Схемы терапии Салофальком® при различных заболеваниях ...
Схемы терапии Салофальком® при различных заболеваниях ...
Схемы терапии Салофальком® при различных заболеваниях ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
СХЕМЫ ТЕРАПИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ<br />
ЗАБОЛЕВАНИЯХ И СИНДРОМАХ<br />
САЛОФАЛЬК ® – МНОГООБРАЗИЕ<br />
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ МЕСАЛАЗИНА<br />
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ<br />
ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА
МЕСАЛАЗИН ИЛИ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (5-АСК).<br />
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА<br />
Для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), таких как болезнь<br />
Крона и неспецифический язвенный колит, в мире широко <strong>при</strong>меняются препараты<br />
COOH<br />
5-АСК (или месалазина) уже начиная с 1942 г., когда в клинической практи-<br />
ке появился сульфасалазин. В дальнейшем выяснилось, что лечебный эффект<br />
сульфасалазина обусловлен исключительно активным метаболитом – месалазином.<br />
Как следствие, в 1984 г. в арсенале врачей впервые появились первые<br />
H 2N<br />
OH<br />
препараты на основе чистого месалазина (Салофальк ® ). Впоследствии препараты месалазина непрерывно эволюционировали,<br />
появлялись новые лекарственные формы, обеспечивающие постоянный рост эффективности<br />
<strong>терапии</strong> ВЗК.<br />
Точный механизм действия месалазина окончательно пока не установлен. Предполагается, что месалазин ингибирует<br />
синтез свободных радикалов и метаболитов арахидоновой кислоты (особенно лейкотриенов), которые<br />
являются медиаторами воспаления, а также тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов.<br />
Бактериальные продукты<br />
(ЛПС, пептидогликаны, FMLP)<br />
lgG<br />
Стероиды<br />
lgG<br />
lgG<br />
Прайминг и активация<br />
макрофагов<br />
C 3 b<br />
C 3 a<br />
Активация<br />
комплемента<br />
C 3 b<br />
C 3 a<br />
Простагландины, лейкотриены<br />
Токсические метаболиты кислорода<br />
Фактор активации тромбоцитов (PAF)<br />
Протеазы<br />
Тромбоксаны<br />
5-АСК<br />
Гранулоциты<br />
Хемотаксис<br />
Бактериальные продукты<br />
(ЛПС, пептидогликаны, FMLP)<br />
Стероиды<br />
Воспаление<br />
и деструкция<br />
тканей<br />
Основные механизмы противовоспалительного действия месалазина по сравнению со стероидами.<br />
2<br />
Основной механизм действия месалазина – местный противовоспалительный.<br />
Благодаря ему препараты месалазина продемонстрировали высокую клиническую<br />
эффективность <strong>при</strong> лечении ВЗК и являются препаратами 1-й линии <strong>терапии</strong>.
МЕСАЛАЗИН ИЛИ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (5-АСК).<br />
РАЗЛИЧНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ<br />
ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ<br />
При <strong>при</strong>еме внутрь чистый месалазин быстро и практически полностью метаболизируется эпителиоцитами тонкой<br />
кишки до неактивного метаболита – N-ацетил-5-АСК. N-ацетил-5-АСК всасывается в кровь и выводится<br />
почками. Т.е. активное действующее вещество не дойдет до наиболее частого места места воспаления – дистальных<br />
отделов тонкой и до толстой кишки без <strong>при</strong>менения «защитных» фармакологических технологий.<br />
В настоящее время разработан целый ряд способов защищенной доставки 5-АСК до места воспаления.<br />
Способы защиты месалазина от деактивации в тонкой кишке<br />
Желудок Дуоденум Jejunum Ileum Сolon: Восходящая Поперечная Нисходящая Сигмовидная<br />
Связь с молекулойпереносчиком<br />
5-АСК 5-АСК 5-АСК<br />
Связанный месалазин проходит до толстой кишки, где под воздействием микрофлоры<br />
связь с переносчиком разрывается и 5-АСК высвобождается в зоне воспаления<br />
Замедленное<br />
высвобождение<br />
«по времени»<br />
5-АСК<br />
5-АСК<br />
5-АСК<br />
Месалазин покрыт оболочкой, обеспечивающей медленное выделение его в просвет<br />
кишки. Часть (30-50%) высвобождается в тонкой кишке, часть в толстой кишке<br />
pH-зависимое<br />
высвобождение<br />
5-АСК<br />
5-АСК<br />
5-АСК<br />
Месалазин покрыт оболочкой, быстро распадающейся <strong>при</strong> достижении определенного pH.<br />
При растворении оболочки 100% 5-АСК высвобождается в зоне воспаления<br />
• Соединение 5-АСК с молекулой-переносчиком обеспечивает высвобождение<br />
100% месалазина в толстой кишке, но <strong>при</strong> этом возможно нерасщепление<br />
молекулярной связи <strong>при</strong> грубых нарушениях микрофлоры.<br />
• Оболочка с высвобождением месалазина «по времени» обеспечивает равномерную<br />
концентрацию 5-АСК как в тонкой, так и в толстой кишках, но если воспаление<br />
локализовано только в толстой кишке, 30–50% действующего вещества инактивируется<br />
без клинического эффекта.<br />
• Оболочка с рН-зависимым высвобождением 5-АСК обеспечивает высвобождение 100%<br />
месалазина <strong>при</strong> достижении определенных значений рН (>6 – начиная с терминальных<br />
отделов тонкой кишки или >7 – начиная с правых отделов толстой кишки). Однако в ряде<br />
случаев <strong>при</strong> закислении внутрикишечной среды может не происходить растворение оболочки.<br />
3
ПРЕПАРАТЫ 5-АСК,<br />
ЗАЩИЩЕННЫЕ МОЛЕКУЛОЙ-ПЕРЕНОСЧИКОМ<br />
В России представлен только один препарат месалазина, связанного с молекулой-переносчиком –<br />
сульфасалазин.<br />
В толстой кишке около 75% этого вещества расщепляется с помощью бактерий на два компонента –<br />
сульфапиридин и месалазин. Ранее считалось, что сульфонамид сульфапиридин является активным<br />
противовоспалительным метаболитом. Однако, как показали дальнейшие исследования, этот компонент<br />
не обладает активностью, а терапевтический эффект препарата обусловлен исключительно месалазином 1 .<br />
Сульфасалазин: метаболизм в кишечнике<br />
Сульфабактерии<br />
COOH<br />
OH<br />
N<br />
NH−SO 2<br />
H=N<br />
H 2<br />
N<br />
O<br />
S<br />
O<br />
= =<br />
Н<br />
N<br />
N<br />
Сульфапиридин<br />
H 2<br />
N<br />
COOH<br />
Месалазин<br />
OH<br />
Распад происходит в толстой кишке под влиянием кишечной микрофлоры<br />
5-АСК не высвобождается в терминальных отделах тонкой кишки<br />
Сульфасалазин может не метаболизироваться <strong>при</strong> нарушении микробиоценоза кишечника<br />
4
ПРЕПАРАТЫ 5-АСК,<br />
ЗАЩИЩЕННЫЕ МОЛЕКУЛОЙ-ПЕРЕНОСЧИКОМ<br />
Сульфапиридин выполняет для месалазина всего лишь функции транспортного агента. Он препятствует<br />
преждевременной абсорбции месалазина в тонкой кишке, поэтому расщепления азосоединения до достижения<br />
препаратом толстой кишки не происходит. Неактивный сульфонамидный компонент сульфапиридин является<br />
главной <strong>при</strong>чиной серьезных побочных эффектов сульфасалазина 2 :<br />
Головная боль Слабость Тошнота Сыпь<br />
Лихорадка Лимфаденит Лейкопения Агранулоцитоз<br />
Гепатит<br />
Гемолитическая<br />
анемия<br />
Пневмонит<br />
У 80% мужчин –<br />
бесплодие<br />
Нарушение всасывания<br />
фолиевой кислоты<br />
(мегалобластная анемия)<br />
Угнетение<br />
костномозгового<br />
кроветворения<br />
Помимо серьезных побочных эффектов, которые могут возникнуть на любом этапе лечения сульфасалазином,<br />
ряд исследований показал более низкую эффективность <strong>терапии</strong> ВЗК по сравнению с препаратами «чистого»<br />
месалазина.<br />
Так, по данным систематического обзора 3 11 рандомизированных клинических испытаний у 1282 больных, где<br />
сравнивали месалазин или сульфасалазин с плацебо или отсутствием лечения, <strong>при</strong> послеоперационном поддерживающем<br />
лечении болезни Крона терапия 5-АСК значительно снижала вероятность рецидива заболевания<br />
(RR = 0,86).<br />
Но <strong>при</strong> дальнейшем анализе снижение относительного риска для рецидива с сульфасалазином не было значимым<br />
(RR = 0,97), тогода как месалазин значительно снижал вероятность рецидива (RR = 0,80).<br />
Относительный риск рецидива после хирургического лечения БК<br />
1<br />
0,97<br />
17%<br />
0,75<br />
0,80<br />
0,5<br />
Сульфасалазин<br />
Месалазин<br />
Сульфасалазин существенно уступает препаратам месалазина по параметрам<br />
безопасности и в ряде случаев отмечается более низкая эффективность <strong>терапии</strong>.<br />
5
ПРЕПАРАТЫ МЕСАЛАЗИНА С ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ<br />
«ПО ВРЕМЕНИ»<br />
Таблетки с замедленным высвобождением месалазина, как импортного,<br />
так и отечественного производства, обеспечивают защиту месалазина с помощью<br />
оболочки из этилцеллюлозы.<br />
Высвобождение 5-АСК начинается в двенадцатиперстной кишке и равномерно<br />
продолжается до прямой кишки. Согласно инструкции 4 около<br />
30–50% препарата адсорбируется главным образом в тонкой кишке, т.е.<br />
эти препараты являются единственными, которые возможно <strong>при</strong>менять<br />
<strong>при</strong> болезни Крона тонкокишечной локализации.<br />
Экскреция метаболитов 5-АСК с мочой и калом 5<br />
100%<br />
90%<br />
80%<br />
70%<br />
44%<br />
Кал<br />
Моча<br />
60%<br />
50%<br />
38%<br />
98%<br />
40%<br />
30%<br />
20%<br />
10%<br />
36%<br />
74%<br />
54%<br />
0%<br />
Месалазин<br />
с покрытием<br />
из этилцеллюлозы<br />
Салофальк ®<br />
Согласно ряду исследований, <strong>при</strong> <strong>при</strong>еме микросфер месалазина с покрытием из этилцеллюлозы выделяется<br />
всего 74% метаболитов 5-АСК, т.е. около 26% <strong>при</strong>нятой дозы месалазина не выделяется из таблеток, в отличие<br />
от таблеток с рН-зависимым высвобождением (выделяется 98% метаболитов) 5 .<br />
6
ПРЕПАРАТЫ МЕСАЛАЗИНА С ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ<br />
«ПО ВРЕМЕНИ»<br />
Таким образом, с учетом инактивированной в тонкой кишке и не выделившейся из табеток 5-АСК в толстой<br />
кишке активно около 50–60% месалазина 6 . Как следствие, рекомендованные дозы этих препаратов <strong>при</strong> лечении<br />
НЯК в 1,5–2 раза выше, чем для препаратов с рН-зависимым высвобождением. На<strong>при</strong>мер, в США для лечения<br />
обострения НЯК подобными препаратами FDA рекомендует дозу не менее 4 г в сутки 7 .<br />
Профиль высвобождения 5-АСК из препаратов с покрытием из этилцеллюлозы 6<br />
Таблетки с высвобождением «по времени»<br />
покрытие из этилцеллюлозы<br />
Салофальк ®<br />
рН-зависимое покрытие, эудрагит-L<br />
20%<br />
в проксимальном<br />
отделе<br />
тонкой кишки<br />
25−30%<br />
в толстой<br />
кишке<br />
25−30%<br />
в терминальном<br />
отделе<br />
подвздошной<br />
кишки<br />
70-75%<br />
в толстой<br />
кишке<br />
78% 5 АСК<br />
и N-ацетил -SACK<br />
выделяются<br />
с калом и мочой<br />
98% 5 АСК<br />
и N-ацетил -SACK<br />
выделяются<br />
с калом и мочой<br />
25−30%<br />
в терминальном<br />
отделе<br />
подвздошной<br />
кишки<br />
• Препараты месалазина с высвобождением «по времени» являются препаратами выбора<br />
для лечения болезни Крона с поражением тонкой кишки.<br />
• Доза этих препаратов 5-АСК для лечения поражений толстой кишки должна быть<br />
в 1,5–2 раза выше в связи с «потерями» активного действующего вещества.<br />
7
ПРЕПАРАТЫ МЕСАЛАЗИНА С РН-ЗАВИСИМЫМ<br />
ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ.<br />
ПРЕПАРАТЫ С ПОКРЫТИЕМ ИЗ ЭУДРАГИТА S<br />
Таблетки месалазина с покрытием из эудрагита S обеспечивают растворение<br />
оболочки и быстрое высвобождение всей дозы 5-АСК <strong>при</strong> достижении уровня<br />
кишечного рН 7, т.е. в толстой кишке. Эти препараты создавались с целью<br />
<strong>терапии</strong> НЯК, т.к. 100% месалазина выделяется в зоне поражения. Как правило,<br />
таблетки с покрытием из эудрагита S выпускаются в дозах 400 и 800 мг.<br />
При растворении оболочки таблетки происходит быстрое высвобождение 5-АСК<br />
в просвет кишечника, к дистальным отделам толстой кишки.<br />
Однако этим препаратам <strong>при</strong>сущ ряд недостатков:<br />
<strong>при</strong> лечении требуется высокая кратность <strong>при</strong>ема таблеток – 3–4 раза<br />
в день для создания постоянной концентрации 5-АСК в просвете кишки, что<br />
значительно уменьшает комплаенс пациентов<br />
концентрация месалазина в толстой кишке падает к дистальным отделам –<br />
как следствие, <strong>при</strong> лечении НЯК обязательно требуется комбинировать<br />
пероральный месалазин с ректальными<br />
формами (клизмами или пенами)<br />
у целого ряда даже здоровых людей<br />
(до 25%) рН ни водном отделе ЖКТ не<br />
достигает уровеня 7 8 , тогда как уровень pH<br />
достигает 6 у 90% людей уже в подвздошной<br />
кишке. При ВЗК отмечается дополнительное<br />
закисление среды кишечника: время, когда рН<br />
превышает 7, значительно сокращается у больных<br />
с мягким и умеренным НЯК по сравнению<br />
со здоровыми добровольцами (0.3±0.17 vs.<br />
9.3±5.3ч). У некоторых пациентов этот<br />
период может быть настолько коротким, что<br />
его недостаточно для полного растворения<br />
оболочки таблетки из эудрагита S 9<br />
pH<br />
8<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
рH в разных отделах кишечника<br />
(здоровые добровольцы)<br />
У 25% пациентов не достигается pH>7!<br />
Препараты 5-АСК<br />
с покрытием<br />
эудрагит S<br />
Салофальк ®<br />
(таблетки<br />
и гранулы)<br />
25% людей с самым высоким pH<br />
50% людей со средним pH<br />
25% людей с самым низким pH<br />
8<br />
• Препараты месалазина с рН-зависимым высвобождением, с оболочкой из эудрагита S<br />
<strong>при</strong>меняются <strong>при</strong> лечении НЯК и толстокишечной формы болезни Крона.<br />
• У ряда больных, с закислением кишечного содержимого, таблетки могут не растворяться.<br />
В этом случае следует перейти на препараты месалазина с покрытием из эудрагита L<br />
(Салофальк ® ), с растворением оболочки <strong>при</strong> рН > 6.<br />
• При лечении тотальных и левосторонних форм НЯК обязательно следует помимо подобных<br />
таблеток месалазина добавлять к лечению ректальные формы 5-АСК (клизмы или свечи),<br />
т.к. концентрация месалазина к дистальным отделам толстой кишки значительно падает.
ПРЕПАРАТЫ МЕСАЛАЗИНА С РН-ЗАВИСИМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ.<br />
ПРЕПАРАТЫ С ПОКРЫТИЕМ ИЗ ЭУДРАГИТА L<br />
Таблетки месалазина с покрытием из эудрагита L (Салофальк ® таблетки,<br />
250 и 500 мг) обеспечивают растворение оболочки и быстрое высвобождение<br />
всей дозы 5-АСК <strong>при</strong> достижении уровня кишечного рН 6, т.е. начиная<br />
с терминальных отделов тонкой кишки. Таким образом, их спектр <strong>при</strong>менения<br />
направлен на лечение язвенного колита, а также илеоцекальных и толстокишечных<br />
поражений <strong>при</strong> болезни Крона.<br />
В отличие от таблеток с покрытием из эудрагита S, случаев, когда<br />
больные ВЗК отмечали нерастворение оболочки таблеток, не отмечалось<br />
(т.к. уровень рН 6 в кишечнике достигается практически<br />
всегда).<br />
Тем не менее таблеткам Салофальк ® также <strong>при</strong>сущи некоторые недостатки,<br />
свойственные препаратам месалазина с рН-зависимым высвобождением:<br />
необходимость 3–4 кратного <strong>при</strong>ема<br />
<strong>при</strong>ем препарата связан с <strong>при</strong>емом пищи (таблетки Салофальк ® следует<br />
<strong>при</strong>нимать после еды)<br />
сокращение концентрации 5-АСК в дистальных отделах толстой кишки (следует <strong>при</strong>менять<br />
комбинированную терапию с ректальными формами месалазина)<br />
Благодаря ускоренному высвобождлению 5-АСК в терминальных отделах толстой кишки, таблетки Салофальк ®<br />
оптимально подходят для <strong>при</strong>менения <strong>при</strong> илеоцекальном поражении <strong>при</strong> болезни Крона, которое встречается<br />
более чем в 50% случаев, наряду с топическим стероидом будесонидом.<br />
• Препараты месалазина с рН-зависимым высвобождением, с оболочкой из эудрагита<br />
L (Салофальк ® таблетки) <strong>при</strong>меняются <strong>при</strong> лечении НЯК, илеоцекальной<br />
и толстокишечной формы болезни Крона.<br />
• При лечении тотальных и левосторонних форм НЯК обязательно следует помимо<br />
подобных таблеток Салофальк ® добавлять к лечению ректальные формы 5-АСК<br />
(клизмы или свечи), т.к. концентрация месалазина к дистальным отделам толстой кишки<br />
значительно падает.<br />
9
ЭВОЛЮЦИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕСАЛАЗИНА В XXI ВЕКЕ.<br />
ПРЕПАРАТЫ МЕСАЛАЗИНА С ЗАМЕДЛЕННЫМ<br />
ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И РН-ЗАВИСИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ<br />
Благодаря развитию фармацевтических технологий в начале 2000 годов были разработаны новые лекарственные<br />
формы месалазина, сочетающие в себе достоинства 2 систем доставки 5-АСК к месту воспаления <strong>при</strong> ВЗК:<br />
высвобождение «по времени» (за счет <strong>при</strong>менения матричного ядра) и рН-зависимую защитную оболочку.<br />
В настоящее время в мире разработаны всего две подобных технологии: месалазин ММХ и Салофальк ® гранулы.<br />
Ключевые отличия лекарственных форм <strong>при</strong>ведены в таблице:<br />
Месалазин MMX<br />
Салофальк ® гранулы<br />
Лекарственная форма Таблетки 1200 мг месалазина Саше 500 и 1000 мг месалазина,<br />
1 г содержит 3500 микрогранул<br />
Оболочка<br />
Система замедленного<br />
высвобождения<br />
Ключевые свойства<br />
Эудрагит S<br />
pH-зависимое высвобождение<br />
начинается <strong>при</strong> pH 7.0<br />
Полимерная мультиматриксная<br />
структура ММХ ®<br />
Эудрагит L<br />
pH-зависимое высвобождение<br />
начинается <strong>при</strong> pH 6.0<br />
Полимерное матриксное ядро<br />
из Eudragit NE40<br />
10<br />
Рекомендованные дозы <strong>при</strong><br />
обострении НЯК<br />
Рекомендованные дозы для<br />
поддержания ремиссии НЯК<br />
Высвобождение начинается<br />
в толстой кишке<br />
5-АСК равномерно<br />
высвобождается вплоть<br />
до прямой кишки<br />
2,4 г/сут, <strong>при</strong> отсутсвии эффекта<br />
увеличение дозы до 3,6–4,8 г<br />
Высвобождение начинается<br />
в терминальных отделах<br />
подвздошной кишки<br />
5-АСК равномерно<br />
высвобождается вплоть<br />
до прямой кишки<br />
3 г/сут<br />
2,4 г/сут 1,5 г/сут, <strong>при</strong> отсутствии<br />
заживления слизистой оболочки –<br />
3 г/сут
ЭВОЛЮЦИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕСАЛАЗИНА В XXI ВЕКЕ.<br />
ПРЕПАРАТЫ МЕСАЛАЗИНА С ЗАМЕДЛЕННЫМ<br />
ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И РН-ЗАВИСИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ<br />
Благодаря подобному профилю высвобождения 5-АСК, обеспечивающий равномерно высокую концентрацию<br />
5-АСК на протяжении всей толстой кишки, этот класс препаратов идеален для лечения НЯК.<br />
Кроме того, за счет замедленного высвобождения действующего вещества эти препараты <strong>при</strong>меняются не дробно,<br />
а однократно в сутки, что существенно повышает <strong>при</strong>верженность пациентов к лечению.<br />
Как Салофальк ® гранулы, так и месалазин ММХ показали <strong>при</strong>мерно равную эффективность <strong>терапии</strong> активного<br />
НЯК, даже с <strong>при</strong>менением наиболее строгих критериев ремиссии (по модифицированному индексу активности<br />
болезни (ИАБ) Sutherland (mUC-DAI/UC-DAI FDA<br />
): ИАБ 1, показатели ректального кровотечения и частоты стула<br />
= 0, D ИАБ 1, отсутствие контактной кровоточивости слизистой оболочки и др.) 11,12 .<br />
Гранулы Салофальк ®<br />
(W. Kruis et al., 2009)<br />
36,6%<br />
37,6% 37,2%<br />
ММХ-месалазин<br />
(W. Sandborn et al., 2007)<br />
Пациенты в ремиссии (%)<br />
40%<br />
20%<br />
0%<br />
3 g OD<br />
n=191<br />
1 g TID<br />
n=189<br />
2.4 g OD<br />
n=172<br />
35,1%<br />
4.8 g OD<br />
n=174<br />
17,5%<br />
Placebo<br />
n=171<br />
В отличие от месалазина ММХ Салофальк ® гранулы обладают целым<br />
рядом дополнительных достоинств, что делает их оптимальной лекарственной<br />
формой для лечения НЯК:<br />
более легкий <strong>при</strong>ем и возможность индивидуального<br />
дозирования, что особенно актуально в педиатрической практике<br />
возможность назначения препарата вне зависимости от <strong>при</strong>ема<br />
пищи: малый размер гранул (около 1 мм) обеспечивает<br />
беспрепятственный пассаж через желудок<br />
Площадь поверхности<br />
4 таблеток Месалазина<br />
ММХ по 1,2 г (4,8 г)<br />
Площадь поверхности<br />
3 г Салофальк ® гранулы<br />
(около 3500 гранул)<br />
порядка 36% пациентов отмечает затруднения <strong>при</strong> проглатывании таблеток 13 , тогда как маленький размер<br />
гранул обеспечивает легкое глотание<br />
относительно быстрое и равномерное распределение гранул в кишечнике и контакт высвобождающегося<br />
действующего вещества с существенно большей (чем у таблеток) площадью поверхности слизистой<br />
оболочки: 3 г 3500 гранул = 100 см 2 vs. 3 г табл. = 17 см 2<br />
гранулы имеют защитную оболочку из эудрагита L, что обеспечивает гарантированное высвобождение<br />
5-АСК в толстой кишке (таблетки месалазина ММХ имеют покрытие из эудрагита S, что может <strong>при</strong>вести<br />
к нерастворению оболочки у 25% больных, а значит, к неэффективности <strong>терапии</strong> 14 )<br />
11
МЕСАЛАЗИН ИЛИ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (5-АСК).<br />
РАЗЛИЧНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ<br />
ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ<br />
Таким образом, различные системы защиты 5-АСК от инактивации в пероральных лекарственных формах месалазина<br />
обеспечивают совершенно разный фармакокинетический профиль <strong>различных</strong> препаратов.<br />
Высвобождение и эффективность разных форм месалазина в кишечнике<br />
НЯК<br />
Частота поражения<br />
15–20% 40–50% 70–80%<br />
Болезнь Крона<br />
Локализация<br />
10–15%<br />
Терминальный<br />
илеит<br />
80–90% 60–70% 20–30%<br />
Желудок Дуоденум Jejunum Ileum Сolon: Восходящая Поперечная Нисходящая Сигмовидная<br />
Лекарственная<br />
форма<br />
Таблетки<br />
с высвобождением<br />
«по времени»<br />
Таблетки и гранулы<br />
с рН-зависимым<br />
высвобождением<br />
Клизмы и пена<br />
Свечи<br />
Месалазин<br />
Внутрипросветная<br />
концентрация<br />
Желудок Дуоденум Jejunum Ileum Сolon: Восходящая Поперечная Нисходящая Сигмовидная<br />
Таблетки с высвобождением 5-ACK «по времени»<br />
Таблетки с покрытием Eudragit L (Салофальк ® таблетки)<br />
Гранулы с покрытием Eudragit L<br />
с полимерным матричным ядром (Салофальк ® гранулы)<br />
Таблетки с покрытием Eudragit S<br />
Таблетки с покрытием Eudragit S<br />
с матричным ядром (месалазин MMX)<br />
Сульфосалазин<br />
В связи с этим различные препараты месалазина и их лекарственные формы не являются взаимозаменяемыми,<br />
поскольку имеют различные фармакокинетические свойства и высвобождают действующее вещество (5-АСК)<br />
в <strong>различных</strong> отделах кишечника 15 .<br />
12<br />
Препараты месалазина должны рекомендоваться (прописываться) в строгом соответствии<br />
с профилем высвобождения действующего вещества и обязательным указанием фирменного<br />
наименования препарата.
МЕСАЛАЗИН ИЛИ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (5-АСК).<br />
РАЗЛИЧНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ<br />
ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ<br />
В настоящий момент в мире доступны к <strong>при</strong>менению в клинической практике 3 вида<br />
ректальных форм месалазина: свечи, клизмы и ректальная пена. Одним из ведущих<br />
европейских производителей, выпускающим все три лекарственные формы в <strong>различных</strong><br />
дозировках является Доктор Фальк Фарма ГмбХ, Германия.<br />
Основная область <strong>при</strong>менения ректальных форм 5-АСК – лечение дистальных форм<br />
НЯК (проктосигмоидит, проктит). Согласно данным мета-анализа Кохрейновского сотрудничества<br />
16 , в который включались 38 исследований по лечению дистального НЯК<br />
(< 60 см от ануса), ректальный месалазин вне зависимости от формы (свечи, клизмы,<br />
пена) и дозы (1–4г) был эффективней клизм с гидрокортизоном:<br />
в уменьшении симптомов (OR 1,56, p=0,004)<br />
в достижении ремиссии (OR 1,65, p=0,01)<br />
Свечи Салофальк ® (250 мг и 500 мг) <strong>при</strong>меняются для <strong>терапии</strong> проктита<br />
<strong>при</strong> НЯК, кроме того, они нашли свое <strong>при</strong>менение в лечении воспалительных<br />
осложнений геморроя, а также анальных поражений <strong>при</strong> болезни<br />
Крона и поучитов.<br />
Для лечения такой формы НЯК, как проктосигмоидит, <strong>при</strong>меняются<br />
клизмы Салофальк ® , а также ректальная пена Салофальк ® .<br />
Клизмы Салофальк ® содержат 2 или 4 г месалазина, распространяющегося<br />
ретроградно по нисходящей кишке до левого угла толстой кишки<br />
17 . У некоторых пациентов препарат достигает поперечной ободочной<br />
и даже восходящей кишки.<br />
При <strong>при</strong>менении клизм обеспечивается адекватная доставка активной<br />
субстанции во все дистальные отделы толстой кишки.<br />
1 впрыскивание пены Салофальк ® содержит 1 г месалазина в 30 мл<br />
пены. Каждый баллончик содержит 14 впрыскиваний (по 1 г месалазина<br />
каждое).<br />
За счет высоких адгезивных свойств пена Салофальк ® обеспечивает оптимальный<br />
контакт действующего вещества с поверхностью слизистой<br />
оболочки. Это позволяет уменьшить суточную дозу месалазина, вводимого<br />
ректально до 1–2 г. Кроме того, уменьшение вводимого ректально<br />
объема препарата особенно важно для пациентов, которым трудно<br />
«удерживать» клизмы в течение 30 минут.<br />
THE COCHRANE<br />
COLLABORATION ®<br />
Распределение Салофальк ® ,<br />
меченного 99m TC,<br />
через 4 часа после клизмы<br />
Поперечная<br />
ободочная кишка<br />
Восходящая<br />
кишка<br />
Прямая<br />
кишка<br />
Нисходящая<br />
кишка<br />
Сигмовидная<br />
кишка<br />
Высокие адгезивные<br />
свойства ректальной пены<br />
При ректальном <strong>при</strong>менении месалазина наблюдается низкая системная абсорбция.<br />
В зависимости от времени удержания этот уровень составляет 5–35% от введенной дозы.<br />
13
МЕСАЛАЗИН ИЛИ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (5-АСК).<br />
РАЗЛИЧНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ<br />
ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ<br />
Помимо моно<strong>терапии</strong> проктосигмоидита, клизмы (пена) Салофальк ® в дозе 1–4 г в сутки могут <strong>при</strong>меняться в комбинации<br />
с таблетками Салофальк ® для лечения тотальной и левосторонней форм НЯК.<br />
Это объясняется тем, что ректальные формы создают высокую концентрацию 5-АСК в левых отделах кишки,<br />
а таблетки – в правых. Согласно консенсусу ECCO по лечению НЯК, терапия левостороннего и тотального колита<br />
только пероральными препаратами 5-АСК существенно менее эффективно 18 .<br />
Кроме лечения обострения, комбинированная терапия может <strong>при</strong>меняться и для поддержания ремиссии НЯК.<br />
Таблетки Салофальк ®<br />
обеспечивают максимальную<br />
концентрацию в правых<br />
отделах толстой кишки<br />
Клизмы Салофальк ®<br />
обеспечивают максимальную<br />
концентрацию в дистальных<br />
отделах толстой кишки<br />
При распространенном<br />
поражении<br />
Таблетки + Клизмы<br />
Максимальная концентрация во всех<br />
отделах<br />
Таблетки<br />
Салофальк ®<br />
Клизмы<br />
Салофальк ®<br />
14
МЕСАЛАЗИН ИЛИ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (5-АСК).<br />
РАЗЛИЧНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ<br />
ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ<br />
Комбинация высоких доз перорального и ректального месалазина обеспечивает 90%-е снижение частоты обострений<br />
и потребности в кортикостероидах по сравнению со стандартной пероральной терапией у больных<br />
с часторецидивирующим НЯК 19 .<br />
В ряде случаев может <strong>при</strong>меняться дополнительное назначение клизм (пены) в режиме «выходного дня» –<br />
2 раза в неделю. Такая схема обеспечивает достоверное снижение частоты рецидивов в 4 раза 20 .<br />
Частота рецидивов у пациентов, получающих высокие дозы перорального и ректального<br />
месалазина, по сравнению с пациентами, леченными только пероральным месалазином<br />
Число рецидивов в течение 2 лет<br />
80%<br />
70%<br />
60%<br />
50%<br />
40%<br />
30%<br />
20%<br />
10%<br />
0%<br />
Рецидивы<br />
Потребность в дополнительном<br />
назначении системных кортикостероидов<br />
Только пероральный<br />
месалазин<br />
Высокие дозы перорального<br />
и ректального месалазина<br />
Суммарная частота рецидивов<br />
1,0<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
0,0<br />
0,0 0,25<br />
0,50 0,75<br />
Только пероральная<br />
терапия 5-АСК<br />
Дополнительные клизмы<br />
с 5-АСК по выходным<br />
Время после рандомизации (годы)<br />
При использовании гранул Салофальк ® сопутствующая терапия НЯК ректальными формами<br />
не является обязательной, однако добавление клизм (пены) к лечению гранулами <strong>при</strong>водит<br />
к более быстрому наступлению ремиссии и более стойкому ее поддержанию.<br />
15
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ (НЯК).<br />
ПРОКТИТ И ПРОКТОСИГМОИДИТ<br />
При лечении дистальных форм НЯК в качестве <strong>терапии</strong> первой линии <strong>при</strong>меняются ректальные формы<br />
Салофальк ® . При недостаточной эффективности к лечению могут добавляться клизмы (пена) с глюкокортикоидами.<br />
При неэффективности лечения следует подключать пероральный месалазин и системные<br />
кортикостероиды 18 .<br />
Схема <strong>при</strong>менения препарата Салофальк ® <strong>при</strong> проктите<br />
Обострение: Салофальк ® свечи, 1,5–2 г/сут (500 мг х 3–4 раза в день).<br />
Поддержание ремиссии: Салофальк ® свечи, 0,5–1 г/сут<br />
(500 мг х 1–2 раза в день).<br />
Схема <strong>при</strong>менения препарата Салофальк ® <strong>при</strong> проктосигмоидите<br />
Обострение: Салофальк ® клизмы, 4 г/сут (4 г на ночь или 2 г х 2 раза<br />
в день) или Салофальк ® пена, 2 г (два впрыска) однократно на ночь.<br />
При отсутствии ответа – добавить Салофальк ® таблетки или гранулы, 2–3 г/сут.<br />
Поддержание ремиссии: Салофальк ® клизмы, 2 г/сут ежедневно на<br />
ночь или Салофальк ® пена, 1 г (один впрыск) однократно на ночь.<br />
При отсутствии рецидивов в течение 1 года – Салофальк ® клизмы, 2 г/сут через<br />
день на ночь или Салофальк ® свечи, 1 г/сут (500 мг х 2 раза в день).<br />
16
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ (НЯК).<br />
ПРОКТИТ И ПРОКТОСИГМОИДИТ<br />
При невозможности проведения <strong>терапии</strong> проктосигмоидита ректальными формами возможно <strong>при</strong>менение гранул<br />
Салофальк ® , т.к. за счет замедленного высвобождения 5-АСК создается эффективная концентрация месалазина<br />
и в дистальных отделах толстой кишки.<br />
Применение гранул Салофальк ® в дозе 3 г/сут <strong>при</strong> активном проктосигмоидите эффективнее такой же дозы<br />
таблеток как для достижения ремиссии, так и для заживления слизистой оболочки 21 .<br />
Клиническая ремиссия через 8 недель <strong>терапии</strong><br />
% пациентов к клинической ремиссии (ИКА≤4)<br />
90%<br />
80%<br />
70%<br />
60%<br />
50%<br />
40%<br />
30%<br />
20%<br />
10%<br />
0%<br />
72%<br />
p=n.s. p=n.s. p
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ (НЯК).<br />
ЛЕВОСТОРОННИЙ И ТОТАЛЬНЫЙ КОЛИТ<br />
Оптимальной лекарственной формой для лечения распространенных форм НЯК является Салофальк ® гранулы<br />
в дозе 3 г в сутки.<br />
Данные исследований показали, что наиболее целесообразно однократное <strong>при</strong>менение всей дозы препарата 11 .<br />
Частота достижения ремиссии не возрастает, но ремиссия достигается существенно быстрее.<br />
Клиническая ремиссия через 8 недель в зависимости от локализации<br />
% пациентов к клинической ремиссии (ИКА≤4)<br />
100%<br />
90%<br />
80%<br />
70%<br />
60%<br />
50%<br />
40%<br />
30%<br />
20%<br />
10%<br />
0%<br />
86%<br />
p=0.0298<br />
73%<br />
Пациенты<br />
с проктосигмоидитом<br />
p=n.s.<br />
79% 76%<br />
Все пациенты (проктосигмоидит,<br />
левосторонний колит,<br />
субтотальный колит/панколит)<br />
1 раз в день<br />
3 раза в день<br />
Среднее время до клинического улучшения (стул без <strong>при</strong>меси крови 3 раз в день)<br />
12<br />
1 раз в день<br />
16<br />
3 раза в день<br />
0 5 10 15 20<br />
Время до наступления клинического<br />
улучшения (дни)<br />
18
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ (НЯК).<br />
ЛЕВОСТОРОННИЙ И ТОТАЛЬНЫЙ КОЛИТ<br />
Хотя исследования подтвердили, что достоверного <strong>при</strong>роста частоты наступления ремиссии по сравнению с таблетками<br />
<strong>при</strong> левостороннем и тотальном НЯК не наблюдается 21 , однако возможность однократного <strong>при</strong>ема<br />
существенно увеличивает <strong>при</strong>верженность больных к <strong>терапии</strong>. При этом большая часть пациентов предпочитают<br />
<strong>при</strong>менение гранул таблеткам, а 80% больных предпочитает однократный <strong>при</strong>ем препарата 11 .<br />
В отличие от <strong>терапии</strong> таблетками Салофальк ® тотального и левостороннего колита, когда по рекомендациям<br />
ECCO требуется обязательное сочетанное назначение ректальных форм месалазина 18 , возможна монотерапия<br />
гранулами Салофальк ® . Добавление к лечению ректальных форм будет способствовать более быстрой клинической<br />
динамике.<br />
Оценка лечения гранулами Салофальк ® пациентами 11<br />
50%<br />
45%<br />
40%<br />
44%<br />
35%<br />
30%<br />
25%<br />
29%<br />
20%<br />
15%<br />
21%<br />
10%<br />
5%<br />
0%<br />
Лучше<br />
таблеток<br />
Нет<br />
разницы<br />
Хуже<br />
таблеток<br />
Схема <strong>при</strong>менения препарата Салофальк ® <strong>при</strong> левостороннем и тотальном НЯК<br />
Лечение обострения:<br />
Салофальк ® гранулы, 3 г/сут однократно<br />
Для ускорения достижения ремиссии к <strong>терапии</strong> можно добавить клизмы или пену (1–2 г/сут)<br />
или<br />
Салофальк ® таблетки, 3–4 г/сут (по 2 табл. 500 мг х 3–4 раза в день) +<br />
Салофальк ® клизмы/пена, 2–4 г/сут<br />
У детей с массой тела < 40 кг используется половина указанных доз<br />
19
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ (НЯК).<br />
ЛЕВОСТОРОННИЙ И ТОТАЛЬНЫЙ КОЛИТ<br />
После купирования обострения НЯК больные должны получать длительную противорецидивную<br />
терапию для устойчивого поддержания ремиссии. Оптимальным препаратом с точки<br />
зрения комплаенса (однократный <strong>при</strong>ем) и клинической эффективности являются гранулы<br />
Салофальк ® .<br />
ОДОБРЕНО<br />
Уже через 1 месяц вероятность оставаться в ремиссии <strong>при</strong> <strong>при</strong>еме Салофальк ® в гранулах<br />
достоверно выше (p
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ (НЯК).<br />
ЛЕВОСТОРОННИЙ И ТОТАЛЬНЫЙ КОЛИТ<br />
У пациентов, получавших 1,5 г Салофальк ® в гранулах один раз в день, рецидивы в течение 6 месяцев развивались<br />
достоверно реже, чем в группе плацебо. Различие было достоверным уже через 1 месяц после начала<br />
лечения. При этом Салофальк ® в гранулах в дозе 1,5 г один раз в день прекрасно переносился: побочные<br />
эффекты наблюдались даже реже, чем <strong>при</strong> <strong>при</strong>ме плацебо (59,4% vs. 63,8%).<br />
В ряде случаев доза 1,5 г гранул Салофальк ® в сутки не достаточно и требуется увеличение поддерживающей<br />
дозы. Это необходимо делать у пациентов, достигших ремиссии, но с сохраняющимися повреждениями слизистой<br />
оболочки кишки по данным эндоскопии. Известно, что заживление слизистой оболочки <strong>при</strong> НЯК связано с более<br />
низкой частотой рецидивов, более низким риском колоректального рака и более высоким качеством жизни 23 .<br />
Было показано, что доза гранул Салофальк ® для поддержания ремиссии НЯК может быть увеличена до 3 г<br />
в сутки 10 . В целом назначение поддерживающей дозы 3 г гранул в сутки обеспечивало достоверный <strong>при</strong>рост<br />
частоты сохранения ремиссии на 14%.<br />
% пациентов без рецидивов (анализ «в зависимости от назначенного лечения»)<br />
% пациентов без рецидивов<br />
100%<br />
80%<br />
60%<br />
40%<br />
20%<br />
0%<br />
74,7%<br />
n=217<br />
3 г<br />
один раз в день<br />
p=0.00110<br />
p=0.08787<br />
1,5 г<br />
один раз в день<br />
p=0.06141<br />
0,5 г<br />
один раз в день<br />
% пациентов с эндоскопически подтвержденным воспалением (исходно) без рецидивов<br />
60,8%<br />
n=212<br />
68,8%<br />
n=218<br />
100%<br />
p=0.012<br />
% пациентов без рецидивов<br />
80%<br />
60%<br />
40%<br />
20%<br />
72,4%<br />
p=0.006<br />
p=0.015<br />
57,4% 58,8%<br />
0%<br />
3 г<br />
один раз в день<br />
1,5 г<br />
один раз в день<br />
0,5 г<br />
один раз в день<br />
21
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ (НЯК).<br />
ЛЕВОСТОРОННИЙ И ТОТАЛЬНЫЙ КОЛИТ<br />
Однако <strong>при</strong> анализе подгрупп выяснилось, что частота ремиссии у пациентов с заживлением слизистой оболочки<br />
не зависит от увеличения дозы – одинаково эффективны дозы 1,5 и 3 г в сутки.<br />
У пациентов, у которых не было достигнуто заживление слизистой оболочки, доза 3 г в сутки давала существенный<br />
рост эффективности <strong>терапии</strong>.<br />
Пациенты в клинической ремиссии (%)<br />
100%<br />
80%<br />
60%<br />
40%<br />
20%<br />
0%<br />
Пациенты без заживления СО<br />
(с эндоскопически<br />
подтвержденным воспалением)<br />
58%<br />
p
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ (НЯК).<br />
ЛЕВОСТОРОННИЙ И ТОТАЛЬНЫЙ КОЛИТ<br />
% пациентов в ремиссии через 12 месяцев в зависимости от заживления области слизистой<br />
оболочки по данным эндоскопии<br />
80%<br />
60%<br />
Больные с заживлением слизистой оболочки<br />
65,6%<br />
67,8%<br />
Больные как с заживлением слизистой оболочки, так и без<br />
80%<br />
74,7%<br />
60%<br />
40%<br />
40%<br />
52,1%<br />
20%<br />
20%<br />
0%<br />
n=59<br />
n=171<br />
0%<br />
n=217<br />
n=89<br />
1,5 г один раз в день<br />
Салофальк ® *<br />
2,4 г один раз в день<br />
Месалазин ММХ **<br />
3 г один раз в день<br />
Салофальк ® *<br />
2,4 г один раз в день<br />
Месалазин ММХ **<br />
* Гранулы Салофальк ® : Kruis et. al., 2008; ** MMX-месалазин: Kamm et. al., Gut, 2008<br />
Таким образом, у большинства больных с заживлением слизистой оболочки <strong>при</strong> НЯК для поддержания ремиссии<br />
достаточно назначение 1,5 г гранул Салофальк ® в сутки (для сравнения – минимальная эффективная поддерживающая<br />
доза Месалазина ММХ – 2,4 г в сутки 24 ), для больных с сохранившимся поражением слизистой<br />
наиболее эффективной является терапия гранулами Салофальк ® 3 г в сутки.<br />
Схема <strong>при</strong>менения препарата Салофальк ® <strong>при</strong> левостороннем и тотальном НЯК<br />
Поддержание ремиссии:<br />
Салофальк ® гранулы, 1,5 г/сут однократно<br />
При сохранении воспаления слизистой оболочки по данным эндоскопии (частые рецидивы):<br />
Салофальк ® гранулы, 3 г/сут однократно<br />
или<br />
Салофальк ® таблетки, 2 г/сут (по 1 табл. 500 мг х 4 раза в день) + Салофальк ® клизмы/пена 1–2 г/сут<br />
У детей с массой тела < 40 кг используется половина указанных доз<br />
23
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ (НЯК).<br />
ПРОФИЛАКТИКА КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА<br />
При язвенном колите наблюдается 8,8–23-кратное повышение риска развития колоректального рака (КРР) :<br />
совокупный риск развития КРР через 25 лет составляет до 34%<br />
<strong>при</strong> тотальном колите через 10 лет риск КРР возрастает на 0,5–1,0% в год<br />
раннее начало заболевания (до 15-летнего возраста) – дополнительный фактор риска<br />
Месалазин дозозависимо ингибирует рост клеток колоректальной карциномы, активируя механизмы контроля<br />
над репликацией 26 :<br />
под действием месалазина происходит накопление клеток колоректальной карциномы человека в S-фазе<br />
клеточного цикла (деление отсутствует)<br />
протеины контрольных точек под действием месалазина активируются и фосфорилируются, связываясь<br />
с ДНК, что замедляет репликацию<br />
ингибирование клеточного цикла<br />
5-АСК – обратимый процесс, поэтому для<br />
достижения химиопрофилактического<br />
эффекта требуется длительная терапия<br />
месалазином<br />
По данным исследований 13 Салофальк ®<br />
уменьшает риск развития колоректального<br />
рака у пациентов с ВЗК более чем на 80% .<br />
Поэтому необходимо длительное назначение<br />
препарата Салофальк ® всем больным с НЯК,<br />
даже если их ремиссия поддерживается цитостатиками<br />
(азатио<strong>при</strong>н, метатрексат) или<br />
биологическими препаратами (инфликсимаб,<br />
адалимумаб и др.). В этом случае доза<br />
Салофальк ® может быть снижена до 1–1,5 г<br />
в сутки.<br />
Относительный риск развития КРР<br />
Салофальк ® уменьшает риск развития<br />
колоректального рака у пациентов с ВЗК более<br />
чем на 80%<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
2<br />
8<br />
0,4 1,5<br />
Через 10 лет Через 20 лет Через 30 лет<br />
Без месалазина<br />
18<br />
C месалазином<br />
3,4<br />
Схема <strong>при</strong>менения препарата Салофальк ® <strong>при</strong> НЯК (профилактика КРР)<br />
Если ремиссия поддерживается месалазином:<br />
Салофальк ® гранулы, 1,5–3 г/сут однократно<br />
Если ремиссия поддерживается цитостатиками или ингибиторами ФНО:<br />
Салофальк ® гранулы, 1–1,5 г/сут однократно<br />
или<br />
Салофальк ® таблетки, 1–1,5 г/сут (500 мг х 2–3 раза в день)<br />
24<br />
У детей с массой тела < 40 кг используется половина указанных доз
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
БОЛЕЗНЬ КРОНА (БК)<br />
Салофальк ® может <strong>при</strong>меняться для купирования обострения и поддержания ремиссии <strong>при</strong> болезни Крона<br />
мягкой и умеренной активности. Как известно, наиболее часто <strong>при</strong> БК поражение локализовано в илеоцекальной<br />
зоне кишечника (терминальный илеит), поэтому оптимальной лекарственной формой для лечения БК являются<br />
таблетки Салофальк ® , которые создают высокую пиковую концентрацию месалазина именно в этом участке<br />
кишечника. Тем не менее <strong>при</strong> протяженном поражении толстой кишки могут <strong>при</strong>меняться гранулы Салофальк ® ,<br />
а <strong>при</strong> изолированных поражениях прямой кишки – свечи и клизмы.<br />
Препаратом первой линии лечения обострения илеоцекальной локализации БК мягкой и умеренной активности<br />
является будесонид (Буденофальк ® ) в дозе 9 мг в сутки. Однако данные последнего исследования показали,<br />
что <strong>при</strong> мягкой активности таблетки Салофальк ® в дозе 4,5 г в сутки также эффективны, как Буденофальк ® . При<br />
умеренной активности воспаления эффективность Салофальк ® несколько ниже 27 .<br />
Высокая частота достижения ремиссии <strong>при</strong> болезни Крона <strong>при</strong> лечении препаратом<br />
Буденофальк ® 9 мг/сут и таблетками Салофальк ® 4,5 г/сут<br />
80%<br />
Буденофальк ®<br />
70%<br />
60%<br />
70,5%<br />
66,7%<br />
65,6%<br />
Салофальк ®<br />
% ремиссии<br />
50%<br />
40%<br />
30%<br />
48,7%<br />
20%<br />
10%<br />
0%<br />
Мягкая активность<br />
Умеренная активность<br />
25
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
БОЛЕЗНЬ КРОНА (БК)<br />
Различные механизмы подавления воспаления 5-АСК и будесонидом позволяют комбинировать Салофальк ®<br />
и Буденофальк ® <strong>при</strong> болезни Крона как илеоцекальной, так и толстокишечной локализации 3 .<br />
Таблетки (гранулы) Салофальк ® могут также <strong>при</strong>меняться для поддержания ремиссии БК. Особенно Салофальк ®<br />
эффективен после хирургического лечения – относительный риск рецидива в таком случае снижается на 20% 3 .<br />
При высокой активности процесса и/или вовлечении толстой кишки можно успешно сочетать<br />
назначение препаратов Салофальк ® и Буденофальк ®<br />
Салофальк ® – местное<br />
противовоспалительное<br />
действие<br />
При высокой<br />
активности воспаления<br />
Салофальк ® + Буденофальк ®<br />
Потенцирование<br />
противовоспалительных<br />
эффектов<br />
Буденофальк ® – топическая<br />
кортикостероидная<br />
терапия<br />
26<br />
Схема <strong>при</strong>менения препарата Салофальк ® <strong>при</strong> болезни Крона<br />
Обострение мягкой активности: Салофальк ® таблетки, 4,5 г/сут (3 табл. 500 мг х 3 раза в день)<br />
Обострение умеренной активности: комбинировать с Буденофальком 9 мг/сут<br />
Поддержание ремиссии: Салофальк ® таблетки, 2 г/сут (на 2–3 <strong>при</strong>ема) или<br />
Салофальк ® гранулы, 2 г/сут (однократно)
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
ДИВЕРТИКУЛЯРНАЯ БОЛЕЗНЬ<br />
При лечении дивертикулита, также как и ВЗК, эффективным является использование месалазина (Салофальк ® ).<br />
В ряде исследований была подтверждена эффективность месалазина в купировании <strong>при</strong>ступа острого дивертикулита.<br />
Первичная терапия рифаксимином (800 мг/сут) в сочетании с месалазином (2,4 г/сут) в течение 10 дней<br />
с последующей монотерапией месалазином (1,6 г/сут) в течение 8 недель <strong>при</strong>водит к полному купированию<br />
симптомов у 78% пациентов 29 .<br />
Кроме того, сравнивалась эффективность комбинированной <strong>терапии</strong> рифаксимином и месалазином с монотерапией<br />
рифаксимином у пациентов с рецидивирующим дивертикулитом для профилактики рецидивов дивертикулита.<br />
Схема <strong>терапии</strong> была прерывистой (семь дней в месяц). Через 1 год <strong>терапии</strong> у пациентов, получавших комбинированную<br />
терапию рифаксимином и месалазином, рецидивы дивертикулита наблюдались существенно реже,<br />
чем у пациентов, получавших монотерапию рифаксимином 30 .<br />
Современный алгоритм <strong>терапии</strong> дивертикулярной болезни<br />
Дивертикулярная болезнь<br />
Бессимптомное течение (80%)<br />
Пищевые волокна<br />
(МУКОФАЛЬК ® )<br />
Без воспаления<br />
Пищевые волокна<br />
(МУКОФАЛЬК ® )<br />
Течение с симптомами (20%)<br />
Воспаление (10–25%)<br />
дивертикулит<br />
Антибиотики<br />
Месалазин<br />
(САЛОФАЛЬК ® )<br />
Кровотечение<br />
Хирургия<br />
Эндоскопия<br />
В орган<br />
фистулы<br />
Антибиотики<br />
Хирургия<br />
Перфорация<br />
В брюшную полость<br />
Абсцесс-перитонит<br />
Антибиотики<br />
Хирургия<br />
В Кохрейновском обзоре 2010 года оценивали эффективность месалазина в лечении пациентов с дивертикулярной<br />
болезнью. В обзор были включены данные 6 рандомизированных контролируемых исследований,<br />
проведенных суммарно на 818 пациентах. Три исследования были проведены на пациентах с неосложненным<br />
дивертикулитом и 3 исследования выполнены на пациентах с симптоматической дивертикулярной болезнью.<br />
Авторы <strong>при</strong>шли к заключению: терапия месалазином <strong>при</strong>водит к лучшим результатам лечения, чем терапия<br />
в контрольной группе. Причем назначение месалазина по постоянной схеме (ежедневный <strong>при</strong>ем) в отличие<br />
от циклического <strong>при</strong>ема оказывало более выраженное противорецидивное действие 31 .<br />
Фиброз<br />
Стеноз<br />
Хирургия<br />
Схема <strong>при</strong>менения препарата Салофальк ® <strong>при</strong> дивертикулярной болезни<br />
Купирование обострения: Салофальк ® таблетки или гранулы, 1,5–2 г/сут<br />
на фоне <strong>терапии</strong> антибиотиками, спазмолитиками<br />
Профилактика рецидивов дивертикулита: Салофальк ® таблетки или гранулы, 1–1,5 г/сут<br />
на фоне <strong>терапии</strong> пищевыми волокнами (Мукофальк ® )<br />
Салофальк ® гранулы <strong>при</strong>нимать однократно, Салофальк ® таблетки – в 2–3 <strong>при</strong>ема<br />
27
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
ГЕМОРРОЙ<br />
Благодаря мощному противовоспалительному действию свечи Салофальк ® могут <strong>при</strong>меняться для лечения<br />
воспалительных осложнений геморроя для быстрого купирования симптомов.<br />
По данным плацебо-контроллируемых исследований <strong>при</strong>менение суппозиториев Салофальк ® по 500 мг<br />
2–3 раза в день <strong>при</strong>водит к достоверному купированию симптомов у большинства пациентов как <strong>при</strong> остром,<br />
так и <strong>при</strong> хроническом геморрое 32 .<br />
100%<br />
Салофальк ® (n=20)<br />
Плацебо (n=20)<br />
До лечения<br />
Через 14 дней<br />
80%<br />
Пациенты, %<br />
60%<br />
40%<br />
20%<br />
0%<br />
1<br />
2<br />
3 4 1 2 3 4<br />
1<br />
Боль<br />
2 Кровотечение 3 Анальные выделения 4 Зуд<br />
Кроме того, свечи Салофальк ® могут <strong>при</strong>меняться в предоперационной подготовке больных геморроем. Было<br />
показано, что <strong>при</strong>менение 750 мг Салофальк ® в свечах (250 мг х 3) в течение 5 дней перед операцией <strong>при</strong>водит<br />
к уменьшению болевого синдрома после операции, снижению потребности в наркотических анальгетиках,<br />
уменьшается боль <strong>при</strong> первой дефекации. В результате сокращалась длительность пребывания больных<br />
в стационаре 33 .<br />
Показатель Группа Салофальк ® Группа контроля<br />
Средняя доза анальгетиков (мг меперидина) 147,5 мг 232,5 мг<br />
Боль после операции (баллы) 4,8 6,1<br />
Боль после первой дефекации (баллы) 5,55 6,85<br />
Длительность госпитализации (дни) 3,6 4,1<br />
Схема <strong>при</strong>менения препарата Салофальк ® <strong>при</strong> геморрое<br />
Воспалительные осложнения геморроя:<br />
Салофальк ® свечи, 1–1,5 г/сут (500 мг х 2–3 раза в день) 14 дней<br />
28<br />
Подготовка к геморроидэктомии:<br />
Салофальк ® свечи, 0,75–1 г/сут ( 250 мг х 3 раза день или 500 мг х 2 раза в день)
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
ПУТИ УСИЛЕНИЯ ЭФФЕКТА ТЕРАПИИ ВЗК<br />
Терапия ВЗК с <strong>при</strong>менением препарата Салофальк ® , к сожалению, не позволяет достичь ремиссии или избежать<br />
рецидивов у ряда пациентов. В ряде случаев таким больным требуется назначение следующих линий<br />
<strong>терапии</strong> (системные стероиды, цитостатики, биологическая терапия). Однако <strong>при</strong>менение более выскоих линий<br />
<strong>терапии</strong> <strong>при</strong>водит к появлению тяжелых побочных эффектов и зачастую гораздо более экономически затратно.<br />
Добавление к базовой <strong>терапии</strong> Салофальком дополнительных препаратов позволяет пациентам дольше оставаться<br />
на <strong>терапии</strong> месалазином и не переходить на более высокие линии <strong>терапии</strong>.<br />
Одним из препаратов, усиливающих терапевтический эффект Салофальк ® , является псиллиум (Мукофальк ® ).<br />
В качестве вспомогательной <strong>терапии</strong> Мукофальк ® может с успехом <strong>при</strong>меняться как <strong>при</strong> купировании обострения<br />
болезни Крона или язвенного колита, так и <strong>при</strong> поддержании ремиссии. Эффективность препарата<br />
Мукофальк ® <strong>при</strong> ВЗК обусловлена тремя основными механизмами:<br />
прямое обволакивающее и защитное действие на слизистую оболочку кишечника<br />
связывание конечных токсичных продуктов метаболизма и канцерогенов в тонкой и толстой кишках<br />
пребиотическое действие с образованием короткоцепочечных жирных кислот, которые в свою очередь<br />
(прежде всего бутират) обладают противовоспалительным и регенеративным действием<br />
По данным исследований, у больных с обострением язвенного колита и болезни Крона к базовой <strong>терапии</strong> месалазином<br />
и/или гормонами были добавлены пробиотики и псиллиум в дозе 10 г в день. В течение 3 недель<br />
у этих пациентов отмечался более быстрый регресс симптомов по сравнению с больными, получавшими только<br />
базовую терапию месалазином.<br />
Частота рецидивов <strong>при</strong> <strong>различных</strong> схемах <strong>терапии</strong><br />
%<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
40%<br />
35%<br />
30%<br />
p
САЛОФАЛЬК ® ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.<br />
ПУТИ УСИЛЕНИЯ ЭФФЕКТА ТЕРАПИИ ВЗК<br />
Еще одним препаратом, способствующим повышению эффективности <strong>терапии</strong> ВЗК месалазином, является масляная<br />
кислота (бутират). Раньше масляная кислота для лечения ВЗК <strong>при</strong>менялась только в клизмах, однако<br />
в настоящий момент она доступна в комбинации с пребиотиком инулином в лекарственной форме NMX (аналогичной<br />
ММХ) под торговым названием Закофальк ® .<br />
Так, добавление к <strong>терапии</strong> месалазином Закофалька в дозе 3 таблетки в сутки больным НЯК , не ответившим<br />
в течение 6 месяцев на монотерапию 5-АСК, в течение 2 месяцев <strong>при</strong>водило к:<br />
снижению частоты дефекаций<br />
прекращению выделения крови и слизи в кале<br />
снижению индекса клинической активности<br />
Редукция клинических показателей через 2 месяца<br />
76%<br />
74%<br />
72%<br />
70%<br />
68%<br />
66%<br />
64%<br />
62%<br />
60%<br />
Исчезновение крови в кале<br />
Снижение частоты стула<br />
Исчезновение слизи в кале<br />
При этом 86% больных достигли клинической ремиссии 37 .<br />
30<br />
Применение препаратов Мукофальк ® и Закофальк ® для усиления <strong>терапии</strong> ВЗК:<br />
Салофальк ® в рекомендованных дозах согласно патологии<br />
+<br />
Мукофальк ® 1–3 саше (3–10 г псиллиума) в день на 1–3 <strong>при</strong>ема в зависимости от характера стула<br />
и/или<br />
Закофальк ® 3–4 таблетки* в день до еды<br />
*В зависимости от исходного уровня дефицита масляной кислоты и инулина возможно<br />
уменьшение количества <strong>при</strong>нимаемых таблеток до 1–2 в день
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ<br />
1. Azad Khan, K.A., et al.: An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet II, 892–895 (1977)<br />
2. Singleton, J.W., et al.: National Cooperative Crohn’s Disease Study: adverse reactions to study drugs. Gastroenterology 77, 870–882 (1979)<br />
3. Ford A.C. et al. 5-Aminosalicylates Prevent Relapse of Crohn’s Disease After Surgically Induced Remission: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol.<br />
2010 Aug 17<br />
4. Официальная инструкция препарата Пентаса. Р/у Росздравнадзора П N010197<br />
5. Staerk Laursen L et al. Disposition of 5-aminosalicylic acid by olsalazine and three mesalazine preparations in patients with ulcerative colitis: comparison of intraluminal<br />
colonic concentrations, serum values, and urinary excretion. Gut. 1990 Nov;31(11):1271-6.<br />
6. Layer P. H. et al. Delivery and fate of oral mesalamine microgranules within the human small intestine. Gastroenterology. 1995 May;108(5):1427-33<br />
7. Pentasa official FDA information. http://www.drugs.com/pro/pentasa.html<br />
8. Fallingborg J. Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract. Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183-96.<br />
9. Bosworth et al. Poster W1229, DDW 2009<br />
10. Kruis W, Jonaitis L et al. Once daily 3 g mesalamine is the optimal dose for maintaining clinical remission in ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy,<br />
randomized, controlled dose-ranging study. Gastroenterology 2008; 134(4, Suppl. 1):A-489(T1124)<br />
11. Kruis W., Kiudelis G, et al. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized, noninferiority<br />
trial. Gut 2009;58(2):233–40.<br />
12. W. J . Sandborn et al. MMX Multi Matrix System ® mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of<br />
two randomized, double-blind, placebo-controlled trials Aliment Pharmacol Ther 26, 205–215, 2007<br />
13. по данным сайта для пациентов ВЗК www.5gram.eu<br />
14. С.И. Ситкин Возможности повышения эффективности <strong>терапии</strong> и комплайенса у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника с помощью инновационных<br />
препаратов перорального месалазина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, №1, 2011, стр. 2–5<br />
15. MIMS guidelines 2009 http://mims.co.uk/Guidelines/<br />
16. Marshall J.K. et al. Rectal 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis (review). The Cochrane library, 2010, Issue 1<br />
17. Vitti, R.A., et al.: Quantitative distribution of radiolabeled 5-aminosalicylic acid enemas in patients with left-sided ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci. 34, 1792–1797 (1989)<br />
18. S.P.L. Travis et al. European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: Current management Journal of Crohn’s and Colitis (2008) 2, 24–62<br />
19. Frieri G. et al. Long–term oral plus topical mesalazine in frequently relapsing ulcerative colitis. Dig Liver Dis. 2005 Feb;37(2):92-6.<br />
20. Yokoyama H. et al. Effect of weekend 5-aminosalicylic acid (mesalazine) enema as maintenance therapy for ulcerative colitis: results from a randomized controlled<br />
study. Inflamm Bowel Dis. 2007 Sep;13(9):1115–20.<br />
21. Gibson P. et al. A combined delayed and extended release formulation of mesalamine demonstrates better clinical outcome in distal, active ulcerative colitis than a<br />
solely delayed release formulation. Gut 2009;58(Suppl. II): A-325(P1092).<br />
22. Zakko S. et al. Once-daily mesalamine granules effectively maintain remission from ulcerative colitis: data from 2 phase 3 trials. Gastroenterology 2009;136(Suppl.1):T1202.<br />
23. Lichtenstein, G. R., Rutgeerts, P. (2010), Importance of mucosal healing in ulcerative colitis. Inflammatory Bowel Diseases, 16: 338–346. doi: 10.1002/ibd.20997<br />
24. M A Kamm et al.Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis Gut 2008;57:893–902<br />
25. M. G. Luciani et al. 5-ASA Affects Cell Cycle Progression in Colorectal Cells by Reversibly Activating a Replication Checkpoint. Gastroenterology. 2007 January;<br />
132(1): 221–235.<br />
26. Munkholm P et al. Prevention of colorectal cancer in inflammatory bowel disease: value of screening and 5-aminosalicylates. Digestion. 2006;73(1):11-9.<br />
27. Tromm A. et al. Both budesonide (9 mg) as well as high-dose Eudragit-L-coated mesalamine (4.5 g) lead to high remission rates in moderately active Crohn’s disease<br />
patients: A double-blind, double-dummy, randomized, multicenter, phase III study Study BUC-52/CDA. Results presented at DDW 2009.<br />
28. С.И. Ситкин Клиническая эффективность перорального месалазина и выбор терапевтического подхода <strong>при</strong> воспалительных <strong>заболеваниях</strong> кишечника. Гастроэнтерология<br />
Санкт-Петербурга, №4, 2009, стр. 2–6<br />
29. Brandimarte G, Tursi A Rifaximin plus mesalazine followed by mesalazine alone is highly effective in obtaining remission of symptomatic uncomplicated diverticular<br />
disease. Med Sci Monit. 2004 May;10(5):PI70-3<br />
30. Tursi A. Mesalazine for diverticular disease of the colon - A new role for an old drug // Expert Opin. Pharmacother. – 6. – 2005. – P. 69–74<br />
31. Gatta L, Vakil N, Vaira D, et al. Efficacy of 5-ASA in the treatment of colonic diverticular disease. J Clin Gastroenterol. 2010 Feb; 44(2): 113–9<br />
32. Gionchetti, P., Campieri, M., Belluzzi, A., et al.: 5-ASA suppositories in hemorrhoidal disease. Can. J. Gastroenterol. 6, 18–20, 1992<br />
33. Zengin, K., et al..: Preoperative mesalazine in hemorrhoidectomy. In: Falk Symposium 123: VI International Symposium on Inflammatory<br />
Bowel Diseases, Istanbul (Turkey), Poster Abstract 135, September 3–5, 2001<br />
34. Fujimori S, Gudis K, Mitsui K et al. A randomized controlled trial on the efficacy of synbiotic versus probiotic or prebiotic treatment to improve the quality of life in<br />
patients with ulcerative colitis. // Nutrition. 2009 May;25(5):520–5<br />
35. Fujimori S, Tatsuguchi A, Gudis K, et al. High dose probiotic and prebiotic cotherapy for remission induction of active Crohn’s disease. // J Gastroenterol Hepatol.<br />
2007 Aug;22(8):1199–204<br />
36. Fernandez-Banares, F., et al. Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared<br />
with mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol. 94 (2): 427–433, 1999<br />
37. Assisi RF., et al. Trattamento combinato acido butirrico/mesalazina nella rettocolite ulcerosa in attivita lieve-moderata. Risultati di uno studio policentrico pilota.<br />
Minerva Gastroenterol Dietol. 2008; 54:1–6
Гранулы<br />
500 мг и 1000 мг<br />
Таблетки<br />
250 мг и 500 мг<br />
Свечи<br />
250 мг и 500 мг<br />
Клизмы<br />
2 г/30 мл и 4 г/60 мл<br />
Ректальная<br />
пена 1 г