zdravljenje bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo z ...

ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z AKUTNO ISHEMIČNO MOŽGANSKO KAPJO Z
INTRAVENSKO TROMBOLIZO – IZKUŠNJE IZ REGIONALNE BOLNIŠNICE SB NOVO
MESTO
THROMBOLYTIC TREATMENT OF PATIENTS WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE –
EXPERIENCES FROM REGIONAL HOSPITAL SB NOVO MESTO
Matej Kolenc, Želimir Bošnjak, Marjanca Božič, Tatjana Fursova, Rafael Kapš, Marko
Kmet, Bogomir Balažič, Feliks Starič, Fajko F. Bajrović, Uroš Kovačič
1
Matej Kolenc, 1 Želimir Bošnjak, 1 Marjanca Božič, 1 Tatjana Fursova, 2 Rafael Kapš, 2 Marko
Kmet, 3 Bogomir Balažič, 2 Feliks Starič, 4,5 Fajko F. Bajrović, 2,4 Uroš Kovačič
1
Splošna bolnišnica Novo mesto, Oddelek za nevrologijo, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo
mesto
2
Splošna bolnišnica Novo mesto, Interni oddelek Šmihelska cesta 1, 8000 Novo mesto
3
Splošna bolnišnica Novo mesto, Oddelek za radiologijo, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo
mesto
4
Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Inštitut za patofiziologijo, Zaloška cesta 4, 1000
Ljubljana
5
Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in
intenzivno terapijo, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana
POVZETEK
Možnost zdravljenja akutne ishemične možganske kapi (IMK) pri nekaterih bolnikih z
intravensko (i.v) trombolizo z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena (rtPA) je
močno spremenila obravnavo teh bolnikov. Čeprav je ta način zdravljenja akutne IMK v svetu
splošno priznan že več kot 15 let, se v posameznih zdravstvenih ustanovah uvaja počasi. V
pričujoči retrospektivni raziskavi smo analizirali zdravljenje z i.v. trombolizo v Splošni
1

olnišnici Novo mesto od septembra 2004, ko smo na ta način zdravili prvega bolnika z IMK,
do konca leta 2011. V prvih letih uvajanja i.v. trombolize smo na ta način zdravili le 1-3%
vseh bolnikov z IMK, ki smo jih sprejeli v bolnišnico. Z reorganizacijo nevrološke dežurne
službe leta 2009 se je v zadnjih letih delež bolnikov z akutno IMK, ki smo jih zdravili z i.v.
trombolizo v naši ustanovi povečal na 13%. V analiziranem obdobju smo z i.v. trombolizo
zdravili skupaj 84 bolnikov, ki so utrpeli akutno IMK. Povprečni čas od začetka simptomov do
prihoda v bolnišnico je bil 97 ± 48 min, povprečni čas znotraj-bolnišnične obravnave (interval
''vrata – igla'') je bil 55 ± 25 min, skupni čas od začetka simptomov do zdravljenja pa 151 ±
52 min. Pri 73 % bolnikov, ki smo jih zdravili z i.v. trombolizo, se je nevrološki status do
odpusta iz naše ustanove popravil za vsaj 3 točke po lestvici NIHSS. 18 % bolnikov, ki smo
jih zdravili z i.v. trombolizo je umrlo v akutnem in subakutnem obdobju, od tega 40 % zaradi
hemoragične transformacije, ostali pa so umrli zaradi neuspešne i.v. trombolize in velikega
ishemičnega infarkta. Glede na podatke mednarodnega registra za varno implementacijo
zdravljenja možganske kapi s trombolizo (SIT-ISRT) smo v SB Novo mesto v letih 2009 –
2011 z i.v. trombolizo zdravili primerljiv delež bolnikov z akutno IMK kot v UKC v Ljubljani in
kot v povprečju v različnih centrih v Evropi. Primerljivi so tudi čas od začetka simptomov do
začetka zdravljenja in učinkovitost zdravljenja akutne IMK z i.v trombolizo, medtem ko je
smrtnost pri bolnikih, ki so bili obravnavani v SB Novo mesto nekoliko večja kot v UKC
Ljubljana, vendar enaka povprečju v različnih centrih v Evropi.
Ključne besede: akutna možganska kap, i.v. tromboliza, rtPA
ABSTRACT
Feasibility of treatment of acute ischemic stroke (AIS) in some patients with intravenous (i.v.)
thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activators (rtPAs) has significantly
changed the course of treatment of these patients. Although this method of treatment of AIS
had been widely recognized in the world for more than 15 years it was in various health care
facilities introduced slowly. In this retrospective study, we analyzed treatment with i.v.
thrombolysis in the General Hospital of Novo mesto since September 2004, when we had
treated the first AIS patient with thrombolysis, until the end of 2011. In the first years after the
introduction of i.v. thrombolysis only 1-3% of all patients with AIS admitted to hospital were
treated by this way. With the reorganization of neurological emergency services in 2009, the
proportion of patients with AIS that were treated with i.v. thrombolysis increased up to 13%.
During analyzed period a total of 84 patients who have suffered AIS received i.v.
2

thrombolysis. The average time from the onset of symptoms to arrival in the hospital was 97
± 48 min, mean time intra-hospital treatment (''door-needle'' interval) was 55 ± 25 min and
the total time from onset of symptoms to treatment was 151 ± 52 minutes. In 73% of treated
patients the neurological status at discharge from hospital repaired for at least 3 points
according to the NIHSS scale. 18% of patients who were treated with i.v. thrombolysis died in
the acute and sub-acute period; 40% of them because of hemorrhagic transformation and
the rest of them died because of unsuccessful thrombolysis and massive cerebral ischemic
infarction. According to data from the International Registry for safe implementation of stroke
treatment with thrombolysis (SIT-ISRT) in General hospital Novo mesto the thrombolytic
treatment of AIS in years 2009 - 2011 received comparable proportion of patients as in the
University Medical Centre (UKC) Ljubljana and as on average in the different centers in
Europe. In addition, time from the onset of symptoms to initiation of treatment and the
effectiveness of treatment of acute AIS with i.v. thrombolysis are also comparable with other
centers. On the other hand, the mortality rate in patients who were treated in SB Novo mesto
was slightly higher than in UKC Ljubljana, but the same as on average in the different
centers in Europe.
Key words: acute stroke, i.v. thrombolysis, rtPA
3

UVOD
Pristop k obravnavi bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo (IMK) se je temeljito
spremenil potem, ko je bilo odobreno in priporočeno zdravljenje primernih bolnikov z
intravensko trombolizo z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena (rtPA) v treh
urah po začetku simptomov v ZDA leta 1996 na podlagi randomizirane, dvojno slepe in s
placebom kontrolirane raziskave nacionalnega inštituta za nevrološke motnje in možgansko
kap v Bethesdi (1) in v Evropi leta 2002 na podlagi dveh podobnih raziskav (1,2,3). Metaanaliza
kliničnih raziskav, ki so bile dokončane do leta 2004 (4), raziskava ECASS III (5) in
opazovalna raziskava mednarodnega registra za varno implementacijo zdravljenja
možganske kapi s trombolizo (SIT-ISRT) leta 2008 (6) so pokazale, da je pri nekaterih
bolnikih i.v. tromboliza učinkovita tudi 3 – 4,5 ure po začetku simptomov/znakov akutne IMK
(4,7,8). Zato je evropsko združenje za možgansko kap leta 2008 časovno okno za
zdravljenje IMK z i.v. trombolizo z rt-Pa podaljšalo iz 3 na 4,5 ure po začetku
simptomov/znakov (9,10). Razumljivo je tudi, da je ob podaljšanju časovnega okna uspeh
zdravljenja akutne IMK z i.v. trombolizo boljši ob zgodnejšem začetku zdravljenja, kar
akutno IMK dodatno uvršča med urgentna stanja v medicini (4). V Sloveniji je bila i.v.
tromboliza za zdravljenje akutne IMK prvič uporabljena na Nevrološki kliniki UKC v Ljubljani
leta 1997, po letu 2003 pa so jo začele uporabljati tudi druge bolnišnice (11). V pričujočem
prispevku poročamo o izkušnjah z zdravljenjem akutne IMK z i.v. trombolizo v regionalni
Splošni bolnišnici (SB) v Novem mestu.
METODE
Regionalna SB Novo mesto pokriva redko poseljeno regijo Dolenjske in Bele krajine, ki ima
približno 140.000 prebivalcev na 2675 km 2 . Poleg tega SB Novo mesto po potrebi sprejema
tudi bolnike iz Spodnje-posavske regije s 70.000 prebivalcev, ki ima sicer svojo regionalno
bolnišnico. Bolnišnica letno sprejme v povprečju 250 bolnikov z akutno IMK.
Bolnike z akutno IMK smo obravnavali po bolnišničnem protokolu, ki smo ga pripravili glede
na evropske smernice (12). Vse bolnike z akutno IMK je v urgentni ambulanti pregledal
nevrolog, ga ocenil po lestvici NIHSS in indiciral laboratorijske preiskave in CT glave, v
zadnjih letih, pa v nekaterih primerih tudi CT perfuzijo možganov in CT angiografijo vratnih in
intrakranialnih arterij. Nevrolog se je po postavitvi klinične diagnoze za preiskavo CT glave
4

dogovoril z radiologom, ki je v času izven rednega dopoldanskega dela v službeni
pripravljenosti doma, in preiskavo opravi na Oddelku za radiologijo, ki je časovno oddaljen od
urgentne ambulante približno 3 minute. Za zdravljenje bolnikov z akutno IMK z i.v. trombolizo
se je nevrolog odločal po bolnišničnem protokolu, ki temelji na evropskih in slovenskih
smernicah (11,12). Protokol smo spremenili leta 2009, ko smo glede na posodobitev
evropskih smernic (10) časovno okno od začetka simptomov do začetka i.v. trombolize
podaljšali iz 3 ur na 4,5 ure. V istem letu pa se je obravnava bolnikov z akutno IMK v SB
Novo mesto temeljito spremenila z uveljavitvijo 24-urne prisotnosti nevrologa v bolnišnici.
Z i.v. trombolizo smo v večini primerov začeli že na radiološkem oddelku, kjer je bolnik prejel
10 % skupnega odmerka rtPA (0,9 mg/kg; največ 90 mg) v enkratnem odmerku in s
preostalim odmerkom nadaljevali s kontinuirano infuzijo na Oddelku intenzivne interne
medicine. Ta je nameščen v sosednji stavbi, ki je od Oddelka za radiologijo časovno
oddaljena približno 10 min. Bolnike smo na Oddelku intenzivne interne medicine nadzorovali
običajno vsaj 24 ur. Nato smo opravili kontrolni CT glave in če med akutnim zdravljenjem ni
prišlo do nevrološkega ali internističnega poslabšanja bolnike premestili na Nevrološki
oddelek. Na nevrološkem oddelku smo uvedli redno terapijo in začeli z rehabilitacijo. Bolnike
smo ocenili po lestvici NIHSS pred začetkom i.v. trombolize in nato 2 uri, 24 ur ter 7 dni po
i.v. trombolizi. Morebitne hemoragične transformacije infarktov, ki so nastopile med
zdravljenjem z i.v. trombolizo, smo po kriterijih ECASS (2) razvrstili v: HI-1: hemoragična
transformacija tipa 1 (majhne petehije ob robu infarkta); HI-2: hemoragična transformacija
tipa 2 (zlivajoče petehije v območju infarkta, brez učinka širitve zaradi pritiska mase); PH-1:
parenhimski hematom tip 1 (krvavitev < 30% območja infarkta, lahko manjši učinek zaradi
širitve mase); PH-2: parenhimski hematom tipa 2 (krvavitev > 30% območja infarkta,
precejšnja širitev zaradi pritiska mase); PHr1: parenhimski hematom izven mesta infarkta
(manjša krvavitev izven mesta infarkta, lahko manjši učinek zaradi širitve mase); PHr2:
parenhimski hematom tipa 2 (velika, zlivajoča krvavitev izven mesta infarkta, precejšnja
širitev zaradi pritiska mase). Za simptomatsko krvavitev smo šteli intrakranialno krvavitev, ki
je sovpadala s poslabšanjem nevrološkega stanja za 1 ali več točk po lestvici NIHSS.
V retrospektivno raziskavo smo zajeli vse bolnike z akutno IMK ali TIA, ki smo jih zdravili z
i.v. trombolizo z rt-Pa od uvedbe tega načina zdravljenja v SB Novo mesto septembra leta
2004 do konca leta 2011. Za namen raziskave smo pregledali bolnišnično dokumentacijo
bolnikov in iz nje izpisali demografske podatke, dejavnike tveganja, pridružene bolezni, čas
nastanka simptomov, čas do diagnostične obravnave, čas do začetka i.v. trombolize,
rezultate slikovnih preiskav in stopnjo prizadetosti bolnikov po lestvici NIHSS. Za klinično
pomembno izboljšanje smo šteli izboljšanje nevrološkega statusa po lestvici NIHSS za 3
5

točke oziroma za 60% 7 dni po dogodku. Funkcionalnega izboljšanja zaradi pomanjkljive
dokumentacije retrospektivno nismo ocenjevali. Glede na obdobje zdravljenja smo bolnike
razdelili v štiri skupine (2004 – 2008, 2009, 2010 in 2011). Podrobneje smo analizirali
bolnike, ki smo jih zdravili v letih 2009 – 2011. Za to obdobje smo ugotavljali morebitne
razlike med tistimi bolniki, ki so se izboljšali in tistimi, ki se niso izboljšali ter proučili vpliv
časa od začetka simptomov do začetka i.v. trombolize na izid zdravljenja. Posebej so nas
zanimali čas diagnostične obravnave, čas od prihoda bolnika v bolnišnico do i.v trombolize,
izid zdravljenja bolnikov, ki smo jih zdravili v času dežurne službe.
Statistično analizo smo opravili s statističnim programskim paketom SigmaStat (različica 3.1,
Aspire Software Int., ZDA). Če je bila distribucija vzorcev v posameznih skupinah normalna,
smo rezultate podali kot povprečne vrednosti ± standardna deviacija (SD) in uporabili
parametrične statistične metode, sicer pa smo rezultate izrazili s srednjimi vrednostmi in
mejama 25. - 75. percentile ter uporabili neparametrične teste. Izmed parametričnih testov
smo za statistično značilnost razlik med skupinami uporabili enosmerno analizo variance
(1W ANOVA) in za ugotavljanje značilnosti med posameznimi pari skupin Studentov t-test z
Bonferronijevim popravkom. Med neparametričnimi testi smo za ugotavljanje statističnih
razlik med večimi skupinami uporabili Kruskal-Wallisovo enosmerno analizo variance na
rangih (Kruskal-Wallisovo 1W ANOVA na rangih) z ustreznim post-hoc testom (Dunnovo
metodo), za ugotavljanje statističnih razlik med dvema skupinama pa smo uporabili Mann-
Whitnwyev test. Razlike med skupinami v številu bolnikov, ki smo jih izrazili v deležih smo
analizirali s Fisher eksaktnim testom ali hi-kvadrat testom. Meja statistične značilnosti je bila
pri 0,05.
REZULTATI
Od septembra leta 2004 do konca leta 2011 je bilo v SB Novo mesto zaradi akutne IMK ali
TIA hospitaliziranih skupaj 1754 bolnikov, od katerih smo z i.v. trombolizo zdravili 84 bolnikov
(51 moških in 33 žensk). V letih 2004 do 2008 smo z i.v. trombolizo zdravili približno 1-3%
bolnikov z akutno IMK, po letu 2009 pa se je delež teh bolnikov z leti povečeval tako, da smo
v letu 2011 z i.v. trombolizo zdravili že 13 % od 217 sprejetih bolnikov z akutno IMK ali TIA
(graf 1). Najpogosteje se za zdravljenje z i.v. trombolizo pri bolnikih z akutno IMK nismo
odločili v primeru prihoda bolnika v bolnišnico izven časovnega okna, starosti nad 80 let,
hitrega izboljševanja simptomatike ali minimalne nevrološke prizadetost, hude splošne
6

prizadetosti zaradi pridruženih bolezni in motenj koagulacije, manj pogosto pa zaradi
predhodne IMK znotraj treh mesecev, epileptičnega napada ob začetku simptomov, znotrajmožganska
krvavitve v preteklosti ali drugih pomembnih aktivnih krvavitev.
Graf 1. Graf prikazuje število bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo v SB Novo
mesto, ki smo jih zdravili z i.v. trombolizo v letih 2004 – 2011
Demografske podatke, stopnjo nevrološke prizadetosti, pridružene bolezni in dejavnike
tveganja za možgansko kap bolnikov z akutno IMK, ki smo jih zdravili z i.v. trombolizo v letih
2004 do 2011 prikazuje tabela 1.
Tabla 1. Starost, spol, nevrološka prizadetost, pridružene bolezni in dejavniki tveganja za
možgansko kap pri vseh bolnikih z akutno IMK v SB Novo mesto, ki smo jih zdravili z i.v.
trombolizo v letih 2004 – 2011 (n = 84).
Starost 67 ± 12
NIHSS ob sprejemu 12 ± 6
število bolnikov
% bolnikov
Moški 51 61 %
7

Arterijska hipertenzija 54 64 %
Hiperlipidemija 45 54 %
Atrijska fibrilacija 27 32 %
Sladkorna bolezen 24 29 %
Predhodna možganska kap/TIA/miokardni infarkt/huda
POAB
19 23 %
Končna ledvična odpoved 3 4 %
Kronično srčno popuščanje (NYHA > 2) 6 7 %
TIA – prehodni ishemični dogodek, PAOB – periferna okluzivna arterijska bolezen, NYHA -
New York Heart Associaton klasifikacija srčnega popuščanja.
Demografske značilnosti, arterijski tlak, čas od začetka simptomov do sprejema v bolnišnico,
čas do diagnostične obravnave, čas med diagnostično obravnavo in zdravljenjem z i.v.
trombolizo, skupni čas od začetka simptomov do začetka zdravljenja z i.v. trombolizo,
stopnjo nevrološke prizadetosti ob sprejemu in po zdravljenju z i.v.trombolizo ter morebitno
hemoragično transformacijo pri bolnikih z akutno IMK, ki smo jih zdravili z i.v. trombolizo v
posameznih obdobjih med letom 2004 in 2011, prikazuje tabela 2. Čas od začetka
simptomov do pregleda nevrologa v bolnišnici je bil v povprečju 84 minut leta 2009 do 108
minut leta 2011. Srednji čas od sprejema v bolnišnico do CT glave je bil v povprečju od 30
minut v letih 2004 in 2011 do 48 minut leta 2009, srednji čas od diagnostične obravnave do
zdravljenja z i.v. trombolizo pa 10 minut. Povprečen skupni čas od začetka simptomov do
zdravljenja z i.v. trombolizo je bil 145 (leta 2010) do 154 (v letih 2004 do 2008). Srednja
ocena po lestvici NIHSS v posameznih obdobjih je bila ob sprejemu 9-13, en teden po i.v
trombolizi (ali ob odpustu) pa 1-6. Po i.v. trombolizi se je v izboljšalo 60-89% bolnikov,
poslabšalo 11-30% bolnikov, umrlo pa 14 do 25% bolnikov. Hemoragično transformacijo
infarkta smo ugotovili pri 10-22% bolnikov, ki je bila simptomatska pri 0-11% bolnikov.
Razlike med navedenimi značilnostmi bolnikov v posameznih obdobjih niso bile statistično
značilne (p < 0.05). V zadnjih dveh letih se je statistično značilno (p < 0,05) povečalo število
bolnikov, ki smo jim med hospitalizacijo opravili ustrezne diagnostične preiskave za prikaz
vratnih arterij. V letu 2011 smo opravili pregled vratnih arterij pri 90% bolnikih, ki smo jih
zdravili z i.v. trombolizo in ugotovili hemodinamsko pomembno karotidno aterosklerozo pri
31% bolnikov.
8

Tabela 2. Značilnosti bolnikov z akutno IMK, ki smo jih v SB Novo mesto zdravili z i.v.
trombolizo v posameznih obdobjih v letih 2004 do 2011.
Obdobje/Leto 2004 – 2008 2009 2010 2011 p
Število bolnikov (M/Ž) 20 (13/7) 17 (9/8) 18 (11/7) 29 (18/11)
Zdravljeni med 3–4,5 h (n) 3 5 2 9 0,491
Starost v letih 70 (59–74) 68 (59–73) 72 (64–75) 72 (66–75) 0,254
Sistolični arterijski tlak (mmHg) 150 (129–174) 155 (140–176) 169 (150–186) 160 (138–192) 0,35
Diastolični arterijski tlak (mmHg) 80 (80–100) 90 (79–100) 90 (80–101 87 (75–99) 0,929
Čas do sprejema (min) 95±43 84±48 96±37 108 ± 58 0,471
Čas diag. obravnave (min) 30 (25–44) 48 (39–60) 35 (25–45) 30 (20–55) 0,12
Čas od diag. obravnave do
zdravljenja (min)
12 (5–34) 20 (10–25) 10 (5–20) 10 (5–15) 0,085
Celotni čas do zdravljenja (min) 154±44 150±49 145±40 153±66 0,957
NIHSS ob sprejemu 13 (10–18) 9 (7–16) 11 (7–13) 10 (6–15) 0,158
NIHSS sedmi dan ali ob
6 (2–9) 1 (0–5) 2 (1–4) 1 (0–4) 0,082
odpustu
Poslabšanje (n, %) 6 (30 %) 4 (24 %) 2 (11 %) 4 (14 %) 0,387
Izboljšanje (n, %) 12 (60 %) 11 (65 %) 16 (89 %) 22 (76 %) 0,196
Umrli bolniki (n, %) 5 (25 %) 3 (18 %) 3 (17 %) 4 (14 %) 0,792
Hemorag. transf. (n, %) 2 (10 %) 2 (12 %) 4 (22 %) 3 (10 %) 0,636
Krvavitev HI1 (n) 0 1 1 1
Krvavitev HI2 (n) 0 0 0 1
Krvavitev PH1 (n) 0 0 0 1
Krvavitev PH2 (n) 2 0 2 0
Krvavitev PHR1 (n) 0 0 1 0
Krvavitev PHR2 (n) 0 1 0 0
Simptomat. krvav. (n,%) 2 (10 %) 1 (6 %) 2 (11 %) 0 (0 %)
CT angiografija (n,%) / 2 (12 %) 11(61 %) 24 (83 %)

oceno po NIHSS, manjšo IMK, manj hemoragičnih transformacij in manj hudih pridruženih
bolezni (tabela 3). Pri bolnikih, ki so se izboljšali za vsaj 3 točke po lestvici NIHSS je bilo
manj tistih, ki so bili zdravljeni 3 - 4,5 ure po začetku simptomov.
Tabela 3: Značilnosti bolnikov z akutno IMK v obdobju 2009-2011, ki so se 7 dni po i.v.
trombolizi po lestvici NIHSS izboljšali za vsaj 3 točke in tistih, ki se niso izboljšali.
obdobje 2009 - 2011
Izboljšanje za < 3 točke po
NIHSS ali brez izboljšanja
izboljšanje za 3 točke po
NIHSS
Število bolnikov 15 49
Starost v letih 74 (65–76) 70 (64–74)
NIHSS ob sprejemu * 15±6 10±5
Čas do začetka zdravljenja (min) 133 (120–220) 142 (143–180)
Število bolnikov zdravljenih med 3 – 4,5 urami 5 (33 %) 11 (22 %)
Zdravljeni v času dežurne službe (n, %) 10 (67 %) 34 (69 %)
Obsežena možganska kap/ zapora bazilarne arterije
(n, %)**
12 (80 %) 9 (18 %)
Hemoragična transformacija (n, %) 4 (27 %) 5 (10 %)
#
Hude pridružene bolezni (n, %)** 9 (60 %) 5 (10 %)
Prikazane so srednje vrednosti in 25. - 75. percentile ali povprečne vrednosti in SD, * -
Statistično značilna razlika (p< 0,001; t-test); ** - Statistično značilna razlika (p < 0,001;
Fisher test); # - Hude pridružene bolezni: srčno popuščanje NYHA > 2, kronična ledvična
bolezen > 2. st., huda periferna ateroskleroza z zapleti, anemija, simptomatski alkoholizem,
vaskulitis, predhodne AIK/TIA
V obdobju 2009 – 2011 je 16 bolnikov (25%) i.v. trombolizo prejelo več kot 3 ure po začetku
simptomov (tabela 4). Glede na nevrološko oceno ob odpustu se ti bolniki niso razlikovali
statistično značilno od bolnikov, ki so i.v. trombolizo prejeli v manj kot 3 urah po začetku
težav. Med temi bolniki je bilo več tistih, ki se po i.v. trombolizi niso izboljšali in ki so imeli
obsežno možgansko kap, niso pa se razlikovali glede na povprečno oceno po lestvici NIHSS
ob sprejemu in odpustu in umrljivosti. Manjši odstotek hemoragičnih transformacij pri teh
bolnikih je razložljiv z manj uspešno reperfuzijo. Te razlike med skupinama niso bile
10

statistično značilne (p > 0.05). Zanimivo so bili pri teh bolnikih tudi časi od sprejema v
bolnišnico do zdravljenja z i.v. trombolizo pomembno daljši in ne samo časi do sprejema v
bolnišnico.
Tabela 4: Značilnosti skupin bolnikov z akutno IMK v obdobju 2009-2011, ki so bili z i.v.
trombolizo zdravljeni manj kot 3 ure oziroma 3 do 4,5 ure po začetku težav.
Obdobje 2009 – 2011
< 3h > 3h
Število bolnikov 48 16
Starost 72 (66–75) 67 (59–74)
NIHSS ob sprejemu 11±5 10 ± 6
NIHSS po sedmih dneh/ob odpustu 4±5 6 ± 8
Ne izboljšani (n, %) 9 (19 %) 6 (38%)
Umrli (n, %) 8 (17 %) 2 (13%)
Obsežen infarkt/zapora bazilarne arterije (n, %) 14 (29 %) 7 (44 %)
Hemoragična transformacija (n, %) 8 (17 %) 1 (6 %)
Celotni čas do začetka zdravljenja (min) * 120 (105–156) 220 (210–240)
Čas do sprejema (min) * 75 (60–103) 154 (130–193)
Čas od sprejema do začetka zdravljenja (min) 45 (31–65) 80 (30–98)
Zdravljeni v času dežurne službe (n, %) 33 (69 %) 11 (69 %)
Prikazane so srednje vrednosti in 25. - 75. percentile ali povprečne vrednosti in SD; *
statistična razlika (p < 0,05; Mann-Whitneyev test).
Kar 68 % od vseh 84 bolnikov z akutno IMK, ki smo jih zdravili z i.v. trombolizo v obdobju
2009 do 2011, je prišlo v bolnišnico v času izven rednega dela, ko je radiološka ekipa v naši
ustanovi v stanju pripravljenosti (tabela 5). Podrobnejša analiza ni pokazala statistično
značilnih razlik v času obravnave ali v kliničnem izidu pri bolnikih, ki smo jih zdravili v času
dežurne službe v primerjavi z bolniki, ki smo jih zdravili v času rednega delavnika.
11

Tabela 5: Primerjava bolnikov z akutno IMK, ki smo jih zdravili z i.v. trombolizo v času
rednega dela in času dežurne službe v letih 2009 – 2011.
Obdobje 2009 – 2011
Zdravljeni v času
dežurne službe
Zdravljeni v času
rednega dela
Število bolnikov 44 20
Starost 72 (64–76) 68 (65–74)
NIHSS ob sprejemu 12 (7–15) 8 (6–12)
NIHSS po sedmih dneh/ob odpustu 2 (0–6) 2 (0–5)
Ne izboljšani (n, %) 11 (25 %) 4 (20 %)
Umrli (n, %) 6 (14 %) 4 (20 %)
Obsežen infarkt/zapora bazilarne arterije (n, %) 15 (34 %) 6 (30 %)
Hemoragična transformacija (n, %) 7 (16 %) 2 (10 %)
Celotni čas do začetka zdravljenja (min) 138 (110–200) 139 (115–190)
Čas do sprejema (min) 90 (60–124) 83 (61–128)
Diagnostična zakasnitev (min) 35 (30–60) 35 (24–45)
Zamik zdravljenja (min) 10 (5–25) 10 (5–18)
Prikazane so srednje vrednosti in 25. - 75. percentile; ni statističnih razlik med skupinama.
RAZPRAVLJANJE
V SB Novo mesto smo prvega bolnika z akutno IMK zdravili z i.v . trombolizo 21. septembra
2004. V obdobju 2004 do 2011, ki ga je zajela naša retrospektivna raziskava, smo z i.v.
trombolizo zdravili skupaj 84 bolnikov z akutno IMK. V obdobju 2004 do 2008 smo z i.v.
trombolizo zdravili le 4 – 6 bolnikov z akutno IMK na leto, v obdobju 2009 - 2011 pa 17 - 29
bolnikov na leto. V obdobju 2009 do 2011 smo tako z i.v trombolizo zdravili približno 8-13 %
od vseh sprejetih bolnikov z akutno IMK, kar je celo nekoliko več kot je bil v istem obdobju
povprečni delež bolnikov z akutno IMK, ki so jih zdravili z i.v. v Nemčiji (13). Povečanje
števila bolnikov, ki smo jih zdravili z i.v. trombolizo v drugem proučevanem obdobju lahko
samo delno pojasnimo z podaljšanjem časovnega okna iz 3 na 4,5 ure po začetku
simptomov in znakov IMK, saj smo v podaljšanem delu časovnega okna zdravili le tretjino
bolnikov. Zato menimo, da je k povečanju števila bolnikov z IMK, ki smo jih v tem obdobju
zdravili z i.v. trombolizo, prispevala predvsem reorganizacjia nevrološke dežurne službe v
12

letu 2009, zaradi česar je nevrolog iz pripravljenosti na domu prešel v dežurstvo v bolnišnici.
To je botrovalo tudi okrepitvi sodelovanja z Nevrološko kliniko UKC v Ljubljani in
tamkajšnjem nadaljevanju zdravljenja z endovaskularnimi postopki akutne IMK pri nekaterih
bolnikih.
Prihod v ustanovo
Povprečen čas od začetka simptomov do prihoda v SB Novo mesto je bil v letih 2004 do
2008 v 95 minut, v letu 2009 84 minut, v letu 2010 96 minut, v letu 2011 108 minut.
Povprečni časi do prihoda v bolnišnico so glede na podatke registra SITS primerljivi z
povprečnim časom do prihoda bolnikov z IMK v UKC Ljubljana (104 minute) in nekoliko daljši
kot je skupni povprečni čas v različnih evropskih ustanovah (89 minut) (14). Razmeroma
dolgi časi do prihoda v bolnišnico so delno posledica slabe dostopnosti v redko poseljeni
veliki geografski regiji, ki jo pokriva naša bolnišnica. S tega stališča je najbolj problematično
območje Bele krajine, zato z tega območja dospe v bolnišnico v časovnem oknu, ki bi
dopuščalo varno i.v. trombolizo, razmeroma malo bolnikov z akutno IMK. Vsaj deloma so
dolgi časi do prihoda v bolnišnico tudi posledica še vedno razmeroma majhne ozaveščenosti,
tako pri laikih kot tudi pri zdravstvenih delavcih, da je akutna IMK urgentno stanje. Slednje je
verjetno vsaj delno botrovalo tudi podaljšanje časa do prihoda v bolnišnico v drugem
proučevanem obdobju, ko se je dovoljeni časa za pričetek zdravljenja z i.v. trombolizo
podaljšal iz 3 ur na 4,5 ure.
Čas diagnostične obravnave v bolnišnici
V obdobju, ki ga je zajela naša raziskava, je bil povprečen čas od sprejema v bolnišnico do
postavitve radiološke diagnoze v povprečju 30 do 48 minut, ki je bil glede na podatke SITS
daljši kot povprečen čas v UKC Ljubljana (20 minut) in daljši kot skupen povprečen čas v
različnih evropskih centrih (26 minut) (14). Čas diagnostične obravnave se med bolniki, ki so
bili sprejeti v času rednega delavnika in bolniki, ki so bili sprejeti v času dežurne službe, ni
razlikoval. Razmeroma dolge čase diagnostične obravnave bolnikov v naši ustanovi
pripisujemo predvsem dvema vzrokoma. Prvi je prostorska dislociranost Oddelka za
radiologijo od Sprejemne ambulante, kar zahteva dobro organizacijo in vnaprejšnjo pripravo
osebja. Zato je tem bolj pomembna najava kandidata za zdravljenje z i.v. trombolizo s terena
s strani PHE, kar pa je bilo npr. v letu 2011 storjeno le pri 4/26 (15 %) bolnikih. Drugi vzrok je
verjetno še vedno premajhna ozaveščenost, da je IMK urgentno stanje in da je uspešnost
13

zdravljenja z i.v. trombolizo odvisna od tega, kako hitro bomo začeli z zdravljenjem.
Podaljšanju časa diagnostične obravnave je v letu 2011 prispevalo tudi povečanje števila
preiskav – CT perfuzija možganov in CT angiografija vratnih in intrakranialnih arterij – pri
nekaterih bolnikih. Naj ne bo odveč poudariti, da ti dve preiskavi sami nista potrebni za
odločanje o zdravljenju z i.v. trombolizo in ga tudi ne ovirata. Po drugi strani pa sta obe
preiskavi, predvsem druga, pomembni za odločanje o eventuelnem nadaljnjem
endovaskularnem zdravljenju v primeru neuspešnosti i.v. trombolize in s tem povezano
organizacijo transporta, ekipe za endovaskularno zdravljenje in premestitve na Nevrološki
kliniki UKC v Ljubljani.
Čas od začetka simptomov/znakov do zdravljenja
Povprečni čas od začetka simptomov/znakov IMK do zdravljenja z i.v. trombolizo je bil skozi
celotno obdobje, ki ga je zajela raziskava, v naši bolnišnici v povprečju 145 do 154 minut
(leta 2011 153 minut) in je bil glede na podatke registra SITS nekoliko krajši kot je bil leta
2011 v UKC Ljubljana (160 min) ali v povprečju v različnih centrih v Evropi (155 min) (14).
Podaljšanje časovnega okna za zdravljenje akutne IMK z i.v. trombolizo v obdobju 2009 do
2011 iz 3 na 4.5 ure, v katerem smo zdravili 25% bolnikov, ni vplivalo na skupni čas od
začetka simptomov/znakov do zdravljenja z i.v. trombolizo.
Izid zdravljenja
Skozi celotno obdobje, ki ga je zajela raziskava, smo ugotovili izboljšanje ocene po NIHSS
pri 60-89% bolnikih z akutno IMK, ki smo jih zdravili z i.v. trombolizo. V obdobju 2009 – 2011,
ki smo ga natančneje analizirali, se je ocena po NIHSS izboljšala za več kot 3 pri 76%
bolnikov, ki smo jih zdravili z i.v. trombolizo. Bolniki, ki se niso izboljšali, so imeli pred i.v.
trombolizo statistično značilno višjo oceno po lestvici NIHSS, bolj pogosto večjo IMK in IMK v
zadnjem povirju in več oz. težje pridružene bolezni (npr. srčno popuščanje NYHA > 2,
kronična ledvična bolezen > 3. stopnje, huda periferna ateroskleroza z zapleti, predhodna
IMK, simptomatski alkoholizem, vaskulitis). Manj bolnikov se je izboljšalo tudi med tistimi
bolniki, ki so prejeli i.v. trombolizo več kot 3 ure po začetku simptomov/znakov IMK.
14

Umrljivost in zapleti
Šestnajstim od vseh 84 bolnikov z akutno IMK, ki smo jih zdravili z i.v. trombolizo, se je
klinično stanje poslabšalo. Umrljivost se je iz 25% v obdobju 2004-2008 zmanjšala na 18% v
letu 2009, 17% v letu 2010 in 14% v letu 2011. Slednja je glede na podatke registra SITS
večja kot je bila umrljivosti po zdravljenju akutne IMK v UKC v Ljubljani (6%) in manjša kot je
bila povprečna v Evropi (15%) (14). Smrt je bila pri 6 bolnikih posledica hemoragične
transformacije, pri 9 bolnikih pa posledica neuspešne i.v. trombolize in velikega ishemičnega
infarkta. Do hemoragične transformacije infarkta je prišlo tudi pri 3 bolnikih, pri katerih se
nevrološki status ni poslabšal in pri 2 bolnikih, pri katerih se je nevrološka ocena po NIHSS
zmanjšala za več kot 3. Praviloma je prišlo do hemoragične transformacije ishemičnega
infarkta v 24 urah po i.v. trombolizi, razen pri enem bolniku, pri katerem je prišlo do
življenjsko usodne (simptomatske) hemoragične transformacije 14 dni po i.v. trombolizi. Do
hemoragične transformacije je prišlo le pri dveh bolnikih, ki sta imela začetno oceno po
NIHSS < 10 točk, pri obeh je bila krvavitev asimptomatska (petehialna krvavitev - HI1).
Zanimivo je bila pri šestnajstih bolnikih, ki so v obdobju 2009 – 2011 prejeli i.v. trombolizo
več kot 3 ure po začetku IMK, umrljivost celo nekoliko manjša in da je bilo manj zapletov s
hemoragično transformacijo kot pri bolnikih, ki so i.v. trombolizo prejeli v 3 urah po začetku
simptomov, vendar razlike niso bile statistično značilne.
CT perfuzija in CT angiografija in akutna IMK
V letih 2010 in 2011 se je statistično značilno povečal delež bolnikov z IMK, pri katerih smo
že pred začetkom i.v. trombolize opravili še CT perfuzijo možganov in CTA angiografijo
vratnih arterij. Dodatni preiskavi sicer nista pogoj za izbiro kandidatov za zdravljenje z i.v.
trombolizo in sta verjetno delno botrovali podaljšanju časa diagnostične obravnave teh
bolnikov. Vendar pa sta po mnenju avtorjev pomembni za odločanje o eventuelnem
nadaljnjem endovaskularnem zdravljenju v primeru neuspešnosti i.v. trombolize in s tem
povezano organizacijo transporta, ekipe za endovaskularno zdravljenje in premestitve na
Nevrološki kliniki UKC v Ljubljani. Prav večja dostopnost CT angiografije vratnih arterij je
omogočila tudi prepoznavo pomembne tromboze bazilarne arterije pri treh bolnicah z akutno
IMK v možganskem deblu, ki smo jih zaradi nadaljnjega zdravljenja premestili na Nevrološko
kliniko UKC v Ljubljani. Dve bolnici sta pred premestitvijo prejeli udarni odmerek
acetilsalicilne kisline in klopidogrela, ena bolnica pa je prejela i.v. trombolizo. Na Nevrološki
kliniki UKC v Ljubljani so se pri dveh bolnicah odločili za mehansko rekanalizacijo. Pri eni
bolnici je bil endovaskularni poseg uspešen in je bila odpuščena v domačo oskrbo z
15

minimalnim nevrološkim deficitom, pri drugi pa se je kljub uspešni mehanski rekanalizaciji
razvila obsežna možganska kap v posteriornem povirju. Pri eni bolnici so se na Nevrološki
kliniki kljub temu, da je od začetkov simptomov minilo že več kot 12 ur odločili za intravensko
trombolizo z rt-Pa, klinično stanje bolnice se je izboljšalo, do zapletov (krvavitve) ni prišlo.
SKLEP
Po uvajalnem obdobju v letih 2004 – 2008 smo v SB Novo mesto v letih 2009 – 2011 z i.v.
trombolizo zdravili delež bolnikov z akutno IMK, ki je primerljiv deležu bolnikov v UKC v
Ljubljani in v povprečju v različnih centrih v Evropi. Primerljivi so tudi čas od nekaj začetka
simptomov IMK do začetka zdravljenja in učinkovitost zdravljenja z i.v trombolizo, medtem ko
je smrtnost nekoliko večja. K povečanju števila i.v tromboliz pri bolnikih z akutno IMK v
obdobju 2009 - 2011 glede na začetno obdobje je prispevala predvsem sprememba
organizacije nevrološke dežurne službe v SB Novo mesto. Za povečanje deleža bolnikov z
akutno IMK, ki bodo kandidati za zdravljenje z i.v. trombolizo, in za povečanje uspešnosti
takšnega načina zdravljenja je v prihodnosti potrebno predvsem skrajšati čas prihoda v
ustanovo in čas diagnostične obravnave. K temu bi nedvomno pripomoglo seznanjanje
laične populacije z novimi možnostmi zdravljenja akutne IMK, boljše sodelovanje z PHE in
uporaba aparata za hitro laboratorijsko diagnostiko, saj traja čas od odvzema krvi do
pridobitve laboratorijskih izvidov pogosto okoli 45 minut. Dodatno kvaliteto vidimo z
okrepitvijo sodelovanja s terciarnim centrom na Nevrološki kliniki UKC-LJ, saj glede na
majhno število primernih bolnikov uvajanje endovaskularnega zdravljenja akutne IMK v SB
Novo mesto ni smiselno. Pri odločanju o premeščanju bolnikov za nadaljevanje urgentnega
zdravljenja bolnikov z akutno IMK na Nevrološko kliniko so odločilni komunikacija
nevrologov, radiologov in interventnih radiologov ter hiter prenos radioloških slik in možnost
hitre organizacije transporta bolnikov.
ZAHVALA: Avtorji se zahvaljujejo asist. mag. V. Šviglju, dr. med., nacionalnemu
koordinatorju za zdravljenje akutne IMK z i.v. trombolizo, za posredovanje podatkov iz
evropskega registra SITS.
16

LITERATURA
1. NINDS rt-Pa study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N
Engl J Med, 1995; 333: 1581-7.
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G, Bluhmki
E, Höxter G, Mahagne MH, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue
plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative
Acute Stroke Study (ECASS) JAMA, 1995; 274(13): 1017-25.
3. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V, Bluhmki
E, Davis S, Donnan G, Schneider D, Diez-Tejedor E, Trouillas P. Randomised
double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous
alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute
Stroke Study Investigators. Lancet, 1998; 352(9136): 1245-51.
4. Hache W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP, Brott T,
Frankel M, Grotta JC, Haley EC Jr, Kwiatkowski T, Levine SR, Lewandowski C, Lu M,
Lyden P, Marler JR, Patel S, Tilley BC, Albers G, Bluhmki E, Wihelm M, Hamilton S.
ATLANTIS Trials Investigators; ECASS Trials Investigators; NINDS rt-Pa Study
Group Investigators Associacion of outcome with early stroke treatment: pooled
analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-Pa stroke trials. Lancet, 2004; 363:
768-74
5. Bluhmki E, Chamorro A, Dávalos A, Machnig T, Sauce C, Wahlgren N, Wardlaw J,
Hacke W. Stroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute
ischaemic stroke (ECASS III): additional outcomes and subgroup analysis of a
randomised controlled trial. Lancet Neurol, 2009; 8(12): 1095-102.
6. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K, Roine RO, Toni D,
Lees KR; SITS investigators. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute
ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet, 2008; 372(9646):
1303-9.
7. Hacke w, Kaste M, Bluhmki E, for the ECASS Investigators. Thrombolysis with
Alteplase 3 to 4,5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med, 2008; 395: 1317-
29.
8. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K, Roine RO, Toni D,
Lees KR; SITS investigators. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute
ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet, 2008; 372(9646):
1303-9.
17

9. Karolinska stroke update. Consensus statements, 2008.
http://www.strokeupdate.org/Cons_thrombolysis_2008.aspx
10. Specific treatment: thrombolysis. Recommendations, 2009. http://www.esostroke.org/pdf/ESO_Extended_Thrombolysis_KSU.pdf
11. Švigelj V. Nevrologov pogled na trombektomijo pri akutni možgansk kapi. V: Švigelj V,
Žvan B, Akutna možganska kap III, učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce,
Boeringer Ingelheim Pharma, 2008: 157-68.
12. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee.
Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008.
Cerebrovasc Dis, 2008; 25(5): 457-507.
13. Minnerup J, Wersching H, Ringelstein EB, Schilling M, Schäbitz WR, Wellmann J,
Berger K. Impact of the extended thrombolysis time window on the proportion of
recombinant tissue-type plasminogen activator-treated stroke patients and on doorto-needle
time. Stroke, 2011; 42(10): 2838-43.
14. Safe implementation of treatments in stroke (SITS). https://sitsinternational.org
(podatek dobljen s strani nacionalnega koordinatorja)
18