezzati M. Global and regional
mortality from ischaemic heart disease and
stroke attributable to higher-than-optimum
blood glucose concentration: comparative risk
assessment Lancet 2006;368:1651–1659.
3. Sacco RL, Boden-Albala B, Abel G, Lin
IF,Elkind M, Hauser WAet al. Race-ethnic
disparities in the impact of stroke risk factors:
the northern Manhattan stroke study Stroke
2001;32:1725–1731.
4. Wettermark B, Persson A, von Euler M Secondary
Prevention in a Large Stroke Population.
A Study of Patients’ Purchase of Recommended
Drugs. Stroke 2008;39(10):2880-5.
5. Kloka Listan. www.janusinfo.se/Beslutsstod/
Kloka-Listan
6. Lovshin, JA, Drucker DJ, Incretin-based
therapies for type 2 diabetes mellitus. Nat Rev
Endocrinol. 2009;5:262-9.
7. Deacon et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors
in the treatment of type 2 diabetes: a
comparative review. Diabetes Obes Metab.
2011;13:7-18.
8. Perry, T, Greig NH, The glucagon-like peptides:
a double-edged therapeutic sword?
Trends Pharmacol Sci. 2003;24:377-83.
9. DruckerDJ et al., Glucagon-like peptide I
stimulates insulin gene expression and increases
cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proc
Natl Acad Sci U S A, 1987;84:3434-8.
10. Perfetti, R, Hui H. The role of GLP-1 in the
life and death of pancreatic beta cells. Horm
Metab Res, 2004;36:804-10.
11. Cornu, M, Thorens B, GLP-1 protects betacells
against apoptosis by enhancing the activity
of an IGF-2/IGF1-receptor autocrine loop.
Islets, 2009;1:280-2.
12. Tews D, et al., Anti-apoptotic action of exendin-4
in INS-1 beta cells: comparative protein
pattern analysis of isolated mitochondria.
Horm Metab Res, 2009;41:294-301.
13. Young AA, Gedulin BR, Bhavsar S, Bodkin
N, Jodka C, Hansen B, Denaro M. Glucoselowering
and insulin-sensitizing actions of
exendin-4: studies in obese diabetic (ob/ob,
db/db) mice, diabetic fatty Zucker rats, and
diabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta).
Diabetes. 1999;48(5):1026-34
14. Ban et al. Cardioprotective and vasodilatory
actions of glucagon-like peptide 1 receptor are
mediated through both glucagon-like peptide
1 receptor-dependent and -independent pathways.
Circulation, 2008;117:2340-50.
15. Göke R, Larsen PJ, Mikkelsen JD, Sheikh SP.
Distribution of GLP-1 binding sites in the
rat brain: evidence that exendin-4 is a ligand
of brain GLP-1 binding sites. Eur J Neurosci
1995;7:2294-2300.
16. Holscher C, Incretin analogues that have been
developed to treat type 2 diabetes hold promise
as a novel treatment strategy for Alzheimer’s
disease. Recent Pat CNS Drug Discov, 2010.
5(2): p. 109-17.
17. Li Y, et al., GLP-1 receptor stimulation preserves
primary cortical and dopaminergic neurons
in cellular and rodent models of stroke
and Parkinsonism. Proc Natl Acad Sci U S A,
2009;106:1285-90.
18. Li, Y., et al., Exendin-4 ameliorates motor
neuron degeneration in cellular and animal
models of amyotrophic lateral sclerosis. PLoS
One, 2012;7:e32008.
19. Martin B, et al., Exendin-4 Improves Glycemic
Control, Ameliorates Brain and Pancreatic
Pathologies, and Extends Survival in a Mouse
Model of Huntington’s Disease. Diabetes,
2009;58:318-328.
20. Sena E, et al., How can we improve the preclinical
development of drugs for stroke?
Trends Neurosci, 2007;30:433-9.
21. Darsalia V, Mansouri S, Ortsäter H, Olverling
A, Nozadze N, Kappe C, Iverfeldt K, Tracy
LM, Grankvist N, Sjöholm Å, Patrone C.
Glucagon-like peptide-1 receptor activation
reduces ischaemic brain damage following
stroke in Type 2 diabetic rats. Clin Sci (Lond),
2012;122: 473-83.
22. Darsalia V, Ortsäter H, Olverling A, Darlöf
E, Wolbert P, Nyström T, Klein T, Sjöholm
A, Patrone C.. The DPP-4 Inhibitor Linagliptin
Counteracts Stroke in the Normal and
Diabetic Mouse Brain: A Comparison With
Glimepiride. Diabetes. 2013;62:1289-96.
23. Barnett AH. Linagliptin: a novel dipeptidyl
peptidase 4 inhibitor with a unique place in
therapy. Adv Ther, 2011;28:447-59.
24. Gallwitz B, et al., 2-year efficacy and safety
of linagliptin compared with glimepiride in
patients with type 2 diabetes inadequately
controlled on metformin: a randomised,
double-blind, non-inferiority trial. Lancet.
2012;380:475-83.
25. Salcedo I, et al., Neuroprotective and neurotrophic
actions of glucagon-like peptide-1: an
emerging opportunity to treat neurodegenerative
and cerebrovascular disorders. British
Journal of Pharmacology, 2012;166:1586-1599.
VASKULÄR MEDICIN 2013 • Vol 29 (Nr 2) 59