Okno terapeutyczne

T 83
Pod koniec tego rozdziału powinniście być w stanie:
• obliczać dawki pocza˛tkowe;
• obliczać dawki podtrzymuja˛ce;
• oznaczać funkcję nerek na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy.
Definicje pojęć
Obliczenia farmakokinetyczne stosuje się do zwiększenia prawdopodobieństwa
otrzymania stężeń leku w surowicy w żądanych
granicach. Obliczenia te zawsze wymagają zastosowania równań
i dlatego trzeba zdefiniować powszechnie używaną terminologię.
Okno terapeutyczne
,,Okno terapeutyczne’’ to zakres stężenia leku w surowicy,
w którym skuteczność kliniczna leku jest największa, a niepożądane
działania uboczne najmniejsze z możliwych. Jednak stężenie
w surowicy w ramach ,,okna terapeutycznego’’ nie przedstawia
skuteczności klinicznej. Do określenia skuteczności terapii zawsze
konieczne są wskaźniki kliniczne.
Większość leków ma ,,szerokie okna terapeutyczne’’ i w konsekwencji
wnikliwe kontrolowanie stężenia leku w surowicy nie
jest klinicznie uzasadnione. Leki takie jak digoksyna, teofilina,
gentamycyna, karbamazepina i fenytoina mają ,,wąskie okna
terapeutyczne’’ (patrz tabela 7.1), dlatego ważne jest, by przy
przepisywaniu tych leków bardzo starannie indywidualizować
Tabela 7.1. Okna terapeutyczne dla powszechnie przepisywanych leków
Lek
Digoksyna
Teofilina
Fenytoina
Karbamazepina
Gentamycyna
Zakres stężenia w surowicy
1,5–3 µg/l
10–20 mg/l*
10–20 mg/l*
4–12 mg/l
4–8 mg/l (pik)
* Teofilina i fenytoina zaczynaja˛ działać od 5 mg/l.

84 Farmakokinetyka kliniczna
dawki. Miejscowe laboratoria biochemiczne mogą stosować różne
wartości w zależności od standaryzacji urządzeń.
Dostępność biologiczna
,,Dostępność biologiczna’’ (F) to ułamek leku, który dostaje się do
krążenia ogólnego i wyraża się w liczbach od 0 do 1. Leki, które są
w znacznym stopniu metabolizowane w jelitach bądź wątrobie lub
są słabo wchłaniane, mają zmniejszoną dostępność biologiczną.
Efekt metabolizmu w wątrobie jest powszechnie określany jako
,,efekt pierwszego przejścia’’. Duży efekt pierwszego przejścia
będzie niezmiennie powodował niską dostępność biologiczną po
podaniu doustnym. Podobnie na dostępność biologiczną w istotny
sposób mogą wpływać różne formulacje i drogi podania. Powszechnie
uznaje się, że leki podawane pozajelitowo, tzn. drogą
wstrzyknięć, mają dostępność biologiczną równą 1. Przybliżone
wartości dostępności biologicznej powszechnie stosowanych postaci
leków mających ,,wąskie okna terapeutyczne’’ przedstawione
są w tabeli 7.2.
Tabela 7.2. Przybliżona dostępność biologiczna powszechnie
przepisywanych parametrów
Lek i preparat
F
Digoksyna tabletki 0,7
Digoksyna eliksir 0,77
Fenytoina preparaty* 1
Karbamazepina tabletki (Tegretol) 1,0
Karbamazepina tabletki s/r** (Tegretol Retard) 0,85
Aminofilina*** tabletki s/r 1
Teofilina tabletki i kapsułki s/r 1
* Kapsułki i iniekcje fenytoiny zawieraja˛ sól sodowa˛, więc należy uwzględnić równoważnik soli (S)
w określaniu ilości wchłoniętej fenytoiny. Wartość S wynosi 0,92 dla obu preparatów.
** s/r — o spowolnionym uwalnianiu.
*** Aminofilina jest sola˛teofiliny, a więc należy uwzględnić wartośćS w określaniu ilości wchłoniętej teofiliny.
W przybliżeniu 80% masy aminofiliny stanowi teofilina, zatem każda˛dawkę aminofiliny należy pomnożyć
przez 0,8, aby określić ilość teofiliny znajduja˛cej się w kra˛żeniu ogólnym.

Definicje pojęć 85
Reasumując:
ilość leku dostającego się do krążenia ogólnego = dostępność
biologiczna × równoważnik soli × przepisana dawka =
= F × S × dawka.
Przykład 7.1. Jaka będzie żądana dawka karbamazepiny w tabletkach
o ,,spowolnionym uwalnianiu’’, jeśli pacjentowi
przepisano je zamiast dawki 850 mg karbamazepiny
w tabletkach o normalnym uwalnianiu, tak,
aby ta sama ilość leku została wprowadzona do
krążenia ogólnego?
Rozwiązanie krok po kroku
1 Oblicz ilość karbamazepiny wchłanianej z tabletek o normalnym
uwalnianiu.
2 Oblicz żądaną dawkę nowej postaci leku, żeby taka sama ilość
karbamazepiny dostała się do krążenia ogólnego.
Dawka karbamazepiny wchłaniana z tabletek o normalnym
uwalnianiu wynosi:
F × S × dawka doustna = ilość wprowadzona do krążenia
ogólnego
1 × 1 × 850 mg = 850 mg.
Zatem również z tabletek o ,,spowolnionym uwalnianiu’’ do
krążenia ogólnego musi dostać się 850 mg leku.
Przekształcenie powyższego równania daje nam:
dawka doustna = ilość wchłonięta do krążenia ogólnego .
F × S
Dawka doustna = 850 mg .
0,85 × 1

86 Farmakokinetyka kliniczna
Dawka doustna w tabletkach o ,,spowolnionym uwalnianiu’’
= 1000 mg — bowiem ta ilość dostarczy do krążenia ogólnego
dawkę 850 mg.
Odpowiedź: 1000 mg.
Objętość dystrybucji
Gdy substancja lecznicza dostanie się do krążenia ogólnego, jej
rozmieszczenie się w organizmie zależy od rozpuszczalności
w tłuszczach i wodzie. Dlatego też ostateczne stężenie leku
w różnych tkankach będzie odmienne. Najczęściej podaje się
stężenie substancji leczniczej w surowicy.
,,Objętość dystrybucji’’ (V d
) stosowana w obliczeniach farmakokinetycznych
to teoretyczna objętość potrzebna do rozmieszczenia
się leku, jaka występowałaby w całym organizmie
w takim samym stężeniu jak to oznaczone w surowicy.
Jeśli na przykład oznaczone stężenie leku w surowicy (C)
pacjenta wynosi 15 mg/l, a wiemy, że do krążenia ogólnego
wchłonęło się 300 mg tego leku, objętość dystrybucji będzie
wynosić 20 l, tzn. do rozmieszczenia się dawki potrzebne będzie
20 l surowicy (300 mg : 15 mg/l = 20 l).
Tak więc,
objętość dystrybucji =
ilość wchłonięta
do krążenia ogólnego
stężenie w surowicy
Ponieważ jednak wiemy, że:
ilość wchłonięta do krążenia ogólnego = F × S × dawka, to:
F × S × dawka .
C
Czas, w którym oznacza się stężenie w surowicy jest ważny, jeśli
substancja lecznicza nie rozmieszcza się natychmiast w surowicy

Definicje pojęć 87
i tkankach ciała. Jeżeli lek początkowo rozprzestrzenia się w surowicy,
oznaczenie jego stężenia zbyt szybko po podaniu leku da
sztucznie wysoki wynik, a wyliczona wartość V d
będzie niższa niż
w rzeczywistości. Leki, które tak się rozmieszczają, np. digoksyna,
opisuje się jako rozprzestrzeniające się według modelu dwukompartmentowego.
Aby dokładnie obliczyć V d
pacjenta, stężenie
digoksyny w surowicy powinno się oznaczać w ciągu 6 godz. po
podaniu dawki.
Wykaz uśrednionych objętości dystrybucji na kilogram rzeczywistej
masy ciała dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym
znajduje się w tabeli 7.3.
Tabela 7.3. Uśrednione objętości dystrybucji powszechnie przepisywanych
leków
Lek
Objętość dystrybucji (l/kg)
Digoksyna 7,3*
Teofilina 0,5
Fenytoina 0,65
Karbamazepina 1,4
Gentamycyna 0,25
* Na podstawie mniejszej z dwóch mas ciała: idealnej lub rzeczywistej.
Połowiczny okres eliminacji
Jest to czas, w którym stężenie leku w surowicy po dostaniu się do
krążenia ogólnego zmniejsza się o połowę. Tabela 7.4 podaje
średni połowiczny okres eliminacji lub inaczej biologiczny okres
półtrwania (t 0,5
) powszechnie przepisywanych leków o ,,wąskim
oknie terapeutycznym’’. Ta informacja jest szczególnie przydatna
do określenia, na ile dni należy wstrzymać podawanie leku, gdy
zostanie stwierdzone przedawkowanie. Na przykład, gdy t 0,5
leku
= 12 godz., oznacza to, że stężenie w surowicy obniży się z 20 mg/l
do 5 mg/l po 24 godz. A to dlatego, że po 12 godz. stężenie
w surowicy wyniesie 10 mg/l, a po następnych 12 będzie równe
5 mg/l.