VASKULÄR MEDICIN - Mediahuset i Göteborg AB
VASKULÄR MEDICIN - Mediahuset i Göteborg AB
VASKULÄR MEDICIN - Mediahuset i Göteborg AB
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Aktuell avhandling<br />
Vessel wall integrity<br />
– influence of genetics and flow<br />
Kärlväggen utsätts ständigt för en<br />
rad olika faktorer som reglerar<br />
dess struktur och därmed funktion.<br />
Under fysiologiska betingelser samverkar<br />
dessa faktorer för att upprätthålla<br />
en balanserad omsättning och av kärlväggens<br />
komponenter. Störs balansen däremot<br />
kan jämvikten skiftas och ett patologiskt<br />
tillstånd uppstår med en störd kärlväggsintegritet<br />
som följd. I de fyra delarbeten som<br />
ligger till grund för avhandlingen studerades<br />
dels inverkan av två genetiska variationer,<br />
en inom det hittills mest robusta<br />
och reproducerbara genlokuset associerat<br />
med kardiovaskulär sjukdom och en inom<br />
genen för PAI-1, och dels inverkan av<br />
blodflöde på kärlväggsintegritet. Nedan<br />
följer en sammanfattning av de viktigaste<br />
fynden.<br />
Koppling mellan genetisk variation<br />
inom kromosom 9 och mekaniska<br />
kärlväggsegenskaper i bukaorta<br />
Det är sedan länge känt att genetiska faktorer<br />
spelar en viktig roll i utvecklingen av<br />
kardiovaskulär sjukdom. Med så kallade<br />
genome-wide association-studies (GWAS),<br />
där man jämför förekomst av ett stort antal<br />
genetiska variationer över hela genomet<br />
mellan fall- och kontrollpersoner, har<br />
man på senare år kunna identifiera tidigare<br />
okända genförändringar som ger en ökad<br />
risk för kardiovaskulär sjukdom. Speciellt<br />
intressant är ett område på kromosom 9<br />
som är associerat med ökad risk för såväl<br />
koronar hjärtsjukdom, hjärtinfarkt som<br />
aneurysmutveckling [1-4]. Det är ännu<br />
oklart vilken molekylär mekanism som<br />
ligger till grund för associationen, men en<br />
påverkan på kärlväggens basala egenskaper<br />
skulle kunna vara en möjlig förklaring då<br />
en koppling setts mellan kromosomregionen<br />
och både plackruptur och kärldilatation.<br />
I delarbete 1, studerades sambandet<br />
mellan genförändringar på kromosom 9<br />
och kärlstyvhet, som ett mått på kärlväggsintegritet,<br />
i bukaorta i en population bestående<br />
av 400 individer (212 män och 188<br />
kvinnor) i åldrarna 70–88 år. Distensibilitet<br />
och styvhet utvärderades med hjälp av<br />
Figur 1. Distensibilitet samt styvhet i bukaorta hos män som är bärare av den sjukdomsassocierade<br />
G-allelen respektive bärare av AA-genotyp. Figuren visar medelvärde<br />
±SD, * p 0.01.<br />
Wall Track Systemet (WTS2, Pie Medical,<br />
Maastricht, The Netherlands), en specialiserad<br />
ultraljudsteknik där kärlets diameter<br />
och pulsatila diameterförändring bestäms<br />
med hög noggrannhet och sedan används<br />
för att beräkna lokal kärlstyvhet [5]. Från<br />
samma mätningar kan även kärlets intima<br />
mediatjocklek (IMT) bestämmas.<br />
Resultaten visade att män som var bärare<br />
av G-allelen, dvs. den genvariant som associerats<br />
med en ökad kardiovaskulär risk,<br />
hade en ökad distensibilitet (lägre styvhet) i<br />
bukaorta jämfört med män som var bärare<br />
av den skyddande AA-genotypen (figur 1).<br />
Inget sådant samband kunde dock återfinnas<br />
hos kvinnor.<br />
Vidare kunde vi se att kopplingen var<br />
oberoende av andra faktorer som kan<br />
påverka artärstyvhet (medelartärtryck,<br />
IMT och ålder). Genförändringarna inom<br />
kromosom 9 skulle således kunna ha en<br />
inverkan på kärlets basala egenskaper,<br />
vilket resulterar i en förändrad styvhet och<br />
därmed en störd kärlväggsintegritet. Detta<br />
skulle kunna förklara varför individer som<br />
är bärare av riskvarianten i högre utsträckning<br />
utvecklar hjärtkärlsjukdom.<br />
Relation mellan PAI-1 genotyp och<br />
centralt blodtryck<br />
Förutom att vara den viktigaste inhibitorn<br />
av det fibrinolytiska systemet har plasminogen<br />
activator inhibitor-1 (PAI-1) även<br />
många andra funktioner som är centrala<br />
för reglering av kärlväggens integritet.<br />
Bland annat hämmar PAI-1 nedbrytningen<br />
av den extracellulära matrixen och<br />
cellmigration samt stimulerar proliferation<br />
av glatta muskelceller [6-8]. Det finns en<br />
vanlig genetisk variation i genen för PAI-1<br />
som brukar benämnas PAI-1 4G/5G polymorfin.<br />
Den styr till viss del hur mycket<br />
PAI-1 som finns cirkulerande i blodet, där<br />
bärare av 4G/4G har högre nivåer av PAI-1<br />
i blodet än bärare av 5G/5G [9]. Tidigare<br />
studier har visat att det finns en positiv<br />
korrelation mellan nivåerna av PAI-1 i<br />
plasma och perifert blodtryck [10], och att<br />
det finns en koppling mellan PAI-1 4G/5G<br />
polymorfin och risk för att utveckla högt<br />
blodtryck [11].<br />
Vanligtvis mäts blodtrycket i överarmen,<br />
men på senare år har det hjärtnära<br />
(centrala) blodtrycket i aorta kommit mer<br />
i fokus då det visat sig att det mer kraftfullt<br />
<strong>VASKULÄR</strong> <strong>MEDICIN</strong> 2013 • Vol 29 (Nr 2) 103
Change language