KOAH Bülteni 2009 Sayı 1

More documents

Recommendations

Info

DERLEME CXC kemokinlerin önemli üyesi olan ve başlıca epitel hücresi, aktive makrofajlar ve diğer inflamatuar hücrelerden salınan IL-8, CXC kemokinlerin üretimi ve CXC kemokin reseptörlerinin (CXCR1 ve CXCR2) ekspresyonu için önemli bir uyarandır. Bu bilgiden yola çıkılarak CXCR2 antagonistlerinin tedavide kullanılabileceği görüşü tartışılmaktadır. Bu kemokinler aracılığı ile aktive olan nötrofillerde superoksit anyon ve MPO üretilir. CXC kemokinleri içinde önemli yeri olan GRO-α, IL-8’e benzer bir etkiyle nötrofiller, T lenfositler ve bazofiller için güçlü aktivatör ve kemoatraktan etki gösterir. İnflamasyona ek olarak proteaz/ antiproteaz ve oksidan/antioksidan sistemlerdeki denge bozukluğu da KOAH patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Proteazların amfizeme neden olduklarının saptanması ile ortaya koyulan elastaz/antielastaz hipotezi KOAH patogenezindeki geçerliliğini günümüzde de sürdürmektedir. Başlıca inflamatuar hücrelerden açığa çıkan serbest oksijen radikallerinin neden olduğu oksidan stres ve artmış proteaz yük, antioksidanların ve proteaz inhibitörlerinin yetersizliğine sebep olmaktadır. KOAH’lılarda sigara dumanı ile aktive olan inflamatuar hücrelerden kaynaklanan artmış ROS, hidrojen peroksid (H202), hidroksil radikalleri (OH.), peroksinitrite (ONOO-) ve azalmış antioksidan (SOD) varlığı ile oluşan oksidan stres pek çok hasarlayıcı etkiye sahiptir. Bu radikaller NF-κB’i artırarak IL-8 ve TNF-α’nın artmış sekresyonuna, SLPI ve proteazlara karşı savunmanın en güçlü öğesi olan α1-AT’yi inhibe ederek proteolitiklere karşı savunmada zayıflamaya neden olurlar. Ayrıca makrofajlardan salınan ve güçlü proteolitik aktiviteye sahip olan MMP-9 da α1-AT’nin inaktivasyonuna neden olmaktadır. Yine inaktif olan TGF-β1’i potent fibrinojenik etkiye sahip olan aktif TGF-β1’e çevirerek fibrozisi uyarmaktadır. KOAH patogenezinin temelini oluşturan kronik inflamasyon steroide dirençlidir. KOAH’lıların aktive makrofajlarındaki NF-κB hem hastalığın patogenezinde hem de inflamasyonun steroidlere dirençli olmasında hayati rol oynar. Sigara dumanı gibi çeşitli uyaranlar, NF-κB kinase-2 (IKK-2) enzimini inhibe etmek yoluyla inflamatuar genlerin değişik bölgelerinde bağlı olan NF-κB’nin translokasyonuna ve aktivasyonuna neden olur. Böylece TNF-α, IL-8 ve MMP-9 gibi birçok sitokin, kemokin, proteaz ve oksidanın üretimini artıracak genleri şifreleyerek transkripsiyonlarını ve adezyon moleküllerinin ekspresyonunu başlatır. Sonuç olarak, artan bu inflamatuar ürünler histon deasetilaz-2 (HDAC) enzim aktivitesini azaltıp, histon asetilasyonunu artırma yoluyla inflamasyonun şiddetlenmesine neden olurlar. Kortikosteroidler, glukokortikoid reseptörlerine bağlanarak yukarıda sözü edilen yolu bloke eder ve HDAC2 enzimini artırarak histon asetilasyonunu azaltır. Böylece TNF-α, IL-8 ve MMP-9 artışı engellenmiş, inflamasyon baskılanmış olur. Barnes ve arkadaşları tarafından ileri sürülen bir hipoteze göre, KOAH’taki inflamasyonun steroide direnç göstermesinin nedeni HDAC2 enziminin artmış oksidanlar (peroksinitrit) tarafından inaktivasyonudur. O halde histon asetilasyonunun regülasyonu inflamatuar cevabın kontrolünde anahtar bir basamaktır. Evre IV (çok ağır) KOAH’lılarda HDAC2 aktivitesinin %93 oranında azaldığı ileri sürülmektedir. Teofilinlerin düşük dozda uzun süreli kullanımının, 4 KOAH BÜLTENİ
DERLEME HDAC2 enzim aktivitesini artırmak yoluyla KOAH’taki steroid direncini geri döndürebileceği ve antiinflamatuar etkinlik sağlayabileceği, son yıllarda üzerinde durulan bir konudur. KOAH patogenezinde önemli basamaklardan biri de inflamasyon, oksidan stres ve proteaz/antiproteaz dengesizliği ile apopitoz arasındaki etkileşimdir. MMP’ler, bazal membranı parçalayıp epitel hücrelerin yaşam sinyallerini azaltarak apopitozunu hızlandırırlar. CD8+ T hücreler perforinler ve granzim-B salınımına neden olarak alveol epitelinin apopitozuna yol açar. NE, makrofajlar üzerindeki fosfatidilserin reseptörlerini kopararak apopitotik hücrelerin klirensini bozar ve inflamasyonun devamlılığına neden olur. Artan oksidan stres VEGF seviyesinde azalmaya yol açarak, alveolar endotel hücrelerin apopitozu ile sonuçlanır. Bu etkileşimin amfizeme yol açabileceği, amfizemli akciğerde VEGF reseptörlerinin blokajı, amfizemdeki alveolar duvar kaybının sigara dumanına karşı ortaya çıkan apopitoza bağlı olabileceği, akciğer dokusundaki apopitozla yüzey alanı arasında negatif bir ilişkinin varlığı, son zamanlarda üzerinde tartışılan konulardır. Yazarlar alveollerin homeostatik denge bozukluklarından, artan endotel ve epitel hücre ölümlerini, ölü hücrelerin azalmış klirensini, epitel/ endotel hücrelerinin azalan proliferasyonunu sorumlu tutmaktadır. Sonuç olarak, KOAH vakalarında bu karmaşık etkileşimlerin sonunda, hastalığın etkilediği dokularda birtakım patolojik değişiklikler ortaya çıkar. KOAH’ta akciğerlerde gözlenen temel patolojik değişiklikler, alveol duvarlarının hasarı ile gelişen amfizem, konnektif doku proliferasyonu/fibrozis ile oluşan obstrüktif bronşiyolit ve hastalığın doğal gelişiminin erken dönemlerinde başlayan damar duvar kalınlaşması olarak özetlenebilir. Bu patolojik değişikliklere bağlı olarak sürecin temel karakteri olan ekspiratuar hava akım hızlarında azalma, ventilasyonun dağılımı ve gaz değişiminde bozulma ve akciğerlerde aşırı havalanma ile karakterize KOAH gelişmektedir KOAH BÜLTENİ 5
Page 2 and 3: DERLEME Doç. Dr. Mukadder Çalıko
Page 6 and 7: BİR KOAH HASTASI Prof. Dr. Türkâ
Page 8 and 9: DEĞERLENDİRME Prof. Dr. N. Arzu M
Page 10 and 11: DEĞERLENDİRME OLASI RİSKİN AZAL
Page 12 and 13: SÖYLEŞİ Söyleşiyi hazırlayan:
Page 14 and 15: LİTERATÜR ÖZETLERİ BİRİNCİ B

KOAH Bülteni 2009 Sayı 1

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?