Antibiyotik Kullanımı: Nelere Dikkat Etmeliyiz? - Klimik
Antibiyotik Kullanımı: Nelere Dikkat Etmeliyiz? - Klimik
Antibiyotik Kullanımı: Nelere Dikkat Etmeliyiz? - Klimik
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Antibiyotik</strong>lerle ilişkili<br />
ilaç<br />
etkileşimleri<br />
imleri<br />
Dr. Nurgül Ceran
Bir ilaç tarafından diğer bir ilacın n etkisi<br />
kalitatif veya kantitatif olarak<br />
değiştiriliyorsa bu iki ilaç arasında<br />
etkileşme vardır.<br />
r.<br />
Etkileşme oluşmas<br />
ması için in iki ilacın n vücutta v<br />
ve etkileşme yerinde aynı zamanda<br />
bulunmaları gerekir.
İlaç etkileşimleri<br />
imleri<br />
İstenilen etkileşimler<br />
imler<br />
İstenmeyen etkileşimler<br />
imler<br />
Öngörülemeyen etkileşimler imler olarak<br />
sınıflandırılabilir.<br />
labilir.
İlaç etkileşimi imi kavramı genelde olumsuz<br />
sonuçlar<br />
ları olan etkileşimler imler için i in kullanılır.<br />
İlaç etkileşimleri imleri oluş mekanizmasına na göre g<br />
3 gruba ayrılır.<br />
r.<br />
Farmakokinetik<br />
Farmakodinamik<br />
Farmakokinetik ve farmakodinamik<br />
etkileşmeler.
Farmakokinetik Etkileşim<br />
im<br />
Bir ilacın n hedefi olan bir ilacın n absorbsiyon,<br />
dağı<br />
ğılım, metabolizma veya atılımını<br />
etkilemesi durumudur.<br />
Farmakokinetik etkileşmeden söz s<br />
edebilmek için i in ilacın n plazma düzeyinin d<br />
veya yarılanma<br />
ömrünün n diğer bir ilaç<br />
tarafından değiştirildi<br />
tirildiğinin inin saptanması<br />
gerekir.
Farmakodinamik Etkileşim<br />
im<br />
Bir ilacın n diğer bir ilacın n beklenen etkisinde<br />
değişikli<br />
ikliğe e neden olması durumudur.
Her ilaç etkileşiminde,<br />
iminde, etkileşime ime neden<br />
olan bir ilaç ve bunun için i in hedef teşkil<br />
eden ilaçtan oluşan bir çift mevcuttur.<br />
Arasıra ilaç çiftleri her iki yönde y<br />
de<br />
etkileşim im gösterebilir.<br />
g
İlaç Etkileşimlerinin imlerinin Genel Özellikleri<br />
1- Kişiler iler arasında büyük b k farklılıklar klar gösterirler. g<br />
Aynı<br />
kişide ide de farklı zamanlarda etkileşimde imde farklılıklar klar olabilir.<br />
2-İlaç etkileşimleri imleri silik olabilir, kolay ölçülemez ve<br />
saptanamaz.<br />
3-Potansiyel etkileşim, im, monitarizasyonu ve doz<br />
ayarlaması bilindiği i sürece s<br />
ilaç çiftlerinin kullanımı için in<br />
kontendikasyon oluşturmayabilir.<br />
4-Çoğu u ilaç etkileşimi imi doza ve etkileşim im yerine bağlıdır.<br />
Etkileşimin imin sona ermesi günler g<br />
veya haftaları bulabilir.<br />
5-Aynı ilaç sınıfı içinde inde etkileşim im açısından a<br />
benzerlikler<br />
olmasına rağmen, sınıfın s n bütün b üyeleri aynı derecede<br />
etkilenmeyebilir.
İlaç Etkileşim im Noktaları<br />
İlaç etkileşimleri imleri hem vücut v<br />
içinde, i inde, hem de vücut v<br />
dışıd<br />
ışında<br />
(farmasötik etkileşmeler) birçok farklı noktada oluşabilir.<br />
İlaçların n infüzyon sıvılars<br />
larına eklenmesi sırass<br />
rasında,<br />
Oral formlarının n içinde, i inde,<br />
Emilim öncesi barsak lümeninde, l<br />
Emilim sonrası plazma proteinlerine bağlanma sırass<br />
rasında,<br />
Vücutta metabolize edilme aşamasa<br />
amasında,<br />
Vücuttan atılma sırass<br />
rasında.
Vücut DışıD<br />
ışında Meydana Gelen<br />
Etkileşimler<br />
imler<br />
Aynı infüzyon sıvısıs<br />
veya aynı enjektör r içinde i inde birden<br />
fazla ilacın n verilmesi sırass<br />
rasında, bazı ilaçlarda<br />
larda çökme<br />
veya parçalanma alanma olur( Beta laktam antibiyotikler aynı<br />
infüzyon sıvısında s<br />
aminoglikozidlerle karış<br />
ıştırılırsa rsa<br />
birbirlerini inaktive ederler).<br />
Seçilen ilaca, sıvının s n pH’sına ve sıcakls<br />
caklığına bağlı olarak<br />
bir ilaç diğerine göre g<br />
daha fazla etkileşir.<br />
ir.<br />
Karbenisilin + gentamisin → Gentamisin aktivitesini<br />
kaybeder.<br />
Amfoterisin serum fizyolojik içinde i inde ,fenitoin dekstroz<br />
solüsyonu syonu içinde i inde çöker.
Oral Yolla Alınan<br />
İlaçların<br />
Biyoyararlanımında nda Değişmeler<br />
Antikolinerjikler, opiatlar ve yiyecekler mide boşalmas<br />
almasını<br />
yavaşlatarak bazı ilaçlar<br />
ların n tepe konsantrasyonuna<br />
ulaşma süresini s<br />
uzatabilir ve tepe konsantrasyonunu<br />
azaltabilir.<br />
Eritromisin, sisaprid, metoklopramid gibi prokinetik ilaçlar<br />
lar<br />
mide boşalmas<br />
almasını ve ilacın n barsağa a geçişini ini hızlandh<br />
zlandırır. r.<br />
Tepe konsantrasyonuna ulaşı<br />
şım m süresi s<br />
kısalk<br />
salır.<br />
Digoksin alan kişilerin ilerin %10’unda ilaç üst gastrointestinal<br />
bölgedeki bakteriler tarafından digoksin yıkım y ürünlerine<br />
dönüştürülür. r. Bu bakterilerin üremesi oral antibiyotiklerle<br />
baskılan<br />
lanır. Digoksin biyoyararlanımı artar.
Oral Yolla Alınan<br />
İlaçların<br />
Biyoyararlanımında nda Değişmeler<br />
Gastrik pH bazı oral antibiyotiklerin (azol<br />
antifungaller,B-laktam laktam ant.ler) çözünürl<br />
rlük<br />
ve kimyasal stabilitesi açısından a<br />
önemlidir.<br />
Katyonik antasidler, sukralfat, kaolin-pektin<br />
bazı antibiyotiklerle (tetrasiklinler,<br />
florokinolonlar, linkozamidler) çözünmeyen<br />
şelat oluştururlar.<br />
Didanozin ketokonazolün n absorbsiyonunu<br />
azaltır.
Plazma proteinlerine bağlanmada<br />
değişiklik<br />
iklik<br />
Pek çok ilaç değişen en oranlarda plazma<br />
proteinlerine (albumin,a-1 1 asit glikoprotein)<br />
bağlan<br />
lanır. Bir ilacın n etkisiyle diğer bir ilaç<br />
plazma proteinlerine bağlanma noktasın<br />
dan ayrılabilir.<br />
Plazmadaki serbest ilaç konsantrasyonu<br />
artar. Bu durum tedavi indeksi dar olan<br />
ilaçlarda larda ( oral antikoagülanlar, oral<br />
antidiyabetikler) önem taşı<br />
şır.
İlaçların n Böbrek B<br />
Yoluyla Atılımında<br />
Değişiklik<br />
iklik<br />
Glomerüler ler filtrasyonun azalması, , böbrekler b brekler<br />
yoluyla atılan ilaçlar<br />
ların n vücutta v<br />
birikimine ve<br />
istenmeyen ilaç reaksiyonlarına na neden olur.<br />
İlaçlar lar arasında renal tübüler t<br />
sekresyon için i in<br />
kompetisyon veya tübüler t<br />
geri emilimde<br />
değişiklik iklik yoluyla da etkileşim im meydana gelebilir.<br />
Metotreksat kullanan bir kişi i trimetoprim alırsa<br />
atılım m yönünden y nden yarışı<br />
ışırlar. Metotreksat<br />
toksisitesine neden olabilir.
Enzimatik Biyotransformasyon<br />
Biyotransformasyon, bir ilacın n böbreklerden<br />
b breklerden<br />
veya karaciğerden daha kolay atılabilen bir<br />
bileşiğe e dönüştürülmesidir.<br />
d<br />
Önemli ilaç etkileşimlerinin<br />
imlerinin çoğu u ilaç metabolize<br />
eden enzimler üzerinden gerçekle<br />
ekleşir.<br />
Enzim inhibisyonu → ilaç aktivitesinde artış<br />
Enzim indüksiyonu<br />
→ ilaç aktivitesinde azalma.
Mikrozomal Enzimler<br />
Sitokrom p450<br />
Flavin monooksijenaz( FMO3)
İlaç Metabolizmasının n Fazları<br />
Faz I metabolizma<br />
Oksidasyon /İndirgenme/<br />
/Kopma<br />
Faz II metabolizma<br />
Konjugasyon
İlaç Metabolizmasının n Fazları<br />
Faz I metabolizmanın n büyük b k kısmk<br />
smı hepatik<br />
ve intestinal sitokrom P450 enzimleri<br />
tarafından gerçekle<br />
ekleştirilir.<br />
Sitokrom P450 enzimleri 300’den fazla<br />
aminoasit içeren i<br />
hemoproteinlerdir.<br />
İnsanlarda tanımlanm<br />
mlanmış<br />
en az 12 sitokrom<br />
P450 ailesi vardır.<br />
r.
Sitokrom P450 Enzimleri<br />
İlaçların n metabolizmasına katkılar<br />
ları<br />
bakımından en önemli sitokrom P450<br />
izoformları:<br />
-CYP1A2<br />
-CYP3A<br />
-CYP2C9<br />
-CYP2C19<br />
-CYP2D6
Sitokrom P450 Enzimleri<br />
Sitokrom P450 enzimleri enzimin substratı olan<br />
veya olmayan ilaçlar lar tarafından indüklenir veya<br />
inhibe edilir.<br />
Kişiler iler arasında CYP subtipleri ve etkinliği<br />
bakımından 10-20 katı bulabilen farklılık k vardır.<br />
r.<br />
Bu farklılık k genetik polimorfizme bağlıdır.<br />
CYP enzimlerinin karaciğerdeki miktarı kişinin<br />
inin<br />
diyetine, maruz kaldığı<br />
çevresel<br />
etkenlere,cinsiyete, beslenme durumuna göre g<br />
değişmektedir.<br />
Kişisel isel bazda ilaç etkileşimini<br />
imini önceden tahmin<br />
etmek mümkm<br />
mkün n değildir.
HIV Antivirals:<br />
delaviridine<br />
indinavir<br />
nelfinavir<br />
ritonavir<br />
amiodarone<br />
aprepitant<br />
NOT<br />
azithromycin<br />
chloramphenicol<br />
cimetidine<br />
clarithromycin<br />
diethyldithiocarbamate<br />
diltiazem<br />
erythromycin<br />
fluconazole<br />
fluvoxamine<br />
gestodene<br />
grapefruit juice<br />
itraconazole<br />
ketoconazole<br />
mifepristone<br />
nefazodone<br />
norfloxacin<br />
norfluoxetine<br />
mibefradil<br />
star fruit<br />
verapamil<br />
voriconazole<br />
diethyldithiocarbamate<br />
disulfiram<br />
amiodarone<br />
bupropion<br />
celecoxib<br />
chlorpromazine<br />
chlorpheniramine<br />
cimetidine<br />
citalopram<br />
clomipramine<br />
cocaine<br />
doxepin<br />
doxorubicin<br />
duloxetine<br />
escitalopram fluoxetine<br />
halofantrine<br />
red-haloperidol<br />
levomepromazine<br />
metoclopramide<br />
methadone<br />
mibefradil<br />
midodrine<br />
moclobemide<br />
paroxetine<br />
quinidine<br />
ranitidine<br />
ritonavir<br />
sertraline<br />
terbinafine<br />
ticlopidine<br />
histamine H1 receptor<br />
antagonists<br />
diphenhydramine<br />
chlorpheniramine<br />
clemastine<br />
perphenazine<br />
hydroxyzine<br />
tripelennamine<br />
amiodarone<br />
fenofibrate<br />
fluconazole<br />
fluvastatin<br />
fluvoxamine<br />
isoniazid<br />
lovastatin<br />
phenylbuta<br />
zone<br />
probenicid<br />
sertraline<br />
sulfametho<br />
xazole<br />
sulfaphenaz<br />
ole<br />
teniposide<br />
voriconazol<br />
e<br />
zafirlukast<br />
chloramphenic<br />
ol<br />
cimetidine<br />
felbamate<br />
fluoxetine<br />
fluvoxamine<br />
indomethacin<br />
ketoconazole<br />
lansoprazole<br />
modafinil<br />
omeprazole<br />
oxcarbazepine<br />
probenicid<br />
ticlopidine<br />
topiramate<br />
trimetho<br />
prim<br />
querceti<br />
n<br />
glitazone<br />
s<br />
gemfibro<br />
zil<br />
montelu<br />
kast<br />
trimetho<br />
prim<br />
thiotep<br />
a<br />
ticlopid<br />
ine<br />
amiodaron<br />
e<br />
cimetidine<br />
ciprofloxaci<br />
n<br />
fluoroquino<br />
lones<br />
fluvoxamin<br />
e<br />
furafylline<br />
interferon<br />
methoxsal<br />
en<br />
mibefradil<br />
3A4,5,7<br />
2E1<br />
2D6<br />
2C9<br />
2C19<br />
2C8<br />
2B6<br />
1A2
HIV<br />
Antivirals:<br />
efavirenz<br />
nevirapine<br />
barbiturates<br />
carbamazepi<br />
ne<br />
glucocorticoi<br />
ds<br />
modafinil<br />
phenobarbit<br />
al<br />
phenytoin<br />
rifampin<br />
St. John's<br />
wort<br />
troglitazone<br />
oxcarbazepi<br />
ne<br />
pioglitazone<br />
rifabutin<br />
ethanol<br />
isoniazi<br />
d<br />
dexamethaso<br />
ne<br />
rifampin<br />
rifampin<br />
secobarbit<br />
al<br />
carbamazepine<br />
norethindrone<br />
NOT<br />
pentobarbital<br />
prednisone<br />
rifampin<br />
rifampin<br />
phenobarbital<br />
rifampin<br />
broccoli<br />
brussel sprouts<br />
char-grilled meat<br />
insulin<br />
methyl<br />
cholanthrene<br />
modafinil<br />
nafcillin<br />
betanaphthoflavone<br />
omeprazole<br />
tobacco<br />
3A,4,5,7<br />
2E1<br />
2D6<br />
2C9<br />
2C19<br />
2C8<br />
2B6<br />
1A2
ANTİMİKROB<br />
KROBİYALLERLE<br />
İLİŞKİLİ<br />
SIK GÖRÜLEN G<br />
ETKİLE<br />
LEŞİMLER<br />
FLOROKİNOLONLAR
Florokinolonların n Hedef İlaç Olduğu<br />
Etkileşimler<br />
imler<br />
Oral yolla iki veya üç değerlikli erlikli katyonlarla<br />
alınd<br />
ndığında, ince barsaklarda absorbe edilmeyen<br />
kompleksler oluşur.<br />
ur.<br />
Al, Mg içeren i<br />
antasitler kinolonların n biyoyararlanımını<br />
%90’lara kadar azaltabilir.<br />
Sukralfat, kalsiyum,demir, çinko ve bizmut<br />
florokinolonların n emiliminde azalmaya neden olur.<br />
Tedavi başar<br />
arısızlığını önlemek için i in bu maddeler farklı<br />
zamanlarda ( 6 saat önce veya 2 saat sonra) alınmal<br />
nmalıdır.<br />
Simetidin florokinolonların n metabolizması ile etkileşebilir.<br />
ebilir.<br />
Pefloksasin ve enoksasinin serum klirensinde azalma,<br />
yarı ömründe uzamaya neden olur.
Florokinolonların n Neden Olduğu<br />
Etkileşimler<br />
imler<br />
Enoksasin, siprofloksasin,norfloksasin CYP1A2’yi inhibe<br />
ederek teofilinin hepatik metabolizmasını azaltır, teofilin<br />
birikimi ve toksisitesine neden olur.Teofilinin total dozu<br />
enoksasin dozuna bağlı olarak %43-75 arasında<br />
değişir.<br />
ir.<br />
Teofilinin terapotik aralığı<br />
10-20 mg/lt. Serumdüzeyi 20<br />
mg/lt olunca gastrointestnal yan etkiler ve santral sinir<br />
sistemi etkileri belirginleşir. ir. 30 mg/lt’nin<br />
üzerinde<br />
konvülsiyon gibi ciddi yan etkiler ortaya çıkar.<br />
Enoksasin-teofilin alan hastalarda bulantı-kusma<br />
insidansı yüksektir.
Florokinolonların n Neden Olduğu<br />
Etkileşimler<br />
imler<br />
Siprofloksasin, enoksasinde kafeinle de etkileşim im olur.<br />
Kahve 75-150 mg/fincan<br />
Çay 35-70 mg/fincan<br />
Kola 25-30 mg/fincan<br />
Kakao 5 mg/fincan<br />
Kahve içenlerin i<br />
%20-40<br />
40’ı günlük k 600-1000 mg kafein<br />
alırlar.<br />
Kafeinin terapötik tik dozu 8-208<br />
mg/lt. Normalde bu<br />
düzeylere erişilmez.<br />
ilmez.<br />
Enoksasinle birlikte 200 mg kafein alınd<br />
ndığında bulantı,<br />
kusma gibi gastrointestinal semptomlar yaygınd<br />
ndır.<br />
Siprofloksasin kafeinin paraksantine dönüşümünüd<br />
yavaş-<br />
latır.Yar<br />
r.Yarı ömrünü uzatır.
Florokinolonların n Neden Olduğu<br />
Etkileşimler<br />
imler<br />
Minör r Etkileşimler:<br />
imler:<br />
Simetidin florokinolon-teofilin etkileşimini imini artırabilir.<br />
rabilir.<br />
Warfarinle etkileşimleri imleri minimal.<br />
Siklosporinin metabolizmasını azaltır r ve nefrotoksisitesini<br />
artırır. r. Birlikte kullanıld<br />
ldığında monitorize edilmelidir.<br />
Florokinolonlar invitro hayvan çalışmalarında beyin<br />
dokusunda GABA’nın n bağlanmas<br />
lanmasını inhibe eder.<br />
NSAİİ<br />
İİ’larda florokinolonların n bu etkisini artırırlar. rlar. NSAİİ<br />
İİ,<br />
teofilin,opiatlar,trisiklik antidepresanlar,nöroleptikler<br />
roleptikler<br />
alınd<br />
ndığında epileptojenik potansiyelde artış<br />
gözlenir.
TRİMETOPR<br />
METOPRİM- SÜLFAMETOKSAZOL<br />
Etkileşim im Mekanizmaları:<br />
Hepatik biyotrasformasyonda değişiklik<br />
iklik<br />
Kompetitif renal atılım<br />
Farmakodinamik etkileşim<br />
im
TRİMETOPR<br />
METOPRİM-SÜLFAMETOKSAZOL<br />
Trimetoprim, pentamidin,amilorid, triamterene<br />
benzer şekilde böbreklerde b breklerde distal tübüllerdeki<br />
t<br />
sodyum kanallarını bloke eder.<br />
Potasyum tutucu diüretik verilen kişilerde<br />
ilerde<br />
hiperkalemiye neden olur.<br />
Trimetoprim, tiyazit grubu diüretiklerle birlikte<br />
verildiğinde inde ağıa<br />
ğır r hiponatremiye neden olabilir.<br />
Amantadin, dapson, digoksin, metotreksat,<br />
prokainamid ve zidovudinin renal tübüler t<br />
atılımını inhibe eder.
TRİMETOPR<br />
METOPRİM-SÜLFAMETOKSAZOL<br />
Sülfametoksazol ve diğer sülfa s<br />
bileşikleri<br />
ikleri<br />
warfarine bağlı antikoagülasyonu artırır.<br />
r.<br />
Warfarinin plazma proteinlerine bağlanma<br />
yerinden ayrılmas<br />
lmasına neden olur.<br />
S-Warfarin bileşiği i CYP2C9 enzimi tarafından<br />
inhibe edilir.<br />
TMP-SMX ile warfarin etkileşiminin<br />
iminin<br />
farmakodinamik yönüy<br />
de bulunur.
TRİMETOPR<br />
METOPRİM-SÜLFAMETOKSAZOL<br />
Metotreksatla birlikte kullanımı kemik iliği<br />
baskılanmas<br />
lanmasına na neden olabilir.<br />
Metotreksatın n plazma proteinlerinden ayrıl-<br />
masına neden olur.<br />
Dihidrofolat redüktaz<br />
ktazın n kombine inhibisyo-<br />
nuna bağlı olarak gelişen en farmakodinamik<br />
etki sonucu akut megaloblastik anemi ile<br />
sonuçlanabilir.
TRİMETOPR<br />
METOPRİM-SÜLFAMETOKSAZOL<br />
TMP ve SMX siklosporin düzeyini d<br />
düşürerek d<br />
greft reddine neden olabilir.<br />
Trimetoprim farmakodinamik mekanizmayla da<br />
siklosporinle etkileşir.Serum ir.Serum kreatinin artışı<br />
gözlenir.<br />
Trimetoprim ve azatioprin arasındaki<br />
farmakodinamik etkileşim im sonucu lökopeni l<br />
gelişir.<br />
ir.<br />
TMP-SMX alan hastalarda bazı ilaçlar<br />
ların(oral<br />
kontraseptifler, pimozid, 6-merkaptop6<br />
merkaptopürin) rin)<br />
etkileri azalır.
Trimetoprim Sulfametoksazol kullanımı sırasında<br />
gelişen en ilaç etkileşimleri<br />
imleri<br />
Etkilenen İlaç<br />
Azatioprin<br />
Siklosporin<br />
Dapson<br />
Digoksin<br />
Metotreksat<br />
Metronidazol<br />
Fenitoin<br />
Potasyum<br />
K + tutucu diüretikler<br />
Prokainamid<br />
Rifampin<br />
Sülfanilüre grubu<br />
Tiazid diüretikler<br />
Wafrarin<br />
Zidovudin<br />
TMP-SMX<br />
SMX’in etkisi<br />
Lökopeni<br />
İlaç düzeyinde artış<br />
Methemoglobinemi<br />
İlaç düzeyinde artış<br />
Lökopeni, stomatit<br />
Disülfiram benzeri reaksiyon<br />
Fenitoin toksisitesi<br />
Hiperkalemi<br />
Hiperkalemi<br />
İlaç toksisitesi<br />
Rifampin düzeyinde d<br />
artış<br />
Hipoglisemik etkide artış<br />
Hiponatremi<br />
Antikoagülan etkide artma<br />
Sitopeni (KC yetmezliğinde)<br />
inde)<br />
Greg CR. Drug Interactions and Anti-infective infective Therapy. Am J Med 1999;106:227-37.<br />
<strong>Dikkat</strong> edilmesi gerekenler<br />
Lökosit takibi<br />
Böbrek brek fonksiyon takibi<br />
Methemoglobin takibi<br />
Digoksin düzeyi d<br />
takibi<br />
Lökosit takibi, folinik asit<br />
ilavesi<br />
Birlikte kullanmaktan kaçınılır<br />
Fenitoin düzeyi d<br />
takibi<br />
Potasyum düzeyi d<br />
takibi<br />
Potasyum düzeyi d<br />
takibi<br />
İlaç düzeyi EKG takibi<br />
Gözlem<br />
Glukoz düzeyi d<br />
takibi<br />
Sodyum düzeyi d<br />
takibi<br />
PT zamanı takibi<br />
Hemogram takibi
MAKROLİD D GRUBU ANTİBİYOT<br />
YOTİKLER<br />
Makrolidler CYP3A4’ü<br />
inhibe etme ve buna bağlı<br />
gelişen en ilaç etkileşimleri imleri yönünden y nden 3 gruba<br />
ayrılır.<br />
r.<br />
Grup-I:CYP3A4<br />
I:CYP3A4’ü<br />
kuvvetle inhibe eden<br />
eritromisin ve troleandomisin.<br />
Grup-II:CYP3A4<br />
II:CYP3A4’e e bağlanma afinitesi orta<br />
derecede olan klaritromisin.<br />
Grup-III:CYP3A4<br />
III:CYP3A4’e e bağlanma ve ilaç etkileşimleri<br />
imleri<br />
minimal olan azitromisin.<br />
CYP3A4 aktivitesinde kişiler iler arasında<br />
önemli<br />
değişkenlik görülmesi g<br />
nedeniyle makrolidlere<br />
bağlı etkileşimler<br />
imler önceden tahmin edilemez.
Makrolidlerin Hedef İlaç Olduğu<br />
Etkileşimler<br />
imler<br />
Etanol ve yiyecekler (klaritromisin hariç)<br />
tüm m makrolidlerin emilimini azaltır.<br />
Ritonavir I. ve II. Gruptaki makrolidlerin<br />
enzimatik metabolizmasını inhibe eder.<br />
Simetidin yüksek y<br />
doz eritromisin kullanan<br />
hastalarda geçici sağı<br />
ğırlığa a neden olabilir.
Makrolidlerin Neden Olduğu İlaç<br />
Etkileşimleri<br />
imleri<br />
Makrolid kullanımı sırasında bazı ilaç<br />
etkileşimleri imleri sık s k görülür g r ve tehlikelidir.<br />
Terfenadin ve astemizol CYP3A4<br />
tarafından metabolize edilirler. CYP3A4’ü<br />
’ün<br />
güçlü inhibitörleri ile birlikte kullanılınca<br />
nca<br />
metabolizmaları yavaşlar ve vücutta v<br />
birikir.<br />
Terfenadin ve astemizol doza bağlı olarak<br />
QTc aralığı<br />
ığını uzatır r ve nadiren “torsades<br />
de pointes”e e neden olur.
Makrolidlerin Neden Olduğu İlaç<br />
Etkileşimleri<br />
imleri<br />
Terfenadine bağlı kardiyotoksisite olgularının<br />
%10’undan makrolidler sorumludur.<br />
Sisaprid de QTc aralığı<br />
ığında uzamaya neden olur.<br />
Makrolidlerle birlikte kullanıld<br />
ldığında<br />
kardiyotoksisite görülmemig<br />
lmemiş.<br />
Eritromisin digoksin alan hastalarda digoksin<br />
konsantrasyonunda artış<br />
ışa a neden olur. Etkileşim<br />
im<br />
mekanizması tam bilinmez.
Makrolid Grubu <strong>Antibiyotik</strong>lerle İlgili Etkileşim<br />
im<br />
Etkilenen İlaç<br />
Astemizol<br />
Benzodiyazepinler<br />
Karbamazepin<br />
Sisaprid<br />
Klozapin<br />
Siklosporin - Takrolimus<br />
Digoksin<br />
Ergot alkaloidleri<br />
Pimozid<br />
Terfenadin<br />
Teofilin<br />
Warfarin<br />
Makrolidlerin Etkisi<br />
QTc aralığı<br />
ığında uzama<br />
Sedasyon<br />
Karbamazepin toksisitesi<br />
QTc alağı<br />
ğında uzama<br />
Konvülziyon<br />
İlaç düzeylerinde artış<br />
Dijital toksisitesi<br />
Hipotansiyon, vazospazm<br />
Ani ölüm<br />
QTc aralığı<br />
ığında uzama<br />
Teofilin toksisitesi<br />
Antikoagülan etkide artma<br />
Greg CR. Drug Interactions and Anti-infective infective Therapy. Am J Med 1999;106:227-37.<br />
<strong>Dikkat</strong> Edilmesi<br />
Gerekenler<br />
QTc aralığı<br />
ığının n izlenmesi<br />
Birlikte kullanım önerilmez<br />
Birlikte kullanım önerilmez<br />
Birlikte kullanım önerilmez<br />
Birlikte kullanım önerilmez<br />
İlaç düzeyi takibi<br />
İlaç düzeyi takibi<br />
Birlikte kullanım önerilmez<br />
Birlikte kullanılmamal<br />
lmamalı<br />
Birlikte kullanım önerilmez<br />
Birlikte kullanım önerilmez<br />
PT zamanının n izlenmesi
AZOL GRUBU ANTİFUNGALLER<br />
İlaç etkileşim im mekanizmaları:<br />
Azol grubu antifungalin çözünürl<br />
rlüğü veya<br />
emiliminde değişiklik.<br />
iklik.<br />
Sitokrom P450 enzimleri ile biyotransfor-<br />
masyon sırass<br />
rasında etkileşim.<br />
im.
Azollerin Hedef İlaç Olduğu u Etkileşimler<br />
imler<br />
Ketokonazol ve itrakonazol asit ortamda<br />
çözünebilir.Ortam pH’sı 6’ya<br />
çıktığında<br />
çözünürl<br />
rlük k %10’a a iner.<br />
Antasitler,gastrik sekresyon inhibitörleri(H2<br />
reseptör r antagonistleri ve proton pompa<br />
inhibitörleri) ketokonazol ve itrakonazolün<br />
biyoyararlanımını azaltır.<br />
Sukralfatın n ketokonazol emilimi üzerine etkisi<br />
zayıft<br />
ftır.<br />
Flukonazolün çözünme ve absorbsiyonu mide<br />
asiditesi ve yiyecek alımıyla ilişkili değildir.
Azollerin Hedef İlaç Olduğu u Etkileşimler<br />
imler<br />
Rifampin ve rifabutin sitokrom P450 enzim indüksiyonu<br />
yaparak ketokonazol ve itrakonazolün n metabolizmasını<br />
artırır. r. Ketokonazol düzeyi d<br />
%80 oranında nda azalır.<br />
İtrakonazol düzeyleri d<br />
tespit edilemeyecek seviyelere iner.<br />
Tedavi başar<br />
arısızlığı<br />
gözlenir.<br />
Fenitoin ve karbamazepin tedavisi sırass<br />
rasında da<br />
mikrozomal enzim indüksiyonuna bağlı olarak<br />
ketokonazol ve itrakonazolün n metabolizması hızlanır.<br />
INH tedavisi sırass<br />
rasında da ketokonazol serum<br />
konsantrasyonunda %80 oranında nda azalma olabilir.
Azol Grubu Antifungallerin Neden<br />
Olduğu İlaç Etkileşimleri<br />
imleri<br />
Azolerle ilişkili etkileşimin imin ana mekanizması<br />
sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmesidir. Her<br />
3 sitokrom P450 enzim aileside inhibe edilir.<br />
En büyük b k inhibitör r aktivite CYP3A4’e e karşı<br />
gözlenir.<br />
2. sırada s<br />
CYP1A2 etkilenir.<br />
En zayıf f inhibisyon CYP2C ve CYP2D6’ya karşı<br />
gözlenir.<br />
Ketokonazol ve itrakonazol CYP3A4’ü<br />
,<br />
Flukonazol ise daha çok CYP2C9’u u inhibe eder.
Azol Grubu Antifungallerin Neden<br />
Olduğu İlaç Etkileşimleri<br />
imleri<br />
Azol antifungallerle ilişkili en ciddi etkileşim im astemizol<br />
ve terfanadin arasında gözlenir. g<br />
QTc aralığı<br />
ığında<br />
uzama ortaya çıkar.En<br />
şiddetli etki ketokonazol ve<br />
itrakonazole bağlı gelişir. ir. Flukonazolün n etkisi daha<br />
hafiftir.<br />
Sisaprid kıllank<br />
llanımı sırasında QTc aralığı<br />
ığında uzama<br />
olabilir.<br />
Siklosporin ve takrolimus metabolizmaları CYP3A4<br />
üzerinden inhibe olarak toksik etkiler ortaya çıkabilir.<br />
Oral yolla verilen midazolam,triazolam ve bazı<br />
anksiyolitiklerin metabolizması CYP3A4 tarafından<br />
inhibe edilir.İla<br />
laçların n tepe konsantrasyonları 4 kat<br />
artar,yarı ömürleri uzar. Daha fazla ve uzun süreli s<br />
sedasyon meydana gelir.
Azol Grubu Antifungallerin Neden<br />
Olduğu İlaç Etkileşimleri<br />
imleri<br />
Flukonazol CYP2C9’u u inhibe ederek fenitoinin<br />
plazma konsantrasyonunu artırır.<br />
r.<br />
S-warfarin CYP2C9 tarafından, R-warfarin R<br />
CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edilir.<br />
Flukonazol warfarinin antikoagülan etkisini<br />
artırır.<br />
r.<br />
Felodipin, kinidin, HmGCoA inhibitörleri,<br />
sülfonilüre bileşikleri ikleri azollerle aynı anda<br />
kullanım m sırass<br />
rasında vücutta v<br />
birikir.<br />
Azol antifungal ile rifabutinin eşzamanle<br />
zamanlı kullanımı<br />
sırasında anterior üveit gelişebilir.<br />
ebilir.
Azol Grubu Antifungallerle İlaç etkileşimleri<br />
imleri<br />
Etlilenen ilaç<br />
Azollerin etkisi<br />
<strong>Dikkat</strong> edilmesi gerekenler<br />
Anksiyolitikler<br />
Astemizol<br />
Sisaprid<br />
Siklosporin - Takrolimus<br />
HMGCoA Redüktaz inh.<br />
Metil prednizolon<br />
Fenitoin<br />
Terfenadin<br />
Warfarin<br />
Sedasyon<br />
QTc aralığı<br />
ığında uzama<br />
QTc aralığı<br />
ığında uzama<br />
İlaç düzeyi artışı<br />
ışı, , azotemi<br />
Rabdomiyoliz<br />
Adrenal süpresyons<br />
Fenitoin toksisitesi<br />
QTc aralığı<br />
ığında uzama<br />
Antikuagülan etkide artış<br />
Greg CR. Drug Interactions and Anti-infective infective Therapy. Am J Med 1999;106:227-37.<br />
Alternatif ilaç kullanılmal<br />
lmalı<br />
Birlikte kullanımdan kaçınılmal<br />
lmalı<br />
Birlikte kullanımdan kaçınılmal<br />
lmalı<br />
İlaç düzeyi ve renal fonk. takibi<br />
Birlikte kullanımdan kaçınılmal<br />
lmalı<br />
Birlikte kullanımdan kaçınılmal<br />
lmalı<br />
İlaç düzeyi takibi<br />
Birlikte kullanımdan kaçınılmal<br />
lmalı<br />
PT zamanı takibi
RİFAMİSİNLER<br />
Rifampin sitokrom P450 enzimini indükleyen tek<br />
antibiyotiktir.<br />
Enzim spesifitesi en geniş ilaçlardan lardan biridir.<br />
CYP1A2, CYP2C, CYP3A4’ü<br />
indükleyerek bu<br />
enzimlerle metabolize edilen ilaçlar<br />
ların<br />
metabolizmasını hızlandırır, r, biyoyararlanımını,<br />
plazma konsantrasyonunu ve yarı ömrünü<br />
azaltır.<br />
Tedavi başar<br />
arısızlığına yol açar. a ar.<br />
Rifabutin daha zayıf f bir inhibitörd<br />
rdür. r.
Rifamisinlerin Hedef İlaç Olduğu<br />
Etkileşimler<br />
imler<br />
Ketokonazol,AlOH 3 ,antasitler, pirazinamid<br />
rifampinin oral biyoyararlanımını azaltır.<br />
Klaritromisin, flukonazol,itrakonazolün n rifabutinle<br />
aynı anda kullanımı sırasında rifabutinin serum<br />
düzeyi artar.Kronik üveit, poliartralji ortaya<br />
çıkabilir.<br />
HIV-I I proteaz inhibitörleri ve delaviridin güçg<br />
üçlü bir<br />
CYP3A4 inhibitörüdür.<br />
r.<br />
Klaritromisin, rifabutin metabolizmasını inhibe<br />
ederek serum konsantrasyonunu artırırken,<br />
rken,<br />
klaritromisinin konsantrasyonu da metabolizması<br />
indüklendi<br />
klendiği i için i in yarıya iner.
Rifamisinlerin Neden Olduğu İlaç<br />
Etkileşimleri<br />
imleri<br />
Kortikosteroidlerin dozunda ve etkisinde azalma görülür. g r.<br />
Bu etki birkaç günde ortaya çıkar.Sonuçları klinik açıdan a<br />
önemlidir.<br />
Siklosporin, takrolimus,itrakonazol,warfarin kullanımı<br />
sırasındada bu ilaçlar<br />
ların n metabolizmasında artış<br />
ış,<br />
etkinliklerinde azalma ortaya çıkar.<br />
İlaç dozunun<br />
artırılmas<br />
lması gerekir. Rifampisin tedavisi kesildiğinde<br />
inde<br />
sitokrom P450 metabolizmasının n normal düzeyine d<br />
dönmesi 1-31<br />
3 haftalık k süre s<br />
alır.<br />
Rifampin isoniazidi hidrazine dönüştüren d<br />
sekonder bir<br />
metabolik yolu aktive eder.<br />
Böbrek yetmezliği i olan hastalarda digoksin ve digitoksin-<br />
le etkileşerek erek ilaçlar<br />
ların n serum düzeylerini d<br />
azaltır.<br />
İlaç<br />
dozunun %35-100 oranında nda artırılmas<br />
lması gerekebilir.
Rifamisinlerin Neden Olduğu İlaç<br />
Etkileşimleri<br />
imleri<br />
Rifamisinlerin en önemli etkileşimleri imleri antiretroviral<br />
ilaçlarla larla olmaktadır.<br />
Zidovudinin glukronid metaboliti rifampinle indüklenir.<br />
Klirensi artar.<br />
Sakinavirin plazma konsantrasyonu ani olarak azalır.<br />
İndinavirin metabolizması yoğun bir şekilde indüklenir.<br />
İlacın n maksimum konsantrasyonunda belirgin azalma<br />
görülür. r.<br />
Nelfinavir klirensinde 3-113<br />
kat artış<br />
olur.<br />
Proteaz inhibitörleri başlanmadan rifampin tedavisi<br />
kesilmelidir.<br />
Delavirdin klirensi 27 kat artar. Plazma konsantrasyonu<br />
saptanamayacak düzeylere d<br />
iner.
Rifamisinlerin Neden Olduğu İlaç<br />
Etkileşimleri<br />
imleri<br />
Oral midazolam alan hastalarda ilacın<br />
konsantrasyonu %94 kadar azalır.<br />
Oral yolla alınan nifedipinin biyoyararlanımı da<br />
enterositlerdeki enzim indüksiyonuna bağlı<br />
azalır.<br />
Verapamil klirensi artar.<br />
Nortriptilin ve trisiklik antidepresanların<br />
metabolizması da artar.<br />
Oral kontraseptiflerin metabolizması hızlanarak<br />
istenmeyen gebelikler olabilir.
Rifampisinle İlişkili<br />
Önemli<br />
İlaç Etkileşimleri<br />
imleri<br />
Etkilenen İlaç<br />
Oral antikoagülanlar<br />
Oral kontraseptifler<br />
Siklosporin<br />
Dijitoksin<br />
Glukokortikoidler<br />
İtrakonazol<br />
Ketokonazol<br />
Metadon<br />
Midazolam, triazolam<br />
Fenitoin<br />
Kinidin<br />
Teofilin<br />
Verapamil<br />
<strong>Dikkat</strong> Edilmesi Gerekenler<br />
INR monitörizasyonu, ilaç dozu arttırılabilir<br />
Alternatif doğum kontrol yöntemiy<br />
İlaç düzeyi takibi, gerekirse doz arttırılmas<br />
lması<br />
Aritmi monitörizasyonu, ilaç düzeyi takibi<br />
İlaç dozunun arttılmas<br />
lması ( 2-32<br />
3 kat )<br />
Birlikte kullanımdan kaçınılmal<br />
lmalı ya da doz arttırımı<br />
Birlikte kullanımdan kaçınılmal<br />
lmalı ya da doz arttırımı<br />
Doz arttırılmal<br />
lmalı, , kesilme semptomlarının n takibi<br />
Birlikte kullanılmas<br />
lması önerilmez<br />
İlaç düzeyi takibi<br />
İlaç düzeyi takibi, aritmi kontrolü, , doz ilavesi<br />
İlaç düzeyi takibi, doz arttırımı<br />
Alternatif ilaç kullanımı<br />
Finch CK, Crisman CR, Baciewicz AM. Rifampin and rifabutin drug interactions. Arch Intern Med 2002;162:985-92.<br />
92.
Rifampisinle İlişkili<br />
İlaç Etkileşimleri<br />
imleri<br />
Etkilenen İlaç<br />
Beta adrenerjik blokörler<br />
Kloramfenikol<br />
Klaritromisin<br />
Dapson<br />
Diazepam<br />
Digoksin(oral)<br />
Diltiazem<br />
Dizopramid<br />
Doksisiklin<br />
Flukonazol<br />
Haloperidol<br />
Nifedipin<br />
Sülfonilüre bileşikleri<br />
ikleri<br />
Takrolimus<br />
Tokainid<br />
<strong>Dikkat</strong> Edilmesi Gerekenler<br />
Klinik yanıt t takibi,gerekirse doz artırımı<br />
Serum konsantrasyon takibi<br />
İnfeksiyon semptom ve bulgularının n takibi<br />
Klinik yanıt t takibi<br />
Klinik yanıt t takibi<br />
Aritmi kontrolü,yetmezlik bulguları takibi,ilaç düzeyi<br />
Alternatif ilaç kullanımı<br />
Aritmi kontrolü,doz artırılmas<br />
lması<br />
Klinik yanıt t izlenmesi,doz artırılmas<br />
lması<br />
Klinik yanıt t takibi,doz artırılmas<br />
lması<br />
Klinik yanıt t takibi<br />
Alternatif ilaç düşünülmesi<br />
Kan glukoz düzeyi d<br />
takibi<br />
İlaç düzeyi ve klinik yanıt t takibi<br />
Aritmi takibi, doz arttırılmas<br />
lması<br />
Finch CK, Crisman CR, Baciewicz AM. Rifampin and rifabutin drug interactions. Arch Intern Med 2002;162:985-92.<br />
92.
ANTİRETROV<br />
RETROVİRAL RAL İLAÇLARLAR<br />
Nükleotid Bileşikleri<br />
ikleri<br />
-Zidovudin:Pek<br />
çok farmakokinetik etkileşimde imde hedef<br />
ilaçtır r ve ciddi etkileşimi imi vardır.<br />
r.<br />
-Flukonazol,interferon,metadon veya valproat hepatik<br />
glukronidasyonunu;<br />
- trimetoprim renal atılımını,<br />
- probenesid her iki yolu da inhibe eder.<br />
-Hepatik glukronidasyonu rifamisinler tarafından azaltılır.<br />
-Yağlı yiyecekler absorbsiyonunu inhibe eder.<br />
-Zidovudin, stavudinle birlikte kullanıld<br />
ldığında<br />
beklenmiyecek şekilde virolojik,klinik, immunolojik<br />
cevapta azalma gelişir.<br />
ir. Çünk<br />
nkü zidovudin stavudinin<br />
hücreiçi i fosforilasyonunu inhibe eder.
ANTİRETROV<br />
RETROVİRAL RAL İLAÇLARLAR<br />
Nonnükleozid Revers Transkriptaz<br />
İnhibitörleri:<br />
-Nevirapin ve delavirdin her ikisi de CYP3A4<br />
tarafından metabolize edilir.<br />
-Nevirapin CYP3A4’ü<br />
indükler. Oral kontraseptifler<br />
ve proteaz inhibitörlerinin etkisini azaltır.<br />
-Delavirdin ise CYP3A4’ü<br />
inhibe eder.<br />
-Delavirdinin metabolizması mikrozomal enzim<br />
indükleyici ilaçlarla larla hızlandh<br />
zlandırılır r (karbamazepin,<br />
fenobarbital, fenitoin ve rifamisinler).
ANTİRETROV<br />
RETROVİRAL RAL İLAÇLARLAR<br />
Proteaz İnhibitörleri:<br />
-indinavir,nelfinavir,sakinavir,ritonavir hepsi de CYP3A4<br />
tarafından metabolize edilir. Ritonavir ayrıca CYP2C9 ve<br />
CYP2D6 izoenzimlerinin de substratıdır.<br />
r.<br />
-Proteaz inhibitörlerinin hepsi CYP3A4’ü<br />
’ün n inhibitörüdür.<br />
r.<br />
-Ritonavir en potent inhibitörken, sakinavir en az potent<br />
olanıdır. Sakinavirin düşük d k doz ritonavirle kombine<br />
kullanımı sakinavirin biyoyararlanımını artırır.<br />
r.<br />
-Proteaz inhibitörleri astemizol, sisaprid, ergot<br />
alkaloidleri, midazolam, triazolam ve rifampinle birlikte<br />
kullanımı önerilmez.
Ritanovirle Birlikte Kullanımı Önerilmeyen<br />
İlaçlarlar<br />
İlaç Sınıfı<br />
Analjezikler<br />
Antiaritmikler<br />
<strong>Antibiyotik</strong>ler<br />
Antiviraller<br />
Antihistaminikler<br />
Antihipertansifler<br />
Oral Kontraseptifler<br />
Ergot Alkaloidleri<br />
Gastrointestinal İlaçlarlar<br />
Hipnotik, anksiyolitikler<br />
Diğer<br />
İlaçlarlar<br />
Rifamisinler<br />
Nevirapin<br />
Astemizol, terfenadin<br />
Bepridil<br />
Etinil östradiol<br />
Hepsi<br />
Sisaprid<br />
Benzodiyazepinler<br />
Karbamazepin, pimozid<br />
Greg CR. Drug Interactions and Anti-infective infective Therapy. Am J Med 1999;106:227-37.<br />
Meperidin, metadon, piroksikam<br />
Amiodaron, enkainid, kinidin
Antiretroviral Kombinasyonda İlaç Etkileşimleri<br />
imleri<br />
İlaç Kombinasyonu<br />
Farmakokinetik Etki<br />
Virolojik Sonuç<br />
Ritonavir ve sakinavir<br />
Ritonavir ve indinavir<br />
Ritonavir ve nelfinavir<br />
Delavirdin ve indinavir<br />
Nevirapin/efavirenz ve indi.<br />
Nevirapin ve nelfinavir<br />
Stavudin ve zidovudin<br />
Lamivudin ve zalsitabin<br />
Didanosin ve hidroksiüre<br />
re<br />
Sakinavirin etkisi,yarılanma<br />
ömrü artar,gereken dozu az.<br />
İndinavir etkisi,yarılanma<br />
ömrü<br />
artar,gereken dozu az.<br />
Nelfinavirin etkinliği i ve aktif<br />
metabolit oluşumu umu artar<br />
İndinavir etkinliği i artar<br />
İndinavir etkinliği i azalır,doz<br />
ilavesi önerilir<br />
Her iki ilaçta etkileşim im yok<br />
Stavudinde fosforilasyon az.<br />
Lamivudinde fosf. azalması<br />
Didanosinde fosf. artışı<br />
Antiviral aktivite de artma<br />
Mükemmel antiviral etki<br />
Şiddetli diyare,yetersi<br />
virolojik veri<br />
Yeterli çalışma yok<br />
Mükemmel antiretroviral etki<br />
Mükemmel antiretroviral etki<br />
Stavudin aktivite kaybı<br />
Kombinasyon yapılmamal<br />
lmamalı<br />
Antiviral aktivitade artış<br />
Geber JG.Using pharmacokinetics to optimize antiretroviral drug-drug interactions. CID 2000;30(suppl2)S123-29<br />
29
İlaç Etkileşimlerine imlerine Yaklaşı<br />
şım<br />
Ayrınt<br />
ntılı bir tıbbi t<br />
hikaye almak (AVOİD D Mistakes )<br />
<strong>Antibiyotik</strong>lerle etkileşim im açısından a<br />
yüksek y<br />
riskli hasta<br />
grubunu belirlemek.<br />
• İlaç etkileşimleryle imleryle ilgili olumsuz etki sıkls<br />
klığı<br />
4 ve daha fazla<br />
ilaç alanlarda daha da artar.<br />
• Yüksek riskli ilaçlar: lar: Antikonvülzanlar, digoksin,<br />
warfarin,amiadoron,bazı kardiyak ilaçlar.<br />
lar.<br />
İlaç etkileşimi imi için i in iyi bir rehber hazırlamakt<br />
rlamaktır. r.<br />
AVOİD D Mistakes: Allerji<br />
Vitamin and herbs<br />
Old drug and QTc<br />
İnteractions<br />
Dependence<br />
Mendel
TEŞEKK<br />
EKKÜR R EDERİM
Change language