WACHOWIAK-J-Białaczki, zespół mielodysplastyczny - Klinika ...

Prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej
II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego
im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
CHOROBY ROZROSTOWE U DZIECI
I. CHOROBY ROZROSTOWE
UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO
1. BIAŁACZKI
OSTRA BIAŁACZKA
LIMFOBLASTYCZNA
(acute lymphoblastic leukemia, ALL)
EPIDEMIOLOGIA NOWOTWORÓW
U DZIECI I MŁODZIEśY DO LAT 18
CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO (44,9%)
• BIAŁACZKI (ALL, AML, CML, MDS) 33,6%
• CHŁONIAKI (HD, NHL) 9,8%
• HISTIOCYTOZA KOMÓREK LANGERHANSA 1,5%
GUZY LITE (55,1%)
• GUZY OUN 22,7%
• NERCZAK ZARODKOWY 6,9%
• ZWOJAK ZARODKOWY 6,7%
• MIĘSAKI TKANEK MIĘKKICH 5,9%
• GUZY KOŚCI (osteosarcoma, mięsak Ewinga) 4,2%
• SIATKÓWCZAK 3,3%
• GUZY ZARODKOWE 2,3%
• GUZY WĄTROBY 1,0%
• RAKI Z TKANEK NABŁONKOWYCH I INNE 2,1%

RÓśNICOWANIE ALL Z INNYMI CHOROBAMI
• Choroby tkanki łącznej
• Niedokrwistość aplastyczna
• Małopłytkowość autoimmunologiczna
• ZakaŜenia (mononukleoza, cytomegalia)
• Choroby rozrostowe :
- zwojak zarodkowy (neuroblastoma)
- zespół mielodysplastyczny
- nieziarnicze chłoniaki złośliwe
- ostra białaczka szpikowa

STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL
(wg ALL IC-BFM 2002)
Kryteria standardowego ryzyka wznowy* (SR)
1. Wiek ≥1 roku i ≤6 lat;
2. Wstępna leukocytoza < 20 000/Ul;
3. Liczba blastów w krwi obwodowej
< 1000/ul w 8 dniu terapii;
4. Szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
5. Szpik M1 w 33 dniu terapii
* Wszystkie warunki muszą być spełnione
STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL
(wg ALL IC-BFM 2002)
Kryteria pośredniego ryzyka wznowy* (IR)
1. Liczba blastów w krwi obwodowej
< 1000/ul w 8 dniu terapii:
- oraz wiek 6 lat i/lub wstępna
leukocytoza < 20 000/Ul;
- oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
- oraz szpik M1 w 33 dniu terapii
2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3
w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii;
Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute
lymphoblastic leukemia
Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML et al.
Blood 2000; 96: 2691-2696
STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL
(wg ALL IC-BFM 2002)
Kryteria pośredniego ryzyka wznowy* (IR)
1. Liczba blastów w krwi obwodowej
< 1000/ul w 8 dniu terapii:
- oraz wiek 6 lat i/lub wstępna
leukocytoza < 20 000/Ul;
- oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
- oraz szpik M1 w 33 dniu terapii
2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3
w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii;
STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL
(wg ALL IC-BFM 2002)
Kryteria wysokiego ryzyka wznowy* (IR)
1. t (9; 22), BCR/ABL
2. t (4; 11), MLL/AF 4
3. oporność blastów na wstępną kortykosteroidoterapię
(liczba blastów w krwi obwodowej > 1,0 G/L w 8 dniu terapii)
4. IR oraz szpik M3 w 15 dobie leczenia
4. Szpik M2 lub M3 w 33 dobie leczenia
5. wysoki poziom choroby resztkowej (MRD > 10 -3 )
w 12 tygodniu leczenia
* Przynajmniej jedno kryterium musi być spełnione
0
LECZENIE ALL U DZIECI WEDŁUG PROGRAMU ALL-IC BFM 2002
d15 d33
dx
I/I‘ **
HR:
PRED-PR
IR,M3 d15
t(9;22)
t(4;11)
NR d33
w12
10 12
H
R
1'
H
R '
1’
BFM
BM sampling
IT MTX (in maintenance)
** Protocol I‘ DNR 30mg/m2 x2 only for SR patients with BCP-ALL
ALLIC BFM 2002 : TREATMENT
Version approved in Hannover on 23.02.2002
mM/M $
H
R
2'
H
R
3'
SR – R
IR – R
$ for BCP-ALL: MTX 2g/m 2 /24h x4, for T-ALL: MTX 5g/m 2 /24h x4
III
II
II
H
R
2’
12 Gy* only for T-ALL
10 weeks interim maintenance
with 6-MP / MTX
12 Gy* only for T-ALL
Allo-SCT #
H
R
3’
6-MP / MTX
III
12 Gy*
6-MP / MTX
III MP/MTX
4 wks
12 Gy*
III MP/MTX
4 wks III 6-MP / MTX
AIEOP
R 12 Gy*
II MP/MTX
4 wks II
6-MP / MTX
II
6-MP / MTX
6-MP / MTX
52 104 W
* presymptomatic cranial irradiation
# selected indications for allo-SCT in all strata of HR
§ No randomization of AIEOP vs. BFM but choice by group according to previous
experience with one of the two high-risk strategies in trial 95
§
§

WZNOWA ALL U DZIECI
• Częstość występowania wznowy : 20-25%
• Rodzaje wznowy :
a. ze względu na czas wystąpienia
- bardzo wczesna – w 1 roku leczenia
- wczesna – do 6 m-ca po zakończeniu leczenia (74%)
- późna – po 6 m-cach od zakończenia leczenia (26%)
b. ze względu na lokalizację
- szpikowa (hematologiczna) (50%)
- pozaszpikowa (mózgowa 8-15%, gonadalna 20%)
- mieszana (15-20%)
AKTUALNE WYNIKI LECZENIA ALL U DZIECI
W OŚRODKACH PPGLBiC
• Grupa ryzyka standardowego (Derwich i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 15-17)
pEFS po 7,5 latach = 84%
• Grupa wysokiego ryzyka (Kwiecińska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 19-22)
Lokalizacja
Czas
bardzo
wczesna
pEFS po 3,5 latach = 78%
Podział wznów ALL na grupy ryzyka
według kryteriów REZ-ALL-BFM-SG
Pozaszpikowa
izolowana
Immunofenotyp: non- T Immunofenotyp: pre-T
Szpikowa
mieszana
Szpikowa
izolowana
Pozaszpikowa
izolowana
Szpikowa
mieszana
Szpikowa
izolowana
S2 S4 S4 S2 S4 S4
wczesna S2 S2 S3 S2 S4 S4
późna S1 S2 S2 S1 S4 S4
WYNIKI LECZENIA WZNOWY ALL U DZIECI
• SZPIKOWA
- wczesna 8-18% !
- późna 30-44%
• MIESZANA
- wczesna 25% !
- późna 40%
• MÓZGOWA
- wczesna 41%
- późna 83%
• GONADALNA
- wczesna 32%
- późna 52%

OSTRA BIAŁACZKA
SZPIKOWA
(acute myeloblastic leukemia, AML)
AML M1 wg FAB
OBJAWY KLINICZNE AML
• Objawy związane z wyparciem prawidłowego
krwiotworzenia przez blasty białaczkowe :
- niedokrwistość;
- skaza krwotoczna małopłytkowa;
- zakaŜenia;
• Powiększenie wątroby i/lub śledziony (ok. 50%)
• Objawy nacieczenia OUN (bóle głowy, nudności, wymioty,
zajęcie nerwów czaszkowych)
• Nacieki w skórze, kościach czaszki, kości Ŝuchwowej, w
oczodole i w obrębie dziąseł
AML M0 wg FAB
AML M2 wg FAB

AML M4 wg FAB
AML M6 wg FAB
AML M5 wg FAB
AML M7 wg FAB
AKTUALNE WYNIKI LECZENIA AML U DZIECI
W OŚRODKACH PPGLBiC
(DłuŜniewska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 29-32)
• Grupa ryzyka standardowego
pEFS po 3 latach = 79%
• Grupa wysokiego ryzyka
pEFS po 3 latach = 41%

KRYTERIA WYSOKIEGO RYZYKA WZNOWY
U DZIECI Z AML
WG AML-BFM 1998 / INTERIMPHASE 2004
1. AML M0
2. AML M1/M2 – bez pałek Auera
3. AML M4 bez eozynofilii
4. AML M5/M6/M7
5. Obecność mutacji FLT3-ITD
6. Blasty >5% w 15 dobie terapii
BFM: AML INTERIMPHASE 2004
W Balwierz, 2007
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA
SZPIKOWA
(chronic myelocytic leukemia, CML)
BFM: AML-INTERIMPHASE 2004
W Balwierz, 2007
BFM: AML-INTERIMPHASE 2004
W Balwierz, 2007

OBJAWY KLINICZNE CML
W FAZIE PRZEWLEKŁEJ U DZIECI
• OBJAWY PODMIOTOWE
- złe samopoczucie i zmęczenie (49%)
- dolegliwości brzuszne (31%)
- bóle kości i stawów (23%)
- utrata masy ciała (15%)
- gorączka (13%)
- priapism (3%)
- brak dolegliwości (18%)
• OBJAWY PRZEDMIOTOWE
- splenomegalia (95%) !
- hepatomegalia > 3 cm (33%)
CML w fazie zaostrzenia
CML w fazie przewlekłej
CML w kryzie blastycznej

Failure
Suboptimal
Response
Optimal
Response
PAED
II
3 Months
No haematol.
Response
No complete
haematological
remission (CHR)
1 – 2 log reduction
in the
number of BCR-
ABL transcripts
Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2008
Criteria for response assessment of CML
treated with imatinib
Duration of imatinib therapy
6 Months
> 95 % Ph+
35 – 95 % Ph+
< 35 % Ph+
12 Months
> 35 % Ph+
1 – 35 % Ph+
< 0 % Ph+ (CCyR)
< 3 log reduction
in the
number of BCR-
ABL transcripts
18 Months
< 35 % – 1 % Ph+
0 % Ph+ (CCyR)
< 3 log reduction
in the
number of BCR-
ABL transcripts
0 % Ph+ (CCyR)
> = 3 log reduction
in the
number of BCR-
ABL transcripts
No additional cytogenetic aberration except Ph+ !
Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children
Cwynarski K, Roberts IAG, Iacobelli S i wsp.
w imieniu EBMT PDs WP oraz EBMT CL WP
Blood 2003; 102: 1224-1231
95 ośrodków
EBMT
OKRES LICZBA
DZIECI
MSD 1985-2001 182
MUD 1985-2001 132
OKRES
OBSERWACJI
(mediana)
1 – 202
miesiące
(49 mies.)
1 – 193
miesiące
(21 mies.)
pLFS
po 3 latach
CP1 63%
AP 35%
CP1 56%
AP 34%
pOS
po 3 latach
CP1 75%
AP 46%
CP1 65%
AP 39%
CML in
chronic phase
CML in advanced
phase (AC / BC)
medium / high dose
imatinib up-front
primary
failure of
imatinib
ALL- or AMLbased
induction
therapy
PAED
II
response
Algorithms for combining Imatinib and SCT in pediatrics
standard dose
imatinib up-front
primary failure
of imatinib
!!! Monitoring !!!
ongoing
response
maximal duration of treatment
2 years
yes
perfectly HLA-matched donor
(either sibling or unrelated;
9-10/10 alleles, high res. typing)
urgent stem cell transplantation
accepting also partially HLAmatched
donors
no
secondary failure
of imatinib
recommend stem
cell transplantation
continue imatinib as
long as effective
Interferon-alpha or 2nd
generation TK-inhibitor
Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2.- 4. 06. 2008
ZESPÓŁ
MIELODYSPLASTYCZNY
(myelodysplastic syndrome, MDS)

DEFINICJA MDS
• MDS to niejednorodna grupa chorób układu
krwiotwórczego charakteryzujących się:
- narastającą pancytopenią (niedokrwistość, leukopenia,
małopłytkowść) w krwi obwodowej
- bogatokomórkowym szpikiem
( tj. w kontekście pancytopenii - nieefektywną hemopoezą )
- ponadto często spostrzegane są nieprawidłowości
morfologiczne, w tym zwiększony odsetek blastów w
szpiku i we krwi obwodowej
- zaburzenia w utylizacji Ŝelaza
- progresja do ostrej białaczki
( stąd dawniej MDS = stan przedbiałaczkowy )
PODZIAŁ ETIOPATOGENETYCZNY MDS
• Pierwotny MDS
(występuje bez uchwytnej przyczyny)
• Wtórny MDS
(występuje w następstwie chemioterapii i/lub
radioterapii chorób nowotworowych)
DIAGNOSTYKA MDS
• Badania cytologiczne
- krew obwodowa
- szpik
• Badanie histopatologiczne szpiku
• Badania cytogenetyczne
• Badania biochemiczne
ETIOPATOGENEZA MDS
• w wyniku mutacji na poziomie macierzystej komórki
krwiotwórczej powstaje klon patologicznych komórek
posiadający zdolność do odnowy własnej populacji,
jednak z zaburzoną w róŜnym stopniu zdolnością
róŜnicowania i dojrzewania
• Komórki klonu posiadają przewagę wzrostową nad
prawidłowymi komórkami w szpiku, co prowadzi do
stopniowego wypierania przez nie prawidłowej tkanki
krwiotwórczej
OBRAZ KLINICZNY MDS
• Związane cytopenią i zaburzoną czynnością krwinek
• Objawy niedokrwistości
• Skaza krwotoczna
• Nawracające zakaŜenia
• Rzadko powiększenie wątroby i śledziony
KLASYFIKACJA ZESPOŁÓW MIELODYSPLASTYCZNYCH WG FAB
1. Niedokrwistość oporna na leczenie (refractory anemia, RA)
< 1% blastów we krwi obwodowej
< 5% blastów w szpiku
2. RA z obecnością syderoblastów pierścieniowatych (RA with ring
sideroblasts, RARS)
< 1% blastów we krwi obwodowej
< 5% blastów w szpiku
> 15% komórek erytroblastów stanowią syderoblasty
3. RA ze zwiększonym odsetkiem blastów (RA with excess of blasts, RAEB)
< 5% blastów we krwi obwodowej
5-20% blastów w szpiku
4. RAEB w okresie transformacji (RAEB in transformation, RAEB-t)
> 5% blastów we krwi obwodowej
< 20-30% blastów w szpiku i/lub pałeczki Auera w blastach
5. Przewlekła białaczka mielomonocytarna (CMML)
< 5% blastów we krwi obwodowej + monocytoza > 1 x 10 9 /l
5-20% blastów w szpiku

EPIDEMIOLOGIA MDS U DZIECI
• 0,5% chorób rozrostowych u dzieci
• U niemowląt i małych dzieci
- CMML
• U dzieci starszych
- RA
- RAEB
Młodzieńcza
białaczka mielomonocytarna
METODY STOSOWANE W LECZENIU MDS
• Metoda leczenia z wyboru
- allogeniczna transplantacja szpiku
od dawcy rodzinnego
od dawcy niespokrewnionego
• Intensywna chemioterapia
- nie daje zadowalających rezultatów
• Próby leczenia cytokinami
- erytropoetyną (EPO)
- GM-CSF
- G-CSF
- INF-alfa i gamma
• Leczenie immunosupresyjne (RA,RARS, RAEB)
- prednizon + ATG, CsA, talidomid, pentoxyfilina
Młodzieńcza
białaczka mielomonocytarna
DIAGNOSTYKA RÓśNICOWA MDS U DZIECI
• Niedokrwistość aplastyczna
• Niedokrwistość megaloblastyczna
• Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna
• Małopłytkowość autoimmunologiczna
• Zespół duŜej śledziony (hipersplenizm)
• Osteomielofibroza
• Ostra białaczka (ALL, AML)
• Przerzuty komórek nowotworowych do szpiku
kostnego