Rapporten i helhet

Har man nytta av att mäta demensmarkörer i primärvård?
Redovisning av 3 års uppföljning av demensutredningar där lumbalpunktion
utförts för att mäta demensmarkörer i likvor
Stellan Båtsman, distriktsläkare
Kalix Vårdcentral
Handledare:
Niels Andreasen, Med dr, överläkare
Rehabkliniken Piteå Lasarett
Kurt Svärdsudd, Professor, överläkare
Institutionen för Folkhälso- och Vårdvetenskap, Enheten för allmänmedicin,
Uppsala Universitet
1

Abstract
Bakgrund; Demenssjukdomarna kostar samhället omkring 40 miljarder per år, varje förlorat
MMT-poäng beräknas kosta samhället 15.000 kr varje år. Nya läkemedel har kommit som
lindrar symtomen och bromsar demensutvecklingen. Indikationen gäller endast mild till måttlig
Alzheimers sjukdom. Diffrentialdiagnos mellan vaskulär demens och Alzheimers sjukdom kan
vara svår.
Syfte:Arbetet får ses som ett kvalitetsuppföljning där jag jämfort det synsätt för
demensdiagnostik som fanns vid Kalix Vårdcentral innan kognitiv bedömning av
vårdcentralens arbetsterapeuter och lumbalpunktion för mätning av demensmarkörer i likvor
gjordes och de konsekvenser det fått för diagnos efter det att kognitiva bedömningar och
mätning av demensmarkörer blev rutin vid demensdiagnostik.
Metod: Under tiden 980101-001231 utfördes 180 lumbalpunktioner på patienter med suspekt
demens i diagnostiskt syfte, I de flesta fall gjordes också en neurokognitiv bedömning. 103 av
patienterna hade samtidig vaskulär sjukdom.
Jag har tittat på patienterna utifrån tre sätt att sätta diagnos och jämfört utfall
1. Diagnos är satt utifrån DSM lV-kriterierna, sjukhistoria, datortomografibild, neurokognitiva
bedömningen enligt Lurias blockprincip samt demensmarkörer i likvor. MMT > 27 p har ej
uteslutit demens.
2. Utan vetskap om patientens namn så är jämförelse gjord med tidigare synsätt där samtidig
vaskulär sjukdom och vaskulära fynd på CT starkt talat för vaskulär demens. MMT > 27 poäng
har bedömts som ej dementa.
3. Som ovan med tillägg av arbetsterapeutens neurokognitiva bedömning.
Resultat; Med hjälp av neurokognitiv bedömning och mätning av demensmarkörer i likvor så
skulle 107 patienter vara tillgängliga för behandling med achetylkolinesterashämmare jämfört
med det synsätt som tidigare härskat på vårdcentralen då endast 56 patienter skulle ha fått
behandling. I 34 fall gick det inte göra en rättvis jämförelse.
2

Bakgrund
Demenssjukdomarna kostar samhället omkring 40 miljarder kronor per år och medför ett stort
lidande för både anhöriga och patienter. Varje förlorat MMT-poäng beräknas kosta 15.000 kr
varje år.[1] Sista årtiondet har det kommit läkemedel som lindrar symtomen och bromsar
demensutveckling, indikationen är endast mild till måttlig alzheimerdemens, Inom en snar
framtid kommer nya specifika läkemedel med kurativ effekt som ställer krav på tidig och exakt
diagnostik.
Differentialdiagnos mellan vaskulär demens och alzheimers sjukdom kan vara svår, speciellt att
avgöra vad som är kausalsamband och parallellfenomen. Hulette och medarbetare har i en
studie gått igenom 1929 patienter med diagnosen Alzheimers sjukdom eller vaskulär demens,
endast sex patienter hade enligt den patologiska undersökningen renodlade vaskulära
förändringar utan Alzheimerpatologi.[Hulette, 1997 #6]. I Nun study gjordes neuropatologisk
undersökning av 102 nunnor som levt under samma livsbetingelser, hos de som hade
patologiska förändringar i hjärnan förenligt med Alzheimers sjukdom var kliniska tecken på
kognitiv problematik kopplade till vaskulära förändringar, främst lacunära infarkter. Hos de
nunnor som saknade Alzheimerpatologi i hjärnan fanns heller inget klart samband mellan
cerebrala infarkter och demens.[2] Vitsubstansskador anses som ett tecken på vaskulär demens
men är även vanliga vid Alzheimers sjukdom.
Säker diagnos kan endast ställas efter döden utifrån den mikroskopiska bilden med kortikal
atrofi, neuronförlust, senila plack och tangels. Innan döden har tidig diagnos grundast sig på
sjukhistoria och den neurokognitiva bedömningen. Som stöd för diagnosen har regional
blodflödesmätning och EEG haft ett visst värde.
Sista åren har man från experthåll framhållit att digitalt EEG[3] och MR-mätning av
hippocampusvolym[4] skall kunna ge ett mycket säkert stöd för Alzheimerdiagnos. I nuläget är
dessa undersökningsmetoder inte tillgängliga för primärvården utan orimliga väntetider och
kostnader. Likvärdig sensibilitet och specificitet har mätning av demensmarkörer i blod och
likvor med acceptabla väntetider (ca 3 veckor) och rimlig kostnad (ca 1000 kr)
Apolipoprotein E, ApoE har i CNS betydelse för uppbyggnad av myelin och cellmembraner
och får ses som ett reparationsprotein. Det finns i tre olika genvarianter ApoE2, ApoE3 och
ApoE4. och den sistnämnda är ökad vid Alzheimers sjukdom. Heterozygoter för ApoE4 löper
tre till fyra gånger ökad risk och homozygoter 9-10 gånger. ApoE mäts i blod.[5]
Mätning av albuminkvot ger ett mått på blod-hjärnbarriären, ökad kvot talar för skada T.ex.
kontusion, infektion eller blödning. Normal kvot ses vid Alzheimers sjukdom och ökad kvot
kan tala för vaskulär eller mixed demens en nivå som ligger två till tre gånger över den nivå
som syns hos friska individer. [6]
Tau-protein är lokaliserat till microtubuli i nervcellernas axoner, nivån antas ge en bild av
axonal degeneration, vid Alzheimers sjukdom syns en nivå som ligger två tilltre gånger över
den nivå som syns hos friska individer. Detta är verifierat i ett 30-tal studier.[7] Tau-protein är
inte förhöjt vid normalt åldrande, depression, Parkinsons eller Parkinson-plus sjukdomar. [8]
Högsta nivåerna ca fem till tio gångers ökning syns vid Creutzfelt-Jacobs sjukdom.[8] Höga
nivåer syns också vid akut stroke, normalisering av nivåerna sker efter ca tre månader,
. I fem studier har funnit ökade nivåer av tau i samband med vaskulär demens och fem studier
har inte funnit något samband. Sensitiviteten för att identifiera Alzheimers sjukdom är hög, ca
85 procent. Kombinationen av CSF-tau och CSF-Aβ-42 har sensivitet för Alzheimers sjukdom
94%, mixed demens 88% och specificiten 89% för icke dementa, vid samtidig ApoE 4-allel blir
sensiviteten för Alzheimers sjukdom och mixed demens nästan 100% [9]
3

β-amyloid är huvudkomponenten i senila plack, som är en klyvningsprodukt av ett större
prekursorprotein. Flera studier visar sänkta nivåer av den 42 aminosyror långa varianten
Aβ(Aβ-42) i likvor vid Alzheimers sjukdom. Det antas att det återspeglar den förlust som
utfällningen av senila plack utgör. Sänkningen är mer uttalad vid tidig debut av Alzheimers
sjukdom men syns även vid Lewy-bodydemens och vitsubstansskada.[10] Förändringar i likvor
av både tau och Aβ-42 kommer tidigt i sjukdomen. I ett litet material omfattande 16 patienter
med MCI, mild cognitiv impairment utan att uppfylla demenskriterierna med MMT>27 och
patologiska markörer i likvor med antigen lågt Aβ-42 och/eller högt tau så uppfyllde 14 st. (87
%) demenskriterierna efter ett år, i kontrollgruppen var samtliga utan demenssymtom vid
uppföljning[11]
(Material) Studiepopulation och metod
Undersökningen kan ses som en kvalitetsuppföljning av 180 patienter med misstänkt
demenssjukdom där lumbalpunktion utgjort en del av utredningen. Patientmaterialet har till
största delen bestått av patienter från Kalix Vårdcentrals upptagningsområde, ca 12500 inv. men
även patienter som remitterats från andra upptagningsområden och patienter som genom det fria
vårdvalet inom Norbottens läns landsting själv sökt för utredning av kognitiv störning.
Uppföljningen omfattar tiden 980101-001231.
Screening för demenssjukdom har skett via undersökande läkare, främst genom Mini Mental
Test och samtliga patienter där undersökande läkare haft misstanke om demens har genomgått
en omfattande undersökning innefattande ärftlighet för demenssjukdom, sjukhistoria, klinisk
undersökning avseende både psykisk och fysiskt status, kemlab; blodstatus, SR, elektrolytstatus,
calcium, albumin, tyreoidastatus, uteslutande av B12 och folat-brist samt blodglukos.
Datortomografi av hjärnan om sådan inte blivit utförd efter symtomdebut. Medicinsanering har
gjorts avseende preparat som kan ge kognitiva problem. I de flesta fall har även en
neuropsykologiskt bedömning enligt Lurias blockprincip av arbetsterapeuterna som är anknytna
till vårdcentralen. De patienter där ansvarig läkare känt tveksamhet om diagnosen så har LP
utförts.
Diagnoskriterierna för de olika demensdiagnoserna utom Lewy-body demens har ställts utifrån
DSM-IV kriterierna.
Lumbalpunktion har utförts då fokala symtom saknats eller efter det datortomografi av hjärnan
utförts.
Undersökningen har skett i sittande efter lokalbedövning med prilocarpin, LP-nålen (0,7 eller
0,9 x 90 mm) har förts in mellan L3 och L4, ca 12 ml likvor har tappats i propylenrör.
Patienterna har vilat ½ timme på mottagningen efter provtagning, Efter centrifugering har
proverna via ordinarie post sänts för analys Analyserna av CSF-Tau och CSF-Aβ-42 har skett
vid neurokemlab Mölndal med sandwich ELISA-teknik som utförs varje vecka som
rutinanalyser. Som patologiskt värde har CSF-tau >400 pg/ml och CSF-Aβ-42

edömning enligt Lurias blockprincip har som utförts av arbetsterapeut som vid tiden för dessa
utredningar inte hade behörighet till läkarjournal och ej heller tilltillgång till labaratorie- eller
röntgensvar och resultat av likvorundersökning och bestämning av ApoE. Arbetsterapeutens
bedömning har varit en del i demensdiagnosen, har störningar av t.ex. visospatiala förmågan,
afasi eller apraxi saknats och endast en minnesstörning konstaterats så har det ej räckt för
demensdiagnos.
1.Patologiska demensmarkörer i likvor har starkt talat för Alzheimerproblematik oavsett
vaskulärt fynd på CT-undersökningen. Patienter med progredierande demens men med frånvaro
av vaskulära fynd i hjärnan har fått Alzheimerdiagnos om de uppfyllt demenskriterierna.
Patienter med få fynd vid den neurokognitiva bedömningen med hög MMT-poäng >25 och
frånvaro av patologiska demensmarkörer har bedömts som icke dementa.
En av målsättningar med diagnosen är att fånga in de patienter som har en
Alzheimerproblematik tillgänglig för behandling med acetylkolinesterashämmare men även
utesluta sådan så att onödig behandling ej sker.
2. Eftersom det inte finns någon naturlig kontrollgrupp så har har samma patientmaterial
bedömts av författaren utifrån de kriterier som användes innan det blev rutin att använda sig av
vårdcentralens arbetsterapeuter och analys av demensmarkörer i cerebrospinalvätska.
Bedömningen är gjord utifrån de kriterier för diagnos som ställts är MMT

MMT pga. olika handikapp, bl.a. blindhet, 3 av patienterna hade Mb Down, någon hade så grav
parkinson så han kunde ej hålla i pennan. 4 av patienterna hade schitzofrenidiagnos. 103 av
patienterna hade samtidig vaskulär sjukdom, dvs. tidigare CVS, hjärtkärlsjukdom såsom angina
pectoris, hypertoni, aortaaneurysm, förmaksflimmer eller diabetes mellitus, 2 av patienterna
hade fått sin minnessvikt efter genomgången herpesencefalit. Enligt CT-skalle saknade 69,5 %
vaskulära förändringar i hjärnan (tabell 1)
Diagnos utifrån den traditionella synsättet som tidigare härskat på vårdcentralen skiljer sig
markant från de diagnoser som sätts utifrån en samlad bedömning med både neurokognitiv
bedömning och stöd av demensmarkörer.
Antalet patienter som fått en icke demensdiagnos (NOND) är i enligt traditionell bedömning
32,2 % jämfört med 13,3 % i den samlade bedömningen. Frekvensen med
alzheimerproblematik dvs EAD+LAD+Mix skiljer sig från 35% i den traditionella
bedömningen till 69,8%. (tabell 2)
Skillnaden i diagnossättning medför att skillnaden blir stor även för behandlingsindikation med
acetylcholinesterashämmare, sålunda så skulle 107 st. vara tillgängliga för behandling med
acetylkolinesterashämmare jämfört med 56 st. om man tillämpar den traditionella
diagnossättningen.(tabell 3), Skillnaden är signifikant (tabell 4) Det är en bra korrelation mellan
arbetsterapeutens bedömning av skadelokalisation och diagnos med hjälp av demensmarkörer
(tabell 5)
Det finns en tydlig skillnad i nivåer av både CSF-tau och CSF-Aβ-42 beroende på typ av
demensdiagnos med tydlig skillnad mellan de som har Alzheimerförändringar dvs. patienter
med EAD, LAD, Lewy-body-demens och mixed demens, och de som ej har demens eller
demens av icke Alzheimertyp. Laboratoriets rekommenderade gräns för patologiskt CSF-tau är
>400 pg/ml och för CSF-Aβ-42

kognitiva problem vidare till specialistmottagningar varför konsekvenserna i slutändan inte blir
så uppenbara som i detta material. Detsamma gäller MMT-gränsen vid 27 p, normal förlust av
MMT-poäng är ca 3 per år vid Alzheimers sjukdom, förhoppningsvis så görs en ny bedömning
och demensen diagnostiseras så småningom, visserligen med mer utbredd obotlig hjärnskada.
Många patienter diagnostiseras inte förrän det är dags för särskilt boende trots många kontakter
med sjukvården. Detta avspeglas främst av tämligen låg förskrivning av
acetylcholinesterashämmare i stora områden i Sverige.
Arbetsterapeutbedömning enligt Lurias blockmodell ger mycket god information både vad som
gäller skadelokalisation men även en fingervisning om eventuell diagnos, men diagnosen sker
utifrån att lägga pussel med all information. Det kräver god kommunikation och intresse både
från läkare och arbetsterapeut för att komma fram till diagnos speciellt i ett tidigt skede. Många
vårdcentraler saknar arbetsterapeuter, dessutom krävs det intresse och specialkunskap för att
göra den neurokognitiva bedömningen men det krävs även intresse från den läkare som skall
göra den slutliga diagnosen för att tolka den bedömning som är gjord,
Att mäta demensmarkörer i likvor och blod ger i sig ingen diagnos, diagnosen är fortfarande en
klinisk diagnos. Markörerna ger ett mycket gott stöd från att fria eller fälla. Hos en patient med
minnesstörning och osäker klinik i övrigt men med ett ApoE som saknar båda 4-allelerna och
negativa likvormarkörer kan inte utesluta demenssjukdom men man kan vänta och göra en ny
bedömning efter en tid. Om samma patient har ApoE 4/4 och positiva markörer i likvor så talar
mycket för en begynnande demens som kanske kräver ytterligare utredning.
Antalet vaskulära demenser i detta material skiljer sig kraftigt från de flesta publicerade
material, orsaken är nog hur doktorn värderar den information som finns, sätter man diagnosen
vaskulär demens så utesluter man patienten från eventuell behandling då indikation för att
behandla med acetylkolinesterashämmare saknas, En del vaskulära demenser döljer sig säkert
även bland de som endast har vitsubstansskador, Det föreligger kolinerg brist även hos
vaskulära demenser så sannolikt sker ingen skada vid eventuell överdiagnostisering och
behandling, men än så länge saknas randomiserade studier som stöder behandling .
I Kalix så sköter Rehabkliniken alla patienter som drabbats av cerberovaskulära skador, likaså
sköter medicinkliniken många av patienterna med andra vaskulära sjukdomar varför urvalet i
denna undersökning sannolikt inte omfattar alla de som har vaskulär demens.
Sjukdomsdurationen är säkert underskattad, det kan man i det enskilda fallet konstatera utifrån
journalanteckningar och MMT-poäng, det krävs ganska stor vana för att ställa de rätta frågorna
angående sjukdomsdebut, detta medför att relationen patienter som har fått EAD sannolikt är
falskt för låg.
Lumbalpunktion är en mycket enkel och riskfri undersökning som kan ske på alla
distriktsläkarmottagningar, den kräver inga långa dyrbara transporter av patienter. Kostnaden
för analyserna av likvor motsvarar inte kostnaden för en dag på sjukhem, det ger dessutom god
vägledning i både diagnossättning men även att ompröva sin hypotes.
Speciellt för primärvård som saknar möjlighet för dyrbar teknik såsom PET, digitalt EEG och
MR-mätning av hippocampusvolym så är det enkel och billig möjlighet till stöd för sin diagnos
inom en rimlig tidsrymd.
Tabell 1
Ct Skalle
Antal Procent
Normalfynd 94 52,2
Atrofi 31 17,2
Vitsubstansskada 16 8,9
Hydrocefalus 1 0,6
Infarkt 15 8,3
7

Substansdefekt 4 2,2
Lakunär infarkt 14 7,8
Missing data 5 2.8
Totalt 180 100.0
Tabell 2
Jämförelse mellan traditionella synsättet och en samlad bedömning med både
arbetsterapeutbedömning och demensmarkörer .
Diagnos Traditionell diagnos Kalix modell med
arbetsterapeut-bedömning
och demensmarkörer
Antal Procent Antal
EAD 8 4,4 11
LAD 55 30,6 72
VAD 36 20,0 8
Frontallobsdemens 1 0,6 6
NOND 58 32,2 24
Övriga demenser 15 8,3 17
Lewy-body 0 0 7
Mixed demens 0 0 35
Missing data 7 3,9 0
Totalt 180 100 180
Tabell 3
Jämförelse mellan traditionell diagnos, Kalixmodell med endast arbetsterapeutbedömning utan
och med demensmarkörer avseende diagnos som medför indikation för behandling med
acetylkolinesterashämmare
Behandling 56 (31,1%) 94 (52,2%) 107 (59,7%)
Ej behandling 90 (50%) 52 (28,9%)
Ej jämförbara
Totalt 180 (100%)
39 (21,7%)
Traditionell diagnos Kalix modell utan markörer Kalix modell med
markörer
34 (18,9%) 34 (18,9%)
180 (100%)
34 (18,9%)
180 (100%)
8

Tabell 4
Behandling enligt traditionellt diagnossättning och Kalix-modell med demensmarkörer
Cosstabulation
Kalix-modell med demensmarkörer
Behandling Ej behandling Total
Behandling enligt
Traditionell diagnos
Behandling 51 5 56
Ej behandling 56 34 90
Total 107 39 146
Pearsons Chi-Square Test visar ett värde på14,676 dvs. p

CSF-tau i likvor Diagram 2
Tau
2000
1500
1000
500
N =
11
EAD
CSF-Aβ-42 i likvor
Betaamyloid
0
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
72
LAD
Diagnos Kalix+markör
N =
10
142
EAD
60
91
90
94
130
54
108
LAD
8
77
VAD
7
VAD
Diagnos Kalix+markör
6
Frontal
5
Frontal
24
157
156
NOND
22
NOND
16
Övrig
16
Övrig
7
Lewy-body
4
Lewy-body
35
84
Mix
31
Mix
164
78
96
61
Diagram 3
10

1. Jonsson, L., et al., Costs of Mini Mental State Examination-related cognitive
impairment. Pharmacoeconomics, 1999. 16(4): p. 409-16.
2. Snowdon, D.A., et al., Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer
disease. The Nun Study. Jama, 1997. 277(10): p. 813-7.
3. Jelic, V., et al., Quantitative electroencephalography in mild cognitive
impairment: longitudinal changes and possible prediction of Alzheimer's disease.
Neurobiol Aging, 2000. 21(4): p. 533-40.
4. Wahlund, L.O., et al., Visual rating and volumetry of the medial temporal lobe on
magnetic resonance imaging in dementia: a comparative study. J Neurol
Neurosurg Psychiatry, 2000. 69(5): p. 630-5.
5. Roses, A.D., Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer's disease. Annu
Rev Med, 1996. 47: p. 387-400.
6. Wallin, A., K. Blennow, and L. Rosengren, Cerebrospinal fluid markers of
pathogenetic processes in vascular dementia, with special reference to the
subcortical subtype. Alzheimer Dis Assoc Disord, 1999. 13 Suppl 3: p. S102-5.
7. Andreasen, N., et al., Cerebrospinal fluid tau protein as a biochemical marker for
Alzheimer's disease: a community based follow up study [see comments]. J Neurol
Neurosurg Psychiatry, 1998. 64(3): p. 298-305.
8. Blennow, K., et al., [CSF-analyses in clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob
disease. A literature review and three cases from routine clinical practice].
Lakartidningen, 2001. 98(20): p. 2446-51.
9. Andreasen, N., et al., Evaluation of CSF-tau and CSF-Abeta42 as Diagnostic
Markers for Alzheimer Disease in Clinical Practice. Arch Neurol, 2001. 58(3): p.
373-379.
10. Blennow, K., L. Minthon, and A. Wallin, [New discoveries on Alzheimer disease:
new biochemical markers can hopefully improve diagnosis]. Lakartidningen,
2000. 97(1-2): p. 6-10.
11. Andreasen, N., et al., Evaluation of CSF-tau and CSF-Abeta42 as diagnostic
markers for Alzheimer disease in clinical practice. Arch Neurol, 2001. 58(3): p.
373-9.
11