Obezite ve Gastrointestinal Kanser İlişkisi - Yeni Tıp Dergisi

Yeni Tp Dergisi 2011;28(4):203-206DerlemeObezite ve Gastrointestinal Kanser İlişkisiElife ERARSLAN, İlhami YÜKSELEtlik İhtisas Eğitim ve Araştrma Hastanesi, Gastroenteroloji Bölümü, ANKARAÖZETGünümüzde obezite ve tümöral hastalklar sosyo-ekonomikve sosyal boyutlar olan önemli bir sağlk sorununuoluşturur. Gastrointestinal kanser ve obezite arasndagüçlü bir ilişki olduğunu gösteren kantlar vardr. Yenitan konmuş kanserlerin erkeklerde yaklaşk %3,2’si vekadnlarda %8,8’i artmş vücut kitle indeksi ile ilişkilidir.Ancak, yaplan birçok çalşma bel-kalça oran ile kanserarasndaki ilişkinin vücut kitle indeksinden daha anlamlolduğunu göstermektedir. Çok sayda epidemiyolojikçalşma, obezlerde özofagus ve kolorektal kanser riskininartmş olduğu göstermektedir. Obezite ile diğer gastrointestinalmaligniteler arasnda daha zayf bir ilişki olduğutespit edilmiştir. Obezite ve kanser arasndaki ilişkininpatofizyolojisinde insülin benzeri büyüme faktörü aks,adipositokinler ve seks steroidlerinin rolü vardr. Bu derlemedepatofizyolojik ve epidemiyolojik açdan kantlarözetlenmiştir.Anahtar Kelimeler: Obezite; insülin direnci; gastrointestinal;kanserGİRİŞObezite ve kardiyovasküler hastalk (KVH) arasndakiilişki uzun zamandr bilinmektedir. Son yllarda,özellikle Bat’da obezitenin çok sayda kansertipinin gelişmesinde de güçlü bir etki gösterdiğiartarak kabul görmektedir. Birçok yaynda insülindirenci (İD), diyabet, dislipidemi, hipertansiyon vekoroner kalp hastalğ ile visseral yağ artş (VYA)arasnda ilişki olduğu gösterilmiştir 1,2 . Obezite ilekolon, rektum, özofagus, pankreas, meme veendometrium kanseri riskinin arttğ bildirilmektedir3-7 . Obezitenin tanmnda yaygn olarak kullanlanantropometrik parametre vücut kitle indeksidir(VKİ)8 .OBEZİTENİN TANIMIDünya Sağlk Örgütü (WHO) obeziteyi yağdokusunda sağlğ bozacak ölçüde anormal veyaaşr yağ birikmesi olarak tanmlar. Aşr kilo, boyve yaşa göre standarttan daha kilolu olanlar,obezite ise aşr vücut yağn belirtir. Dünya SağlkÖrgütü obezite için uluslararas bir snflandrmageliştirmiştir:Yazşma Adresi:Dr. Elife ERARSLANEtlik İhtisas Eğitim ve Araştrma Hastanesi Gastroenteroloji Bölümü, Ankarae-mail: elifeerarslan@gmail.comYaznn geldiği tarih : 27.01.2011Yayna kabul tarihi : 28.04.2011ABSTRACTThe relationship between obesity and gastrointestinalcancerAt present, obesity and tumour diseases represent animportant healthcare issue that has its socioeconomicand social dimensions. Evidence is indicating a strongrelationship between obesity and gastrointestinal cancer.About 3.2% of the newly diagnosed cancers in men and8.8% in women are associated with high body massindex. However, many studies suggest a more significantcorrelation between the waist-to-hip ratio and cancerthan the body mass index. Numerous epidemiologicalstudies have shown that obesity increased the risk ofesophageal and colorectal cancers. The relationshipbetween obesity and other gastrointestinal malignancieswas found to be less powerful. Possible pathophysiologicalmechanisms due to obesity and carcinogenesisinclude insulin-like growth factor axis, adipocytokinesand sex steroids. This review summarizes the evidencefrom an epidemiological and pathophysiological aspect.Key Words: Obesity; insulin resistance; gastrointestinal;cancerVücut kitle indeksi; 25-29.9 kg/m² aras fazlakilolu, 30-39.9 kg/m² aras obez, 40 kg/m² ve dahaüstü ise morbid obeziteyi yanstmaktadr. >25 kg/m²’nin üzerindeki düzeyde aşr kilo ve obeziteninneden olduğu komplikasyon gelişme riski artmaktadr(Tablo 1) 8 .Tablo 1. Obezite Değerlendirme MetotlarVKİ (kg/m 2 )WHOGenelSnflandrlmas Tanm

E. Erarslan ve İ.YükselYeni Tp Dergisi 2011;28(4):203-206sizom proliferatör aktivated reseptör (PPAR) ilekontrol edilir 10 . Adipoz doku vücudun en büyükenerji deposudur ve enerjinin yağ dokusundadepolanmas ve salglanmas hormonal sinyallerle(insülin, katekolaminler, glukokortikoidler gibi) kontroledilir 8,10 . Adipozitlerden adiponektin, leptin, resistin,tümör nekrozis faktör-α (TNF-α), insulin like growthfactor (IGF)-1, adipsin, interlökin-6 (IL-6), plazminojenaktivatör inhibitör-1 (PAI-1), transformingbüyüme faktörü α (TGF-α), angiotensinojen, prostaglandinI 2 (PG-I 2 ), protaglandin F2 α (PG F 2α ) gibiçok sayda madde salglandğ saptanmştr 10 .Adipozilerden sentezlenen bu sitokinlerin homeostazis,immün cevap, vazoregülasyon ve steroidmetabolizmasnda rol aldğ bilinmektedir.ADİPOSİTOKİNLERAdipositler anjiyogenez ve kanser hücrelerindetümör oluşumunu başlatabilir 10 . Bu olaylarn adiponektin,leptin ve TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10 ve IL-1-reseptör agonisti gibi sitokinler araclğ ileolduğu düşünülmektedir 10,11 . Bu salglanan proteinlertopluca adipositokinler olarak adlandrlabilir.Adiponektin en çok salnan adipositokindir veağrlkl olarak visseral yağ dokusunda salglanr.Adiponektin düzeyi VKİ ile ters ilişkilidir ve insülinduyarlaştrc, antianjiogenik, antiinflamatuar,apoptozis ve inflamasyonun düzenlenmesine dekatkda bulunan bir hormondur 3,5,9 . Dolaşmdakiortalama düzeyi kadnlarda erkeklere göre dahayüksektir 11 . Hayvanlarda tümör büyümesini engelleyebilir.Düzeyleri mide kanseri ile negatif korelasyongösterir. Bu protein insülin uyarcs olmamaklabirlikte iskelet kasndaki serbest yağ asitlerininbeta oksidasyonunu arttrarak insülin etkisindenkoruma sağlar. Adiponektin düzeyinin tip 2diyabetes mellitus (DM), obezite ve dislipidemigibi insüline dirençli çeşitli durumlarda azaldğgörülmüştür 12 .Leptin iştah ve kilo almn düzenleyen adipozdokuya özgü bir proangiogenik hormondur veyeterli enerji almnn işaretçisi gibi davranr.Dolaşmdaki leptin düzeyi yağlanma ve kolonkanseri ile ilişkili bulunmuştur . İnvitro çalşmalarözofagus ve kolon kanseri hücrelerinde hücreproliferasyonu, anjiyogenez ve metalloproteinazartşn doğrular 9 .ADİPONEKTİN VE KANSERPlazma adiponektin düzeyi VKİ ile ters ilişkilidirve abdominal obezitede azalr. Düşük ve yüksekmolekül ağrlkl iki formu olan adiponektininyüksek molekül ağrlkl formu kanser riski ile dahayakn ilişkilidir 3,6 Çalşma verileri adiponektininneovaskülarizasyonu inhibe ederek karsinogeneziönleyebileceğini desteklemektedir 12 . Kolonda epitelyalkanser hücreleri üzerine proinflamatuar vebüyümeyi uyarc etkileri vardr. VKİ artş veadiponektin düzeyinde azalmann kanser riskini 6kat daha fazla artrdğ bilinmektedir 12 .Prospektif bir çalşmada plazma adiponektindüzeyi erkeklerde kolorektal kanser riskiyle tersilişkili olarak bulunmuştur. Bu ilişki VKİ, bel çevresi,bel-kalça oran (BKO) ve fiziksel aktivitedenbağmsz bulunmuştur. Ayn çalşmada plazmaadiponektin düzeyindeki azalma kolorektal adenomgelişimiyle ilişkili bulunmuştur 13 . Kolorektal adenomalulardayaplan bir çalşmada, plazma adiponektindüzeyindeki azalma ve visseral yağ artşkolorektal adenom gelişimi ile ilişkili bulunmuştur 3 .İNSÜLİN ve İNSÜLİN BENZERİ BÜYÜMEFAKTÖRÜ AKSIEpidemiyolojik kantlara göre kolorektal kanser(KRK) ve insulin direnci (İD) arasnda ilişki olduğubildirilmiştir 3,7 . Sendrom X ya da metabolik sendromolarak adlandrlan İD, insülin etkisine karşbozulmuş biyolojik cevap olarak tanmlanr. Metaboliksendrom, bozulmuş glukoz tolerans, hiperinsülinemi,santral obezite, hipertansiyon, ve dislipidemiolmak üzere çeşitli anormalliklerden oluşur 14 .Kohort çalşmalar ile İD, metabolik sendrom vetip 2 DM olanlarda KRK riskinde artş olduğunugösterilmiştir 14 . İnsülin direnci patogenezindeadipositokinlerin rol aldğ düşünülmektedir.Yüksek TNF-α, IL-6 ve IL-1 β ve düşük adiponektinseviyesi, glikoz dengesi üzerinde zararl etkileresebep olarak tip 2 DM ve kronik hiperinsülinemiyeneden olur 14 . İnsülin benzeri büyüme faktörüsisteminin hiperinsülinemi etkisine araclk edebileceğiileri sürülmektedir. İnsülin ve IGF sistemihücre çoğalmas, farkllaşmas ve apoptozisingelişmesine katkda bulunur ve tümör gelişimindensorumlu tutulmuştur 3,9 . Çalşmalardan toplananveriler IGF bağlayc protein-1 (IGFBP-1) ve IGFbağlayc protein-2 (IGFBP-2)’nin vücut yağ veinsülin düzeyleri ile ters ilişkili olduğunu göstermektedir3,9 . İnvitro çalşmalarda, KRK hücreleriüzerinde IGF-1 reseptörleri gösterilmiştir 3,15 .Dolaşmda artan IGF-1 düzeyi içinde özofagusunskuamöz hücreli kanseri ve KRK’nndabulunduğu birçok kanser riskiyle ilişkilidir. IGF-1düzeyi ile tümörün patolojik evresi ve kötü prognozuarasnda korelasyon bulunmuştur 3,10,15 .Hayvan modellerinde IGF-1’in doku ve dolaşmdakidüzeyinin azalmas ile (IGF-1 reseptörüinaktive olur) tümör büyümesinde yavaşlamaolduğu gösterilmiştir 9 .204204

Yeni Tp Dergisi E. 2011;28(4):203-206Erarslan ve İ.YükselOBEZİTE ve KANSERABD'de yetişkinlerin yaklaşk üçte ikisi ve dünyanüfusunun giderek artan oran aşr kilolu veyaobezdir. Yeni tan konmuş kanserlerin erkeklerdeyaklaşk %3,2’si ve kadnlarda %8,8’i artmş VKİile ilişkilidir. Ancak, birçok çalşma BKO ile kanserarasnda VKİ’ye göre daha anlaml bir ilişkiolduğunu göstermektedir 16 . Ayrca, son kantlarhem obezite hem de diyabetin artmş kanser riskiile ilişkili olduğunu ve DM sklğnn giderek artmaktaolduğunu göstermektedir. Geniş prospektifçalşmalarda meme, endometrium, böbrek, prostatve gastrointestinal kanser (özofagus, mide,kolon) gibi çok sayda kanser ile obezite arasndaanlaml bir ilişki olduğu gösterilmiştir 3-7,16 . Batülkelerinde, insülin direnci sendromu içinde heaptosellülerkanserin (HCC)’in de bulunduğu çokçeşitli kanserler için bir risk faktörü olarak kabuledilmektedir 3,14,17,21 .ÖZOFAGUS KANSERİObezite özofagus adenokanseri patogenezindegüçlü şekilde suçlanmaktadr. Obezite ile özofagusadenokanserinin sklğ arasnda paralellik görülmektedir16,17 . Barrett özofagusu veya intestinalmetaplazi (İM) adenokanser öncüsü olarak tannr.Barrett özofagusu olan hastalar 30-40 kat artmşözofagus adenokanseri gelişme riskine sahiptir.Barrett özofagusu olan ve özellikle uzun İMsegmentleri olan Barrett’li hastalarda metaboliksendrom ve santral obezite bulunmas ihtimalidaha yüksektir. Barrett özofagusu ile bel çevresiartş arasnda VKİ’ne göre daha yakn ilişkiliolduğu belirlenmiştir 9 .GASTRİK ADENOKANSERMide kardia adenokanseri ve özofagus kanserininobezite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir 17 . Kardiadş mide kanseri ile ilgili veriler snrldr. Yaplanbir meta-analizde nonkardia kanseri ve obezitearasnda bir ilişki olmadğ bildirilmiştir 9 .HEPATOSELLÜLER KANSERHepatosellüler kanser dünya genelinde ölümlerinüçüncü en sk sebebidir. Epidemiyolojik çalşmalardanelde edilen metaanalizlerde populasyondakiriskli grubun %28’inde VKİ’nin en az 25kg/m 2 olmas gerektiği bildirilmiştir 9 .Hepatosellüler karsinomun %30-70 gibi önemlibir ksm kriptojenik sirozdan gelişir ve non alkoliksteatohepatitin en endişe verici komplikasyonuolarak görülebilir. Non-alkolik karaciğer yağlanmasİD ve metabolik sendromun obezite, tip2 DMve dislipidemi gibi çeşitli özellikleri ile çok yakndanilgilidir. Non-alkolik steatohepatit ile ilişkili riskfaktörlerinin artmas kriptojenik siroz ve takibengelişen HCC’nin sklğndaki artş ksmen açklayabilir17 . Ayrca, son kantlar hem obezite ve hem dediyabetin artmş kanser riski ile ilişkili olduğunugösterir. Geniş prospektif çalşmalar HCC ile obezitearasnda anlaml bir ilişki olduğunu göstermektedir.Ayn zamanda tip 2 DM’de kolon, endometrium,böbrek, pankreas kanseri ve karaciğerkanseri riskinde artş ile ilişkilidir. Bat ülkelerinde,insülin direnci sendromu içinde HCC’nin de bulunduğuçok çeşitli kanserler için bir risk faktörüolarak ortaya çkmaktadr 17 .SAFRA KESESİ VE SAFRA YOLLARI KANSERİHem safra kesesi ve hem de safra yollar(kolanjiokanser) kanserleri nadir olmakla birlikte,patogenezinde obezitenin olduğunu ortaya koyankantlar vardr. Safra kesesi kanseri, safra taş ileilişkilidir 18 . Son yllarda Bat toplumlarnda intrahepatikkolanjiokanser oran artarken ekstrahepatikkolanjiokanser oran değişmemiştir . Bir vaka-kontrolserisinde obezite ekstrahepatik kolanjio-kanserdeen önemli risk faktörlerinden birisi olaraktespit edilmiştir 19 .PANKREAS KANSERİPankreas kanseri riski yalnzca bir kez VKİ >30kg/m 2 olanlarda arttğ için obezite ve pankreaskanseri arasndaki ilişki lineer değildir. Son zamanlardaerişkin dönemde obez hastalarda pankreaskanseri gelişme riski obez olmayan yaştlarndandaha yüksek ve daha erken yaşta görülmüştür17,20 . Çalşmalarn snrl olmas nedeni ileobezite ve pankreas kanseri arasndaki ilişki doğrusalgörünmemektedir.KOLOREKTAL KANSERKolorektal kanserler, kanserle ilişkili ölümlerinyaklaşk %10’dan sorumludur. Erkeklerde 4. kadnlarda3. sklkta görülmektedir. Epidemiyolojikçalşmalarda KRK riski abdominal obezite ve VYAile ilişkili bulunmuştur. Bu çalşmalarda bel çevresi(BÇ), BKO ve KRK arasnda ilişki olduğu gösterilmiştir3,21,22 . Bu çalşmalarn çoğunda BÇ veya belkalça oran (BKO) ve kolon kanseri ilişkisi, VKİ ilekanser arasndaki ilişkiden daha güçlü bulunmuştur.Moore ve arkadaşlarnn yaptğ retrospektifbir çalşmada BÇ>99 cm olan kadnlarda ve BÇ>102 cm olan erkeklerde KRK riskinin 2 kat arttğve bu riskin BÇ artş ile lineer olarak arttğ gösterilmiştir22 . Kolorektal adenomlu, 40 yaş üzeri 51vakann incelendiği bir Japon çalşmasnda visseralyağ artş (VYA) ile kolorektal karsinogenez ilişkisiaraştrlmş ve bu çalşmada VYA ile kolorektaladenom riski arasnda anlaml ilişki olduğu bildirilmiştir3 .205205

E. Erarslan ve İ.YükselYeni Tp Dergisi 2011;28(4):203-206Sonuç olarak obezite ile birçok kanser arasndailişki olduğu belirlenmiştir. Obezite ile özofagus vekolorektal kanser arasnda diğer gastrointestinalsistem kanserlerine göre daha güçlü bir ilişki olduğubildirilmektedir. Obeziteyi azaltmak ve/veya tedavietmek için gösterilen çabalar gelecekte bazkanserlerin hem mortalitesinde hem de insidansndaazalmaya neden olabilecektir.REFERANSLAR1. Nieves DJ, Cnop M, Retzlaff B, Walden CE, Brunzell JD, Knopp RH,et al. The atherogenic lipoprotein profile associated with obesity and insulinresistance is largely attributable to intra-abdominal fat. Diabetes 2003;52(1):172-9.2. Kanai H, Tokunaga K, Fujioka S, Yamashita S, Kameda-TakemuraKK, et al. Decrease in intra-abdominal visceral fat may reduce bloodpressure in obese hypertensive women. Hypertension 1996;27(1):125-9.3. Otake S, Takeda H, Suzuki Y, Fukui T, Watanabe S, Ishihama K, etal. Association of visceral fat accumulation and plasma adiponectin withcolorectal adenoma: Evidence for Participation of Insulin Resistance. ClinicalCancer Research 2005;15;11(10):3642-6.4. Sellers TA, Kushi LH, Potter JD, Kaye SA, Nelson CL, McGovern PGet al. Effect of family history, body-fat distribution, and reproductive factorson the risk of postmenopausal breast cancer. N Engl J Med 1992;14;326(20):1323-9.5. Petridou E, Mantzoros C, Dessypris N, Koukoulomatis P, Addy C,Voulgaris Z. Plasma adiponectin concentrations in relation to endometrialcancer: A case-control study in Greece. The Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism 2003;88(3):993-7.6. Stattin P, Lukanova A, Biessy C, Soderberg S, Palmqvist R, KaaksR, et al. Obesity and colon cancer: does leptin provide a link? Int J Cancer2004;109(1):149-52.7. WHO Obesity: Preventing and managing the global epidemic.Report of a WHO consultation on obesity. Geneva, June 1997. Geneva:World Health Organisation, 1998 HO/NUT/NCD/98:1.8. Donohoe CL, Pidgeon GP, Lysaght J, Reynolds JV. Obesity andgastrointestinal cancer. British Journal of Surgery 2010;97:628–42.9. Kopelman PG. Hormones and obesity. Bailliere’s Clinical Endocrinologyand Metabolism 1994;8(3):549-75.10. Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adiposetissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 2006;6:772–83.11. Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, Rassouli N, Ranganathan G.Adiponectin expression from human adipose tissue relation to obesity,insulin resistance, and tumor necrosis factor expression. American DiabetesAssociation. Diabetes 2003;52(7):1779-85.12. Wei EK, Giovannuchi E. Fuchs CS, Willett WC, Mantzoros CS. Lowplasma adiponectin levels and risk of colorectal cancer in men: Aprospective study. Journal of the National Cancer İnstitude 2005;9:22.13. Komninou Despina, Ayonote Alexis, Richie John P, and Basil R.İnsulin resistance and its contribution to colon carcinogenesis. ExperimentalBiology and Medicine 2003;228(4):396-405.14. Adachi Y, Lee CT, Coffee K, Yamagata N, Ohm JE, Park KH et al.Effects of genetic blockade of the insulin-like growth factor receptor inhuman colon cancer cell lines. Gastroenterology 2002;123(4):1191-204.15. Payer J, Jackuliak P, Nagyová M. Obesity and a risk of carcinoma.Vnitr Lek 2010;56:1082-7.16. Bugianesi E: Steatosis, the metabolic syndrome and cancer.Aliment Pharmacol Ther 2005;22: 40-3.17. Chow WH, BlotWJ, Vaughan TL, Risch HA, Gammon MD, StanfordJL et al. Body mass index and risk of adenocarcinomas of the esophagusand gastric cardia. J Natl Cancer Inst 1998;21;90(2):150-5.18. Welzel TM, Graubard BI, El-Serag HB, Shaib YH, Hsing AW, DavilaJA, et al. Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinomain the United States: a population-based case–control study. ClinGastroenterol Hepatol 2007;5(10):1221-8.19. Li D, Morris JS, Liu J, Hassan MM, Day RS, Bondy ML, et al. Bodymass index and risk, age of onset, and survival in patients with pancreaticcancer. JAMA 2009;24;301(24):2553-62.20. Keku TO, Lund PK, Glako J, Simmons JG. Insulin resistance,apoptosis and colorectal adenoma risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev S2005 ;14(9):2076-81.21. Hamoudi WTY, Dumitrascu DL. Is there an association betweencoronary heart disease and colorectal carcinoma? Results from a pilotstudy. Rom J Gastroenterol 1997;6:13-16.22. Moore LL, Bradlee ML, Singer MR, Splansky GL, Proctor MH, EllisonRC. BMI and waist circumference as predictors of lifetime colon cancer riskin Framingham Study adults. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28(4):559-67. .206206