Ocena postÄpowania diagnostycznego i terapeutycznego w ...

Anna Wakulińska 

OCENA POSTĘPOWANIA DIAGNOSTYCZNEGO 

I TERAPEUTYCZNEGO W CHŁONIAKACH U PACJENTÓW 

Z ZESPOŁEM NIJMEGEN 

ROZPRAWA NA STOPIEŃ DOKTORA NAUK MEDYCZNYCH 

Promotor: 

Prof. nadzw. dr hab. n. med. Krystyna Chrzanowska 

KLINIKA ONKOLOGII 

INSTYTUT ”POMNIK-CENTRUM ZDROWIA DZIECKA” 

Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Danuta Perek 

Warszawa 2010 

1

PODZIĘKOWANIA 

Wyjątkowe podziękowania składam na ręce 

Pani Profesor Krystyny Chrzanowskiej, promotora pracy, 

za systematyczną zachętę, entuzjazm, oraz cenne uwagi i pomoc w realizacji projektu 

Dziękuję 

Pani Profesor Danucie Perek 

Pani Profesor BoŜennie Dembowskiej-Bagińskiej 

Pani Doktor Hannie Gregorek 

Pani Profesor Irenie Jankowskiej 

za wiele cennych rad, Ŝyczliwość i wsparcie 

Szczególne podziękowania kieruję do MęŜa, Synów i Rodziców 

za ich miłość, cierpliwość i wszechstronną pomoc 

Praca została wykonana w ramach promotorskiego grantu badawczego MNiSW nr N N407 100938: 

„Ocena postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w chłoniakach u pacjentów z zespołem 

Nijmegen”. Kierownik grantu: Prof. nadzw. dr hab. n. med. Krystyna Chrzanowska. 

3

SPIS NAJWAśNIEJSZYCH SKRÓTÓW STOSOWANYCH W TEKŚCIE 

NBS zespół Nijmegen (ang. Nijmegen Breakage syndrome) 

A-T zespół ataksja- teleangiektazja 

GR grupa referencyjna 

DNA DSBs pęknięcia podwójnej nici DNA (ang. DNA double-strand breaks) 

RDS zjawisko tzw. radioopornej syntezy DNA (ang. radioresistant DNA synhesis) 

Ig immunoglobulina, przeciwciało 

TCR receptor limfocyta T (ang. T-cell receptor) 

IGH łańcuchy cięŜkie immunoglobulin 

IGL łańcuch lekki immunoglobulin typu lambda 

IGK łańcuch lekki immunoglobulin typu kappa 

NHL nieziarniczy chłoniak złośliwy (ang. Non-Hodgkin lymphoma) 

BL chłoniak Burkitta (ang. Burkitt lymphoma) 

BLL chłoniak typu „Burkitt-like” (ang. Burkitt-like lymphoma) 

TLBL chłoniak limfoblastyczny z komórek T (ang. T-cell lymphoblastic lymphoma) 

BLBL chłoniak limfoblastyczny z komórek B (ang. B-cell lymphoblastic lymphoma) 

DLBCL rozlany chłoniak z duŜych komórek B (ang. Diffuse large B-cell lymphoma) 

ALCL chłoniak anaplastyczny wielkokomórkowy (ang. Anplastic large cell lymphoma) 

PTCL chłoniak z dojrzałych komórek T (ang. Peripheral T-cell lymphoma) 

OUN ośrodkowy układ nerwowy 

ADM adriamycyna 

MTX metotreksat 

CTX cyklofosfamid 

ARA-C arabinozyd cytozyny 

VP-16 vepesid 

IF ifosfamid 

L-Asp L-asparaginaza 

CDDP cisplatyna 

CR całkowita remisja (ang. complete remission) 

PR 

PD 

częściowa remisja (ang. partial remission) 

progresja choroby (ang. progressive disease) 

CCG Children Cancer’s Group 

POG Pediatric Oncology Group 

4

SPIS TREŚCI 

SPIS SKRÓTÓW NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANYCH W TEKŚCIE …………………. 

I. WSTĘP ……………………………………………………………………………….. 

1.1. Zespół Nijmegen ……………………………………………………………………. 

1.1.1. Krótka historia…………………………………………………………………. 

1.1.2. Manifestacja kliniczna zespołu Nijmegen ……………………………………. 

1.1.3. Charakterystyka zaburzeń na poziomie komórkowym w zespole Nijmegen … 

1.1.4. Molekularne podłoŜe zespołu Nijmegen ……………………………………… 

1.1.5. Rola nibryny w naprawie dwuniciowych pęknięć DNA ……………………… 

1.1.6. Inne pierwotne niedobory odporności związane z zaburzeniami naprawy 

DNA …………………………………………………………………………... 

1.2. Chłoniaki nieziarnicze …………………………………………………………….. 

1.2.1. Klasyfikacja chłoniaków nieziarniczych………………………………………. 

1.2.2. Epidemiologia chłoniaków nieziarniczych …………………………………… 

1.2.3. Patogeneza chłoniaków nieziarniczych ………………………………………. 

1.2.4. Chłoniaki nieziarnicze w ogólnej populacji dzieci i młodzieŜy ………………. 

1.2.5. Leczenie chłoniaków nieziarniczych u dzieci i młodzieŜy …………………… 

II. CEL PRACY ………………………………………………………………………… 

III. MATERIAŁ I METODY ………………………………………………………….. 

3.1. Materiał ……………………………………………………………………………… 

3.2. Metody ………………………………………………………………………………. 

3.2.1. Ocena postępowania diagnostycznego ………………………………………... 

3.2.2. Ocena procesu i wyników leczenia …………………………………………… 

3.2.3. Analiza statystyczna …………………………………………………………... 

IV. WYNIKI …………………………………………………………………………….. 

4.1. Ogólna charakterystyka obu grup pacjentów ………………………………………... 

4.2. Charakterystyka pacjentów z chłoniakami B-komórkowymi ……………………….. 

4.3. Charakterystyka pacjentów z chłoniakami T-komórkowymi ……………………….. 

4.4. Wywiad chorobowy przed rozpoznaniem chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej ………………………………………………………………………… 

4.5. Przebieg chłoniaków u pacjentów z NBS …………………………………………… 

4.6. Analiza wybranych parametrów układu odporności przed rozpoznaniem chłoniaka u 

pacjentów z NBS …………………………………………………………………….. 

4.6.1. Niedobory odporności typu komórkowego przed rozpoznaniem chłoniaka ….. 

4.6.2. Niedobory odporności typu humoralnego przed rozpoznaniem chłoniaka 

nieziarniczego …………………………………………………………………. 

4.6.3. Porównanie zaburzeń odporności komórkowej i humoralnej występujących w 

okresie przednowotworowym w grupie chorych z chłoniakami typu B i T …... 

4.7. Leczenie chłoniaków z komórek B i powikłań po chemioterapii u pacjentów z NBS 

i w grupie referencyjnej ……………………………………………………………... 

4.7.1. Strategia leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B ……………………… 

4.7.2. Modyfikacja dawek chemioterapii według programu LMB 89/01 u 

pacjentów z NBS ……………………………………………………………… 

4.7.3. Analiza odpowiedzi na leczenie w trakcie chemioterapii wg protokołu LMB .. 

4.7.4. Powikłania po chemioterapii u pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej …… 

4.7.5. Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii LMB u pacjentów z 

NBS i w grupie referencyjnej. ………………………………………………… 

4 

7 

7 

7 

8 

9 

11 

12 

12 

13 

13 

14 

15 

19 

23 

29 

30 

30 

30 

30 

33 

34 

35 

35 

39 

43 

48 

51 

55 

55 

57 

59 

63 

63 

65 

66 

67 

70 

5

4.7.6. Wyniki leczenia chłoniaków z komórek B u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej ………………………………………………………………….. 

4.8. Leczenie chłoniaków z komórek T u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej…… 

4.8.1. Strategia leczenia chłoniaków z komórek T…………………………………... 

4.8.2. Modyfikacja dawek chemioterapii według programu BFM 90 /EURO-LB 02 

u pacjentów z NBS ……………………………………………………………. 

4.8.3. Analiza odpowiedzi na leczenie w trakcie chemioterapii wg protokołu 

BFM 90/EURO-LB 02………………………………………………………… 

4.8.4. Powikłania po chemioterapii wg protokołu BFM 90/ EURO-LB 02 u 

pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej …………………………………… 

4.8.5. Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii protokołu 

BFM 90/EURO-LB 02 u pacjentów z NBS oraz w grupie referencyjnej …….. 

4.8.6. Wyniki leczenia chłoniaków z komórek T programem 

BFM 90/ EURO-LB 02 u pacjentów z NBS oraz w grupie referencyjnej ……. 

4.9. Podsumowanie wyników leczenia chłoniaków u pacjentów z NBS i z grupy 

Referencyjnej ………………………………………………………………………... 

V. OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA ………………………………………... 

5.1. Epidemiologia i charakterystyka chłoniaków w zespole Nijmegen w porównaniu 

z populacja ogólną …………………………………………………………………... 

5.2. Diagnostyka chłoniaków u pacjentów z NBS – uwarunkowania, odrębności i 

Problemy …………………………………………………………………………….. 

5.3. Leczenie chłoniaków u pacjentów z NBS – odrębności, powikłania, wyniki ………. 

5.4. Wyniki leczenia chłoniaków nieziarniczych ………………………………………… 

5.5. Proponowany algorytm postępowania w przypadku podejrzenia i rozpoznania 

chłoniaka u pacjenta z zespołem Nijmegen ………………………………………….. 

VI. PODSUMOWANIE ………………………………………………………………. 

VII. WNIOSKI………………………………………………………………………….. 

VIII STRESZCZENIE ………………………………………………………………… 

IX. PIŚMIENNICTWO ………………………………………………………………. 

XA. SPIS TABEL I RYCIN ZAMIESZCZONYCH W PRACY …………………... 

XB. SPIS RYCIN ZAMIESZCZONYCH W ANEKSIE ……………………………. 

XI. ANEKS ……………………………………………………………………………. 

71 

77 

77 

79 

80 

81 

84 

85 

88 

90 

91 

98 

108 

122 

127 

130 

132 

133 

137 

149 

152 

153 

6

I. WSTĘP 

Na skutek działania czynników środowiskowych oraz wewnątrzkomórkowych procesów 

metabolicznych liczba uszkodzeń DNA w pojedynczej komórce dochodzi do 10 3 - 10 6 

kaŜdego dnia [1]. KaŜda komórka wyposaŜona jest w mechanizmy umoŜliwiające ciągłą 

identyfikację i naprawę powstających defektów, które mają zapobiec replikacji uszkodzeń 

DNA i przekazywania ich komórkom potomnym. W utrzymaniu integralności genomu biorą 

udział produkty białkowe kilkuset genów [2]. Defekty białek uczestniczących bezpośrednio w 

procesie naprawy DNA, regulacji cyklu komórkowego lub apoptozy są związane ze 

zwiększonym ryzykiem występowania nowotworów [3,4] . 

Szczególnie niebezpieczne dla komórki są jednoczesne uszkodzenia obu nici DNA (ang. 

DNA double-strand breaks; DNA DSBs), które powstają zarówno pod wpływem czynników 

zewnętrznych, takich jak np. promieniowanie jonizujące czy związki chemiczne, jak i w 

przebiegu procesów fizjologicznego dojrzewania limfocytów w wyniku rekombinacji V(D)J 

genów immunoglobulin i receptorów limfocytów T (Ig/TCR) [5]. Nieskuteczna naprawa 

DNA DSBs jest przyczyną powaŜnych uszkodzeń genomu, których konsekwencją moŜe być 

niestabilność genomu i rozwój nowotworu [6]. Dziedziczne defekty naprawy DNA DSBs są 

przyczyną grupy chorób, których stałym elementem jest niestabilność chromosomowa i 

wysoka częstość występowania nowotworów, zwłaszcza układu chłonnego [4,7,8,9]. Do 

grupy tych chorób zaliczany jest zespół Nijmegen, który występuje w populacji polskiej 

częściej niŜ w innych rejonach świata [10,11,12]. 

1.2. ZESPÓŁ NIJMEGEN 

1.1.1 Krótka historia 

Zespół Nijmegen (ang. Nijmegen Breakage Syndrome; NBS) [MIM *251260] jest 

rzadką chorobą monogenową dziedziczącą się autosomalnie recesywnie. Opisany został po 

raz pierwszy w roku 1981, przez Weemaes i wsp. [13] z Uniwersytetu w Nijmegen w 

Holandii, u pary rodzeństwa z małogłowiem, niedoborem wzrostu, złoŜonymi zaburzeniami 

odporności i upośledzeniem umysłowym, będących potomstwem spokrewnionych rodziców. 

Dodatkowo u obojga dzieci stwierdzono aberracje chromosomowe zbliŜone do 

obserwowanych w zespole ataksja teleangiektazja (ang. ataxia telangictasia; A-T). Dalsze 

badania ujawniły, Ŝe komórki pacjentów z NBS, podobnie jak chorych z A-T, są niezwykle 

wraŜliwe na promieniowanie jonizujące (X i γ) oraz na bleomycynę (chemioterapeutyk 

zaliczany do tzw. radiomimetyków). Pod wpływem działania tych czynników gwałtownie 

wzrastała liczba złamań chromosomowych, malała przeŜywalność komórek oraz występował 

7

ak zahamowania syntezy DNA, czyli. zjawisko tzw. radioopornej syntezy DNA (ang. 

Radioresistant DNA synhesis; RDS) [14]. W 1985 roku Seemanová i wsp. [15] opisali jako 

nowy zespół chorobowy (Seemanová syndrome II) kilkoro pacjentów z małogłowiem i 

niedoborami odporności, u których często występowały nowotwory. Równolegle 

przeprowadzone testy in vitro w komórkach pacjentów holenderskich i czeskich wykazały, Ŝe 

dotknięci oni byli tą samą chorobą [16]. 

W ciągu prawie 30 lat od momentu zidentyfikowania zespołu Nijmegen jako nowej 

jednostki chorobowej dokonał się ogromny postęp. Sklonowano gen NBS1 (zgodnie z obecną 

nomenklaturą NBN) oraz zidentyfikowano dziedziczne mutacje będące podłoŜem zachorowań 

na NBS, co umoŜliwiło wgląd w molekularną patogenezę choroby [17,18]. 

Wykazano takŜe częstsze występowanie NBS w Europie Środkowej i Wschodniej niŜ 

w innych częściach świata [15,19,20,21]. W populacji słowiańskiej wykryto mutację 

załoŜycielską (ang. founder effect) polegającą na utracie 5 nukleotydów w egzonie 6. genu 

NBN, c.657_661del5, która okazała się być przyczyną ponad 90% zachorowań [10]. W trzech 

populacjach: polskiej, czeskiej i ukraińskiej, w których zidentyfikowano najwięcej pacjentów 

z NBS częstość występowania heterozygotycznego nosicielstwa tej mutacji oszacowano na 

~0,5% [18]. 

Pierwsza grupa 11 polskich pacjentów z zespołem Nijmegen została opisana w roku 

1995 [19]. Obecnie w Polskim Rejestrze Chorych z NBS prowadzonym w Poradni 

Genetycznej IPCZD znajdują się dane 120 pacjentów [inf. własna, 2010], którzy stanowią 

około połowę pacjentów zidentyfikowanych na świecie [Rejestr ESID – inf. własna]. 

1.1.2. Manifestacja kliniczna zespołu Nijmegen 

Na obraz kliniczny zespołu Nijmegen składają się: małogłowie z charakterystycznym 

wyglądem twarzy (niskie, pochyłe czoło, wydatny nos, cofnięta broda), niedobór wzrostu i 

masy ciała, nawracające infekcje spowodowane złoŜonymi niedoborami odporności oraz 

niezwykła predyspozycja do rozwoju nowotworów złośliwych, zwłaszcza wywodzących się z 

układu limfoidalnego [11,12,15,20,21,22,23]. 

Małogłowie jest wiodącym objawem zespołu Nijmegen, obecnym praktycznie u 

wszystkich pacjentów w chwili urodzenia lub wkrótce po, z pojedynczymi wyjątkami [20,24], 

ale opisywano takŜe wodogłowie i zaburzenia rozwojowe mózgu pod postacią schizencefalii, 

torbieli pajęczynówkowych, czy pachygyrii [11,25]. Mimo wybitnego małogłowia u chorych 

z NBS nie występują objawy neurologiczne, ani opóźnienie rozwoju psychoruchowego, a 

rozwój intelektualny w pierwszych latach Ŝycia z reguły mieści się w granicach szerokiej 

8

normy. ObniŜenie sprawności intelektualnej w stopniu lekkim lub umiarkowanym obserwuje 

się dopiero w wieku szkolnym [11,26]. 

Dzieci rodzą się z niedoborem masy i długości ciała w porównaniu do zdrowych 

noworodków odpowiedniej płci. Opóźnienie wzrastania obserwuje się szczególnie w okresie 

niemowlęcym i przedszkolnym, w wieku szkolnym tempo wzrastania z reguły ulega poprawie 

[23]. Dziewczynki nie dojrzewają spontanicznie z powodu dysfunkcji jajników 

(hipogonadyzm hipergonadotropowy) i wymagają stałej substytucji hormonalnej, która 

umoŜliwia rozwój drugorzędowych cech płciowych [11,27,28]. U chłopców z NBS proces 

pokwitania przebiega podobnie jak u ich rówieśników, ale nie wiadomo czy męŜczyźni są 

płodni [27]. 

U większości chorych z NBS występują nawracające i/lub przewlekłe zapalenia płuc i 

oskrzeli, zatok obocznych nosa, uszu, dróg moczowych. Zbyt późne rozpoznanie niedoborów 

odporności oraz opóźnione wdroŜenie odpowiedniego leczenia i profilaktyki (m.in. 

substytucji preparatami immunoglobulin) skutkować moŜe rozstrzeniami oskrzeli [11,20,21], 

a takŜe stanami zapalnymi śluzówek jamy ustnej [29]. W tej grupie chorych stosunkowo 

rzadko dochodzi do rozwoju zakaŜeń oportunistycznych [30,31,32]. 

Dzięki poprawie opieki nad pacjentami z NBS oraz coraz skuteczniejszym metodom 

leczenia zakaŜeń, obecnie najczęstszą przyczyną zgonów są nowotwory, na które przed 20 

r.Ŝ., wg róŜnych autorów, zapada od 40 do 65% pacjentów [11,21,33]. Ogromną większość, 

85-90%, stanowią nowotwory wywodzące się z układu limfatycznego, wśród których 

przewaŜają chłoniaki nieziarnicze, rzadziej występują białaczki limfoblastyczne lub chłoniaki 

Hodgkina. Wśród innych typów nowotworów odnotowano m.in. rdzeniaki zarodkowe 

móŜdŜku, ganglioneuroblastoma, gonadoblastoma, mięsaki tkanek miękkich, [34,35,36,37]. 

Niestety, dość często zespół Nijmegen rozpoznawany jest dopiero po wystąpieniu nowotworu 

[38,39,40,41] i/lub nadmiernej reakcji na standardowe leczenie przeciwnowotworowe, 

zwłaszcza radioterapię [34,35]. 

Warto podkreślić, Ŝe częstość występowania nowotworów w NBS jest wyŜsza nie tylko w 

porównaniu do zdrowej populacji, ale takŜe w stosunku do innych chorób o genetycznie 

uwarunkowanej niestabilności chromosomów, takich jak zespół ataksja teleangiektazja (A-T), 

czy anemia Fanconiego (FA) [11,21,42,43]. 

1.1.3 Charakterystyka zaburzeń na poziomie komórkowym w zespole Nijmegen 

Zaburzone kształtowanie się repertuaru układu odporności w NBS 

9

Jednym z zasadniczych i stałych objawów zespołu Nijmegen jest złoŜony niedobór 

odporności, często cięŜki i bardzo zmienny, z tendencją do pogłębiania się wraz z wiekiem 

[21,31,44]. Upośledzona jest zarówno odporność komórkowa, jak i humoralna. Limfocyty 

pacjentów z NBS mają znacznie obniŜoną zdolność do proliferacji in vitro pod wpływem 

działania róŜnych mitogenów, takich jak m.in. fitohemaglutynina (PHA) i anty-CD3 

działające na komórki T, czy przeciwciała anty-IgM stymulujące komórki B [31,45]. 

Immunofenotypowanie komórek szpiku pacjentów z NBS w róŜnym wieku ujawniło 

względną redukcję populacji komórek pre-B, co moŜe być wynikiem częściowego bloku 

dojrzewania, przedwczesnego starzenia się komórek lub zaburzonej proliferacji [44]. W krwi 

obwodowej stwierdza się obniŜenie odsetka i liczby bezwzględnej limfocytów B CD19+ i 

komórek T CD3+, jak równieŜ zaburzenia repertuaru limfocytów B i T, w tym głębokie 

niedobory subpopulacji komórek T CD3/CD4+ i CD3/CD8+ oraz izoformy CD4+CD45RA+ 

[44,45,46]. 

W zakresie głównych klas immunoglobulin najczęściej występuje niedobór IgA i IgG, 

natomiast stęŜenia IgM mogą być zarówno niskie, jak i podwyŜszone, nawet wielokrotnie 

powyŜej górnej granicy normy dla wieku [15,19,21,31,46]. Powszechna tendencja do 

hipogammaglobulinemii w NBS jest wynikiem zaburzonej syntezy przeciwciał izotypów 

innych niŜ IgM, co stało się zrozumiałe kiedy wykazano, Ŝe białko NBN odgrywa istotną rolę 

w prawidłowym procesie przełączania klas [47,48]. Warto podkreślić, Ŝe u wszystkich 

badanych stwierdza się takŜe niedobory w zakresie jednej lub więcej podklas IgG, z reguły 

IgG4 i IgG2, które mogą być maskowane przez prawidłowy poziom całkowitych IgG [21,31]. 

Niestabilność chromosomowa 

Niezwykle charakterystyczną cechą biologiczną komórek pacjentów z zespołem 

Nijmegen jest niestabilność chromosomowa, która manifestuje się występowaniem 

spontanicznych złamań chromosomów prowadzących do powstawania licznych aberracji 

strukturalnych, w szczególności translokacji wymiennych i inwersji [11]. Kariotypy 

pacjentów z NBS badane klasycznymi technikami cytogenetycznymi w limfocytach krwi 

obwodowej stymulowanych PHA (limfocyty T) są prawidłowe, natomiast w pewnym odsetku 

komórek stwierdza się rearanŜacje chromosomów pary 7 i/lub 14, z punktami złamań 

powtarzającymi się w prąŜkach 7p13, 7q34, 14q11 i 14q32 [11,15,19,20]. We wszystkich 

rearanŜacjach tego typu biorą udział loci genów kodujących receptory limfocytów T (ang. T- 

cell receptor; TCR) i łańcuchy cięŜkie Ig. Na podkreślenie zasługuje fakt, Ŝe specyficzne 

rearanŜacje chromosomów 7 i 14 występują w NBS wielokrotnie częściej niŜ w populacji 

ogólnej; np. t(7;14) około 100-krotnie, a inv(7) nawet 200-400-krotnie [23]. Interesujące jest 

10

takŜe stwierdzenie, Ŝe specyficzne rearanŜacje z udziałem chromosomów 7/14 występują 

ponad dwukrotnie częściej w NBS niŜ w A-T [23], podobnie jak nowotwory wywodzące się z 

układu chłonnego [11,21,42,43]. Inny typ nieprawidłowości chromosomowych dominuje w 

komórkach B, w których na skutek fuzji telomerów powstają chromosomy dicentryczne [28]. 

Ponadto, charakterystyczną cechą komórek chorych z NBS, jak i z A-T jest wzrost liczby 

pęknięć i złamań chromosomowych po ekspozycji in vitro na promieniowanie jonizujące 

[11]. 

NadwraŜliwość na promieniowanie jonizujące 

Badania wpływu promieniowania jonizującego oraz cytostatyków z grupy tzw. 

radiomimetyków (m.in. bleomycyna) in vitro na komórki NBS wykazały podobne skutki jak 

w A-T, tj. kilkukrotny wzrost częstości chromosomowych aberracji strukturalnych oraz 

obniŜenie przeŜywalności komórek o około 50% [14,28]. Obydwa czynniki indukują 

pęknięcia obu nici DNA. Skuteczne usunięcie DNA DSBs wymaga sprawnych mechanizmów 

naprawczych [5], które są zaburzone zarówno w NBS, jak i w A-T [49]. 

W komórkach pacjentów z NBS, podobnie jak z A-T, odmiennie niŜ u osób zdrowych, 

obserwuje się fenomen RDS. Sprzyja on utrwalaniu błędów powstałych w procesie replikacji 

po napromienieniu lub na skutek działania bleomycyny in vitro [11,14,19] i świadczy o 

zaburzonych mechanizmach kontroli cyklu komórkowego w fazie S w obu chorobach [50]. 

1.1.4. Molekularne podłoŜe zespołu Nijmegen 

Gen NBN (dawniej NBS1), zlokalizowany jest na chromosomie 8q21, składa się z 16 

eksonów i koduje białko nibrynę, które tworzy multimetryczny kompleks z białkami hMRE11 

i hRAD50, zwany w skrócie M/R/N [17,18]. Kompleks M/R/N pełni jedną z kluczowych ról 

w kaskadzie naprawy dwuniciowych pęknięć DNA. [17,51]. 

Do chwili obecnej zidentyfikowano 11 róŜnych mutacji w genie NBN/NBS1 

powodujących brak syntezy prawidłowej funkcjonalnie cząsteczki nibryny. Wszystkie 

zidentyfikowane mutacje są zlokalizowane w eksonach 6., 7., 8. i 10. [18,30,52]. W ponad 

90% przypadków NBS, w tym u wszystkich przebadanych polskich pacjentów, mutacja 

załoŜycielska c.657_661del5 występuje na obu allelach genu NBN. Pozostałe mutacje 

wykryto w pojedynczych rodzinach, w postaci homozygotycznej lub na jednym allelu, w 

połączeniu z mutacją c.657_661del5 na drugim allelu (tzw. złoŜone heterozygoty) [23]. 

Wszystkie mutacje zidentyfikowane u ludzi uwaŜa się za hipomorficzne, poniewaŜ 

umoŜliwiają powstanie częściowo funkcjonalnego białka [52]. 

11

1.1.5. Rola nibryny w naprawie dwuniciowych pęknięć DNA 

Powstanie DNA DSBs, niezaleŜnie od przyczyny, uruchamia całą kaskadę wydarzeń 

związanych z ich naprawą. Nibryna odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu stabilności 

genomu. Uczestniczy m.in. w przemieszczaniu enzymów naprawczych do miejsc uszkodzeń 

nici DNA oraz w regulacji punktów kontrolnych cyklu komórkowego. 

Jednym z najwcześniejszych etapów odpowiedzi komórkowej jest fosforylacja białka 

ATM (zmutowanego u chorych z A-T produktu białkowego genu ATM). Białko ATM pełni 

rolę „czujnika”, przekazującego sygnał o uszkodzeniu, w wyniku którego dochodzi do 

fosforylacji szeregu innych białek, m.in. p53 i Chk2 uczestniczących w regulacji punktów 

kontrolnych cyklu komórkowego G1/S i G2/M, a takŜe nibryny [53]. Nibryna tworzy 

wówczas kompleks funkcjonalny z białkami hMRE11 i hRAD50, zwany M/R/N [17,54]. 

Białko MRE11 wykazuje aktynowość egzo- i endoneklazy, przygotowując końce pękniętych 

nici DNA do ponownego połączenia po naprawieniu uszkodzeń [55]. Białko hRAD50 

wchodzi w skład rodziny białek tzw. kompleksu zachowania stabilności chromosomów [56]. 

Rola nibryny jako elementu składowego kompleksu M/R/N polega na zlokalizowaniu 

miejsca uszkodzenia przez wiązanie z białkiem histonowym γH2AX i przekazaniu sygnału do 

reszty składowych kompleksu M/R/N [57]. Wszystkie poznane dotychczas mutacje genu NBN 

powodują utratę dystalnego, C-końcowego odcinka nibryny, w którym znajduje się kilka 

miejsc fosforylowanych przez ATM, jak równieŜ miejsce wiązania cząsteczki nibryny z 

białkiem hMRE11 w funkcjonalny kompleks [17,18]. 

W procesie naprawy DNA DSBs zasadniczą rolę odgrywają mechanizmy rekombinacji: 

rekombinacji homologicznej (HR) swoistej dla fazy S i późnej fazy G2 oraz 

niehomologicznego łączenia końców (ang. non-homologous end-joining, NHEJ) [5,58]. 

Niedokładna naprawa DSB moŜe prowadzić do powstawania i kumulacji strukturalnych 

aberracji chromosomowych (inwersji i translokacji), a następnie mutagenezy i kancerogenezy 

[59]. Jednocześnie utrata kontroli nad przebiegiem cyklu komórkowego w limfocytach 

(poprzez białko p53) skutkuje upośledzeniem apoptozy, brakiem zatrzymania cyklu 

komórkowego i kontynuacją replikacji DNA pomimo uszkodzenia, prowadząc do akumulacji 

zmian genetycznych mogących prowadzić do rozwoju chłoniaków [8]. 

1.1.6. Inne pierwotne niedobory odporności związane z zaburzeniami naprawy DNA 

Znanych jest obecnie kilkanaście chorób, których przyczyną są defekty naprawy 

DNA, a ich skutkiem pierwotne niedobory odporności oraz znacznie zwiększone ryzyko 

rozwoju nowotworów w młodym wieku, zwłaszcza chłoniaków i białaczek. Pierwsze z tych 

12

chorób były wyodrębnione juŜ w połowie lat 60-tych ubiegłego wieku: zespół Blooma (BS) 

[60], anemia Fanconiego (FA) [61], zespół ataksja-teleangiektazja (A-T) [62]. W następnych 

latach zidentyfikowano kolejne jednostki chorobowe: zespół Nijmegen [13], deficyt ligazy 

DNA I (LIG1) [63], zespół podobny do zespołu ataksja-teleangiektazja (ATLD) [64], deficyt 

ligazy DNA IV (LIG4) [65], zespół NHEJ 1 (NHEJ1) [66], zespół podobny do NBS (ang. 

NBS-like disorder; NBSLD) [67]. W tabeli 1 przedstawiono podobieństwa i róŜnice w obrazie 

klinicznym i na poziomie komórkowym pomiędzy ww. chorobami. 

Tabela 1. Charakterystyka zespołów związanych z zaburzeniami naprawy podwójnych 

pęknięć nici DNA 

Zespół Gen Małogłowie Niedobór 

odporności 

A-T ATM Nie ↓ IgG, 

↓ IgA, 

limfopenia 

ATLD MRE11 Część Nie 

pacjentów stwierdzono 

NBS NBN Tak ↓ IgG, 

↓ IgA, 

↑ IgM, 

limfopenia 

NBSLD RAD50 Tak Nie 

DNA 

LIG4 

DNA LIG4 

Część 

pacjentów 

NHEJ1 NHEJ1 Część 

pacjentów 

FA FANCA→N Część 

pacjentów 

stwierdzono 

↓ IgG, 

↓ IgA, 

limfopenia 

BLM RECQL3 Tak ↓ IgG, 

↓ IgA, 

↑ IgM, 

Aberracje 

chromosomów 

7 i 14 

NadwraŜliwość 

na prom. X i γ 

Nowotwory 

Tak Tak Białaczki, 

chłoniaki, 

guzy lite 

Tak Tak Brak 

doniesień 

Tak Tak Chłoniaki, 

białaczki, 

guzy lite 

Tak Tak Brak 

doniesień 

Nie Tak Chłoniaki, 

białaczki 

limfopenia, 

SCID 

Tak Tak MDS, 

białaczki 

Neutropenia Nie Umiarkowana MDS, 

białaczki, 

guzy lite 

Nie Nie Białaczki, 

guzy lite 

limfopenia 

Skróty: 

Ig - Immunoglobuliny 

SCID – cięŜki złoŜony niedobór odporności (ang. severe combined immune deficiency) 

MDS – zespół mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome) 

1.2. CHŁONIAKI NIEZIARNICZE (ang. non-Hodgkin lymphoma – NHL) 

1.2.1. Klasyfikacja chłoniaków nieziarniczych 

Chłoniaki stanowią heterogenną grupę złośliwych rozrostów układu chłonnego róŜniących 

się manifestacją kliniczną, przebiegiem oraz rokowaniem. Powstają w wyniku transformacji 

13

prowadzącej do patologicznego rozrostu z reguły jednego rodzaju komórek limfoidalnych 

(rozrost klonalny). 

Od dziesięcioleci podejmowano próby sklasyfikowania chłoniaków mając świadomość, Ŝe 

od tego w duŜym stopniu zaleŜą wyniki ich leczenia. We wcześniejszych systemach 

klasyfikacji, Kilońskiej [68] i WF (Working Formulation) [69], na podstawie obrazu 

histopatologicznego rozróŜniano chłoniaki o niskiej, pośredniej i wysokiej złośliwości. Stały 

postęp wiedzy w zakresie rozwoju i funkcji układu limfatycznego, jak równieŜ biologicznych 

patomechanizmów prowadzących do rozwoju chłoniaków oraz wdraŜanie nowych metod 

diagnostycznych, w tym cytogenetycznych i molekularnych, miały wpływ na systematyczne 

wprowadzanie zmian klasyfikacji tych rozrostów. Doprowadziło to do opracowania załoŜeń 

obowiązującej obecnie klasyfikacji WHO [70], opartej na wcześniejszej klasyfikacji REAL 

(Revised European-American Classification) [71]. Wykorzystując metody umoŜliwiające 

ustalenie pochodzenia tzw. „komórki wyjściowej” (cell of origin) oraz stopień zróŜnicowania 

komórek nowotworowych w guzie w klasyfikacji WHO rozróŜnia się trzy zasadnicze 

kategorie chłoniaków: 

• chłoniaki nieziarnicze wywodzące się z komórek B 

• chłoniaki nieziarnicze wywodzące się z komórek T/NK 

• chłoniak Hodgkina 

Chłoniaki nieziarnicze mogą wywodzić się z komórek będących na róŜnym etapie 

róŜnicowania, od wczesnych komórek prekursorowych (pro- i pre- B i T), aŜ po dojrzałe 

limfocyty. Stopień zróŜnicowania limfocytów określa się na podstawie profilu antygenów 

eksponowanych na powierzchni komórki. 

Klasyfikacja WHO 2001 [70] określa typ danego rozrostu na podstawie kilku parametrów, 

takich jak: (1) obraz morfologiczny, (2) immunofenotyp, (3) zmiany genetyczne, (4) obraz 

kliniczny. W 2008 wprowadzono nową modyfikację klasyfikacji WHO [72]. 

Pełną klasyfikację rozrostów limfoidalnych wg klasyfikacji WHO 2001 przedstawiono w 

Tabeli 1 w Aneksie. 

1.2.2. Epidemiologia chłoniaków nieziarniczych 

U pacjentów poniŜej 18 roku Ŝycia chłoniaki są trzecią co do częstości (po białaczkach i 

guzach mózgu) grupą nowotworów, stanowiącą około 13 % wszystkich złośliwych rozrostów 

rozpoznawanych w tym wieku. Chłoniaki nieziarnicze stanowią około 60%, a choroba 

Hodgkina około 40%. Standaryzowany współczynnik zachorowalności w Europie i Stanach 

Zjednoczonych wynosi 7-9/1 milion dzieci/rok [73], w Polsce szacowany jest na 11/1 milion 

14

dzieci/rok. [74]. Szczyt zachorowań u dzieci to przedział wieku 7 – 10 lat; pacjenci przed 

ukończeniem 2 roku Ŝycia chorują wyjątkowo. Chłopcy chorują dwa do trzech razy częściej 

niŜ dziewczęta [75,76]. 

Chłoniaki występują w kaŜdym wieku, ale częstość występowania poszczególnych typów 

chłoniaków nieziarniczych róŜni się znacznie pomiędzy populacją dziecięcą i populacją 

dorosłych. Generalnie, zdecydowana większość chłoniaków nieziarniczych wywodzi się z 

limfocytów B. U osób dorosłych przewagę stanowią chłoniaki o niskiej złośliwości i 

powolnym przebiegu takie jak chłoniaki grudkowe (35%), rzadziej chłoniaki rozlane z duŜych 

komórek (30%) czy chłoniak strefy brzeŜnej z komórek B (10%) [77,78]. W populacji 

dziecięcej spotyka się prawie wyłącznie chłoniaki o wysokiej złośliwości, a ich spektrum 

ogranicza się do czterech głównych typów: (1) chłoniaki Burkitt/Burkitt-like (BL/BLL) - 

około 50% zachorowań, (2) chłoniaki limfoblastyczne (85% z komórek T i 15% z komórek 

B) - ponad 30% zachorowań, (3) chłoniaki z duŜych komórek B (DLBCL) - około 10-15% i 

(4) chłoniaki anaplastyczne wielkokomórkowe (ALCL) - około 5-10% zachorowań 

[76,79,80,81,82,83,84]. Inne chłoniaki, takie jak chłoniak grudkowy (FL) czy chłoniak strefy 

brzeŜnej, oraz chłoniak z obwodowych komórek T - występują u dzieci bardzo rzadko 

[81,85]. 

1.2.3 Patogeneza chłoniaków nieziarniczych 

Cechą fizjologiczną limfocytów jest duŜa zmienność materiału genetycznego w obrębie 

określonych obszarów DNA, pozwalająca na wytworzenie ogromnej ilości (10 8-9 ) 

immunoglobulin i receptorów limfocytów T swoistych dla niezliczonych antygenów. 

Wykorzystywane są do tego następujące mechanizmy: (i) rekombinacji V(D)J (genów Ig i 

TCR), (ii) przełączania izotypów (klas) (genów Ig), (iii) somatycznych hipermutacji (genów 

Ig). 

Te procesy generują ogromną róŜnorodność przeciwciał, ale jednocześnie powodują 

niebezpieczeństwo takiej rearanŜacji genów, która moŜe stać się punktem wyjścia dla 

chłoniaka. Jedną z podstawowych przyczyn transformacji nowotworowej jest zaburzenie 

ekspresji genów, których produkty biorą udział w kontrolowaniu procesów podziału komórki 

i/lub wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnałów. Wśród czynników stymulujących 

rozrost nowotworowy mogą być zarówno czynniki wewnętrzne jak i zewnętrzne. Wśród 

czynników wewnętrznych znaczenie mają: (i) pierwotne (wrodzone) zaburzenia odporności 

(m.in. w zespole Nijmegen, czy zespole ataksja teleangiektazja) [11,42,43], (ii) nabyte 

zaburzenia odporności (np. w AIDS, czy w wyniku jatrogennej immunosupresji po 

15

przeszczepieniach narządów oraz w chorobach z autoagresji) [86,87]. Do czynników 

zewnętrznych zaliczamy promieniowanie jonizujące, czy związki chemiczne, ale równieŜ 

długotrwałą stymulację antygenami bakteryjnymi lub wirusowymi, bądź ingerencję materiału 

genetycznego wirusów w genom gospodarza [88,89,90]. 

Molekularne mechanizmy onkogenezy 

Molekularne podłoŜe kaŜdego rozrostu nowotworowego stanowią zmiany powodujące 

zaburzenie struktury i funkcji genomu. Do chwili obecnej zidentyfikowano setki genów, które 

mają związek z inicjacją procesu nowotworowego i/lub jego progresją. WyróŜnia się trzy 

klasy takich genów: (i) onkogeny, (ii) geny supresorowe, (iii) geny mutatorowe. 

Onkogeny są zaktywowaną formą protoonkogenów. Protoonkogeny to fragmenty 

prawidłowego DNA człowieka zawierające sekwencje homologiczne do genów onc obecnych 

w retrowirusach, które w nomenklaturze określa się jako c-onc. Produktami onkogenów są 

białka, które pełnią niezwykle istotne funkcje w komórce, m.in. jako czynniki regulujące 

proliferację oraz róŜne etapy cyklu komórkowego, od których zaleŜy jego progresja lub 

skierowanie komórki na drogę apoptozy [91]. Aktywacja szeregu onkogenów jest podłoŜem 

rozwoju nowotworów wywodzących się z tkanki limfoidalnej, w tym takŜe chłoniaków 

nieziarniczych [92]. 

Geny supresorowe, nazywane inaczej antyonkogenami kodują białka pełniące rolę 

hamującą procesy podziału komórki (ang. gatekeepers) lub stabilizującą / integrującą genom 

poprzez uczestniczenie w róŜnych szlakach naprawy DNA (ang. caretakers) [93]. Geny 

związane z naprawą DNA i utrzymaniem stabilności genomu dziedziczą się autosomalnie 

recesywnie, a u osób, u których uszkodzone są w wyniku mutacji oba allele, odnotowuje się 

wysoką zachorowalność na nowotwory, zwłaszcza chłoniaki. Przykłady takich chorób to, 

m.in., zespół ataksja teleangiektazja (gen ATM), zespół Nijmegen (gen NBN/NBS1), defekt 

ligazy DNA IV (gen DNA LIG4) [9,17,87]. 

Geny mutatorowe odpowiadają za naprawę błędów w strukturze DNA. Do tej grupy 

naleŜą geny związane z naprawą błędnie sparowanych zasad (ang. mismatch repair; MMR), 

m.in. MSH2, MSH6, MLH1. Nie powodują one bezpośrednio transformacji nowotworowej, 

ale poprzez lawinowy wzrost liczby mutacji w obrębie róŜnych genów destabilizują genom i 

taką transformację ułatwiają [94,95]. 

Zmiany genetyczne w chłoniakach nieziarniczych 

Mechanizmy genetyczne leŜące u podłoŜa rozwoju chłoniaków są bardzo zróŜnicowane i 

obejmują następujące typy zdarzeń [96,97]: 

- mutacje (somatyczne) zmieniające strukturę genu, 

16

- amplifikacje powodujące zwielokrotnienie liczby kopii genów, 

- delecje genów lub ich fragmentów, 

- translokacje chromosomowe, w wyniku których gen zostaje przeniesiony w sąsiedztwo 

locus innych genów. 

Mutacje somatyczne w chłoniakach nieziarniczych dotyczą głównie genów c-myc, bcl-2 

(z towarzyszącą translokacją obejmującą locus IgH) i bcl-6 (z translokacją IgH lub 

niezaleŜnie od niej) [92,96]. Wykazanie mutacji w genie bcl-6 wskazuje na pochodzenie 

rozrostu z centrum rozrodczego węzła chłonnego. Mutacje w genie supresorowym p53, 

podobnie jak delecje, prowadzą do utraty jego prawidłowej funkcji w kontroli cyklu 

komórkowego [98]. 

Amplifikacje liczby kopii genów prowadzą do wielokrotnie zwiększonej produkcji białek 

odpowiadających za proliferację lub oporność na cytostatyki. W chłoniakach nieziarniczych 

wykazano amplifikację genów c-myc, bcl-2 czy REL [99]. 

Delecje, zwłaszcza w obrębie genów supresorowych (np. p53), prowadzą do utraty ich 

funkcji i promocji rozwoju chłoniaków w wyniku braku aktywności w punktach kontrolnych 

cyklu komórkowego. W genie p53 dochodzi najczęściej do delecji eksonów od 5 do 8, a 

właśnie ten fragment DNA ma zasadniczy wpływ na aktywność biologiczną białka p53 [100]. 

Znacznie częściej moŜe dochodzić do utraty pojedynczych nukleotydów i tzw. niestabilności 

mikrosatelitarnej [96]. 

RearanŜacje (translokacje) chromosomowe 

Opisanie w 1976 roku [101] pierwszej zmiany w kariotypie z komórek chłoniaka Burkitta 

w postaci translokacji t(8;14) zapoczątkowało intensywne badania, które, dzięki zastosowaniu 

coraz bardziej wyszukanych molekularnych technik cytogenetycznych, umoŜliwiają wnikanie 

w istotę zmian genetycznych w róŜnych typach chłoniaków. Najczęściej występują 

translokacje zrównowaŜone (wzajemne), stwierdzane u ponad 50% pacjentów z chłoniakami 

nieziarniczymi [102], rzadziej translokacje niezrównowaŜone, w wyniku których dochodzi do 

delecji lub duplikacji [97]. Translokacje wzajemne są głównym mechanizmem aktywacji 

protoonkogenów w chłoniakach B- i T-komórkowych wywodzących się z dojrzałych 

limfocytów [103]. W przypadku chłoniaków B-komórkowych elementy regulatorowe 

pochodzą z genów dla Ig, natomiast dla T-komórkowych z genów TCR. Przemieszczenie 

sekwencji kodujących protoonkogenu w bezpośrednie sąsiedztwo silnego promotora innego 

genu skutkuje niekontrolowaną translacją i nadekspresją fizjologicznie nieaktywnych białek, 

które biorą udział w regulacji cyklu komórkowego lub przenoszeniu sygnałów wewnątrz 

komórki [104]. 

17

Translokacje w chłoniakach z dojrzałych limfocytów B 

Największe zmiany cytogenetyczne zachodzą w chłoniakach z dojrzałych limfocytów B. 

W populacji dziecięcej dotyczy to chłoniaka Burkitta i DLBCL. 

W patogenezie chłoniaka Burkitta kluczowe znaczenie ma aktywacja onkogenu c-myc. 

Najczęściej występuje translokacja t(8;14)(q24;q32) (85% przypadków BL), w wyniku której 

onkogen c-myc zostaje przeniesiony w region promotora genu kodującego łańcuchy cięŜkie 

immunoglobulin (IGH) na chromosomie 14, rzadziej (10%) w region genu dla łańcuchów 

lekkich λ (IGL) na chromosomie 22 - t(8;22)(q24;q11), czy genu dla łańcuchów lekkich κ 

(IGK) na chromosomie 2 - t(2;8)(p12;q24) stanowiąca około 5%. Skutkuje to aktywacją 

protoonkogenu c-myc i zwiększoną ekspresją jego produktu białkowego – białka c-Myc 

stymulującego procesy proliferacji limfocytów poprzez aktywację fazy G2 cyklu 

komórkowego [105]. Translokacje onkogenu c-myc towarzyszą głównie chłoniakowi Burkitta 

[92], rzadziej DLBCL (15%) czy B-ALL [106, 107]. 

W około 30% przypadków chłoniaka typu DLBCL stwierdza się translokację 

t(14;18)(q32;q21), w wyniku której dochodzi do nadekspresji inhibitora apoptozy, genu bcl-2, 

znajdującego się na chromosomie 18q21. WzmoŜona synteza białek Bcl-2 zapobiega 

programowanej śmierci limfocytów B, a więc działa jak czynnik immortalizujący komórki B, 

niezaleŜnie od sygnałów promujących apoptozę [92]. Nieco rzadziej stwierdza się 

translokacje t(8;14)(8q24;14q32) i t(3q27;14q32), zaburzające ekspresję genów c-myc (8q24) 

i bcl-6 (3q27) [106,107]. Białko Bcl-6, poprzez działanie supresyjne na proces apoptozy, 

pozwala na przeŜycie komórkom z niewielką ilością pęknięć DNA. Nadekspresja Bcl-6 

związana z translokacją onkogenu bcl-6 z chromosomu 3 (3q27) w pobliŜe genów dla 

łańcuchów cięŜkich IGH - t(3;14) lub lekkich IGL t(3;22) i IGL t(2;3) moŜe prowadzić do 

przeŜywania komórek pomimo istniejących zaburzeń w obrębie DNA i ich zwiększonej 

proliferacji [108]. Translokacje te są wykrywane w 30-40% przypadków chorych z DLBCL 

[109]. 

Translokacje w chłoniakach T-komórkowych 

W chłoniakach T-komórkowych typowym przykładem translokacji jest t(2;5)(p23;q35), 

częsta w przypadku ALCL, skutkująca pojawieniem się białka hybrydowego (fuzyjnego) 

NPM-ALK. Na skutek fuzji NPM-ALK, ALK posiada konstytutywną aktywność kinazy 

tyrozynowej co moŜe skutkować fosforylacją substratów mitogennych i prowadzić do 

transformacji nowotworowej [110]. 

W TLBL, najczęstszym chłoniaku z komórek T w populacji dziecięcej, dochodzi do wielu 

zaburzeń cytogenetycznych, obejmujących liczne protoonkogeny (TAL1, TAL2, LMO1, 

18

LMO2, HOX11, HOX11L2, LYL1, cMYC, NOTCH1, LCK), co powoduje deregulację ich 

ekspresji poprzez przemieszczenie w pobliŜe locus TCRB na chromosomie 7q34 lub łańcucha 

TCRD na chromosomie 14q11 i zwiększenie transkrypcji [111]. W 30% przypadków TLBL 

dochodzi do uszkodzenia genu TAL1 [112]. U 5-10% chorych z TLBL występują translokacje 

powodujące nadekspresję genu HOX11, częściej obejmujące kompleks łańcucha TCRD na 

chromosomie 14q11 - t(10;14)(q24;q11), rzadziej locus łańcucha TCRB na chromosomie 7 - 

t(7;10)(q35;q24); prowadzą one do transaktywacji ekspresji wielu innych genów biorących 

udział w patogenezie TLBL [112,113]. 

Translokacje powstające w wyniku rearanŜacji genów IG/TCR 

Analiza molekularna translokacji w chłoniakach potwierdza, Ŝe głównym mechanizmem 

odpowiadającym za ich powstanie są procesy rearanŜacji genów IG oraz TCR zachodzące 

wyniku pęknięcia obu nici DNA podczas dojrzewania limfocytów [114,115]. 

Przykładem translokacji powstałych w wyniku błędów w procesie przełączania klas są 

translokacje t(8;14) (IGH/MYC) w chłoniaku Burkitta oraz t(3;14) (IGH/BCL6) w DLBCL. 

Świadczą o tym pęknięcia w loci genów kodujących regiony C [115]. 

Rola wirusów w patogenezie chłoniaków nieziarniczych 

Wirusy od dawna były wiązane z onkogenezą, ale bezpośrednie dowody na udział 

zakaŜeń wirusowych w etiopatogenezie chłoniaków istnieją dotychczas jedynie dla dwóch 

wirusów: EBV (Epstein-Barr virus) dla chłoniaka Burkitta w postaci endemicznej i 

postransplantacyjnego zespołu limfoproliferacyjnego (PTLD) oraz wirusa HTLV-I dla 

chłoniaka/ białaczki z komórek T typu dorosłych – ATLL (adult T-cell lymphoma/leukemia). 

Wirus EBV wiązany jest teŜ z etiopatogenezą DLBCL u pacjentów z zaburzeniami 

odporności, z rakiem nosogardła, chorobą Hodgkina, rakiem Ŝołądka [116,117]. Dla takich 

wirusów jak: HIV-1 i HIV-2, CMV, HCV, HHHV-8 oraz SV-40 i HTLV-II, istnieją dowody 

sugerujące, Ŝe odgrywają one rolę w powstawaniu chłoniaków nieziarniczych, ale roli tej w 

pełni nie potwierdzono [118,119]. 

1.2.4. Chłoniaki nieziarnicze w ogólnej populacji dzieci i młodzieŜy 

Objawy kliniczne 

Kliniczna manifestacja chłoniaków moŜe być bardzo róŜnorodna i zaleŜy od typu 

histologicznego i biologii nowotworu, lokalizacji ogniska pierwotnego oraz stadium 

zaawansowania choroby. W przeciwieństwie do chłoniaków występujących u osób dorosłych, 

manifestujących się głównie powiększeniem węzłów chłonnych, u dzieci często zajęte są 

obszary pozawęzłowe. Chłoniaki dziecięce mogą mieć przebieg bardzo gwałtowny, zwłaszcza 

19

dotyczy to chłoniaków limfoblastycznych oraz chłoniaka Burkitta, gdzie czas podwojenia 

komórek moŜe dochodzić do kilkunastu godzin i w rezultacie, ponad połowa pacjentów w 

momencie rozpoznania ma chorobę bardzo zaawansowaną miejscowo lub rozsianą [82]. 

Symptomatologia chłoniaków zaleŜy od lokalizacji zmian i szybkości ich rozprzestrzeniania 

się: 

• W jamie brzusznej częściej rozwijają się chłoniaki B-komórkowe (zwłaszcza chłoniak 

Burkitta) a objawami mogą być: bóle brzucha, objawy dyspeptyczne, nudności, wymioty, 

zaburzenia pasaŜu jelitowego (niedroŜność, wgłobienie) oraz objawy przedmiotowe: 

zniekształcenie powłok, macany palpacyjnie opór w jamie brzusznej. W części 

przypadków jednym z pierwszych objawów jest wgłobienie krętniczo-kątnicze. 

• W obrębie klatki piersiowej częściej występują chłoniaki limfoblastyczne T-komórkowe 

(TLBL), a pierwszymi objawami choroby mogą być: kaszel, nawracające infekcje dróg 

oddechowych, ból w klatce piersiowej, wysięk w opłucnej, zespół Ŝyły głównej górnej. 

MoŜe teŜ wystąpić objaw Hornera. Gwałtowne narastanie objawów moŜe prowadzić do 

niewydolności oddechowej. 

• Okolica głowy i szyi najczęściej zajęta jest w chłoniaku Burkitta (zwłaszcza pierścień 

Waldeyera), ale teŜ w DLBCL, chłoniakach limfoblastycznych zarówno z komórek B jak 

i T, czy ALCL. Obserwuje się powiązania pomiędzy poszczególnymi lokalizacjami, np. 

jedna czwarta pacjentów z zajętym pierścieniem Waldeyera ma takŜe zajęty przewód 

pokarmowy i odwrotnie, a u pacjentów z zajęciem jąder lub zatok obocznych nosa istotnie 

częściej dochodzi do zajęcia opon mózgowych. 

• Izolowane zajęcie kości objawiające się bolesnością zajętej okolicy najczęściej występuje 

w przebiegu prekursorowego chłoniaka z komórek B lub DLBCL. 

• Ucisk rdzenia kręgowego przez nieprawidłową masę zewnątrzoponową moŜe być jednym 

z pierwszych objawów chłoniaka Burkitta lub DLBCL i objawiać się nagłą paraplegią. 

• Zajęcie OUN moŜe manifestować się bólami głowy, wymiotami, drgawkami, poraŜeniem 

nerwów czaszkowych, 

• O zajęciu szpiku świadczyć mogą: bladość powłok, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe,, 

krwawienia z nosa czy śluzówek jamy ustnej, bóle kości długich. 

Stadium zaawansowania NHL określa się wg klasyfikacji St. Jude [120], którą 

przedstawiono w tabeli 2. 

20

Tabela 2. Klasyfikacja stadiów zaawansowania NHL wg St. Jude 

Stadium 

I 

II 

III 

IV 

Lokalizacja zmian nowotworowych 

pojedynczy guz pozawęzłowy lub pojedyńcze umiejscowienie węzłowe (bez 

lokalizacji śródpiersiowej i brzusznej) 

pojedynczy guz pozawęzłowy z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych; 

dwa lub więcej umiejscowień węzłowych po tej samej stronie przepony; dwa 

pojedyńcze guzy pozawęzłowe po tej samej stronie przepony z/lub bez zajęcia 

regionalnych węzłów chłonnych; pierwotny guz przewodu pokarmowego 

z/lub bez zajęcia regionalnych węzłów chłonnych krezkowych – który moŜe 

być radykalnie usunięty chirurgicznie 

dwa pojedyncze guzy pozawęzłowe po obu stronach przepony; dwie lub 

więcej lokalizacji węzłowych po obu stronach przepony; wszystkie pierwotne 

guzy w klatce piersiowej; wszystkie rozległe lokalizacje brzuszne; wszystkie 

guzy okołordzeniowe 

KaŜde z powyŜszych umiejscowień, jeśli współistnieje z zajęciem OUN i/lub 

szpiku kostnego 

Diagnostyka chłoniaków nieziarniczych u dzieci i młodzieŜy 

Podstawą diagnostyki chłoniaków nieziarniczych u dzieci i młodzieŜy jest całościowa 

ocena wyników badania podmiotowego i przedmiotowego oraz badań pomocniczych, w tym 

badań laboratoryjnych i obrazowych (radiografia, ultrasonografia, tomografia komputerowa, 

rezonans magnetyczny, scyntygrafia z uŜyciem Tc99 i Ga, pozytronowa tomografia emisyjna) 

Do ostatecznego rozpoznania chłoniaka kluczowe i niezbędne jest badanie histopatologiczne 

materiału pobranego z guza, płynu z opłucnej lub otrzewnej, płynu mózgowo-rdzeniowego, 

punkcji aspiracyjnej i/lub biopsji szpiku. Standardem w diagnostyce chorób 

limfoproliferacyjnych jest badanie histopatologiczne oraz immunohistochemiczne z 

zastosowaniem panelu przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko określonym 

antygenom komórek chłoniaka [121]. Metody te pozwalają określić nie tylko linię 

rozwojową, z której wywodzą się komórki nowotworowe, ale i stopień ich dojrzałości. 

Pomocne bywa oznaczanie transferazy nukleotydów terminalnych (Tdt) obecnej tylko w 

chłoniakach z komórek prekursorowych, czy białka Bcl-6 związanego z centrum rozrodczym 

węzła chłonnego, obecnego tylko w chłoniakach z dojrzałych komórek B. W przypadkach 

wątpliwych rolę rozstrzygającą ma wykrycie poszczególnych translokacji chromosomowych, 

charakterystycznych dla konkretnych typów chłoniaka, choć badanie cytogenetyczne nie jest 

wykonywane powszechnie i jeszcze nie wszędzie jest dostępne. Metodą cytometrii 

przepływowej bada się immunofenotyp komórek, (nad)ekspresję onkogenów Bcl-2 czy ALK i 

obecność łańcuchów lekkich immunoglobulin κ lub λ. Technika PCR i/lub Split-FISH 

21

wykorzystywana jest do wykrywania klonalnych rearranŜacji w genach Ig/TCR lub aberracji 

chromosomowych [122,123]. W tabeli 3 przedstawiono róŜnice w w/w badaniach 

obserwowane w poszczególnych typach rozrostów. 

Tabela 3. RóŜnice w badaniach immunohistochemicznych i cytogenetycznych w 

poszczególnych podtypach nieziarniczych chłoniaków wieku dziecięcego. 

Marker Burkitt DLBCL pB-LBL T-LBL PTCL ALCL 

TdT - - + + - - 

CD34 - - + + - - 

CD1a - - - +/- - - 

CD3 - - - -/+ +/- -/+ 

CD4 - - - -/+ +/- -/+ 

CD5 - -/+ - +/- +/- -/+ 

CD7 - - - +/- +/- -/+ 

CD8 - - - -/+ -/+ -/+ 

CD10 + +/- +/- +/- - - 

CD19 + + + - - - 

CD20 + + +/- - - - 

CD30 - -/+ - - -/+ + 

CD56 - - - - -/+ -/+ 

CD79a + + + - - - 

Bcl 6 + +/- - - - - 

Pax 5 + + + - - - 

Alk - - - - - 80% + 

Cytogenetyka 

t(8;14) 

t(2;8) 

t(8;22) 

t(14;18) 

t(8;14) 

t(3;14) 

t(1;14) 

t(11;14) 

del TAL1 

t(2;5) 

t(1;2) 

DLBCL- rozlany chłoniak z duŜych komórek B, ,T-LBL- chłoniak limfoblasyczny T-komórkowy, pBLBL – 

chłoniak limfoblastyczny z komórek pre-B, ALCL – chłoniak anaplastyczny wielokomórkowy, + dodatni, - 

ujemny, +/- często dodatni, -/+ często ujemny 

Wykrywanie i identyfikacja zmian genetycznych ma coraz większe znaczenie nie tylko 

dla precyzyjnego zakwalifikowania rozrostu do danego podtypu, ale takŜe dla prognozowania 

przeŜycia i konieczności intensyfikacji leczenia u chorych z obecnością określonych 

translokacji [122] oraz dla opracowania nowych metod leczenia z wykorzystaniem 

odpowiednich celów molekularnych [124,125]. 

Badanie choroby resztkowej (ang. minimal residual disease - MRD) 

Rozrosty limfoidalne zawierają klonalne rearranŜacje genów Ig/TCR które mogą być 

zidentyfikowane w badaniu MRD. Badanie choroby resztkowej w białaczkach przyczyniło się 

do opracowania nowej klasyfikacji pacjentów uwzględniającej grupy ryzyka wyraźnie 

róŜniące się rokowaniem (6-letnie EFS 98%, 75% i 20% dla grup o niskim, pośrednim i 

22

wysokim ryzyku) [126,127]. Podobne próby zostały podjęte u pacjentów z chłoniakami. O ile 

poszukiwanie MRD w szpiku i/lub krwi obwodowej moŜe być efektywne u chorych z 

chłoniakami limfoblastycznymi czy chłoniakiem Burkitt/Burkitt-like, o tyle w przypadkach o 

mniejszej tendencji do rozsiewu, jak DLBCL czy ALCL, efektywność tych metod spada. W 

praktyce, badanie MRD wykonuje się tylko w 3 typach NHL: FL, MCL (mantle cell 

lymphoma) i BL, badając obecność translokacji t(14;18), t(11;14) i t(8;14) [128]. 

1.2.5. Leczenie chłoniaków nieziarniczych u dzieci i młodzieŜy: 

W terapii chłoniaków u dzieci znalazły zastosowanie wszystkie metody leczenia 

przeciwnowotworowego: chemioterapia, chirurgia i radioterapia. Udział w/w metod jest róŜny 

w zaleŜności od lokalizacji, stopnia zaawansowania i immunofenotypu komórek 

nowotworowych. Chłoniaki dziecięce zaliczane są do nowotworów o największej dynamice 

przebiegu klinicznego. W związku z faktem, Ŝe wielkość frakcji wzrostowej moŜe dochodzić 

prawie do 100%, a długość cyklu komórkowego do kilkunastu godzin, są to nowotwory 

wybitnie chemiowraŜliwe i u większości chorych wyleczenie moŜna uzyskać samą 

chemioterapią. Chirurgia odgrywa rolę marginalną, polegającą na pobraniu materiału do 

badania histopatologicznego i ewentualnym usunięciu resztkowej masy pozostałej po 

wstępnej chemioterapii. Radioterapia stosowana jest u pacjentów z zajęciem OUN i - coraz 

rzadziej - w profilaktyce jego zajęcia. W wybranych przypadkach napromienia się śródpiersie 

u pacjentów z zespołem Ŝyły głównej górnej oraz lokalnie resztkową masę guza niemoŜliwą 

do weryfikacji histopatologicznej. 

Obecnie wyróŜnia się trzy główne grupy chłoniaków wieku dziecięcego, w których 

stosuje się odmienną strategię leczenia: (1) chłoniaki limfoblastyczne (głównie z komórek T, 

rzadko z prekursorowych komórek B), (2) chłoniaki z dojrzałych komórek B (chłoniaki 

Burkitta i DLBCL) oraz (3) chłoniaki anaplastyczne wielokomórkowe – ALCL. 

W 1993 roku Anderson i wsp. [129] opublikowali wyniki randomizowanego badania 

Children’s Cancer Group (CCG-551), w którym porównali wyniki leczenia chłoniaków 

nieziarniczych dwoma róŜnymi protokołami i stwierdzili, Ŝe: (1) róŜne protokoły 

chemioterapii wywoływały róŜne efekty w poszczególnych typach chłoniaków; (2) róŜnice w 

skuteczności leczenia dotyczyły głównie zaawansowanych stadiów choroby; (3) w 

zaawansowanych stadiach skuteczność leczenia pacjentów z chłoniakami limfoblastycznymi 

była większa przy stosowaniu programu LSA2-L2 opartego na programie leczenia białaczek 

limfoblastycznych, a dla pacjentów z BL na programie COMP. 

23

Obecnie w chłoniakach limfoblastycznych strategia leczenia opiera się na stałej 

ekspozycji na cytostatyki przez długi okres czasu, podobnie jak ma to miejsce w ALL. Cały 

cykl leczenia trwa od 18 do 24 miesięcy. Przeciwna strategia, oparta na krótkich, 

intensywnych, powtarzanych kursach chemioterapii okazała się bardzo skuteczna w leczeniu 

B-ALL i chłoniaków z dojrzałych komórek B, w tym takŜe w DLBCL [79,130,131]. 

Natomiast pacjenci z ALCL wymagają odmiennej strategii leczenia ze względu na inne 

czynniki prognostyczne i wysoką skłonność do nawrotów. Jednocześnie osiągają oni wysoki 

odsetek przeŜyć po wystąpieniu wznowy w porównaniu z pozostałymi typami chłoniaków 

[132]. Od kilku lat stosuje się odrębny protokół dla leczenia ALCL [133]. Dla rzadkich 

chłoniaków w wieku dziecięcym, takich jak jak chłoniak z obwodowych komórek T/NK czy 

chłoniak grudkowy, nie ma jeszcze ustalonego programu leczenia; moŜna stosować program 

CHOP lub inne z kliniki dorosłych. 

Strategia leczenia chłoniaków limfoblastycznych 

W leczeniu TLBL (i znacznie rzadziej BLBL) najczęściej stosowane były kolejne 

protokoły grupy BFM (86, 90, 96) lub LSA2-L2 i jego modyfikacje [79,134]. Oba protokoły 

obejmowały zastosowanie kolejno faz cytoredukcji, indukcji, konsolidacji i reindukcji 

leczenia oraz wielomiesięcznego leczenia podtrzymującego trwającego od 18 – 24 miesięcy 

od początku leczenia, z uŜyciem podobnych leków (kortykosterydy, winkrystyna, 

antracykliny, L-asparaginaza, cyklofosfamid, metotreksat, cytarabina, 6-merkaptopuryna i 6- 

tioguanina), a róŜniły się głównie wcześniejszym stosowaniem L-asparaginazy i wysokich 

dawek metotreksatu w programie BFM. Stosowano w nich takŜe profilaktyczne 

napromienianie OUN. Ostatnio stosowany program wypracowany przez Europejską Grupę ds. 

Leczenia Nieziarniczych Chłoniaków u Dzieci (EICNHL, European Intergroup Cooperation 

on Childhood non-Hodgkin Lymphoma) – EURO-LB-02 jest bardzo zbliŜony do 

wcześniejszego protokołu grupy BFM, a róŜni się stosowaniem deksametazonu zamiast 

prednizonu, rezygnacją z profilaktycznego napromieniania OUN, oraz próbą skrócenia 

leczenia z 24 do 18 miesięcy. Nie ma na razie opracowań podsumowujących wyniki leczenia 

protokołem EURO-LB-02 ze względu na zbyt krótki okres jego stosowania. Próby skrócenia 

leczenia podtrzymującego u pacjentów w I i II stadium zaawansowania do 24 tygodni po 9- 

tygodniowej fazie indukcji spowodowały spadek EFS z 88% do 63% [135]. Wydaje się więc, 

Ŝe biologiczne podobieństwo do ALL jest waŜniejsze niŜ niskie stadium zaawansowania i 

pacjenci wymagają leczenia protokołem bliŜszym leczeniu białaczek [82]. 

24

Strategia leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B 

Podstawą leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B, zwłaszcza chłoniaka Burkitta, 

jest utrzymanie wysokiej aktywności cytotoksycznej chemioterapeutyków o róŜnych 

mechanizmach działania i odmiennym profilu toksyczności, podawanych w krótkich 

odstępach czasu. Takie postępowanie, opierające się na stosowaniu 4–7 dniowych cykli 

chemoterapii złoŜonych z kortykosterydów, winkrystyny, cyklofosfamidu, wysokich dawek 

metotreksatu, adriamycyny, etopozydu, cytarabiny (w programie LMB) oraz ifosfamidu (w 

programie BFM), z utrzymaniem maksymalnie krótkich przerw pomiędzy cyklami oraz 

powtarzanej dokanałowej terapii trójlejkowej złoŜonej z metotreksatu, cytarabiny i 

hydrokortyzonu, pozwoliło na osiągnięcie 5-letnich EFS ~ 90% [130,131,136]. 

Wznowy w chłoniakach BL/BLL występują wcześnie, 1/3 jeszcze w trakcie leczenia, stąd nie 

ma wskazań do przedłuŜania chemioterapii ponad 6 (program BFM) czy 8 (program LMB 96) 

kursów, nawet u pacjentów wysokiego ryzyka. 

Istotnym elementem leczenia stała się w ostatnich latach immunoterapia. Najczęściej 

wykorzystywane są przeciwciała chimeryczne ludzko-mysie, skierowane przeciwko 

antygenom znajdującym się na powierzchni komórek nowotworowych np. anty-CD20 

(Rituximab) [137]. Dodatkowe związanie przeciwciała z pierwiastkiem radioaktywnym np. 

itrem, pozwala na moŜliwość głębszej jego penetracji (Zevalin – p/ciało anty CD20 + Y 90 ) 

[124,125]. 

Problemem jest leczenie nawrotów. Jednym z najczęściej stosowanych protokołów 

jest program ICE (ifosfamid, karboplatyna, etopozyd) [138]. Próbowano teŜ stosować 

chemioterapię 2-giej linii z uŜyciem deksametazonu, etopozydu, cisplatyny i wysokich dawek 

cytarabiny (DECAL), uzyskując osiągnięcie CR u 40% pacjentów i 2-letnie EFS u 33% [139]. 

Stosując protokoły dla wznów białaczek w TLBL osiągano przeŜycia poniŜej 30% [140,141]. 

Podobnie przeŜycia zaledwie 10 – 15% opisywane były u dzieci z chłoniakiem Burkitta przy 

wznowie lub oporności na leczenie [140,142]. W postaciach nawrotowych lub opornych na 

leczenie stosuje się megachemioterapię z auto- lub allogenicznym przeszczepem komórek 

macierzystych [82,140,141, 143]. 

Cytostatyki stosowane w leczeniu chłoniaków charakteryzują się bardzo niskim 

indeksem terapeutycznym, a ich mechanizmy działania są wielokierunkowe. 

W tabeli 4 przedstawiono charakterystykę głównych cytostatyków stosowanych w 

leczeniu chłoniaków nieziarniczych u dzieci. 

25

Tabela 4. Charakterystyka głównych cytostatyków stosowanych w leczeniu chłoniaków u 

dzieci 

Cytostatyk 

(skrót) 

Winkrystyna 

(VCR) 

Doksorubicyna 

(ADM) 

Cyklofosfamid 

(CTX) 

Metotreksat 

(MTX) 

Etopozyd 

(VP-16) 

Cytarabina 

(ARA-C) 

L-Asparaginaza 

(L-Asp) 

Cisplatyna 

(CDDP) 

Ifosfamid 

(IF) 

Grupa Specyficzność Mechanizm 

działania 

Alkaloid 

pochodzenia 

roślinnego 

Antybiotyk z 

grupy antracyklin 

Lek alkilujący, 

pochodna iperytu 

azotowego 

Faza M 

Faza S i M 

NiezaleŜnie od 

fazy cyklu 

Uszkadzanie wiązania 

kariokinetycznego, 

hamuje mitozę 

Hamuje biosyntezę 

kwasów nukleinowych 

Hamuje podziały 

komórki poprzez 

łączenie z grupami 

karboksylowymi, 

sulfhydrylowymi i 

aminowymi DNA, 

RNA i białek 

Antymetabolit Faza S Inhibitor 

tetrahydrogenazy 

folianowej 

Półsyntetyczna 

pochodna 

podofilotoksyny 

Antymetabolit 

pirymidynowy 

Późna faza S i 

wczesna faza G2 

Faza S 

Hamuje mitozę poprzez 

interakcję z 

topoizomerazą II 

Wbudowuje się w 

strukturę DNA jako 

fałszywy budulec 

Enzym Faza S Rozkłada asparaginę, 

upośledza biosyntezę 

białek i DNA 

Związek 

nieorganiczny 

Lek alkilujący 


fazy cyklu 


fazy cyklu 

Tworzy trwałe 

połączenia z kwasami 

nukleinowymi 

Hamuje podziały 

komórki poprzez 

łączenie z grupami 

karboksylowymi, 

sulfhydrylowymi i 

aminowymi DNA, 

RNA i białek 

Objawy 

niepoŜądane 

Polineuropatie, 

zaparcia, niedroŜność 

poraŜenna jelit, 

SIADH 

Mielosupresja, 

uszkodzenie 

śluzówek, 

kardiotoksyczność, 

wyłysienie 


wyłysienie, 

krwotoczne zapalenie 

pęcherza 

moczowego, 

niepłodność 

Mielotoksyczność, 

uszkodzenie 

śluzówek, wyłysienie 


anafilaksja, wtórne 

nowotwory 

Mielosupresja 

Powikłania 

zakrzepowe 

Neurotoksyczność, 

mielosupresja, 

uszkodzenie słuchu 


neurotoksyczność 

Powikłania po chemioterapii 

Zastosowanie intensywnej chemioterapii w leczeniu chłoniaków dziecięcych, wiąŜe się ze 

znacznym ryzykiem wystąpienia powikłań, w tym zagraŜających Ŝyciu [130,131,144,145]. W 

początkowej fazie leczenia moŜe dojść do gwałtownego rozpadu nowotworu i wystąpienia 

tzw. „zespołu lizy guza” z zaburzeniami elektrolitowymi, metabolicznymi i objawami ostrej 

niewydolności nerek. W późniejszej fazie leczenia moŜe dojść do głębokiej supresji szpiku, z 

pancytopenią wymagającą przetoczeń preparatów krwiopochodnych. PrzedłuŜająca się 

neutropenia sprzyja rozwojowi cięŜkich, zagraŜających Ŝyciu infekcji, zwłaszcza bakteriami 

26

oportunistycznymi i grzybami. Infekcjom sprzyja teŜ uszkodzenie śluzówek przewodu 

pokarmowego z głębokimi nadŜerkami, które z jednej strony stanowią wrota zakaŜenia, z 

drugiej zaś uniemoŜliwiają pacjentowi przyjmowanie pokarmów. Zapalenie jelita grubego 

(typhlitis) prowadzić moŜe do rozwoju zmian martwiczych i cięŜkiej posocznicy. Wszystko to 

sprawia, Ŝe leczenie pacjenta z chłoniakiem jest wyjątkowo trudne i wymagające ogromnego 

doświadczenia. Jednak, mimo coraz lepszej opieki i wprowadzania nowych leków (np. 

Rasburykaza, czynnik wzrostu granulocytów), nadal w najlepszych ośrodkach onkologii 

dziecięcej śmiertelność dochodzi do około 3% [130,145] (choć jeszcze kilka lat temu do 

10%) i w duŜym stopniu zaleŜy od doświadczenia zespołu leczącego. 

 

W piśmiennictwie, zarówno krajowym, jak i światowym, brakuje doniesień 

analizujących dokładniej problemy diagnostyki i leczenia nowotworów u chorych z NBS. 

Dostępne opracowania dotyczące wyników leczenia chłoniaków i białaczek u pacjentów z 

NBS uwzględniają tyko pojedyncze przypadki [38,39,40,146,147,148,149,150] lub co 

najwyŜej kilka [12,30,151,152], w dodatku nie zawsze z dokładnie określonym podtypem 

chłoniaka. Według danych opublikowanego w 2000 roku raportu grupy BFM, 

podsumowującego wyniki trzech kolejnych wieloośrodkowych programów badań klinicznych 

prowadzonych w latach 1986 – 1997 w Niemczech (Hanower, Berlin, Erlangen, Jena, 

Wurzburg) oraz Austrii (Wiedeń), w grupie 1569 pacjentów z nowo rozpoznanym 

chłoniakiem znalazło się tylko 4 chorych z NBS i 5 chorych z A-T (ataksja- teleangiektazja), 

którzy poddani byli leczeniu [153,154]. Jedyna publikacja, w której przedstawiona została 

wstępna analiza wyników leczenia grupy chorych z NBS pochodziła z naszego ośrodka [155]. 

Warto podkreślić, Ŝe chociaŜ zespół Nijmegen występuje generalnie bardzo rzadko, to 

prawie połowę pacjentów zarejestrowanych na świecie stanowią chorzy znajdujący się w 

polskim rejestrze prowadzonym w Poradni Genetycznej IPCZD (n=120, listopad 2010). Z tej 

grupy ponad 70 pacjentów było lub nadal pozostaje pod opieką róŜnych klinik i poradni 

IPCZD, co stwarza unikatową szansę na długofalowe obserwacje względnie duŜej liczby 

chorych, tak pod kątem historii naturalnej, jak i reakcji na stosowane leczenie. 

PowyŜsze przesłanki stanowiły motywację podjęcia wyzwania do podsumowania w 

niniejszej pracy własnych, wieloletnich doświadczeń związanych z diagnozowaniem i 

leczeniem chłoniaków w unikatowej grupie 19 pacjentów z NBS. 

27

Tab. 4. Publikacje dotyczące przypadków leczenia białaczek i chłoniaków u pacjentów z NBS 

Autor – rok 

publikacji 

Gadomski 1997 

Liczba 

pacjentów 

4 

Płeć 

BD 

BD 

BD 

BD 

Wiek 

(lata) 

BD 

BD 

BD 

BD 

Typ NHL Program leczenia Wynik 

leczenia 

NHL 

Wszyscy: 

CR, (czas BD) 

NHL 

NHL 

NHL 

BFM 86 

lub 

LMB89 

Zgon wczesny 

Zgon wczesny 

Zgon w CR 

Nowak 1999 1 M 7 BLL BFM B-NHL-93 CR 1 rok 

Paulli 2000 1 M 8 DLBCL indywidualny Zgon (czas BD) 

Seidemann 2000 

4 

Sobol 2002 2 

M 

K 

K 

K 

M 

M 

9 

10,5 

15,5 

6,5 

6 

10 

DLBCL 

DLBCL 

DLBCL 

ALCL 

TLBL 

TLBL 

NHL-BFM-90 

NHL-BFM-90 

NHL-BFM-90 

NHL-BFM-90 

BFM NB-NHL93 

BFM NB-NHL93 

CR, 2,5 lat 

Zgon po 5 mies. 

CR, 6 lat 


CR 1 rok 

CR, leczony 

Moreno-Perez 

2002 

1 M 6 DLBCL LMB-89 (gr. A) CR 6 mies 

Resnick 2002 1 K 13 AML BD CR 1 rok 

Barth 2003 1 K 11 AML/T-NHL BFM 87 CR 2,5 roku 

Michallet 2003 1 M 23 T-PLL Pentostatyna CR 7 miesięcy 

Pasic 2004 1 K 10 TLBL BFM 90 CR 9 lat 

Szczepaniak- 

Kubat 2007 

2 

K 

K 

18 

5 

TLBL 

preB-ALL 

EURO-LB-02 

BFM 95 

CR 6 miesięcy 


Dumic 2007 1 K 17 DLBCL CHOP CR 3 lata 

Stockklausner 

2008 

Kostyuchenko 

2009 6 

1 K 

BD 

BD 

BD 

BD 

BD 

BD 

BD – brak danych 

T-PLL – T-cell prolymphocytic leukemia 

AML – ostra białaczka mielocytarna 

6 

9 

8 

9 

11 

7 

5 

6 

B-NHL 

następnie 

ALCL 

NHL 

B-NHL 

B-NHL 

NHL 

DLBCL 

Chłoniak 

histiocytarny 

R-CHOP 

NHL-BFM-95 

BD 

BD 

BD 

BD 

BD 

BD 

CR 3 lata 

CR 2 lata 

CR 8 lat 

Zgon 9 lat 

CR 6 lat 

Zgon 7 lat 

Zgon 5,5 lat 

Zgon 6 lat 

28

II. CEL PRACY 

Celem pracy była szczegółowa analiza przebiegu choroby, ocena wybranych parametrów 

diagnostycznych oraz podsumowanie wyników leczenia chłoniaków nieziarniczych u chorych 

z zespołem Nijmegen objętych opieką Kliniki Onkologii IPCZD w latach 1997-2008. 

CELE SZCZEGÓŁOWE 

• Ocena przebiegu klinicznego i porównanie wybranych parametrów diagnostycznych 

chłoniaków nieziarniczych u chorych z NBS i u pacjentów bez zaburzeń odporności 

(grupa referencyjna). 

• Ocena wybranych parametrów odporności humoralnej, komórkowej i zakaŜeń 

wirusowych oraz określenie ich przydatności we wczesnej diagnostyce chłoniaków w 

NBS. 

• Ocena wyników leczenia chłoniaków nieziarniczych w grupie chorych z NBS i w 

grupie referencyjnej w zaleŜności od typu chłoniaka, stosowanego protokołu i dawek 

kluczowych cytostatyków. 

• Opracowanie modelu opieki pediatryczno – onkologicznej dla chorych z zespołem 

Nijmegen. 

29

III. MATERIAŁ I METODY 

3.1. MATERIAŁ 

Analizą objęto łącznie 124 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi leczonych w 

Klinice Onkologii IPCZD w latach 1997 – 2008. 

Grupę badaną stanowiło 19 chorych z zespołem Nijmegen (NBS), 8 płci męskiej i 11 

płci Ŝeńskiej, w wieku od 3,8 do 23,9 lat (mediana 10,2 lat). U wszystkich pacjentów 

potwierdzono obecność mutacji 675del5 na obu allelach genu NBN. 

Grupę referencyjną (GR) stanowiło 105 pacjentów z chłoniakami i bez zaburzeń 

odporności, 62 płci męskiej i 43 płci Ŝeńskiej, w wieku od 1 roku do 18 lat (mediana 10,2 lat). 

3.2. METODY 

Praca ma charakter retrospektywny. Analizie poddano dokumentację medyczną obu 

grup pacjentów. Porównano przebieg procesu diagnostycznego, terapeutycznego oraz 

wyników leczenia chłoniaków nieziarniczych u chorych z zespołem Nijmegen (N=19) i 

chorych bez zaburzeń odporności (N=105). Analizowane parametry przedstawiono poniŜej. 

Przed rozpoczęciem pracy uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej. 

3.2.1. Ocena postępowania diagnostycznego 

Wywiad 

W kaŜdym przypadku analizowano wywiad chorobowy dotyczący pierwszych objawów 

sugerujących rozwój chłoniaka i ich dynamikę, od momentu pojawienia się objawów do 

chwili ustalenia rozpoznania chłoniaka. Ponadto, u pacjentów z NBS wywiad uzupełniony 

został informacjami o schorzeniach współistniejących oraz substytucji doŜylnymi preparatami 

immunoglobulin. 

Badanie kliniczne 

Wszyscy pacjenci poddani byli badaniu przedmiotowemu z oceną stanu ogólnego oraz 

następujących objawów: obiektywnej duszności, obecności patologicznych zmian skórnych 

oraz objawów skazy krwotocznej na skórze i śluzówkach, powiększenia obwodowych 

węzłów chłonnych, wątroby, śledziony, ślinianek, zmian osłuchowych nad polami płucnymi i 

sercem, patologicznych objawów neurologicznych. 

Badania laboratoryjne 

Podstawowe badania laboratoryjne wykonywane były w Zakładzie Diagnostyki 

Laboratoryjnej IPCZD. Analizowano wyniki następujących badań: 

30

1. Morfologia krwi z rozmazem (w momencie rozpoznania chłoniaka oraz w trakcie oceny 

toksyczności chemioterapii wg kryteriów CTC v3,0) 

2. StęŜenie dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH) w surowicy krwi (w chwili ustalenia 

rozpoznania chłoniaka). W związku z uŜywaniem róŜnych aparatów do oznaczeń (w latach 

1997-2000 aparat DIMENSION firmy Siemens, od roku 2001 do 2008 aparat ADVIA 1800 

firmy Siemens) oraz róŜnymi zakresami wartości prawidłowych, wyniki przedstawiono jako: 

(n) – wartości prawidłowe, (1n

4d. Wykrywanie DNA/RNA wirusów 

Obecność HBV DNA i HCV RNA wykrywano w surowicy krwi przy uŜyciu testów 

komercyjnych: Cobas Amplicor HBV monitor i Amplicor HCV wersja 2 (Roche Diagnostics, 

Branchburg, USA). Obecność EBV DNA w limfocytach krwi obwodowej wykrywano 

metodą ilościowego Real-Ti. Obecność CMV DNA w leukocytach krwi obwodowej 

wykrywano techniką PCR opracowaną przez Kapustę i wsp. [159]. 

Badania immunologiczne i wirusologiczne ww. grupy pacjentów były prowadzone w 

Pracowni Diagnostyki Immunologicznej i Biologii Molekularnej Zakładu Mikrobiologii i 

Immunologii Klinicznej IPCZD ramach grantów finansowanych przez: 

- Komitet Badań Naukowych (granty nr 4 S405 035 05 i 4 P05E 073 14) 

- Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa WyŜszego (granty nr N N407 1714 34 i 2 P05A 118 29 

- IPCZD, działalność statutowa (grant wewnętrzny nr S91/06). 

Diagnostyka obrazowa 

Wszystkie badania obrazowe wykonywano w Zakładzie Diagnostyki Obrazowej IPCZD. 

Badania ultrasonograficzne (USG) 

USG jamy brzusznej i okolicy zajętych węzłów obwodowych wykonywano u wszystkich 

pacjentów z NBS i grupy referencyjnej po 6-cio godzinnym okresie głodzenia. Oceniano: 

wielkość, strukturę i ewentualne naciekanie narządów miąŜszowych, obecność 

powiększonych węzłów chłonnych i ich echogeniczność, a takŜe zrastanie się ich w pakiety. 

Rezonans magnetyczny (MR) 

Badanie MR wykonywano aparatem Simens Maestro Sonata Plus 1,5T. 

W grupie pacjentów z NBS było to badanie podstawowe. Oceniano zajęcie szyi, śródpiersia, 

narządów jamy brzusznej i miednicy małej, kanału kręgowego i okolicy przykręgosłupowej, 

mózgowia i twarzoczaszki, oraz obwodowych węzłów chłonnych. U pacjentów z grupy 

referencyjnej badanie wykonywano w przypadku podejrzenia zajęcia kanału kręgowego i 

okolicy przykręgosłupowej. 

Badanie radiologiczne (Rtg) klatki piersiowej 

Badania rentgenowskie wykonywano aparatem PROTEUS XR/a – PRESTIGE SI. 

Rtg klatki piersiowej wykonywano powszechnie u pacjentów z grupy referencyjnej. U 

pacjentów z NBS, ze względu na nadwraŜliwość na promieniowanie jonizujące, badanie to 

wykonywano wyjątkowo, głównie u chorych z zespołem Ŝyły głównej górnej oraz u 

pacjentów z płynem w jamach opłucnowych przed i po załoŜeniu drenaŜu. 

Tomografia komputerowa (TK) 

32

Badanie TK wykonywano aparatem LIGHT SPEED PRO16. Obrazowanie TK klatki 

piersiowej i szyi oraz jamy brzusznej i miednicy małej wykonywano u wszystkich pacjentów 

z grupy referencyjnej w momencie ustalania rozpoznania, natomiast badanie mózgu, 

twarzoczaszki i innych rejonów w zaleŜności od wskazań. 

U pacjentów z NBS nie wykonywano badań diagnostycznych metodą TK z uwagi na 

nadwraŜliwość na promieniowanie jonizujące. 

Ocena cytomorfologiczna i immunofenotypowa materiału z guza 

Badania były wykonywane w Zakładzie Patologii IPCZD oraz weryfikowane w Zakładzie 

Patologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w Warszawie. 

U wszystkich pacjentów pobierano węzeł chłonny w całości metodą chirurgiczną, a w 

wybranych przypadkach wykonywano równieŜ biopsję innych narządów. Materiał tkankowy 

słuŜył do badań histologicznych (barwienie hematoksyliną i eozyną) i badań 

immunohistochemicznych (barwienia skrawków parafinowych i mroŜonych z uŜyciem 

szerokiego panelu przeciwciał monoklonalnych i poliklonalnych wykrywających określone 

epitopy: CD1a, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD19, CD20, CD30, CD45, CD56, 

CD79a, Bcl2, Bcl6, ALK-1, Tdt, IgG, IgA, IgM, anty-Ig kappa, anty-Ig lambda). Uzyskane 

wyniki były podstawą do ustalenia rozpoznania i klasyfikacji rozrostów limfoidalnych. 

Ze względu na brak moŜliwości reklasyfikacji materiału biopsyjnego z wszystkich 

chłoniaków zgodnie z najnowszą klasyfikacją WHO 2008 [72] utrzymano klasyfikację WHO 

2001 [71]. 

Stadium zawansowania chłoniaka oceniano według obowiązującej klasyfikacji 

zaproponowanej przez Sharon Murphy [120] – Tabela 2 (Wstęp) 

3.2.2. Ocena procesu i wyników leczenia 

Oddzielnie analizowano przebieg leczenia chłoniaków B- i T-komórkowych. 

Szczegółowe protokoły leczenia chłoniaków nieziarniczych z komórek B (wg programów 

LMB89 i LMB2001) oraz chłoniaków nieziarniczych z komórek T (wg programów BFM90 i 

EURO-LB02) zamieszczono w Aneksie. 

Skuteczność leczenia chłoniaków nieziarniczych z komórek B oceniano zgodnie z 

protokołem po kolejnych kuracjach: COP, CYM1, Sekwencji 1, CYVE2, Sekwencji 4. 

Skuteczność leczenia chłoniaków nieziarniczych z komórek T oceniano w 33 dobie protokołu 

I oraz po zakończeniu kaŜdego kolejnego protokołu: I, M, II, leczenia podtrzymującego. 

Skuteczność leczenia oceniano w oparciu o następujące kryteria: 

33

- całkowita remisja (CR, ang. complete remission): brak obecności guza w badaniu 

klinicznym i badaniach dodatkowych, 

- częściowa remisja (PR, ang partial remission): zmniejszenie pierwotnej masy guza ≥ 50%, 

- stabilizacja (SD, ang. stabilization of disease): zmniejszenie masy guza o mniej niŜ 50%, 

- progresja (PD, ang. progressive disease): powiększenie masy guza o ponad 25% lub 

pojawienie się nowych ognisk nowotworu. 

Toksyczność leczenia oceniano wg powszechnie obowiązujących kryteriów CTC AE v 

3.0 (od ang. Common Terminology Criteria Adverse Events). 

Dawki leków były modyfikowane w zaleŜności od stanu klinicznego, przebytych 

powikłań oraz okresu leczenia. 

Ze względu na odmienną strategię postępowania i modyfikacje dawki stosowanych leków 

u pacjentów z NBS przed i po roku 2000, podzielono ich na 2 grupy celem porównania 

uzyskanych wyników leczenia: 

grupa I – pacjenci leczeni w latach 1997 – 2000, którzy otrzymywali dawki leków poniŜej 

80% zalecanej dawki obliczanej na m 2 powierzchni ciała (10 chorych), 

grupa II – pacjenci leczeni w latach 2001 - 2008, u których dawki leków przekraczały 80% 

zalecanej dawki obliczanej na m 2 powierzchni ciała (8 chorych). 

Jedna pacjentka z grupy II nie była leczona chemioterapią (decyzja rodziców). 

3.2.3. Analiza statystyczna 

Analiza czasu przeŜycia, definiowanego jako czas od chwili ustalenia rozpoznania do daty 

ostatniej obserwacji lub zgonu, została przedstawiona w oparciu o model Kaplana-Meyera, 

grupy porównywano testem log-rank. 

W analizie parametrów jakościowych (objawy kliniczne, lokalizacja choroby, zajęcie 

szpiku i oun) wykorzystano test chi-kwadrat, przy małej liczebności grup stosowano 

poprawkę Yatesa i dokładny test Fishera. Dla parametrów, w przypadku których występowało 

więcej klas niŜ dwie (a zatem tworzone były tablice wielopolowe) posługiwano się testami 

Pearsona chi-kwadrat i największego prawdopodobieństwa chi-kwadrat. 

W analizie cech ilościowych które nie spełniały warunku rozkładu normalnego, co zostało 

sprawdzone testem Kołmogorowa-Smirnowa, (długości wywiadu chorobowego, stadium 

zaawansowania chłoniaka, wartości LDH), wnioskowanie statystyczne zostało oparte na 

teście nieparametrycznym Mann-Whitney (Wilcoxon). Istotność statystyczną stwierdzano 

przy p

IV. WYNIKI 

4.1. Ogólna charakterystyka pacjentów z NHL 

Charakterystykę obu grup pacjentów (z NBS i GR) leczonych z powodu chłoniaków 

przedstawiono w Tabeli 6. 

Tabela 6. Charakterystyka pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej leczonych z powodu 

NHL 

NBS 

GR 

n=19 % n=105 % 

Płeć (M : K) 8 : 11 42 : 58 62 : 43 59 : 41 

Wiek (lata) 

Mediana 

Zakres 

Typ chłoniaka 

B-NHL 

BLBL 

BL 

DLBCL 

10,2 

3,8 –23,9 

10 

- 

3 

7 

53 

- 

16 

37 

10,2 

1,0 – 18,0 

79 

7 

60 

12 

75 

7 

56 

12 

T-NHL 

TLBL 

PTCL 

ALCL 

Stadium zaawansowania 

I 

II 

III 

IV 

Zajęcie szpiku i/lub oun 

Tylko szpik 

Tylko oun 

Szpik i oun 

LDH 

Norma 

N< x 2N 

Pierwotna lokalizacja 

Śródpiersie 

Jama brzuszna 

Obwodowe węzły chłonne 

Okolica przykręgosłupowa 

Nosogardło 

OUN 

Kości 

Inne 

9 

8 

1 

- 

1 

2 

12 

4 

3 

- 

1 

9 

5 

5 

9 

2 

4 

2 

1 

- 

- 

1 

47 

42 

5 

- 

5 

11 

63 

21 

16 

- 

5 

48 

26 

26 

48 

11 

21 

11 

5 

- 

- 

5 

26 

20 

- 

6 

5 

18 

45 

37 

23 

10 

4 

32 

29 

44 

28 

40 

9 

4 

8 

6 

6 

2 

25 

19 

- 

6 

5 

17 

43 

35 

22 

10 

4 

30 

28 

42 

27 

38 

9 

4 

8 

6 

6 

2 

35

Płeć. 

Proporcje płci prezentowały się odmiennie; w grupie pacjentów z NBS proporcja 

dziewcząt do chłopców wynosiła 3:2, w grupie referencyjnej 2:3. RóŜnica nie była istotna 

statystycznie (p=0,2306). 

Wiek. 

Mediana wieku zachorowania na chłoniaka w obu grupach wynosiła 10,2 lat 

(p=0,9004), zakres u chorych z NBS 3,8- 23,9 lat, w grupie referencyjnej 1,0-18,0 lat. 

Rodzaj chłoniaka. 

Wśród pacjentów z NBS chłoniaki z komórek B i T występowały ze zbliŜoną 

częstością (53% i 47%), wśród pacjentów z grupy referencyjnej przewaŜały chłoniaki B- 

komórkowe (74%) (Tabela 5, Rycina 1). RóŜnica pomiędzy grupami była istotna 


NBS 

G 

26% 

47% B-NHL 

53% 

T-NHL 

B-NHL 

T-NHL 

74% 

Ryc. 1. Częstość występowania poszczególnych typów chłoniaków u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

Stadium zaawansowania. 

Chłoniaki w I i II stadium zaawansowania rozpoznano u 16% chorych z NBS i 22% 

chorych w grupie referencyjnej, w stadium III odpowiednio u 63% i 43%, w stadium IV u 

21% i 35% (Rycina 2). RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,4978). 

36

70 

60 

63 

Odsetek pacjentów 

50 

40 

30 

20 

10 

5 

5 

11 

17 

43 

21 

35 

NBS 

GR 

0 

I II III IV 

Rycina 2. Rozkład stadium zaawansowania chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

Zajęcie szpiku i OUN. 

Zajęcie szpiku stwierdzono u 3 (16%) pacjentów z NBS i 23 (22%) chorych w grupie 

referencyjnej, szpiku i ośrodkowego układu nerwowego odpowiednio u jednego chorego (5%) 

z NBS i 4 chorych (4%) z grupy referencyjnej. Izolowane zajęcie OUN występowało u 10 

(10%) pacjentów bez zaburzeń odporności (Rycina 3). Nie stwierdzono róŜnic istotnych 


25 

22 


20 

15 

10 

5 

16 

10 

5 

4 

NBS 

GR 

0 

0 

szpik oun szpik i oun 

Rycina 3.Zajęcie szpiku i/lub OUN w chłoniakach u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

StęŜenie LDH. 

Wysokie stęŜenia LDH, tj. przekraczające dwukrotnie górną granicę normy, częściej 

obserwowano u pacjentów z grupy referencyjnej (42%) niŜ u pacjentów z NBS (26%). 

Wartości powyŜej górnego zakresu normy, ale nie przekraczające jej dwukrotnej wartości 

stwierdzono w obydwu grupach z podobną częstością (26% w NBS i 28% w grupie 

referencyjnej). Prawidłowe stęŜenia LDH występowały u prawie połowy (48%) chorych z 

NBS i u 30% chorych w grupie referencyjnej (Rycina 4). RóŜnice nie były istotne 


37

60 

50 

48 

42 

odsetek pacjentów 

40 

30 

20 

30 

28 

26 26 

NBS 

GR 

10 

0 

4.2. Charakterystyka pacjentów z B-NHL 

Szczegółową charakterystykę obu grup pacjentów (z NBS i GR) leczonych z powodu 

chłoniaków B-komórkowych przedstawiono w Tabeli 7. 


B-NHL 

B-NHL 

(%) 

Płeć (M : K) 3 : 7 

(30:70) 

Wiek (lata) 

Mediana 

Zakres 


I 

II 

III 

IV 


Tylko szpik 

Tylko oun 

Szpik i oun 

LDH 

Norma 

N< x 2N 


Śródpiersie 

Jama brzuszna 

Obwodowe węzły 

chłonne 

Okolica 

przykręgosłupowa 

Nosogardło 

Oun 

Kości 

Inne 

10,5 

4– 23,9 

1 (10) 

2 (20) 

6 (60) 

1 (10) 

- 

- 

1 (10) 

5 (50) 

3 (30) 

2 (20) 

3 (30) 

2 (20) 

1 (10) 

2 (20) 

1 (10) 

- 

- 

1 (10) 

NBS (n=10) 

BLBL 

BL/BLL 

DLBCL 

B-NHL 

N=0 N=3 N= 7 (%) 

- 1 : 2 2 : 5 51 : 28 

(65:35) 

- 6,1 

4- 8,5 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

1 

2 

- 

- 

- 

- 

2 

1 

- 

1 

1 

- 

- 

1 

- 

- 

- 

11,5 

4,5-23,9 

1 

1 

4 

1 

- 

- 

1 

3 

2 

2 

2 

1 

1 

2 

- 

- 

- 

1 

9.9 

4– 23,9 

5 (6) 

16 (20) 

35 (44) 

23 (30) 

12 (15) 

7 (9) 

4 (5) 

26 (33) 

24 (30) 

29 (37) 

6 (8) 

42 (53) 

6 (8) 

4 (5) 

8 (10) 

5 (6) 

6 (8) 

2 (3) 

GR (n=79) 

BLBL 

BL/BLL 

DLBCL 

N=7 N=60 N= 12 

4 : 3 42 : 18 5 : 7 

6,9 

1,0-11,8 

- 

- 

2 

5 

2 

1 

2 

1 

2 

4 

- 

2 

- 

- 

- 

3 

2 

- 

9,3 

1,4-17,1 

3 

12 

27 

18 

10 

6 

2 

20 

16 

24 

- 

40 

2 

4 

7 

2 

3 

2 

14,2 

10,3-16,7 

2 

4 

6 

- 

- 

- 

- 

5 

6 

1 

6 

- 

4 

- 

1 

- 

1 

- 

39

Płeć. 

Obserwowano odwrotną proporcję płci w zachorowaniach na chłoniaki B-komórkowe 

wśród pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej: w pierwszej przewaŜały dziewczęta (70%), 

w drugiej - chłopcy (65%). RóŜnica była istotna statystycznie (p=0,0449). 

Na DLBCL w obydwu grupach częściej chorowały dziewczęta, w proporcjach 1:2,5 wśród 

chorych z NBS i 1:1,4 w grupie referencyjnej (p=0,3469) 

Wiek. 

Mediana wieku zachorowania wynosiła 10,5 lat u pacjentów z NBS i 9,9 lat w grupie 

referencyjnej (p=0,2050) i róŜniła się w poszczególnych podtypach: odpowiednio 6,1 roku i 

9,3 roku dla BL/BLL (p=0,0613) oraz 11,5 i 14,2 roku dla DLBCL (p=0,0572). 


W grupie chorych z NBS przewaŜali pacjenci z rozlanymi chłoniakami z duŜych 

komórek B – DLBCL: 7 z 10 (70%) chorych, pozostali trzej (30%) rozwinęli chłoniaki 

BL/BLL. Wszyscy pacjenci z DLBCL reprezentowali fenotyp wywodzący się z 

aktywowanych limfocytów B (CD10-, Bcl6-). 

W grupie referencyjnej dominowali pacjenci z chłoniakami BL/BLL: 60 z 79 (76%) 

chorych. Znacznie mniejsze grupy stanowili chorzy z DLBCL - 12 (15%) i BLBL – 7 (9%). 

Ten ostatni podtyp B-NHL obserwowano jedynie u pacjentów z grupy referencyjnej. 

U 8 z 12 chorych z grupy referencyjnej określono fenotyp DLBCL, 7 reprezentowało 

fenotyp wywodzący się z komórek centrum rozrodczego węzła chłonnego (GC). 

RóŜnice w częstości występowania podtypów B-NHL pomiędzy obu grupami były 

istotne statystycznie (p=0,0032). 

Na rycinie 6 przedstawiono podtypy B-NHL występujące w grupie chorych z NBS i w 

grupie referencyjnej. 

NBS 

GR 

0% 

15% 

9% 

30% 

BLBL 

BL 

DLBCL 

BLBL 

BL 

DLBCL 

70% 

76% 

Rycina 6. Częstość występowania poszczególnych podtypów B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

40


W obu grupach przewaŜały chłoniaki w III stadium zaawansowania: 60% (6 

pacjentów) w grupie NBS i 44% (35 pacjentów) w grupie referencyjnej. W IV stadium 

zaawansowania leczono 1 (10%) pacjenta w grupie NBS (DLBCL) i 23 (30%) w grupie 

referencyjnej (18 BL i 5 BLBL). Chorzy w I i II stadium zaawansowania stanowili w obu 

grupach około 30%. RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,6030) (Rycina 7). 

70 

60 

60 


50 

40 

30 

20 

10 

10 

6 

20 

20 

44 

10 

30 

NBS 

GR 

0 

I II III IV 

Rycina 7. Porównanie stadium zaawansowania B-NHL u pacjentów z NBS i GR 

W przypadku DLBCL w I i II stadium zaawansowania rozpoznano chorobę u 2 z 7 (29%) 

chorych z NBS i 6 z 12 (50%) chorych z grupy referencyjnej. U większości pacjentów w momencie 

rozpoznania chłoniaka stwierdzano stadium III: u 4 (57%) chorych z NBS i u 6 (50%) chorych z grupy 

referencyjnej. W stadium IV chłoniaka rozpoznano tylko u 1 pacjenta z NBS. RóŜnice pomiędzy 

grupami nie były istotne statystycznie (p=0,3642) 


Zajęcie szpiku i OUN stwierdzono u 1 pacjenta z NBS i 4 (4%) z grupy referencyjnej. 

Izolowane zajęcie szpiku lub OUN stwierdzono tylko u chorych z grupy referencyjnej, 

odpowiednio w 15% i 9%, p=0,0602 (Rycina 8). 

16 

15 

14 


12 

10 

8 

6 

4 

9 

10 

4 

NBS 

GR 

2 

0 

0 0 


Rycina 8. Zajęcie szpiku i OUN w B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

41

W DLBCL nie obserwowano zajęcia szpiku ani OUN wśród pacjentów grupy 

referencyjnej; u chorych z NBS w jednym przypadku doszło do zajęcia szpiku i OUN 

(p=0,4223). 


StęŜenia LDH w surowicy krwi chorych z chłoniakami B-komórkowymi utrzymywały 

się w granicach prawidłowych u połowy pacjentów z NBS i jednej trzeciej chorych z grupy 

referencyjnej, natomiast u 30% chorych w obu grupach były podwyŜszone, ale nie 

przekraczały dwukrotnej wartości normy (Rycina 9). Wysokie stęŜenia, tj. przekraczające 

dwukrotnie lub więcej wartości prawidłowe stwierdzono u 20% chorych z NBS i 37% 

chorych grupy referencyjnej. RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,5138). 

60 

50 

50 


40 

30 

20 

33 

30 

30 

20 

37 

NBS 

GR 

10 

0 

chłonnych rozpoznano u 1 chorego (10%) z NBS i 6 (8%) chorych z grupy referencyjnej. 

Stosunkowo często w grupie chorych z NBS obserwowano lokalizację przykręgosłupową: u 

2 z 10 (20%) pacjentów, w porównaniu do 4 z 78 (5%) chorych z grupy referencyjnej. 

Lokalizacja ogniska pierwotnego w nosogardle dotyczyła 1 chorego (10%) z NBS i 8 chorych 

(10%) z grupy referencyjnej. Pierwotne zajęcie kości lub OUN obserwowano jedynie wśród 

pacjentów bez zaburzeń odporności, odpowiednio u 6 (8%) i 5 (6%). Porównanie lokalizacji 

pierwotnej NHL w obu grupach przedstawiono graficznie na rycinie 10. 

60 

54 

50 


40 

30 

20 

10 

0 

30 

6 

20 

10 

8 

20 

5 

10 10 

8 

6 

0 0 

10 

3 

NBS 

GR 

śródpiersie 

jama brzuszna 

węzły obwodowe 

przykręgosłupowo 

nosogardło 

oun 

kości 

inne 

Rycina 10. Lokalizacja ogniska pierwotnego B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

W przypadku DLBCL w obu grupach pacjentów przewaŜała lokalizacja ogniska 

pierwotnego w śródpiersiu: u 50% chorych z grupy referencyjnej i 29% chorych z NBS 

(p=0,3615). W obwodowych węzłach chłonnych pierwotną lokalizację stwierdzano u 33% 

chorych z grupy referencyjnej i 14% chorych z NBS (p=0,3631). Okolica przykręgosłupowa 

z wnikaniem do kanału kręgowego stanowiła pierwotną lokalizację u 29% chorych z NBS; 

nie stwierdzano takiego przypadku u chorych z grupy referencyjnej. Ognisko pierwotne 

DLBCL w kościach i nosogardle stwierdzano tylko w grupie referencyjnej, po jednym 

przypadku. 

4.3. Charakterystyka pacjentów z T-NHL 

Szczegółową charakterystykę obu grup pacjentów (z NBS i GR) leczonych z powodu 

chłoniaków T-komórkowych przedstawiono w Tabeli 7. 

43


T-NHL 

T-NHL 

(%) 

Płeć (M : K) 5 : 4 

(56:44) 

Wiek (lata) 

Mediana 

Zakres 


I 

II 

III 

IV 


Tylko szpik 

Tylko oun 

Szpik i oun 

LDH 

Norma 

N< x 2N 


Śródpiersie 

Jama brzuszna 

Obwodowe węzły chłonne 

Okolica 

przykręgosłupowa 

Nosogardło 

Oun 

Kości 

Inne 

10,5 

3,8– 19 

- 

- 

6 (67) 

3 (33) 

3 (33) 

- 

- 

4 (44) 

2 (22) 

3 (33) 

6 (67) 

- 

3 (33) 

- 

- 

- 

- 

- 

NBS (n=9) 

TLBL PTCL ALCL T-NHL 

N=8 N=1 N= 0 (%) 

5 : 3 0 : 1 - 12 : 14 

(44:56) 

10,8 

3,8- 19 

- 

- 

5 

3 

3 

- 

- 

4 

2 

2 

6 

- 

2 

- 

- 

- 

- 

- 

8,0 

- 

- 

- 

1 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

1 

- 

- 

1 

- 

- 

- 

- 

- 

- 11,0 

2,6– 18 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

12 (46) 

14 (54) 

11 (41) 

3 (11) 

- 

6 (23) 

5 (19) 

15 (58) 

22 (85) 

1 (4) 

2 (7) 

- 

- 

1 (4) 

- 

- 

GR (n=26) 

TLBL PTCL ALCL 

N=20 N=0 N= 6 

9 : 11 - 3 : 4 

10,4 

2,8-18 

- 

- 

7 

13 

11 

2 

- 

2 

3 

15 

18 

1 

1 

- 

- 

- 

- 

- 

- 12,7 

2,6-16 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

5 

1 

- 

1 

- 

4 

2 

- 

4 

- 

1 

- 

- 

1 

- 

- 

Płeć. 

W T-NHL proporcja chłopców do dziewcząt wyniosła 5:4 (1,3:1) w grupie NBS i 4:5 

(1:1,3) w grupie referencyjnej (p=0,7112), w TLBL odpowiednio 1,7:1 oraz 1:1,2 

Wiek. 

Mediana wieku zachorowania na T-NHL w obu grupach była zbliŜona: 10,5 oraz 11 

lat, podobnie w TLBL: 10,8 i 10,4 lat, odpowiednio u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej, róŜnica nie była istotna statystycznie (p=0,6807 i p=0,9451). 


W obu grupach przewagę stanowili pacjenci z rozrostem z prekursorowych komórek T 

(TLBL): 8 z 9 (89%) chorych z NBS i 20 z 27 (73%) chorych grupy referencyjnej. U 7 (27%) 

44

pacjentów grupy referencyjnej rozpoznano ALCL; tego podtypu chłoniaka nie obserwowano 

u pacjentów z NBS. U jednej chorej z NBS rozpoznano chłoniaka z obwodowych komórek T 

(PTCL), typ angioimmunoblastyczny (AILT); przypadków PTCL nie stwierdzano wśród 

pacjentów grupy referencyjnej. RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,0787). 

Na rycinie 11 przedstawiono podtypy T-NHL występujące w grupie chorych z NBS i 

w grupie referencyjnej. 

NBS 

GR 

11% 0% TLBL 

27% 

PTCL 

ALCL 

0% 

TLBL 

PTCL 

ALCL 

73% 

89% 

Rycina 11. Częstość występowania poszczególnych podtypów T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej. 


W obu grupach chłoniaka rozpoznawano w III lub IV stadium zaawansowania (Ryc. 4.3.4.), 

stadium IV częściej (54% chorych) stwierdzano w grupie referencyjnej niŜ wśród pacjentów z NBS 

(33%). RóŜnice nie były statystycznie istotne (p=0,2886) (Rycina 12). 

80 

70 

67 


60 

50 

40 

30 

20 

46 

33 

54 

NBS 

GR 

10 

0 

0 0 0 0 

I II III IV 

Rycina 12. Porównanie stadium zaawansowania T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

W przypadku TLBL w grupie NBS przewaŜali pacjenci w stadium III (62,5%), 

pozostali prezentowali stadium IV (37,5%). W grupie referencyjnej proporcje przedstawiały 

45

się odwrotnie: u większości pacjentów chłoniaka rozpoznano w stadium IV (65%), u 

pozostałych 35% w stadium III. RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,1854). 


Wśród pacjentów z NBS w stadium IV stwierdzano tylko zajęcie szpiku (33% chorych), 

wśród pacjentów z grupy referencyjnej oprócz izolowanego zajęcia szpiku (41% chorych) 

takŜe izolowane zajęcie OUN (11% chorych). RóŜnice nie były istotne statystycznie 

(p=0,4231) (Rycina 13). 

45 

40 

41 

35 

33 


30 

25 

20 

15 

10 

5 

0 

11 

0 0 0 


NBS 

GR 

Rycina 13. Zajęcie szpiku i OUN w T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej. 

W przypadku TLBL zajęcie szpiku stwierdzano u 3 chorych (33%) z NBS i 11 chorych 

(56%) z grupy referencyjnej, zajęcie OUN tylko u 2 chorych (10%) z grupy referencyjnej. 

RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,2853) 


Prawidłowe stęŜenia LDH częściej stwierdzano u pacjentów z NBS (44%) niŜ z grupy 

referencyjnej (23%), natomiast odsetek wysokich stęŜeń (>2N) był wyŜszy u chorych z grupy 

referencyjnej (58%) niŜ u pacjentów z NBS (33%), ale róŜnice nie były istotne statystycznie 

(p=0,3927) (Rycina 14). 

46

70 

60 

58 


50 

40 

30 

20 

44 

23 

22 

19 

33 

NBS 

GR 

10 

0 

W przypadku TLBL pierwotna lokalizacja w śródpiersiu dotyczyła 75% chorych z NBS 

i 90% chorych z grupy referencyjnej, róŜnica nie była istotna statystycznie (p=0,8694). 

Pierwotne ognisko chłoniaka w obwodowych węzłach chłonnych stwierdzono u 2 (25%) 

chorych z NBS i 1 (5%) chorego z grupy referencyjnej. 

4.4. Wywiad chorobowy przed rozpoznaniem chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

4.4.1. Objawy chłoniaka nieziarniczego u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej. 

Objawy chłoniaka przed ustaleniem rozpoznania u 19 pacjentów z NBS i 105 

pacjentów z grupy referencyjnej przedstawiono w Tabeli 8). 

Tabela 8. Porównanie typów i częstości występowania pierwszych objawów chłoniaka u 

pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

NHL 

Pierwsze objawy 

NBS 

GR 

n=19 (%) n=105 (%) 

P 

Gorączka 8 (42) 16 (15) 0,0064 

Kaszel 7 (37) 24 (23) 0,1952 

Duszność 6 (32) 19 (18) 0,1776 

Zespół Ŝyły głównej górnej 5 (26) 7 (7) 0,0077 

Ból brzucha 6 (32) 39 (37) 0,5885 

Paraplegia 2 (11) 4 (4) 0,0386 

Limfadenopatia obwodowa: 

uogólniona 7 (37) 12 (11) 0,0143 

lokalna 10 (53) 36 (34) 0,1356 

Najczęstszym objawem chłoniaka nieziarniczego u pacjentów z NBS była 

limfadenopatia obwodowa, którą stwierdzono u 17 z 19 (90%) pacjentów, nieco częściej w 

postaci lokalnego (53%) niŜ uogólnionego (37%) powiększenia węzłów chłonnych. W grupie 

referencyjnej równieŜ częściej dochodziło do lokalnej limfadenopatii (34%) niŜ do 

uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych (11%). W obu grupach najczęściej zajęte były 

węzły chłonne szyjne, następnie u pacjentów z NBS węzły pachowe, a w grupie referencyjnej 

węzły nadobojczykowe. Uogólnione powiekszenie węzłów chłonnych istotnie częściej 

wystepowało u pacjentów z NBS (p=0,0143). 

Ból brzucha związany z lokalizacją choroby w jamie brzusznej występował z podobną 

częstością w grupie pacjentów z NBS (32%) i w grupie referencyjnej (37%). 

48

Takie objawy jak gorączka, kaszel, duszność związane z obecnością guza śródpiersia 

częściej dotyczyły pacjentów z zespołem Nijmegen. Istotne statystycznie róŜnice (p= 0,0064) 

wykazano jedynie w przypadku gorączki, która mogła być związana zarówno z obecnością 

nowotworu jak i współistniejącym zakaŜeniem. 

Zespół Ŝyły głównej górnej związany u uciskiem szybko rosnącej masy guza 

śródpiersia na tchawicę i Ŝyłę główną górną z utrudnieniem odpływu krwi z górnej połowy 

ciała istotnie częściej obserwowany był w grupie chorych z NBS (p=0,0077) 

Objawy paraplegii związane z obecnością guza okolicy przykręgosłupowej 

wnikajacego do kanału kręgowego częściej stwierdzano wśród pacjentów z NBS (11%) niŜ 

wśród pacjentów z grupy referencyjnej (4%). RóŜnica była istotna statystycznie (p=0,0386) 

Pierwsze objawy chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej graficznie 

przedstawiono na Rycinie 16. 

100 

90 

90 

80 


70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

42 

15 

37 

23 

32 

18 

26 

7 

37 

32 

11 

4 

45 

NBS 

GR 

0 

gorączka 

kaszel 

duszność 

zŜgg 

ból brzucha 

paraplegia 

limfadenopatia 

Rycina 16. Pierwsze objawy chłoniaka nieziarniczego u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

49

4.4.2. Wywiad chorobowy przed rozpoznaniem chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

Tabela 9. Czas od wystąpienia pierwszych objawów do ustalenia rozpoznania NHL (tygodnie) w 

grupie pacjentów NBS i w grupie referencyjnej 

Czas (tygodnie) 

Rozpoznanie 

Mediana / zakres 

NBS GR P 

Wszystkie chłoniaki 

13 5,0 

(1 - 32) (1 – 16) 

0,0127 

Chłoniaki z komórek B 

10 4,0 

(2 – 28) (1 – 16) 

0,0098 

- BLBL --- 

10 

(8 – 16) 

__ 

- BL 

8,0 5,0 

(2 – 20) (1 – 15) 

__ 

- DLBCL 

16 6,5 

(7 - 28) (2 – 16) 

0,0073 

Chłoniaki z komórek T/NK 

6,5 4,0 

(1 – 32) (1 – 12) 

0,5241 

- TLBL 

5,0 3,5 

(1 – 12) (1 – 12) 

0,8764 

- PTCL 32 --- __ 

- ALCL --- 5,0 __ 

We wszystkich typach chłoniaków okres czasu jaki upłynął od pojawienia się 

pierwszych objawów do chwili ustalenia rozpoznania (Tab.9) był dłuŜszy w grupie pacjentów 

z NBS, w tym ponad dwukrotnie dłuŜszy dla całej grupy chłoniaków łącznie (mediana 13 

tygodni u pacjentów z NBS i 5 tygodni w grupie referencyjnej; p=0,0127) oraz chłoniaków z 

komórek B (mediana 10 tygodni u pacjentów z NBS i 4 tygodnie w grupie referencyjnej; 

p=0,0098). Największa róŜnica dotyczyła długości wywiadu w przypadku DLBCL: mediana 

16 tygodni wśród pacjentów z NBS oraz 6,5 tygodnia w grupie referencyjnej (p=0,0073). 

Najkrótszy wywiad chorobowy w obu grupach obserwowano w chłoniakach 

limfoblastycznych z komórek T (mediana 5 tygodni u pacjentów z NBS i 3,5 tygodnia w 

grupie referencyjnej), ale w tym przypadku róŜnica nie była istotna statystycznie (Tab. 9). 

Na rycinie 17 przedstawiono graficznie porównanie czasu trwania wywiadu 

chorobowego w grupie NBS i w grupie referencyjnej. 

50

18 

16 

16 

14 

13 

tygodnie (mediana) 

12 

10 

8 

6 

4 

5 

10 

4 

6,5 

6,5 

4 

5 

3,5 

NBS 

GR 

2 

0 

NHL B-NHL DLBCL T-NHL TLBL 

Rycina 17. Czas trwania objawów przed rozpoznaniem chłoniaka u pacjentów z NBS i w 


4.5. Przebieg chłoniaków u pacjentów Z NBS 

4.5.1. Czynniki obciąŜające i choroby współistniejące 

U wszystkich pacjentów z NBS stwierdzano współistnienie schorzeń oraz czynników 

obciąŜających leczenie (Tab. 10) 

Tabela 10. Czynniki obciąŜające u pacjentów z NBS przed rozpoznaniem chłoniaka: 

Czynniki obciąŜające 

Niedobory odporności 

- humoralnej 

- komórkowej 

Liczba pacjentów 

17/17 

16/17 

Substytucja preparatami immunoglobulin 12 

Nawracające infekcje dróg oddechowych 

15 

- rozstrzenia oskrzeli 

8 

- kolonizacja dróg oddechowych Pseudomonas aeruginosa 2 

ZakaŜenia układu moczowego 7 

ZakaŜenia przewodu pokarmowego z przewlekłą biegunką 4 

Zapalenia ucha środkowego, w tym 

12 

- powikłane zapaleniem opon mózgowych 

1 

- powikłane zapaleniem wyrostka sutkowego 

1 

- powikłane przewlekłym wyciekiem z ucha 

1 

Próchnica zębów 15 

Przewlekła antybiotykoterapia 6 

Przewlekła sterydoterapia 2 

Infekcje wirusowe: 

- EBV 

- CMV 

- HBV 

- HCV 

9 

4 

5 

2 

51

U wszystkich pacjentów wykazano niedobory immunologiczne, w tym u 17 róŜnego 

stopnia zaburzenia odporności humoralnej, a u 16 równieŜ zaburzenia odporności 

komórkowej. 

Nawracające infekcje dróg oddechowych występowały u 15 pacjentów, u 8 z nich 

powikłane były rozstrzeniami oskrzeli a u 2 kolonizacją dróg oddechowych Pseudomonas 

aeruginosa. Sześcioro dzieci otrzymywało przewlekłą antybiotykoterapię. 

Z powodu głębokiej hipogammaglobulinemii i nawracających infekcji 12 dzieci (63%) 

wymagało stałej substytucji doŜylnymi preparatami immunoglobulin podawanymi co 3 

tygodnie. Substytucję rozpoczęto od 4 do 81 miesięcy przed rozpoznaniem chłoniaka, 

mediana 47 miesięcy. 

Jedna pacjentka wymagała przewlekłej sterydoterapii z powodu skórnej postaci 

sarkoidozy oraz zapalenia naczyniówki. Pacjentka ta cierpiała równieŜ na jaskrę wtórną, 

padaczkę i zapalenie przełyku II stopnia. 

Jeden pacjent (nr 8) był dwukrotnie leczony sterydami przed rozpoznaniem chłoniaka: 

6 lat wcześniej z powodu cięŜkiej anemii hemolitycznej wywołanej terapią interferonem alfa 

z powodu aktywnego zakaŜenia wirusem zapalenia wątroby typu B (wzw B), a po 2 latach 

ponownie z powodu idiopatycznej plamicy małopłytkowej. 

Wśród 15 pacjentów, u których wykonano diagnostykę wirusologiczną przed 

rozpoznaniem chłoniaka, jednoczesną obecność materiału genetycznego 3 z 4 badanych 

wirusów (EBV, HBV, HCV, CMV) stwierdzono u 3 chorych, u 3 kolejnych wykazano 

obecność materiału genetycznego 2 wirusów, u 2 następnych jednego wirusa (EBV). Nieco 

częściej zakaŜenia wirusowe obserwowano u pacjentów rozwijających chłoniaki z komórek B 

(Tabela 11). 

52

Tabela 11. Występowanie zakaŜeń wirusowych u 15 pacjentów z NBS przed rozpoznaniem 

chłoniaka nieziarniczego 

Wirusy 

NHL 

n=15 

B-NHL 

n=10 

T-NHL 

n=5 

EBV 9 6 3 

HBV 5 5 0 

HCV 2 2 0 

CMV 4 3 1 

1 wirus 4 2 2 

EBV 4 2 2 

HBV 0 0 0 

HCV 0 0 0 

CMV 0 0 0 

2 wirusy jednocześnie 3 

EBV+HBV 1 12 01 

HBV+HCV 1 1 0 

EBV+CMV 1 0 1 

3 wirusy jednocześnie 3 

EBV+HCV+HBV 1 13 0 

EBV+HBV+CMV 2 2 0 

Bez zakaŜeń wirusowych 5 3 2 

Najczęściej stwierdzano obecność EBV-DNA – u 9 z 15 (60%) badanych pacjentów. 

Obserwowano 2-3-krotnie wyŜsze wartości wykrywanych ilości kopii DNA wirusa EBV u 

pacjentów ze znacznym obniŜeniem bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T o fenotypie 

CD3+ (6 z 9 zakaŜonych pacjentów) w porównaniu z tymi, o wartościach prawidłowych. 

HBV-DNA stwierdzono u 5 (30%) pacjentów, HCV-RNA u 2 (13%). U trojga dzieci było to 

przewlekłe aktywne zakaŜenie wzw B z dodatnią antygenemią HBs i HBe, u pozostałych 

dwojga była to mieszana przewlekła aktywna infekcja HBV i HCV. Obecność CMV DNA 

wykazano u 4 (26%) chorych. U jednej trzeciej pacjentów (5 z 15 badanych) nie wykryto 

materiału genetycznego Ŝadnego z 4 badanych wirusów. 

4.5.2. Objawy kliniczne poprzedzające rozpoznanie chłoniaków u pacjentów z NBS 

U 13 z 19 (68%) pacjentów rozpoznanie NHL ustalono po okresie trwania objawów 

choroby dłuŜszym niŜ 1,5 miesiąca. Charakterystykę objawów klinicznych obserwowanych w 

okresie poprzedzającym rozpoznanie chłoniaka przedstawiono w Tabeli 12. Podano 

przybliŜony czas występowania objawów (ustalony na podstawie wywiadu, badania 

przedmiotowego i badań obrazowych). 

53

Tabela 12. Charakterystyka objawów klinicznych poprzedzających rozpoznanie chłoniaka 

u 19 pacjentów z NBS. 

CHARAKTERYSTYKA 

Objawy kliniczne 

Traktowane jako 

Liczba 

pacjentów 

Czas trwania 

objawów przed 

rozpoznaniem 

Limfadenopatia obwodowa Odczyn na zakaŜenie 17 0,25 - 8 mies. 

Kaszel 

Zapalenie oskrzeli 9 0,25 - 4 mies. 

Nawracające zapalenie płuc 1 5 mies. 

Gorączka Leczenie antybiotykami 7 0,25- 5 mies. 

Hepatosplenomegalia 

Paraplegia poprzedzona kilkumiesięcznym 

okresem parestezji i bólu pleców 

Reaktywacja zakaŜeń 

wirusowych (HBV, HCV, 

CMV, EBV) 

Bagatelizowanie objawów, 

następnie leczone jako: 

Zapalenie opon mózgowordzeniowych 

(sterydoterapia) 

5 2 – 5 mies. 

3 – 4 mies. 

1 3 mies. 

„Zespół korzeniowy” 1 3 mies. 

W badaniach obrazowych 

Limfadenopatia brzuszna 

Pojedyncza zmiana ogniskowa w 

śledzionie z towarzyszącą 

małopłytkowością 

Inne problemy 

Pierwsza biopsja nie wykazała cech 

rozrostu nowotworowego 

Brak zgody rodziców na pobranie węzła 

chłonnego 

Traktowane jako 

Reaktywacja zakaŜeń 

wirusowych 

(HBV, HCV, CMV, EBV) 

4 2 – 7 mies. 

Reaktywacja zakaŜenia CMV 1 5 mies. 

Druga biopsja potwierdziła 

rozpoznanie chłoniaka 

4 9 dni – 3 mies. 

2 5 – 7 mies. 

Objawy takie jak: gorączka, powiększenie obwodowych węzłów chłonnych, hepatoi/lub 

splenomegalia z powiększeniem węzłów chłonnych wnęki wątroby i/lub śledziony, 

przewlekły kaszel, zmiany naciekowe miąŜszu płucnego, powiększenie węzłów chłonnych 

śródpiersia, które często występują u pacjentów z zaburzeniami odporności i nawracającymi 

infekcjami dróg oddechowych oraz przewlekłymi zakaŜeniami wirusowymi (CMV, EBV, 

HBV, HCV) były traktowane u 17 pacjentów jako odczyn na infekcję przez okres od 2 do 8 

miesięcy. 

Pojedyncza zmiana w śledzionie o niejasnym charakterze z towarzyszącą zmienną 

małopłytkowością i podwyŜszoną aktywnością transaminaz u pacjenta z przewlekłym 

54

zakaŜeniem HBV i aktywnym zakaŜeniem CMV traktowana była przez 5 miesięcy jako 

manifestacja zakaŜenia wirusowego. 

U dwóch pacjentów początkowe objawy parestezji i pobolewania w okolicy 

przykręgosłupowej były bagatelizowane przez samego chorego i bliskie otoczenie przez 

około 3 – 4 miesiące, a następnie w jednym przypadku leczone przez 3 miesiące jako „zespół 

korzeniowy”, a w drugim jako zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (sterydoterapia!). 

U czterech pacjentów w materiale tkankowym pobranym podczas pierwszej biopsji 

nie stwierdzono cech nowotworu; dopiero druga biopsja wykonana po upływie od 9 dni do 3 

miesięcy pozwoliła na rozpoznanie chłoniaka. 

U dwojga dzieci przez 5-7 miesięcy nie uzyskano zgody rodziców na biopsję węzła 

chłonnego do badania histopatologicznego. U jednego z nich rozpoznanie chłoniaka ustalono 

na podstawie badania pośmiertnego. 

4.6. Analiza wybranych parametrów układu odporności przed rozpoznaniem chłoniaka 

u pacjentów z NBS 

Parametry układu odporności oceniano systematycznie u 17 pacjentów z zespołem 

Nijmegen, którzy przed rozpoznaniem rozrostu nowotworowego znajdowali się pod opieką 

Poradni Genetycznej, Immunologicznej oraz Onkologicznej IPCZD; u pozostałych 2 

pacjentów, u których chłoniak rozwinął się przed rozpoznaniem zespołu Nijmegen, stan 

odporności humoralnej zbadano przed włączeniem chemioterapii. 

U wszystkich badanych stwierdzono występowanie zaburzeń odporności humoralnej 

i/lub komórkowej, które cechowała duŜa, indywidualna zmienność dotycząca zarówno 

rodzaju defektu jak i stopnia jego cięŜkości, z tendencją do progresji w czasie. 

Z powodu znacznej hipogammaglobulinemii (

Tabela 13. Zaburzenia subpopulacji limfocytów krwi obwodowej przed rozpoznaniem 

chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z NBS 

NHL ogółem B-NHL T-NHL 

n=17 % n=10 % n=7 % 

niedobór limfocytów B - CD 19 13 77 8 80 5 71 

niedobór limfocytów T - CD 3 10 59 7 70 3 43 



obniŜony stosunek CD4/CD8 12 71 9 90 3 43 

podwyŜszony stosunek CD4/CD8 4 24 1 10 3 43 

zwiększona liczba komórek NK 3 18 2 20 1 14 

U 10 (59%) pacjentów stwierdzono niedobór bezwzględnej liczby i odsetka 

limfocytów T o fenotypie CD3+, u 12 (70%) występował niedobór bezwzględnej liczby i 

odsetka limfocytów T CD4+ oraz obniŜenie stosunku CD4+/CD8+. Niedobór limfocytów T o 

fenotypie CD4+ dotyczył zwłaszcza form dziewiczych CD4+CD45RA. Znacznie rzadziej 

obserwowano występowanie niedoboru limfocytów T o fenotypie CD8+ i podwyŜszony 

stosunek CD4+/CD8+ (4/17 tj. 24%). Zwiększony odsetek komórek NK stwierdzono u 3 

(18%) pacjentów. Bezwzględna liczba limfocytów B (CD19+) była prawidłowa u 4 (23%) 

badanych, natomiast obniŜenie ich odsetka i bezwzględnej liczby wykazano u 13 (77%) 

pacjentów. 

90 


80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

76,5 

58,8 

64,3 

23,5 

70,6 

23,5 

17,6 

niedobór limfocytów B - CD 19 

niedobór limfocytów T - CD 3 



obniŜony stosunek CD4/CD8 

podwyzszony stosunek 

CD4/CD8 

zwiększony odsetek komórek 

NK 

0 

Rycina 18. Zaburzenia subpopulacji limfocytów u pacjentów z NBS 

56

4.6.2. Niedobory odporności typu humoralnego przed rozpoznaniem chłoniaka 

nieziarniczego 

Tabela 14. Niedobory klas głównych immunoglobulin oraz podklas IgG przed rozpoznaniem 

chłoniaka u 17 pacjentów z NBS 

NHL B-NHL T-NHL 

n=17/16* % n=10/9* % n=7 % 

niedobór 3 klas (IgG, IgA i IgM) 3 18 3 30 0 0 

niedobór 2 klas (IgG i IgA) 5 29 3 30 2 29 

niedobór 1 klasy (IgG lub IgA) 6 35 4 40 2 29 

Wzrost IgM 8 47 5 50 3 43 

niedobór 4 podklas IgG 2 13 2 22 0 0 



niedobór 1 podklasy IgG 5 31 1 11 4 57 

* u 1 pacjenta nie badano podklas immunoglobulin 

Niedobory klas głównych immunoglobulin w surowicy krwi 

Prawidłowy poziom IgG, IgA i IgM wykazano u 3 (18%) spośród 17 pacjentów, 

natomiast u pozostałych 14 (82%) chorych stwierdzono występowanie róŜnego stopnia 

niedoborów, dotyczących jednego lub więcej izotypów immunoglobulin. Najczęściej 

obserwowano niedobór jednej klasy immunoglobulin (35% chorych), w tym dwukrotnie 

częściej IgG (23%) niŜ IgA (12%) (Tabela 6.5.2). U Ŝadnego chorego nie stwierdzono 

selektywnego niedoboru IgM. Jednoczesny niedobór dwóch klas immunoglobulin (IgG i IgA) 

wykazano u około jednej trzeciej pacjentów, natomiast najrzadziej obserwowano 

występowanie deficytu wszystkich trzech izotypów (18% chorych). 

Biorąc pod uwagę częstość występowania niedoborów poszczególnych klas głównych 

immunoglobulin w grupie 17 pacjentów z NBS, najczęściej obserwowano defekt syntezy IgG 

(65%), następnie IgA (57%) i najrzadziej IgM (18%). 

W trakcie prowadzonych badań, u 8 (47%) chorych obserwowano znacznie 

podwyŜszony i narastający w czasie poziom IgM (ok. 1,9 – 9,5 razy przekraczający górny 

zakres wartości prawidłowych dla wieku). 

Zaburzenia syntezy klas głównych immunoglobulin występujące u pacjentów z NBS 

przed rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego przedstawiono na rycinie 19. 

57

70 

60 

IgG 

65 

IgA 

57 

50 

w zrost IgM 

47 


40 

30 

20 

1 klasy 

35 

2 klas 

29 

3 klas 

18 

IgM 

18 

10 

0 

niedobory 

Rycina 19. Zaburzenia syntezy klas głównych immunoglobulin u pacjentów z NBS przed 

rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego 

Niedobory podklas IgG 

Niedobory w zakresie 1 lub więcej podklas IgG wykazano u wszystkich 16 zbadanych 

pacjentów (100%), przy czym u 4 z nich defekt był „maskowany” przez prawidłowe stęŜenie 

całkowitych IgG (Tabela 6.5.1). U jednego chorego podklas IgG nie badano ze względu na 

ekstremalnie niskie stęŜenie IgG (

4.6.3. Porównanie zaburzeń odporności komórkowej i humoralnej występujących w 

okresie przednowotworowym w grupie chorych z chłoniakami typu B (n= 10) i T (n=7) 

Niedobory odporności typu komórkowego 

Niedobór limfocytów T (CD3+), limfocytów T o fenotypie CD4+ i związany z tym 

obniŜony stosunek CD4+/CD8+ częściej obserwowano u chorych przed rozpoznaniem 

chłoniaka nieziarniczego z komórek B niŜ T. Z kolei, wśród pacjentów rozwijających 

chłoniaki T-komórkowe, częściej obserwowano niedobór limfocytów T o fenotypie CD8+ i 

podwyŜszony stosunek limfocytów CD4+/CD8. 

Zaburzenia odporności typu humoralnego 

Niedobory w zakresie klas głównych immunoglobulin oraz podklas IgG u pacjentów z 

NBS rozwijających chłoniaki z komórek B i T przedstawiono w tabeli 14. 

W okresie przednowotworowym niedobory odporności humoralnej w zakresie 

wszystkich klas głównych immunoglobulin oraz podklas IgG, z wyjątkiem IgG4, częściej 

występowały u pacjentów, którzy rozwinęli chłoniaki z linii komórek B (Rycina 21). 

120 

100 

89 

100 


80 

60 

40 

80 

70 

43 43 

30 

67 

43 

56 

44 

B-NHL 

T-NHL 

20 

14 

0 

niedobór 

IgG 

niedobór 

IgA 

0 

niedobór 

IgM 

niedobór 

IgG4 

niedobór 

IgG2 

0 

niedobór 

IgG3 

niedobór 

IgG1 

Rycina 21. Porównanie niedoborów klas głównych immunoglobulin i podklas IgG przed 

rozpoznaniem chłoniaków z linii B i T- komórkowych u pacjentów z NBS. 

W grupie pacjentów, którzy rozwinęli chłoniaki z komórek B, występowały niedobory 

wszystkich izotypów immunoglobulin, w tym najczęściej obserwowano niedobór IgG (80%) i 

IgA (70%), a następnie IgM (30%). 

W grupie pacjentów, którzy rozwinęli chłoniaki z komórek T stwierdzono tylko 

niedobory IgG i IgA występujące u 43% badanych, natomiast nie wykazano niedoborów IgM. 

59

W okresie przednowotworowym niedobory podklas IgG częściej występowały u 

pacjentów, u którzy zachorowali na chłoniaki z komórek B. Niedobór 4 podklas 

obserwowano tylko w grupie B-NHL (u 22% chorych). Niedobór 3 podklas obserwowano u 

22% chorych z B-NHL i 14% chorych z T-NHL. Niedobór 2 podklas obserwowano u 44% 

pacjentów z B-NHL i 29% z T-NHL. 

W obu grupach pacjentów najczęściej występował niedobór IgG4 (u 89% z B-NHL i u 

100% z T-NHL). Niedobory pozostałych podklas częściej stwierdzano u pacjentów przed 

rozpoznaniem chłoniaka z komórek B niŜ z komórek T: IgG1 - 44% vs 14%, IgG2 - 67% vs 

43%, a niedobór IgG3 obserwowano wyłącznie u pacjentów, którzy zachorowali na B-NHL. 

Dynamika syntezy IgM w okresie przednowotworowym 

U 8 (47%) z 17 badanych pacjentów (5 z B-NHL i 3 z T-NHL) stęŜenie IgM w 

surowicy krwi znacznie przewyŜszało górną granicę wartości prawidłowych dla wieku i 

stopniowo narastało w czasie obserwacji. U 6 z nich (35%) wysokie stęŜenia IgM w surowicy 

utrzymywały się przez kilka do kilkunastu miesięcy przed rozwojem chłoniaka, po czym u 

czworga z tych pacjentów na krótko przed rozpoznaniem nowotworu nastąpił gwałtowny 

spadek stęŜenia IgM, do wartości prawidłowych lub poniŜej. 

Przykład dynamiki syntezy IgM u trojga pacjentów przedstawiono na rycinie 22. 

1600 

1400 

stęŜenie IgM w surowicy (g/)l 

1200 

1000 

800 

600 

400 

200 

Pacjent 1 

Pacjent 2 

Pacjent 3 

0 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 

miesiące 

Rycina 22. Dynamika stęŜeń IgM w surowicy przed rozpoznaniem chłoniaka u 3 pacjentów z 

NBS ( oznacza moment rozpoznania chłoniaka) 

60

Występowanie i charakterystyka gammapatii monoklonalnych 

Obecność gammapatii monoklonalnej wykazano u 13 z 15 (87%) badanych pacjentów 

w tym: białko monoklonalne stwierdzono u 10 (67%) chorych oraz biklonalne u 3 (20%). 

Białko monoklonalne występowało u 7 z 10 (70%) chorych z B-NHL i 3 z 5 (60%) 

chorych z T-NHL, natomiast białko biklonalne obecne było wyłącznie u 3 (30%) chorych, 

którzy rozwinęli B-NHL. Częstość występowania i charakterystykę białka mono- 

/biklonalnego przedstawiono w Tabeli 15. 

Tabela 15. Rodzaje białka monoklonalnego i biklonalnego występujące w surowicy 

pacjentów z NBS przed rozpoznaniem chłoniaków B- i T-komórkowych 

NHL ogółem B-NHL 

T-NHL 

n=15 B-NHL % n=10 % n=5 B-NHL % 

Białko monoklonalne 10 67 7 70 3 60 

IgM kappa 3 20 3 30 0 0 

IgM lambda 3 20 1 10 2 40 

IgG kappa 5 33 4 40 1 20 

IgG lambda 2 13 2 20 0 0 

Białko biklonalne 3 20 3 30 0 0 

IgM lambda/IgG kappa 2 13 2 20 0 0 

IgG kappa/IgG lambda 1 7 1 10 0 0 

Wśród wszystkich pacjentów (n=15) najczęściej stwierdzano obecność białka 

monoklonalnego IgG typu kappa (33%), a najrzadziej IgG typu lambda (13%). U Ŝadnego 

chorego nie wykazano obecności białka monoklonalnego klasy IgA (κ lub λ). 

W grupie pacjentów przed rozpoznaniem chłoniaka z komórek B obserwowano 

obecność 4 izotypów białek monoklonalnych, w tym najczęściej klasy IgG typu kappa (40%) 

oraz IgM typu kappa (30%). Tylko w tej grupie u 3 (30%) pacjentów stwierdzano obecność 

białka biklonalnego. Znacznie rzadziej występowało białko monoklonalne typu lambda, 

zarówno w klasie IgG jak i IgM (odpowiednio 20% i 10%). 

W grupie pacjentów przed rozpoznaniem chłoniaka T-komórkowego występowały 

tylko dwa rodzaje białek monoklonalnych: IgM lambda u 40% chorych i IgG kappa u 20%, 

natomiast nie wykazano obecności białka monoklonalnego IgM typu kappa, IgG typu lambda 

ani białek biklonalnych. 

Białko monoklonalne klasy IgM (κ lub λ) obecne było u 6 z 15 (40%) badanych 

pacjentów i u wszystkich towarzyszyło podwyŜszonemu, czasami znacznie, całkowitemu 

stęŜeniu IgM w surowicy. Wśród pacjentów z białkiem monoklonalnym klasy IgM, stęŜenie 

całkowitych IgM w surowicy wahało się od 4,3 do 22,8 g/l (mediana 13,55 g/l), podczas gdy 

61

dla białka monoklonalnego klasy IgG odpowiednie wartości wynosiły 1,55 – 13,40 g/l 

(mediana 6,28 g/l). 

Częstość występowania poszczególnych izotypów białka monoklonalnego w 

zaleŜności od rozwijanych chłoniaków B- i T-komórkowych u pacjentów z NBS 

przedstawiono na rycinie 23. 

45 

40 

40 

40 


35 

30 

25 

20 

15 

10 

10 

30 

20 

20 

33 

20 

20 

13 

5 

0 

B-NHL T-NHL suma 

0 

0 

IgG kappa IgM lambda IgM kappa IgG lambda 

Rycina 23. Częstość występowania gammapatii monoklonalnej/biklonalnej w zaleŜności od 

typu rozwijanego chłoniaka w grupie pacjentów z NBS. 

Na rycinie 24 przedstawiono przykładowy obraz immunoelektroforezy białek surowicy z 

narastaniem białka monoklonalnego w okresie obserwacji przed rozpoznaniem chłoniaka u 

pacjenta z NBS. 

Rycina 24. Immunoelektroforeza białek surowicy z narastaniem białka monoklonalnego w 

czasie przed rozpoznaniem chłoniaka – obserwacja 15-miesięczna (*) 

*dzięki uprzejmości dr. n. farm. H. Gregorek (Pracownia Diagnostyki Immunologicznej IPCZD) 

62

4.7. Leczenie chłoniaków z komórek B u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

4.7.1. Strategia leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B 

Pacjenci z NBS 

Dziewięcioro pacjentów z NBS i z chłoniakami z dojrzałych komórek B leczonych 

było chemioterapią (8 – LMB 89, 1 – LMB 01); przebieg leczenia pacjentów z NBS i 

chłoniakiem z dojrzałych komórek B programem LMB 89/01 przedstawiono na rycinie 25. 

(protokół leczenia zamieszczono w Aneksie) 

9 pacjentów - COP 

9 pacjentów - COPADM1 

9 pacjentów - COPADM2 

9 pacjentów - CYM1 1 pacjent - progresja – ICE – zgon z progresji 

1 pacjent– CR- zgon z powikłań 

3 pacjentów - CR CYM2 sekwencja 1 koniec 

leczenia 

4 pacjentów – PR - CYVE1 

CYVE 2 

Sekwencja 1 

Sekwencja 2 

1 pacjent – powikłania - koniec leczenia 

3 pacjentów – Sekwencja 3 i 4 koniec 

leczenia 

Rycina 25. Schemat leczenia pacjentów z NBS i z B-NHL programem LMB 

Wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie według schematu dla grupy B. 

Jedna pacjentka zmarła z powikłań po kuracji CYM1, jedna chora z progresją po 

CYM1 otrzymała leczenie indywidualne (ICE – ifosfamid, cysplatyna, etopozyd). 

U jednego pacjenta przerwano leczenie po sekwencji 2 z powodu grzybiczego zapalenia 

otrzewnej o etiologii Aspergillus flavus, pozostali chorzy zrealizowali protokół do końca. 

63

Pacjenci z grupy referencyjnej 

W grupie referencyjnej programem LMB 89 leczono 72 pacjentów (45 – LMB 89, 27 

– LMB 01). Dwoje pacjentów (3%) leczono według schematu dla grupy A, 47 (65%) dla 

grupy B oraz 23 (32%) dla grupy C. Na rycinie 26 przedstawiono przebieg leczenia 

programem LMB 89/01 pacjentów z chłoniakiem z dojrzałych komórek B z grupy 


72 pacjentów grupa A (n=2) - 2 x COPAD - CR – koniec leczenia 

grupa C (n=23) 

grupa B (n=47) 

COP (n=23) 

COPADM1 (n=26) 

PD (n=3) 

COP (n=47) 



CYVE1 (n=40) 

CYVE2 (n=36) 

Sekwencja 1 (n=35) 



PR (n=13) 

S (n=1) 


CYM1 (n=42) 

CR (n=28) 

PD (n=3): 1 zgon, 1 Ŝyje po rdt, 1 Ŝyje po autoBMT 

1 zgon z powikłań Sekwencja 1 

(n=28) 

koniec leczenia 

PD (n=1), zgon 

PD (n=2), zgony 

1 zgon z powikłań 

PD (n=2), zgony 

PD (n=2) zgon 


PD (n=1) – Ŝyje po allo-BMT 

CR (n=29) – koniec leczenia 

Rycina 26. Schemat leczenia B-NHL programem LMB u pacjentów grupy referencyjnej 

64

Cały protokół leczenia zrealizowało 59 pacjentów. U dwóch chorych przerwano 

leczenie z powodu cięŜkich powikłań po chemioterapii pod postacią posocznicy grzybiczej i 

posocznicy o nieustalonej etiologii w przebiegu pancytopenii po kuracjach CYVE1 i 

Sekwencji1 (grupa C); obie pacjentki zmarły w wyniku niewydolności wielonarządowej. Z 

powodu progresji choroby protokół LMB przerwano u 11 chorych: 8 z nich zmarło, 3 Ŝyje, w 

tym 2 po przeszczepie macierzystych komórek szpiku (1-allo, 1-auto) i 1 po lokalnej 

radioterapii. 

4.7.2. Modyfikacja dawek chemioterapii według programu LMB 89/01 u pacjentów z 

NBS 

Dawki cytostatyków w programie LMB stosowane u pacjentów w grupie I były 

znacznie niŜsze (mediana dawek 55%) niŜ w grupie II (mediana dawek 88%). W grupie I 

cztery najwaŜniejsze cytostatyki (ADM, CTX, MTX, VP-16) stosowane były w dawkach 

sumarycznych od 32% do 42%. W grupie II wszystkie te cytostatyki podawano w dawkach 

powyŜej 80%, róŜnice były istotne statystycznie (tabela 4.7.2) . W dawkach najwyŜszych 

podawano w grupie I tylko leki o najniŜszej toksyczności jak sterydy czy VCR. 

Dawki leków stosowanych w odpowiednich kuracjach w obu grupach pacjentów z 

NBS przedstawiono w tabelach 2 i 3 w Aneksie. 

Porównanie dawek poszczególnych leków stosowanych w programie LMB w 2 

grupach pacjentów z NBS przedstawiono w tabeli 16 i na rycinie 27. 

Gr.1 Gr.2 P 

% dawki % dawki 

Sterydy 94 95 0,8186 

VCR 71 89 0,3313 

ADM 38 81 0,0134 

CTX 32 89 0,0134 

MTX 42 90 0,0211 

VP-16 37 90 0,0134 

ARA-C 72 89 0,1424 

Całość 55 88 0,0354 

% dawki 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

a a 

94 95 

a 

b 

b 

a 

b 

b 

89 

89 

90 89 

90 

88 

b 

81 

a 

71 

a 

38 

a 

32 

a 

STERYDY VCR ADM CTX MTX ARA-C VP-16 CAŁOŚĆ 

a 

42 

Grupa 1 Grupa 2 

Tabela 16. i Rycina 27. Dawki (%) poszczególnych cytostatyków stosowanych w leczeniu 

programem LMB 89/01 u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I) i 2001-2008 (grupa 

II). Literami „aa” oznaczono brak róŜnic istotnych statystycznie pomiędzy obydwu grupami, a 

literami „ab” obecność istotnych statystycznie róŜnic 

a 

72 

a 

37 

a 

55 

65

W grupie referencyjnej nie modyfikowano dawek cytostatyków. 

4.7.3. Analiza odpowiedzi na leczenie w trakcie chemioterapii wg protokołu LMB 


Wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie według schematu dla grupy B. 

U Ŝadnego z 9 pacjentów z NBS nie obserwowano całkowitej remisji (CR) po kuracji 

COP, u wszystkich leczonych stwierdzono PR. 

Po kuracji CYM1 całkowitą remisję (CR), pozwalającą na kontynuację leczenia 

według schematu dla grupy B i zakończenie go po kolejnych 2 kuracjach (czas leczenia 4,5 

miesiąca) uzyskano u jednej pacjentki z grupy I (dotychczasowe dawki leków 60%) i u dwóch 

z grupy II (dawki leków 82% i 86%). Po Sekwencji 1 u wszystkich trojga pacjentów 

utrzymywała się CR i na tym etapie zakończono leczenie. 

Do progresji po CYM 1 doszło u jednej pacjentki z grupy I (otrzymane dotychczasowe 

dawki leków 61%). Czterech pacjentów (po 2 z kaŜdej grupy) osiągnęło po kuracji CYM 1 

częściową remisję (PR) i wymagało intensyfikacji leczenia wg programu grupy C; u 

wszystkich osiągnięto całkowitą remisję po Sekwencji 4 i zakończono leczenie. Nie 

stwierdzono wyraźnych róŜnic w uzyskiwaniu remisji w grupie I i II. (Tabela 17)). 

Pacjenci z grupy referencyjnej. 

Dwie pacjentki z grupy A otrzymały po 2 kuracje COPAD i zakończyły leczenie. 

Po kuracji COP (grupa B i C) remisję całkowitą osiągnęło 7 z 70 (10%) chorych, 

remisję częściową – 49 (70%) chorych, stabilizację choroby - 11 (16%) chorych; u 3 (4%) 

pacjentów (z grupy B) doszło do progresji choroby. 

U 2 pacjentów z grupy B po COPADM2 obserwowano progresję przed kuracją CYM1 

Po kuracji CYM1 całkowitą remisję osiągnęło 28 z 42 (67%) pozostałych pacjentów 

grupy B, remisję częściową 13 (31%), stabilizację choroby 1 (2%). U 5 chorych wykonano 

zabieg operacyjny usunięcia resztkowej masy guza: u 2 stwierdzono obecność utkania 

chłoniaka, u 3 zmiany martwicze i włókniste. 

Czternaścioro chorych leczonych według schematu dla grupy B nie osiągnęło CR i 

przeszło do grupy C otrzymując kuracje CYVE. U 1 z nich doszło do progresji po CYVE1 

(Ŝyje po auto-BMT), u 2 kolejnych po Sekwencji 2 (zgon). Pozostałych 11 pacjentów 

zakończyło leczenie w CR po Sekwencji 4. 

W grupie C u 2 pacjentów doszło do progresji choroby po kuracji CYVE1 (1 zmarł, 1 

Ŝyje po lokalnej radioterapii), u 1 do zgonu z powodu powikłań po chemioterapii. Po kuracji 

66

CYVE 2 odpowiedź CR stwierdzono u 28 (78%) chorych, PR u 6 (16%), S u 1 (3%) oraz PD 

u 1 (3%). W 5 przypadkach wykonano zabieg operacyjny usunięcia pozostałej masy guza; w 

Ŝadnym z nich nie stwierdzono obecności utkania chłoniaka. U 1 pacjenta u którego doszło 

do wznowy po sekwencji 4, uzyskano ponowną CR i wykonano allo-BMT. 

W tabeli 17. zestawiono odpowiedź na leczenie u pacjentów z NBS oraz GR 

Tabela 17. Ocena stopnia remisji w trakcie leczenia NHL B protokołem LMB 89/01 

pacjentów z NBS w grupie i grupie 2 oraz w GR 

Kuracje 

NBS – grupa I 

n=5 (%) 

NBS – grupa II 

n=4 (%) 

GR 

n=72 (%) 

CR PR S PD CR PR S PD CR PR S PD 

COPAD - - - - - - - - 2 - - - 

COP - 5 - - - 4 - - 7 49 11 3 

CYM1 1 3 - 1 2 2 - - 28 13 1 2 

CYVE2 - - - - - - - - 28 6 1 1 

SEK. 1 1 - - - 2 - - - 28 - - - 

SEK. 4 2 - - - 2 - - - 29 - - 1 

NBS gr. I – 1 zgon z powikłań (po CYM1) 

GR – 2 zgony z powikłań (po CYVE1 i Sekwencji 1) 

4.7.4. Powikłania po chemioterapii u pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej 

Powikłania związane ze stosowaniem cytostatyków, o róŜnym nasileniu, występowały 

u wszystkich 10 pacjentów z NBS i 53 (74%) z grupy referencyjnej. Szczegóły 

występujących powikłań w 3-5 stopniu wg CTC AE v 3.0 w trakcie leczenia protokołem 

LMB 89/01 w u pacjentów z NBS oraz w grupie referencyjnej przedstawiono w tabeli 18. 

67

Tabela 18. Liczba epizodów powikłań po chemioterapii LMB 89/01 w 3 - 5 stopnia wg CTC 

AE v 3.0 przypadających na 1 pacjenta u chorych z NBS i w grupie referencyjnej 

Hematologiczne: 

Liczba epizodów na 1 pacjenta 


Pacjenci z GR 

Gr I (n=5) Gr II (n=4) (n=72) 

Leukopenia 4,6 4,8 4,5 0,8239 

Anemia 3,6 3,8 3,2 0,7491 

Małopłytkowość 2,8 3,0 2,4 0,1850 

Czas do mielosupresji – dni 6,8 6.7 10 0,0059 

Infekcyjne: 

Gorączka o neutropeniczna 1,2 2,0 1,8 0,7835 

Gorączka z posiewami (+) 3,8 1,3 1,0 0,0347 

Posocznica grzybicza 0,6 0,5 0,07 0,0947 

Inne: 

Zapalenie śluzówek jamy ustnej 2,8 3,0 2,4 0,1859 

Krwawienie z przewodu 

pokarmowego 

0 0 0,01 - 

Zapalenie trzustki 0,2 0 0 - 

Powikłania zakrzepowe 0 0,3 0,03 - 

Niewydolność nerek 0,2 0 0 - 

Niewydolność wątroby 0,2 0 0 - 

Głęboka martwica skóry 

i tkanki podskórnej 

0,2 0 0 - 

Zgon w wyniku powikłań 0,4 0 0,03 - 

Powikłania hematologiczne: 

We wszystkich grupach pacjentów najczęściej obserwowano leukopenię, następnie 

anemię z koniecznością transfuzji masy erytrocytarnej i trombocytopenię wymagającą 

przetoczeń masy płytkowej. Częściej dochodziło do powikłań hematologicznych u pacjentów 

z NBS niŜ z grupy referencyjnej (tabela 6.7.4), ale róŜnice nie były istotne statystycznie 

(p=0,8239 dla leukopenii, p= 0,7491 dla anemii i p=0,1850 dla trombocytopenii) 

Leukopenia oraz małopłytkowość występowała najczęściej między 5 a 10 dniem 

(mediana - 6.8 dni) u pacjentów z NBS i między 7 a 14 dniem, (mediana 10 dni) u pacjentów 

z grupy referencyjnej. Czas do wystąpienia mielosupresji był istotnie róŜny u pacjentów z 

NBS i w grupie referencyjnej (p=0,0059). 

P 

68

Powikłania infekcyjne: 

U pacjentów z NBS częściej niŜ w grupie referenecyjnej występowała gorączka 

neutropeniczna z dodatnimi posiewami (p=0,0147) oraz uogólnione zakaŜenie grzybicze 

(p=0,947) (tabela 18, rycina 28) . 

3 

2,7 


2,5 

2 

1,5 

1 

0,5 

1,6 

1,8 

1 

0,6 

NBS 

GR 

0,07 

0 

Gorączka neutropeniczna 

Gorączka z dodatnim 

posiewem 

Posocznica grzybicza 

Rycina 28. Powikłania infekcyjne w trakcie chemioterapii programem LMB 89/01 u 

pacjentów z NBS (grupa I i grupa II) i w grupie referencyjnej. 

U pacjentów z NBS najczęściej izolowano drobnoustroje takie jak: Pseudomonas 

aeruginosa, Staphylococcus aureus, Corynebacterium species, Streptococcus viridans, 

Enterococcus foecalis, Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida crusei, Aspergillus 

flavus. 

U pacjentów z grupy referencyjnej najczęściej izolowano następujące drobnoustroje: 

Staphylococcus koagulazo-ujemny, Streptococcus viridans, Klebsiella pnuemoniae, 

Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus 

epidermidis, Candida spp, Candida albicans, Candida cusei, Candida glabrata. 

Powikłania infekcyjne 5 stopnia wg CTC AE v.3.0 (zgon) wystąpiły u 2 z 9 (22%) 

pacjentów z NBS i 2 z 72 (3%) pacjentów z grupy referencyjnej. Trzy zgony (2 u pacjentów z 

NBS i 1 z GR) były wynikiem niewydolności wielonarządowej w wyniku posocznicy 

grzybiczej, w 1 przypadku (GR) nie udało się ustalić czynnika etiologicznego. 

Zapalenie śluzówek jamy ustnej 3 i 4 stopnia częściej obserwowano w grupie 

pacjentów z NBS niŜ w grupie referencyjnej, zwłaszcza po kuracjach COPADM. 

Inne powikłania takie jak: niewydolność wątroby, nerek, zapalenie trzustki, 

powikłania zakrzepowe obserwowano w obu grupach sporadycznie. 

69

4.7.5. Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii LMB u pacjentów z NBS 

i w grupie referencyjnej. 

Wystąpienie cięŜkich powikłań po chemioterapii powodowało w części przypadków 

brak moŜliwości podania następnej kuracji chemicznej w przewidzianym terminie i 

wydłuŜanie przerw pomiędzy kuracjami. Opóźnienia podawania kolejnych kuracji w obu 

grupach pacjentów z NBS przedstawiono w tabeli 24. 

Tabela 24. Opóźnienia w realizacji protokołu LMB 89 u pacjentów z NBS 

Grupa I 

Grupa II 

Kuracja Zakres (dni) Mediana (dni) Zakres (dni) Mediana (dni) 

COPADM 1 1 – 4 1,2 1 – 2 0,6 

COPADM 2 1 – 14 3,4 1 – 6 2,2 

CYM 1 1 – 7 4,8 1 – 6 2,7 

CYM 2 1 – 8 4 1 – 2 1,5 

CYVE 1 0 0 0 0 

CYVE 2 1 – 11 5,5 1 – 7 3,5 

Sekwencja 1 1 - 15 2,75 1 – 7 2,3 

Sekwencja 2 1 – 4 2 1 – 5 2,5 

Sekwencja 3 0 0 0 0 

Sekwencja 4 0 0 0 0 

Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii były większe u pacjentów z 

NBS w grupie I niŜ w II, zarówno jeśli chodzi o zakres (1 – 15 vs. 1 – 7) jak i medianę (2,4 

versus 1,4 dni). W obu grupach największe opóźnienia występowały po kuracjach COPADM 

i pomiędzy kuracjami CYVE. Opóźnienia w podawaniu kuracji COPADM 2 dochodziły do 

14 dni w grupie I i 6 dni w grupie II, wydłuŜając tym samym odstęp pomiędzy kursami 

COPADM1 i COPADM2 licząc od pierwszego dnia kuracji, nawet do 35 dni w grupie I i 27 

dni w grupie II, mediana opóźnień pomiędzy kuracjami COPADM wynosiła odpowiednio 3,4 

i 2,2 dni w grupie I i II. Kuracje CYVE1 podawano o czasie, zgodnie z protokołem. Od 

sekwencji drugiej nie obserwowano powikłań po chemioterapii i wszystkie kuracje podawano 

w terminie. Na rycinie 29 przedstawiono opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli 

chemioterapii w obu grupach pacjentów z NBS. 

70

6 

5 

4 

dni 

3 

2 

1 

0 

COPADM1 

COPADM1 

CYM1 

CYM2 

CYVE1 

CYVE2 

Sek 1 

Sek 2 

Sek 3 

Sek 4 

grupa 1 grupa 2 

Rycina 29. Opóźnienia (mediana) w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii w obu grupach 

pacjentów z NBS 

W grupie referencyjnej 79% chorych otrzymywało chemioterapię w planowanym 

terminie. U pozostałych 21% chorych obserwowano opóźnienia w podawaniu kuracji 

COPADM2 i wynosiły one od 1 do 5 dni (mediana 2.2 dnia). 

4.7.6. Wyniki leczenia B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

PrzeŜycia 

Spośród 10 pacjentów z NBS leczonych z powodu B-NHL (7 DLBCL i 3 BL/BLL) 

nadal Ŝyje czterech (40%): trzech jest w remisji (odpowiednio 0,8, 5,5 i 7,5 lat), czwarty jest 

leczony z powodu piątego epizodu DLBCL. Wszyscy trzej pacjenci Ŝyjący w remisji byli 

pierwotnie leczeni z powodu chłoniaka BLL (1) lub BLL (2). U jednego z nich po 21 

miesiącach od rozpoznania doszło do drugiego epizodu chłoniaka - histopatologicznie 

rozpoznano DLBCL; chłopiec Ŝyje w 2CR 5,5 roku. 

Spośród 72 pacjentów z grupy referencyjnej leczonych programem LMB Ŝyje 60 

(83%); czas przeŜycia od 17 do 149 miesięcy, mediana 73 miesiące. 

Krzywe przeŜycia pacjentów z chłoniakami z dojrzałych komórek B oraz DLBCL 

przedstawiono na rycinach 30 i 31. 

71

PrzeŜycia całkowite w B-NHL 

1 

0,8 

grupa 

GR 

NBS 

0,6 

0,4 

0,2 

0 

0 2 4 6 8 10 12 

lata 

P=0,0364 

Rycina 30. Krzywe przeŜycia w chłoniakach z dojrzałych komórek B wśród pacjentów z NBS 

i w grupie referencyjnej 

Pięcioletnie przeŜycia całkowite (ang. overall survival; OS) w chłoniakach z 

dojrzałych komórek B wyniosły 42% u chorych z NBS i 82% w grupie referencyjnej; róŜnica 

istotna statystycznie (p=0,0364). 

PrzeŜycia całkowite w DLBCL 

1 

0,8 

0,6 

0,4 

GR 

NBS 

P=0,02223 

0,2 

0 

0 2 4 6 8 10 12 

lata 

Rycina 31. Krzywe przeŜycia w DLBCL wśród pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

Pięcioletnie przeŜycia całkowite w DLBCL wyniosły 37% u chorych z NBS i 83% w 

grupie referencyjnej; róŜnica istotna statystycznie (p=0,02223). 

72

Wznowy 

Wznowy wystąpiły u 5 z 10 (50%) pacjentów z NBS i 5 z 72 (7%) pacjentów z grupy 

referencyjnej (tabela 20). 

Tabela 20. Wznowy B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

Lp. 

Typ I 

chłoniaka 

(rok 

rozpoznania) 

Wiek 

(lata) 

Stadium 

Czas 

leczenia 

(miesiące) 

Czas 

remisji 

(lata) 

Typ II 

chłoniaka 

(rok 

rozpoznania) 

Wiek 

Stadium 

Czas II 

remisji 

(lata) 

PrzeŜycia 

/zgon od 

rozpoznania 

(lata) 

1 Burkittlike 

(2001) 

2 DLBCL 

(1991) 


8,5 III 4,5 1,6 DLBCL 

(2002) 

10,9 III 6 6,8 DLBCL 

(1998) 

10,1 II 5,5 Ŝyje 

(8,3) 

18,2 III 5,7 

DLBCL 

(2004) 

23,9 

II 

2,3 

DLBCL 

(2007) 

26,2 

II 

1,5 

3 DLBCL 

(1993) 

4 DLBCL 

(2001) 

5 DLBCL 

(2001) 

1 Burkitt 

(2004) 

2 Burkitt 

(2006) 

3 Burkittlike 

(1998) 

4 Burkittlike 

(2004) 

5 DLBCL 

(1999) 

DLBCL 

(2008) 

14,7 I 3 5,5 DLBCL 

(1998) 

8,5 I tylko 

operacja 

2,2 DLBCL 

(2003) 

23,9 IV 7,5 2,3 PTCL 

(2004) 

Pacjenci z GR 

11,0 IV 7 0,8 Burkitt 

(2005) 

5 IV 7 0,1 Burkitt 

(2007) 

9,4 III 8 0,3 Burkittlike 

(1999) 

8,5 III 5 0,8 Burkittlike 

(2005) 

12,7 II 7,5 2,3 DLBCL 

(2002) 

27,7 II 

Ŝyje, 

w trakcie 

leczenia 

20,5 II (-) zgon z 

powikłań 

10,7 III (-) nie 

leczona 

(5,8) 

zgon z 

progresji 

(2,2) 

26,7 III (-) zgon z 

powikłań 

(3,0) 

12,4 IV 3,6 Ŝyje 

(szpik) 

(5,0) 

5,8 IV 2,0 Ŝyje 

(szpik) 

(3,0) 

10,4 IV 1,1 zgon z 

(szpik) 

progresji 

(2,5) 

9,8 IV (-) zgon z 

(szpik) 

progresji 

(1,3) 

15,8 II 5,8 Ŝyje 

(10,2) 

73

U trzech z pięciu pacjentów z NBS (wszyscy z DLBCL) stwierdzono ten sam typ 

rozrostu po 7, 5.5 i 2.2 latach remisji. U jednego z chorych (P1, Tabela 7 Aneks) wystąpiły 

kolejne nawroty choroby w róŜnej lokalizacji (w sumie 5 epizodów DLBCL na przestrzeni 

17 lat); obecnie pozostaje w trakcie leczenia piątego epizodu chłoniaka (Wakulińska 2010). 

Wszystkie rozrosty DLBCL były identyczne w badaniu immunofenotypowym i 

molekularnym; ostatni rozrost wykazywał cechy mniejszej aktywności mitotycznej z 

większymi obszarami włóknienia. Obserwowano coraz krótsze okresy kolejnych remisji. 

U dwojga pacjentów drugie rozrosty miały odmienny charakter. W jednym przypadku 

rozpoznano chłoniaka z obwodowych komórek T, 3 lata po leczeniu DLBCL. U drugiego 

chłopca 1,5 roku po zakończeniu leczenia BLL wystąpił rozrost DLBCL pod postacią 

izolowanego ogniska w śledzionie. W pierwotnym leczeniu chłopiec ten miał obniŜane dawki 

leków do 80% . Rozpoczęto ponownie leczenie wg programu LMB 89 w pełnych dawkach, 

lecz z powodu głębokiej przedłuŜającej się trombocytopenii po kuracji COPADM1 

zdecydowano się na splenektomię. Chłopiec Ŝyje w pełnej remisji choroby 5,5 roku od 

ukończenia leczenia (jest na stałej substytucji IVIG, nie ma częstych infekcji). 

Wśród pacjentów z grupy referencyjnej leczonych w powodu chłoniaków z dojrzałych 

komórek B wznowy wystąpiły w 5 przypadkach: u 2 chorych z BL i 2 z BLL po okresie 0,1 - 

0,8 roku oraz u 1 chorego z DLBCL po okresie 2,3 roku trwania remisji. Typ drugich 

rozrostów odpowiadał pierwotnemu rozpoznaniu. 

Zgony: 

Zmarło 6 z 10 (60%) pacjentów z NBS: 2 z powodu progresji choroby, 1 z powodu 

wznowy DLBCL i grzybicy ośrodkowego układu nerwowego, 2 z powodu powikłań po 

chemioterapii Jeden pacjent zmarł z powodu sepsy w tracie leczenia drugiego nowotworu – 

chłoniaka z obwodowych komórek T. 

U dwóch pacjentów z DLBCL doszło do progresji choroby w trakcie leczenia (po 5 i 8 

miesiącach od rozpoznania), a następnie do zgonu (odpowiednio po 7 i 11 miesiącach). 

Dwa zgony z powodu powikłań po chemioterapii dotyczyły pacjentek z przewlekłym 

aktywnym mieszanym zakaŜeniem HBV i HCV z grupy I; u obu wystąpiło uogólnione 

zakaŜenie grzybicze. U jednej chorej (P2, Tabela 7 Aneks) mimo obniŜania dawek leków do 

około 60%, po obu kuracjach COPADM występowały głębokie przedłuŜające się 

pancytopenie, po kuracji CYM1 doszło do posocznicy grzybiczej o etiologii Candida 

parapsilosis; pacjentka zmarła 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia chłoniaka. Druga pacjentka 

(nr 4) dodatkowo obciąŜona rozstrzeniami oskrzeli, kolonizacją dróg oddechowych 

74

Pseudomonas aeruginosa i przewlekłą antybiotykoterapią, po kaŜdej z 10 kuracji (grupa B/C) 

prezentowała powikłania hematologiczne 4 stopnia i infekcyjne 3 i 4 stopnia wg CTC. 

Uzyskała CR, jednak w trakcie powikłań po ostatnim kursie chemioterapii dołączyły się 

objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego i dziecko zmarło z podejrzeniem grzybicy 

OUN. 

Trzeci pacjent (P7, Tabela 7 Aneks) leczony był z powodu drugiego nowotworu – 

PTCL. W trakcie leczenia pierwszego nowotworu (DLBCL w IV stadium zaawansowania) 

przeszedł grzybicze zapalenie otrzewnej o etiologii Aspergillus flavus, co było przyczyną 

wcześniejszego zakończenia chemioterapii. W czasie drugiej kuracji, przy głębokiej 

leukopenii po chemioterapii (L-0,03 K/ul) doszło do posocznicy o etiologii Candida crusei, 

mimo stosowania profilaktyki przeciwgrzybiczej itrakonazolem. Włączono leczenie 

liposomalną postacią amfoterycyny B (AmBisome) i voriconazolem (Vfend) jednak 10 dni po 

chemioterapii doszło do zgonu. 

Jedna pacjentka (P6, Tabela 7 Aneks), która zmarła w wyniku DLBCL i grzybicy OUN 

nie była leczona chemioterapią. W wieku 8,5 lat miała usunięty powiększony węzeł chłonny 

pachowy w którym stwierdzono rozrost chłoniaka DLBCL, jedyne ognisko choroby. Rodzice 

nie wyrazili zgody na zastosowanie chemioterapii. Po 1,5 roku stwierdzono uogólnioną 

obwodową limfadenopatię, wysoką aktywność LDH, a w badaniu USG obraz wskazujący na 

zajęcie śledziony. Rodzice ponownie nie wyrazili zgody na poszerzanie diagnostyki i 

leczenie. Dziecko zmarło z powodu grzybicy ośrodkowego układu nerwowego (cięŜki defekt 

odporności humoralnej i komórkowej, wyniszczenie - w wieku 10 lat masa ciała 10,5 kg). W 

badaniu pośmiertnym oprócz grzybicy potwierdzono zajęcie wszystkich pobranych węzłów 

chłonnych oraz śledziony przez rozrost nowotworowy – DLBCL. 

W grupie referencyjnej zmarło 12 (16,5%) pacjentów. Dwie chore zmarły z powodu 

powikłań po chemioterapii (niewydolność wielonarządowa w przebiegu posocznicy o 

etiologii Aspergillus flavus po kuracji CYVE1 i wstrząs septyczny o nieustalonej etiologii po 

Sekwencji 1). 

Ośmiu pacjentów zmarło z powodu progresji choroby, w okresie od 3 do 16 miesięcy 

od ustalenia rozpoznaniu, mediana 7 miesięcy. Dwoje z nich leczonych było protokołem dla 

grupy B; do progresji doszło po kuracji COPADM2. Zmieniono protokół na BFM 2002 nie 

osiągając remisji; obaj chłopcy zmarli. Dwóch chorych miało zintensyfikowane leczenie wg 

grupy C z powodu braku CR po kuracji CYM1; do progresji doszło po Sekwencji 2. Obydwaj 

otrzymali kuracje ICE, 1 był dodatkowo lokalnie napromieniany, obydwaj zmarli z powodu 

progresji choroby 9 miesięcy po rozpoznaniu. Czworo pacjentów (3 z chłoniakiem Burkitta i 

75

1 z Burkitt-like) leczonych było protokołem dla grupy C z powodu IV stadium 

zaawansowania (1- zajęcie OUN i szpiku, 1- zajęcie OUN, 2- zajęcie szpiku). U wszystkich 

osiągnięto PR po kuracji COP. U jednego doszło do progresji po kuracji CYVE1, u drugiego 

po CYVE2. U 2 kolejnych osiągnięto CR po kuracji CYVE2 a do nawrotu doszło po 

Sekwencji 1. śaden z pacjentów nie zareagował na leczenie drugiej linii (ICE), do zgonów 

doszło w okresie od 4 do 8 miesięcy po rozpoznaniu. 

Dwoje chorych zmarło w wyniku wznowy szpikowej chłoniaka Burkitt-like w okresie 

1,3 oraz 2,5 lat od rozpoznania; u Ŝadnego nie udało się osiągnąć drugiej CR. 

76

4.8. Leczenie chłoniaków z komórek T u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

4.8.1. Strategia leczenia chłoniaków z komórek T 


Dziewięcioro pacjentów z NBS i chłoniakami z komórek T (8-TLBL, 1-AILT) 

leczonych było chemioterapią według programu BFM 90 (5) i EURO-LB 02 (4); przebieg 

leczenia programem BFM 90/ EURO-LB02 przedstawiono na rycinie 32 (protokół leczenia 

zamieszczono w Aneksie) 

BFM 90 

5 pacjentów – Protokół I 1 pacjent - progresja w 45 dobie - zgon 

4 pacjentów – Protokół M 2 pacjentów - progresja w 36 i 50 dobie - zgon 

2 pacjentów – Protokół II 

2 pacjentów – leczenie podtrzymujące 

i reindukcje 

1 pacjent – progresja po 2 reindukcji - zgon 

1 pacjent - 4 reindukcje, wznowa po 2/12 - zgon 

EURO-LB02 

4 pacjentów – Protokół I 

4 pacjentów – Protokół M 


4 pacjentów – leczenie podtrzymujące 1 pacjent – wznowa w 3 miesiącu - zgon 

1 pacjent - wznowa w 6 miesiącu - zgon 

2 pacjentów – 8 mieś i 3 mieś po leczeniu – 

pozostają w remisji 

Rycina 32. Schemat leczenia T-NHL u pacjentów z NBS protokołami BFM 90 i EURO-LB02 

77

Wszyscy pacjenci zostali zakwalifikowani do grupy wysokiego ryzyka (stadium III – 

IV). Cały protokół I, II, M i leczenie podtrzymujące zrealizowało tylko 3 z 9 pacjentów (1 z 

grupy I i 2 z grupy II), protokół I, II i M 2 z 5 pacjentów z grupy I i wszyscy 4 z grupy II. W 

grupie I u 1 pacjenta doszło do progresji w trakcie protokołu I, u 2 w trakcie protokołu M. U 2 

chorych z grupy II doszło do nawrotu (1- izolowana wznowa szpikowa, 1- izolowana wznowa 

w oun) w trakcie leczenia podtrzymującego. 

Pacjenci z grupy referencyjnej 

W grupie referencyjnej programem BFM 90 leczono 13 pacjentów, programem 

EURO-LB 02 – 7 pacjentów z TLBL. Przebieg chemioterapii wg programu BFM 90/ EURO- 

LB 02 przedstawiono na rycinie 33. 

BFM 90/ EURO-LB-02 

20 pacjentów – Protokół I 1 pacjent (CR), powikłania – zgon w 48 dobie 

1 pacjent (CR), udar niedokrwienny w 50 dobie, 

Ŝyje po lokalnej radioterapii 

2 pacjentów (PR), zabieg operacyjny, utkanie NHL, 

ALL-REZ, zgon z progresji po 11 i 14 miesiącach 

1 pacjent (CR), progresja w terminie protokołu M, 

ALL-REZ, zgon z progresji po 9 miesiącach 

1 pacjent (PR), guz nieoperacyjny, ALL-REZ, 

Ŝyje w 2CR 5,5 roku 

14 pacjentów – Protokół M 


14 pacjentów – leczenie podtrzymujące 

i reindukcje 

1 pacjent (CR) – wznowa po 6 miesiacach – ALL-REZ 

2002, Ŝyje w 2 CR, czeka na allo-BMT 

13 pacjentów pozostaje w 1 CR 

Rycina 33. Schemat leczenia T-NHL u pacjentów z grupy referencyjnej 

78

Wszyscy pacjenci zostali zakwalifikowani do grupy wysokiego ryzyka (stadium III – 

IV). Cały protokół leczenia zrealizowało 13 pacjentów, u 2 przerwano leczenie z powodu 

cięŜkich powikłań po chemioterapii (1 zgon), u 5 z powodu progresji. 

4.8.2. Modyfikacja dawek chemioterapii według programu BFM 90/ EURO-LB 02 u 


Dawki cytostatyków stosowane u pacjentów z NBS w grupie I były znacznie niŜsze 

(mediana dawek 64%) niŜ w grupie II (mediana dawek 92%). W pełnych dawkach podano 

jedynie protokół M u chorych grupy II. Poza sterydami, które w obu grupach podano w 

podobnej dawce (96%), wszystkie pozostałe cytostatyki podawano w znacznie wyŜszych 

dawkach w grupie II. Dawki 5 kluczowych cytostatyków (ADM, L-Asp, CTX, MTX, ARA- 

C) róŜniły się znacznie pomiędzy obu grupami, a róŜnice były istotne statystycznie. (Tabela 

21, Rycina 34.). Największe róŜnice dotyczyły dawkowania metotreksatu (mediana dawek w 

grupie I 22,5%, w grupie II - 100%), następnie CTX (55% w grupie I vs 93% w grupie II) 

oraz L-Asp (49% w grupie I vs 83% w grupie II). Oprócz sterydów Ŝadnego leku w grupie I 

nie podano w dawce wyŜszej niŜ 80%. W grupie II dawki wszystkich podanych 

cytostatyków przekraczały 80%, a 6 z 9 z nich – 90%. 

Porównanie dawek leków 

stosowanych w leczeniu T-NHL w obydwu grupach chorych przedstawiono w tabeli 21 i na 

rycinie 34 oraz tabelach 4, 5 i 6 w Aneksie. 

Gr.1 Gr.2 p 

% dawki % dawki 

Sterydy 96 96 0,9816 

VCR 73 83 0,3892 

ADM 57 84 0,0349 

CTX 55 93 0,0264 

MTX 23 100 0,0160 

L-ASP 49 83 0,0392 

ARA-C 68 96 0,0470 

6-MP 77 98 0,0235 

6-TG 75 100 0,0211 

Całość 64 92 0,0489 

% dawki naleŜnej 

120 

100 

80 

60 

40 

20 

0 

a a 

96 96 

STERYDY 

a 

83 

a 

74 

VCR 

a 

57 

ADM 

b 

84 

a 

54 

CTX 

b 

93 

a 

23 

MTX 

b 

100 

a 

68 

ARA-C 

b 

96 

Grupa 1 Grupa 2 

a 

49 

L-ASP 

b 

83 

a 

77 

6-MP 

b 

98 

a 

75 

6-TG 

b 

100 

a 

64 

CAŁOŚĆ 

b 

92 

Tabela 21 i Rycina 34. Dawki cytostatyków stosowanych w leczeniu chłoniaków T- 

komórkowych u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I) i 2006-2008 (grupa II). 

Literami „aa” oznaczono brak róŜnic istotnych statystycznie pomiędzy obydwu grupami, a literami 

„ab” obecność istotnych statystycznie róŜnic 

79

W grupie referencyjnej nie modyfikowano dawek cytostatyków. 

4.8.3. Analiza odpowiedzi na leczenie w trakcie chemioterapii wg protokołu BFM90/ 

EURO-LB02 


Wszyscy chorzy otrzymali profazę sterydową. Tylko u 3 pacjentów z grupy I 

obserwowano pozytywną odpowiedź na sterydy, u pozostałych 2 i wszystkich 4 pacjentów z 

grupy II w trakcie profazy sterydowej, zarówno z zastosowaniem Prednizolonu, jak i 

Deksametazonu, doszło do progresji klinicznej choroby. 

W grupie I u 2 pacjentów uzyskano CR w 33 dobie, u 3 pozostałych remisja wyniosła 

60%, 70%, 80%. U pacjenta z remisją rzędu 60% w trakcie protokołu I wystąpiła progresja, u 

2 pacjentów z remisją 70% i 80% uzyskano CR po zakończeniu protokołu I ale do wznowy 

doszło w trakcie protokołu M. Dwójka pozostałych dzieci z całkowitą remisją zakończyła 

cały protokół intensywnego leczenia; u 1 z nich w trakcie leczenia podtrzymującego 

obserwowano wznowę choroby. 

W grupie II u 3 pacjentów uzyskano CR w 33 dobie, natomiast u 1 pacjenta remisja 

wyniosła 80%. W kolejnych badaniach obrazowych zmiany uległy stopniowej regresji. Do 

wznowy w trakcie leczenia podtrzymującego doszło u 2 pacjentów z CR w 33 dobie. 

W tabeli 22 zestawiono rodzaj odpowiedzi na chemioterapię u pacjentów z NBS i 

chłoniakiem z komórek T. 

Tab 22. Ocena stopnia remisji w trakcie leczenia NHL B protokołem BFM 90/ EURO-LB-02 

NBS – grupa I NBS – grupa II 

GR 

n=5 

N=4 

n=20 

CR PR S PD CR PR S PD CR PR S PD 

33 doba 2 3 - - 3 1 - - 13 7 - - 

Protokół I 4 - - 1 3 1 - - 14 3 - 1 

Protokół M 2 - - 2 3 1 - - 14 - - - 

Protokół II 2 - - - 4 - - - 14 - 

Leczenie 

Podtrzymujące 

1 - - 1 2 - - 2 13 - - 1 

GR – 1- 48 doba- zgon z powodu powikłań, 

1- 50 doba – przerwano leczenie z powodu powikłań, Ŝyje po radioterapii 

80

Pacjenci z grupy referencyjnej. 

Dobrą reakcję na profazę sterydową (remisja >20%) obserwowano u 17 (85%) z 20 

pacjentów, u 3 (15%) doszło do progresji klinicznej. W 33 dobie protokołu I stwierdzono: CR 

u 13 pacjentów, PR u 7. Po protokole I stwierdzono: CR u 14 chorych, PR u 3, PD u 1. 

Potokół M i protokół II zakończyło 14 pacjentów uzyskując CR. W trakcie leczenia 

podtrzymującego protokołem EURO-LB 02 u 1 pacjentki doszło do izolowanej wznowy 

szpikowej, w trakcie protokołu ALL-REZ 02 uzyskano u niej drugą CR. 

4.8.4. Powikłania po chemioterapii wg protokołu BFM 90/ EURO-LB 02 u pacjentów z 

NBS i w grupie referencyjnej 

Powikłania związane ze stosowaniem cytostatyków (3 stopień wg CTC i powyŜej) 

występowały u wszystkich 9 (100%) pacjentów z NBS i 20 (100%) pacjentów z grupy 

referencyjnej. Szczegóły powikłań 3-5 stopnia wg CTC AE v 3.0 występujących w trakcie 

leczenia protokołem BFM 90/ EURO-LB 02 w obu grupach pacjentów z NBS oraz w grupie 

referencyjnej przedstawiono w tabeli 23. 

81

Tabela 23. Powikłania 3 - 5 stopnia wg CTC AE v 3.0 po chemioterapii BFM 90/ EURO-LB 

02 u pacjentów z NBS i GR 

Hematologiczne: 



Pacjenci z GR 

Gr I (n=5) Gr II (n=4) (n=20) 

Leukopenia 7,2 6,8 4,1 0,0025 

Anemia 5,4 5,3 4,3 0,6739 

Małopłytkowość 4,6 4,3 2,9 0,0896 

Czas do mielosupresji – dni 17 18 23 0,0077 

Infekcyjne: 

Gorączka o neutropeniczna 3,2 3,8 2,8 0,4665 

Gorączka z posiewami (+) 4,8 2,8 1,9 0,0128 

Posocznica grzybicza 0,6 0,5 0,25 0,1092 

Inne: 

Zapalenie śluzówek jamy ustnej 3,2 2,8 2,1 0,1013 

Krwawienie z przewodu 

0 0,3 0,2 0,8913 

pokarmowego 

Zapalenie trzustki 0,6 0,8 0,2 0,2950 

Powikłania zakrzepowe 1,6 1,3 0,8 0,2686 

Zaburzenia krzepnięcia 2,6 3.5 2,5 0,8351 

Niewydolność nerek 0,2 0 0,05 - 

Niewydolność wątroby 0,2 0,3 0,1 - 

Głęboka martwica skóry i tkanki 

podskórnej 

0,2 0 0,05 

Zgon w wyniku powikłań 0,4 0 0,05 0,3772 

P 

Powikłania hematologiczne: 

U wszystkich pacjentów najczęściej obserwowano leukopenię, następnie anemię z 

koniecznością transfuzji masy erytrocytarnej i trombocytopenię wymagającą przetoczeń masy 

płytkowej. Częściej dochodziło do powikłań hematologicznych u pacjentów z NBS niŜ w GR 

(Tabela 23). RóŜnice istotne statystycznie wykazano w przypadku leukopenii (p=0,0025) 

Leukopenia oraz małopłytkowość występowały najczęściej między 12 a 23 dniem 

(mediana 17,4 dnia) od pierwszego dnia chemioterapii u pacjentów z NBS i między 13 a 28 

dniem (mediana 23 dni) u pacjentów z grupy referencyjnej. Czas do mielosupresji był istotnie 

róŜny pomiędzy chorymi z NBS i z grupy referencyjnej (p=0,0077). 

Dwoje pacjentów zmarło w wyniku powikłań hematologicznych (5 stopień wg CTC AE 

v 3.0) w trakcie leczenia progresji (pacjent z NBS, progresja w 36 dobie protokołu I, program 

82

drugiej linii ICE: ifosfamid, karboplatyna, etopozyd) oraz nawrotu (pacjentka z GR, 

izolowana wznowa szpikowa 11 miesięcy po leczeniu, program ALL-REZ 95). 

Powikłania infekcyjne: 

U pacjentów z NBS istotnie częściej niŜ w grupie referencyjnej obserwowano 

gorączkę neutropeniczną z dodatnimi posiewami (p=0,0128), oraz uogólnione zakaŜenie 

grzybicze, choć w tym przypadku bez róŜnic istotnych statystycznie (p=0,1013). (Tabela 23, 

Rycina 35). 

4 

3,5 

ilość epizodów na 1 pacjenta 

3 

2,5 

2 

1,5 

1 

NBS 

GR 

0,5 

0 

Gorączka neutropeniczna 

Gorączka z dodatnim 

posiewem 

Posocznica grzybicza 

Rycina 35. Powikłania infekcyjne w trakcie chemioterapii programem BFM 90/ EURO-LB- 

02 u pacjentów z NBS (grupa I i grupa II łącznie) i GR. 

U pacjentów z NBS najczęściej izolowanymi drobnoustrojami, w kolejności częstości 

występowania były: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus koagulazo-ujemny, Klebsiella 

pnuemoniae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Corynebacterium species, 

Streptococcus viridans, Enterococcus foecalis, Candida albicans, Candida parapsilosis, 

Candida crusei. 

U pacjentów z GR najczęściej izolowano następujące drobnoustroje: Staphylococcus 

koagulazo-ujemny, Streptococcus viridans, Klebsiella pnuemoniae, Escherichia coli, 

Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis, Candida spp, 

Candida albicans, Candida cusei, Candida glabrata. 

W Ŝadnej grupie nie obserwowano powikłań infekcyjnych 5 stopnia wg CTC AE v.3.0 

Zapalenie śluzówek jamy ustnej 3 i 4 stopnia częściej obserwowano u pacjentów z 

NBS niŜ w grupie referencyjnej, zwłaszcza w trakcie protokołu I. 

83

Inne powikłania: 

Epizody ostrego zapalenia trzustki i powikłania zakrzepowe częściej występowały u 

pacjentów z NBS niŜ w grupie referencyjnej, zwłaszcza w grupie II; nie wykazano róŜnic 

istotnych statystycznie (Tabela 23). U 19 letniej chorej z NBS w trakcie protokołu II (leczona 

schematem EURO-LB 02 z deksametazonem) wystąpiła cukrzyca typu I. 

Zaburzenia krzepnięcia oraz cechy niewydolności wątroby w badaniach 

laboratoryjnych obserwowano ze zbliŜoną częstością u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej (Tabela 23). 

Wśród pacjentów z grupy referencyjnej w trzech pojedynczych przypadkach 

odnotowano: zgon w wyniku objawów toksycznych w 48 dobie protokołu I (ostra martwica 

cewek nerkowych i niewydolność wielonarządowa) (1), wystąpienie epizodu udaru 

niedokrwiennego po L-Asparaginazie (1) oraz posterydową jałową martwicę głów kości 

ramiennych i kości udowych (1). 

4.8.5 Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii protokołu BFM 90/ 

EURO-LB 02 u pacjentów z NBS oraz w grupie referencyjnej 

U wszystkich pacjentów z NBS i chłoniakiem T-komórkowym obserwowano 

opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii (Tabela 24). 

Tabela 24. Opóźnienia w realizacji protokołu leczenia chłoniaków T-komórkowych u 


Grupa I - BFM 90 ( dni) 

Grupa II - EURO-LB02 (dni) 

(n = 5) 

(n = 4) 

Zakres mediana Zakres Mediana 

Protokół I 10 – 61 30,4 10 – 28 21,3 

Protokół M 11 – 40 20,3 1 – 10 4,5 

Protokół II 1 – 7 3,5 8 – 16 10 

Leczenie 

podtrzymujące 

1 – 20 10 5 – 10 6 

Opóźnienia w realizacji programów chemioterapii były znacznie większe w grupie I. 

Największe opóźnienia w obu grupach dotyczyły protokołu I: mediana opóźnień w grupie I 

wynosiła 30.4 dni, w grupie II 21.3 dni. 

Największą róŜnicę stwierdzono w czasie realizacji protokołu M, który w grupie II 

podawano prawie bez opóźnień, natomiast w grupie I opóźnienia dotyczyły wszystkich 

pacjentów, z maksymalnym wydłuŜeniem czasu leczenia o 70% (96 dni zamiast 56). 

Przyczyną opóźnień były powikłania infekcyjne dróg oddechowych towarzyszące 

84

ozstrzeniom oskrzeli. Dwoje pacjentów z powodu cięŜkiego przebiegu wysiękowego 

zapalenia płuc wymagało leczenia w warunkach Oddziału Intensywnej Terapii. U jednej 

pacjentki dołączyła się głęboka martwica tkanki podskórnej o etiologii Pseudomonas 

aeruginosa opóźniająca kontynuowanie chemioterapii. Mediana czasu opóźnień w realizacji 

protokołu M była w grupie I o około 50% wyŜsza niŜ w grupie II (16,1 vs 10,5 dni). 

Na rycinie 36 przedstawiono opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii 

w obu grupach pacjentów z NBS. 

35 

30 

25 

dni 

20 

15 

Grupa I 

Grupa II 

10 

5 

0 

Protokół I Protokół M Protokół II Leczenie 


Rycina 36. Opóźnienia ( mediana) w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii w obu grupach 


W grupie referencyjnej opóźnienia w realizacji programu chemioterapii dotyczyły 

jedynie protokołu I u 5 (25%) chorych; wynosiły od 8 do 32 dni (mediana 14 dni). 

Pozostałych 75% chorych realizowało program w przewidzianym terminie. 

4.8.6. Wyniki leczenia T-NHL programem BFM 90/ EURO-LB 02 u pacjentów z NBS 

oraz w grupie referencyjnej 

PrzeŜycia 

Spośród 9 chorych z NBS leczonych z powodu T-NHL Ŝyje w CR dwóch (22%) 

pacjentów, z okresem obserwacji 30 i 31 miesięcy od momentu rozpoznania, obydwaj z grupy 

II. 

Spośród 20 leczonych pacjentów z grupy referencyjnej z TLBL Ŝyje obecnie 15 (75%); 

okres obserwacji wynosi od 24 do 148 miesięcy,od rozpoznania, mediana 68 miesięcy, w tym 

2 pacjentki w drugiej CR po intensyfikacji chemioterapii (ALL-REZ 2002) 2,5 oraz 5,5 roku 

od rozpoznania 

PrzeŜycia pacjentów z T-NHL w obu grupach przedstawiono na rycinie 37. 

85

TLBL 

1 

0,8 

grupa 

GR 

NBS 

0,6 

0,4 

0,2 

0 

0 3 6 9 12 15 

lata 

P=0,01217 

Wykres 37. Prawdopodobieństwo przeŜycia w TLBL wśród pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

Całkowite przeŜycia 2-letnie pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej były 

statystycznie znamiennie róŜne i wynosiły odpowiednio dla pacjentów z NBS 22 % i w grupie 

referencyjnej 80 % (p=0,01217). Mediana czasu przeŜycia w NBS 1,8 lat, a w GR to 9,3 lat. 

Zgony 

Wśród chorych z NBS zmarli wszyscy (5/5) pacjenci z grupy I. U trzech z nich (P11, 

P14 i P19, Tabela 7 Aneks) doszło do wczesnej progresji/wznowy w trakcie leczenia, w 2, 5 i 

7 miesiącu od momentu rozpoznania i zgonów odpowiednio w 3, 11 i 12 miesiącach od 

rozpoznania. U jednej pacjentki (P12, Tabela 7 Aneks) doszło do wznowy chłoniaka 3 

miesiące po zakończeniu leczenia podtrzymującego (27 miesięcy od rozpoznania). Nie udało 

się uzyskać CR w trakcie leczenia drugiej linii, pacjentka zmarła po kolejnych 2 miesiącach. 

Jeden pacjent (P13, Tabela 7 Aneks) zmarł w szpitalu rejonowym z powodu progresji 

choroby po trzeciej reindukcji, 23 miesiące od rozpoznania, rodzice chłopca nie zdecydowali 

się na intensyfikację leczenia onkologicznego. 

W grupie II wszyscy pacjenci zakończyli intensywną fazę leczenia (protokoły I, M i 

II). Wznowy wystąpiły u 2 z 4 pacjentów (nr 15 i 16), w trakcie leczenia podtrzymującego. Po 

włączeniu chemioterapii drugiej linii uzyskano przejściową i krótkotrwałą PR; obydwaj 

chłopcy zmarli w 17 i 18 miesiącu od rozpoznania. 

W grupie referencyjnej zmarło 5 z 20 pacjentów. U jednego chorego doszło do 

wczesnej miejscowej progresji (po 3 miesiącach), u dwóch chorych z PR po protokole I 

86

wykonano zabieg operacyjny usunięcia resztki guza, w obu przypadkach stwierdzono 

obecność utkania TLBL. Wszyscy trzej pacjenci zostali zakwalifikowani do programu 

chemioterapii dla wznów (ALL-REZ BFM 95). 

U jednego chorego uzyskano przejściową stabilizację z następową progresją choroby, 

u dwóch innych doszło do wznowy lokalnej po 8 miesiącach i do wznowy szpikowej po 12 

miesiącach od rozpoznania. Wszyscy trzej pacjenci zmarli z powodu progresji chłoniaka po 9, 

11 i 14 miesiącach po rozpoznania. Jedna chora zakończyła cały 24-miesięczny protokół 

BFM 90 uzyskując CR a do izolowanej wznowy szpikowej doszło 9 miesięcy później. 

Rozpoczęła protokół ALL-REZ BFM 95 i zmarła z powodu powikłań hematologicznych 

miesiąc później, 34 miesiące od rozpoznania chłoniaka. 

Jeden pacjent (CR w 33 dobie) zmarł w 48 dobie protokołu I z powodu powikłań po 

chemioterapii (ostra martwica cewek nerkowych i niewydolność wielonarządowa) 6 tygodni 

od rozpoznania chłoniaka. 

Czas do wznowy/progresji, typ wznowy i czas przeŜycia przedstawiono w tabeli 25. 

87

Tabela 25. Analiza zgonów z powodu T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

L.p. 

Typ 

chłoniaka 

(rok 

rozpoznania) 

1 TLBL 

(1997) 

2 TLBL 

(1997) 

3 TLBL 

(1998) 

4 TLBL 

(1999) 

5 TLBL 

(2006) 

6 TLBL 

(2007) 

7 PTCL 

(1999) 

1 TLBL 

(1998) 

2 TLBL 

(2000) 

3 TLBL 

(2002) 

4 TLBL 

(2003) 

5 TLBL 

(2004) 

Wiek 

(lata) 

Stadium 

Czas do 

wznowy/ 

progresji 

(miesiące) 


Typ 

wznowy/ 

progresji 

Czas 

przeŜycia 

od 

rozpoznania 

(miesiące) 

Przyczyna 

zgonu 

10 III 2 lokalna 3 Progresja 

8,5 IV 27 lokalna 29 Wznowa 

16 III 22 lokalna 23 Wznowa 

12,4 III 5 lokalna 11 powikłania 

(leczenie 

wznowy) 

19,0 III 15 szpikowa 17 Wznowa 

i lokalna 

9,5 III 14 oun 18 Wznowa 

8,1 III 7 lokalna 12 Progresja 

Pacjenci grupy referencyjnej 

4,2 IV 33 szpikowa 34 powikłania 

(leczenie 

wznowy) 

14 IV 12 szpikowa 13 Wznowa 

4,8 III 3 lokalna 9 Progresja 

3,4 III 8 Szpikowa 11 Wznowa 

i lokalna 

14,2 III 1,5 - 1,5 powikłania 

4.9. Podsumowanie wyników leczenia chłoniaków u pacjentów z NBS i z grupy 

referencyjnej 

Wyniki leczenia chłoniaków u pacjentów bez zaburzeń odporności były istotnie lepsze 

niŜ u pacjentów z NBS w obu analizowanych okresach (1997-2000 i 2001-2008). 

Na Rycinie 38 przedstawiono krzywe przeŜycia 124 pacjentów z chłoniakami 

nieziarniczymi leczonych w Klinice Onkologii IP-CZD w okresie 1997-2008. 

88

1 

0,8 

PrzeŜycia całkowite w NHL 

GR 

NBS 

0,6 

0,4 

P=0,00036 

0,2 

0 

0 3 6 9 12 15 

lata 

Rycina 38. Prawdopodobieństwo przeŜycia całkowitego (Overall Survival) w chłoniakach 

nieziarniczych u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej. 

W grupie referencyjnej całkowite przeŜycie 5-letnie wynosi nieco ponad 80%, podczas 

gdy wśród pacjentów z NBS 25%. Mediana czasu przeŜycia wynosiła w grupie referencyjnej 

10,3 lat, w grupie NBS – 3,8 lat. Pomiędzy obiema grupami stwierdzono róŜnice istotne 

statystycznie (logrank p=0,00002, test Wilcoxona p=0,00036). 

Wśród pacjentów z NBS wyniki leczenia są istotnie lepsze (p=0,0210) w grupie 

chorych leczonych po roku 2000, przy stosowaniu dawek cytostatyków powyŜej 80%: 5- 

letnie przeŜycia całkowite w grupie II wyniosły 45% vs. 10% w grupie I (Rycina 39). Jedyny 

Ŝyjący pacjent z grupy I pozostaje obecnie w trakcie leczenia kolejnego, piątego epizodu 

chłoniaka. 

PrzeŜycia całkowite w NHL u pacjentów z NBS 

1 

0,8 

0,6 

0,4 

0,2 

0 

0 2 4 6 8 10 12 

lata 

grupa 

I 

II 

P=0,0210 

Rycina 39. Wyniki leczenia NHL u pacjentów z NBS w zaleŜności od okresu leczenia: 

grupa I (leczeni u latach 1997-2000), grupa II (leczeni w latach 2001-2008). 

89

V. OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA 

Zespół Nijmegen (NBS) naleŜy do grupy chorób o genetycznie uwarunkowanej 

niestabilności chromosomowej, których przyczyną są wrodzone defekty naprawy DNA 

[43,160,161]. Mimo odmiennego fenotypu klinicznego szczególne podobieństwo molekularne 

łączy NBS z wcześniej znanym zespołem A-T oraz zbliŜonym do niego zespołem ATLD, w 

których na skutek mutacji odpowiednio w genie ATM oraz MRE11 dochodzi do zaburzeń 

naprawy dwuniciowych pęknięć DNA [50,64,162]. 

Jedną z podstawowych cech zespołu Nijmegen, podobnie jak innych chorób z 

zaburzeniami naprawy DNA DSBs, jest dysregulacja układu odporności, zarówno typu 

komórkowego jak i humoralnego oraz wysokie ryzyko rozwoju chłoniaków i białaczek w 

młodym wieku. Częstość ich występowania u pacjentów z NBS szacowana jest na około 

1000-krotnie wyŜszą niŜ w ogólnej populacji [163,164], a w zespole A-T na około 250- 

krotnie i 750-krotnie wyŜszą odpowiednio dla rasy białej i czarnej [165]. 

O wysokiej predyspozycji do rozwoju nowotworów w NBS świadczy fakt, Ŝe chorobę 

nowotworową rozpoznano do tej pory u 59/109 (54%) polskich pacjentów, przy czym w 54 

(92%) przypadkach były to nowotwory układu limfoidalnego. Chłoniaki rozpoznano równieŜ 

u 20 z 35 chorych (57%) znajdujących się w rejestrze czeskim [12] i u 6 z 21 (33%) 

pacjentów ukraińskich [152], chociaŜ w ostatnim przypadku dane mogą być zaniŜone z uwagi 

na ograniczenie wieku badanych pacjentów do 12 roku Ŝycia (w naszym materiale aŜ 32% 

chorych zachorowało na chłoniaka w wieku powyŜej 12 lat). Jednocześnie, z powodu 

późnego rozpoznawania chłoniaków u pacjentów z niedoborami odporności oraz ogromnych 

trudności w prowadzeniu odpowiedniego leczenia, u większości chorych nie udaje się 

uzyskać trwałej remisji. Dotychczas zmarło 40 z 54 (74%) pacjentów polskich, 15 z 20 (75%) 

pacjentów czeskich [12] i 4 z 6 (67%) pacjentów ukraińskich [152]. 

Z wieloletnich obserwacji wynika, Ŝe choroby limfoproliferacyjne towarzyszące 

pierwotnym zaburzeniom odporności charakteryzują się pewnymi szczególnymi cechami, 

takimi jak: występowanie w młodszym wieku, przewaga płci męskiej, przewaga rozrostów z 

linii komórek B, częste zajmowanie narządów pozalimfatycznych, częste współistnienie 

zakaŜenia wirusem EBV, szybka progresja kliniczna [7,86,87]. 

W niniejszym opracowaniu podjęto próbę weryfikacji tych poglądów w odniesieniu do 

ściśle zdefiniowanej grupy chorych z zespołem Nijmegen, którzy byli diagnozowani i leczeni 

z powodu chłoniaków nieziarniczych w jednym ośrodku onkologicznym. 

90

5.1. Epidemiologia i charakterystyka chłoniaków w zespole Nijmegen w porównaniu z 

populacją ogólną 

Wiek zachorowania na NHL był taki sam w grupie pacjentów z NBS i grupie 

referencyjnej – mediana 10,2 lat i porównywalny do danych z piśmiennictwa dotyczących 

populacji ogólnej: 9,2 – 10,2 lat [75,76]. 

W przypadku TLBL, który był najczęściej rozpoznawanym chłoniakiem u pacjentów z 

NBS, mediana wieku zachorowania była podobna jak w grupie referencyjnej i wynosiła, 

odpowiednio, 10,8 i 10,4 lat. ZbliŜony był teŜ zakres wieku zachorowania: 3,8 – 19 lat w NBS 

i 2,8 – 18 lat w grupie referencyjnej. W doniesieniach innych autorów średni wiek 

zachorowania na TLBL był nieco niŜszy – wynosił od 8,8 lat do 9,5 lat [84,136,166,167]. 

Według danych z piśmiennictwa, DLBCL w populacji dziecięcej rozpoznaje się głównie 

u nastolatków [81,168]. W naszej grupie pacjentów z NBS, którzy rozwinęli DLBCL, 

mediana wieku zachorowania była wyraźnie niŜsza (11,5 lat) niŜ u chorych z grupy 

referencyjnej (14,2 lat). Inna była teŜ rozpiętość wieku, w którym dochodziło do rozwoju tego 

chłoniaka: wśród pacjentów z NBS obserwowano dość szeroki zakres wieku zachorowania, 

wynoszący od 4,5 – 23,9 lat, podczas gdy w grupie referencyjnej chorowały głównie 

nastolatki (10,3 – 16,7 lat). 

Trudno ocenić wiek zachorowania na BL/BLL wśród pacjentów z NBS, gdyŜ niŜsza 

mediana wieku (6,1 lat) w porównaniu z grupą referencyjną (9,3 lat) i danymi z 

piśmiennictwa (8,4 lat) [76] wynikać moŜe z małej liczebności grupy (3 chorych). 

Płeć. Wielu autorów podkreśla przewagę płci męskiej w zachorowaniach na chłoniaki 

nieziarnicze, zwłaszcza w wieku rozwojowym; dotyczy to zarówno chłoniaków z dojrzałych 

komórek B, występujących w proporcji 3,5:1 [130,131], jak i z prekursorowych komórek T – 

w proporcji od 2:1 do 3,4:1 [84,134,136,167]. Mniejszą przewagę płci męskiej obserwowano 

w dwóch największych opracowaniach dotyczących chorych z DLBCL w wieku poniŜej 18 

r.Ŝ: 1,4:1 [Oschlies 2006, 63 pacjentów] i 1,6:1 [Miles 2008, 79 pacjentów]. W opracowaniu 

Burkhardt i wsp., [76] obejmującym 2084 pacjentów pediatrycznych z NHL, leczonych w 

ramach badań grupy BFM w latach 1986-2002, przewaga chłopców w całej grupie wynosiła 

2,7:1, największa była w chłoniaku Burkitta 4,5:1 i TLBL 2,5:1, natomiast w DLBCL róŜnica 

była mniejsza: 1,7:1. 

W naszym materiale, wśród 105 pacjentów z grupy referencyjnej obserwowano 

przewagę chłopców w proporcji 1,5:1, w tym nieznacznie większą w chłoniaku BL/BLL 

2,3:1. Chłoniaki DLBCL nieco częściej rozpoznawano u dziewcząt: proporcja chłopców do 

dziewcząt 1:1,2. Wśród badanych pacjentów z NBS (n=19), proporcje były odmienne. 

91

Obserwowano przewagę dziewcząt (1,4:1) w całej grupie i wśród chorych z chłoniakami z 

komórek B (2,3:1), szczególnie w odniesieniu do DLBCL (2,5:1). Jedynie w zachorowaniach 

na chłoniaki TLBL obserwowano przewagę płci męskiej (1,7:1), jednak niŜszą niŜ podawana 

w piśmiennictwie dotyczącym populacji ogólnej [84,134,136,167]. 

Typy chłoniaków. W ogólnej populacji dziecięcej częściej obserwuje się chłoniaki z 

komórek B (60-67%) niŜ T [81,130]. Podobny pogląd przedstawiany był w stosunku do 

pacjentów z defektami odporności, w tym takŜe chorych z NBS, chociaŜ opierał się on na 

niewielkich grupach badanych [7,86,153,154,169]. Prowadzone przez nas wieloletnie 

obserwacje potwierdziły, Ŝe naleŜy zachować duŜą ostroŜność w statystycznej ocenie małych 

grup pacjentów. Kiedy w latach 1998-99 w Klinice Onkologii IPCZD leczono 7 pacjentów z 

NBS i chłoniakami, w tym 5 z T-NHL, wydawało się, Ŝe w tej chorobie, podobnie jak u 

chorych z A-T, częściej dochodzi do rozrostów T-komórkowych. Do końca 2002 roku 

proporcje te uległy zmianie (8 przypadków B-NHL, 5 przypadków T-NHL), co pozwoliło na 

wyciągnięcie wniosków, zgodnych z danymi z piśmiennictwa, Ŝe w przeciwieństwie do 

zespołu A-T, u pacjentów z NBS częściej występują chłoniaki B-komórkowe. Wiązano to z 

zaburzeniami rearanŜancji genów immunoglobulin [169]. Wraz ze wzrostem liczby pacjentów 

leczonych w IPCZD stwierdzono wyrównywanie się tych proporcji: B-NHL rozwinęło 9 

pacjentów, a T-NHL - 10 (stan na koniec 2008 roku). Dane z polskiego rejestru chorych z 

NBS uwzględniającego 44 chłoniaki nieziarnicze o ustalonym fenotypie komórkowym są 

zbliŜone – odsetek chłoniaków B- i T-komórkowych wynosił odpowiednio 45% i 55% [12]. 

Dla porównania, w zespole A-T stwierdza się wyraźną przewagę rozrostów układu chłonnego 

– białaczek i chłoniaków – z komórek T [43]. JednakŜe, gdy weźmie się pod uwagę tylko 

chłoniaki, to proporcje B-NHL i T-NHL w zespole A-T są wg niektórych autorów prawie 

równe [170] lub nawet wykazują przewagę chłoniaków z komórek B [43, Loeffen 2008 

informacja własna]. 

Większe zróŜnicowanie dotyczy częstości występowania poszczególnych podtypów 

chłoniaków. W populacji ogólnej pacjentów poniŜej 18 r.Ŝ. z chłoniakami, większość 

stanowią chłoniaki Burkitta i Burkitt-like (40–50%), na drugim miejscu znajdują się chłoniaki 

limfoblastyczne (25-30%), głównie z komórek T, rzadziej chłoniaki z duŜych komórek B (8– 

15%) i chłoniaki anaplastyczne wielokomórkowe (8–15%) [76,77,79,80,81,82,83,84]. 

Chłoniaki z obwodowych komórek T występują u dzieci wyjątkowo rzadko stanowiąc 2-5% 

zachorowań [82,130], podobnie jak chłoniaki grudkowe (~2%) [171]. 

W materiale Kliniki Onkologii IPCZD w grupie referencyjnej liczącej 105 pacjentów 

bez niedoborów odporności obserwowano podobne proporcje: chłoniaki Burkitta i Burkitt- 

92

like stanowiły 56%, chłoniaki limfoblastyczne - 33% (prawie czterokrotnie częściej z 

komórek T niŜ B), natomiast DLBCL i ALCL odpowiednio 11% i 7%. Wśród 19 pacjentów z 

NBS proporcje poszczególnych typów chłoniaków były odmienne: chłoniak BL/BLL 

wystąpił u 16%, TLBL – u 42%, DLBCL – u 37% chorych. U jednej dziewczynki w wieku 8 

lat rozpoznano chłoniaka z dojrzałych limfocytów T, typ angioimmunoblastyczny (AILT). 

W nielicznych publikacjach dotyczących chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z 

NBS tylko w części przypadków sprecyzowano rozpoznania z uwzględnieniem podtypów: 

opisano łącznie 15 przypadków DLBCL [154,146,149,152,169], 8 przypadków TLBL 

[39,40,148,172,173], 2 przypadki chłoniaka typu Burkitt-like [38,172] oraz pojedyncze 

przypadki chłoniaka grudkowego (FL, ang. folicular lymphoma) [171] i chłoniaka 

anaplastycznego wielokomórkowego (ALCL) [150]. Niestety, szczególnie we wcześniejszych 

publikacjach, rozgraniczano jedynie chłoniaki nieziarnicze i chorobę Hodgkina, bądź 

określano, czy chłoniak wywodzi się z komórek B lub T [21,30,151,152], co uniemoŜliwia 

przeprowadzenie szczegółowej analizy. 

W naszej grupie 19 pacjentów z NBS zdiagnozowanych i leczonych w Klinice 

Onkologii IPCZD wykazano, Ŝe większość chłoniaków nieziarniczych stanowiły dwa główne 

podtypy chłoniaków: TLBL i DLBCL. Na podstawie dostępnych publikacji moŜna 

stwierdzić, Ŝe równieŜ w zespole A-T wśród chłoniaków B-komórkowych przewaŜają 

rozrosty z dojrzałych komórek B (n=35, w tym 23 DLBCL) [43,154,174,175], trudno 

natomiast, ze względu na brak danych, ustalić częstość występowania chłoniaków 

limfoblastycznych T- lub B-komórkowych (łącznie n=6) [43,154,174,176]. Podobnie jak w 

przypadku NBS, w wielu publikacjach dotyczących zespołu A-T u większości chorych 

podtypów chłoniaków nie określono [43,174,177]. 

Przyczyn odrębności spektrum chłoniaków w NBS i A-T, zarówno w stosunku do 

populacji ogólnej, jak i chorych z innymi wrodzonymi lub nabytymi niedoborami odporności 

naleŜy poszukiwać w zaburzonych mechanizmach naprawy dwuniciowych pęknięć DNA 

[43,87,178]. W obu jednostkach chorobowych defekt ten powoduje charakterystyczną 

niestabilność chromosomową z wysoką częstością występowania rearanŜacji z udziałem 

chromosomów pary 7 i 14 (w 5-10% komórek w A-T, w 10-35% w NBS), w których biorą 

udział loci genów kodujących Ig/TCR [179]. W wyniku nieprawidłowo przebiegających 

procesów rekombinacji V(D)J mogą powstawać trans-rearanŜacje analogiczne do 

obserwowanych w nowotworach układu krwiotwórczego [43,180,181]. Szczegółowe badania 

wykazały, Ŝe tak powstające translokacje wydają się być ograniczone do dwóch 

specyficznych typów nowotworów limfoidalnych: ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) 

93

oraz chłoniaków z dojrzałych komórek B (DLBCL oraz FL) [182]. Oba typy nowotworów 

występują w A-T i w NBS; białaczki częściej w A-T, chłoniaki częściej w NBS. Być moŜe te 

róŜnice wynikają z faktu działania produktów obu genów na róŜnych etapach szlaku naprawy 

DNA DSBs, poniewaŜ jak wykazano, kinaza ATM bezpośrednio uczestniczy w procesie 

rekombinacji V(D)J [183] natomiast nibryna jest zaangaŜowana w mechanizm przełączania 

klas immunoglobulin – CSR (ang. class switch recombination) [48,184]. 

Ponadto, u wszystkich naszych pacjentów z NBS zdiagnozowano podtyp DLBCL 

wywodzący się z aktywowanych limfocytów B, a nie z centrum rozrodczego węzła (non-GC, 

bcl6- i CD10-), który generalnie rzadko występuje u dzieci i charakteryzuje się gorszym 

rokowaniem [81,185]. W 2008 roku Lenz i wsp. [186] opublikowali pracę, w której wykazali 

korelację pomiędzy podtypem DLBCL wywodzącym się z aktywowanych limfocytów B, a 

zaburzeniem procesu przełączania klas immunoglobulin. Wiadomo, Ŝe u chorych z NBS 

proces przełączania klas Ig przebiega nieprawidłowo [47,187], a najbardziej prawdopodobną 

przyczyną tego defektu jest brak funkcjonalnej cząsteczki nibryny w kompleksie MRN [184]. 

Biorąc pod uwagę badania Lenza i wsp. [186], moŜna by pośrednio tłumaczyć stwierdzoną 

dominację podtypu DLBCL u naszych pacjentów. Weryfikacja tej hipotezy wymagałaby 

zbadania pod tym kątem innych przypadków DLBCL u chorych z NBS. 

Stadium zaawansowania choroby uznawane jest za jeden z podstawowych czynników 

rokowniczych, determinujących efekty leczenia. W naszym materiale, pierwszy epizod 

chłoniaka rozpoznawany był w stadium III i IV aŜ u 84% chorych z NBS i 78% chorych z 

grupy referencyjnej. W doniesieniach innych autorów odsetek dzieci w populacji ogólnej z 

chłoniakami rozpoznanymi w III i IV stadium zaawansowania jest nieco niŜszy lub podobny, 

od 70% [76] do 77% [75]. 

Większe róŜnice obserwowano w przypadku pacjentów z chłoniakami typu DLBCL, 

wśród których odsetek chorych z wyŜszym zaawansowaniem choroby był wyraźnie większy 

w grupie pacjentów z NBS (odpowiednio 57% i 14% chorych w III i IV stadium) niŜ w grupie 

referencyjnej (50% w stadium III; pozostali pacjenci w stadium I i II). W populacji ogólnej 

analizowanej przez Burkhard [76] w przypadku DLBCL proporcje chorych w stadiach 

zaawansowania III i IV były jeszcze niŜsze i wynosiły odpowiednio 33% i 1%. 

Rozpoznanie DLBCL w postaci bardziej zaawansowanej choroby u większości 

pacjentów z NBS w porównaniu do ogólnej populacji pediatrycznej moŜe być spowodowane 

zarówno współistnieniem u nich innych chorób związanych z zaburzeniami odporności 

(analiza w dalszej części rozprawy), jak i bardziej agresywnym przebiegiem klinicznym 

występującego u tych pacjentów podtypu non-GC i obecnością antyapoptycznego białka 

94

Bcl-2. Zarówno podtyp non-GC jak i obecność białka Bcl-2 u chorych z chłoniakami w 

populacji ogólnej wiązane są z gorszym rokowaniem [168,188]. 

W przypadku TLBL rozpoznanie choroby w zaawansowanym stadium jest w zasadzie 

regułą, zarówno w obu naszych grupach badanych (u wszystkich chorych z NBS i z grupy 

referencyjnej TLBL rozpoznano w stadium III lub IV), jak i w populacji ogólnej (97% w 

stadium III lub IV) [76]. Inni autorzy równieŜ podkreślają, Ŝe w chłoniakach 

limfoblastycznych (głównie T-NHL) dochodzi do bardzo szybkiego rozprzestrzeniania się 

choroby u dzieci i w związku z tym leczenie jest rozpoczynane w bardziej zaawansowanych 

stadiach choroby niŜ w dojrzałych B-NHL [80,84,130,131,134,145,167,189]. Patte i wsp [80] 

uwaŜają, Ŝe przy zastosowaniu intensywnego leczenia chemioterapią stadium zaawansowania 

nie ma istotnego znaczenia rokowniczego w TLBL, przeciwnie niŜ w chłoniakach z 

dojrzałych komórek B (BL/BLL i DLBCL). 

Zajęcie szpiku kostnego i OUN. Wśród wszystkich analizowanych naszych pacjentów 

izolowane zajęcie OUN stwierdzono tylko w grupie referencyjnej, natomiast izolowane 

zajęcie szpiku wykazano w obu grupach (u 16% chorych z NBS i u 22% chorych z grupy 

referencyjnej). Wśród chorych z DLBCL stwierdzono pojedynczy przypadek zajęcia szpiku i 

OUN u pacjenta z NBS. W ogólnej populacji dziecięcej z DLBCL, pomimo agresywnego 

przebiegu choroby, bardzo rzadko dochodzi do zajęcia szpiku i/lub OUN. W piśmiennictwie 

największą grupę (79 pacjentów) poniŜej 18 r.Ŝ. z DLBCL leczonych w ramach badania FAB 

LMB96 przedstawił Miles i wsp. [168]. U 2,5% z nich stwierdził zajęcie szpiku, a u 4% 

zajęcie OUN. Drugą duŜą grupę (63 pacjentów) z DLBCL leczonych w ramach grupy BFM w 

latach 1990-98 przedstawił Oschlies [81], który zajęcie szpiku stwierdził u 3,2% z nich; 

zajęcia OUN nie obserwowano. 

W chłoniakach limfoblastycznych, zwłaszcza TLBL, dochodzi do szybkiego 

rozprzestrzeniania się choroby i wczesnego zajęcia szpiku, rzadziej OUN [134]. W 

piśmiennictwie odsetek pacjentów z TLBL w IV stadium zaawansowania waha się od 18% 

[166] do 48% [167] i w ogromnej większości wiąŜe się z izolowanym zajęciem szpiku, tak 

jak u 33% naszych pacjentów z NBS i 55% z grupy referencyjnej. 

StęŜenie LDH w surowicy krwi. Wysokie stęŜenie LDH w surowicy krwi, definiowane 

jako wartość dwukrotnie i więcej przekraczająca górny zakres normy, uwaŜane jest za zły 

czynnik rokowniczy w chłoniakach nieziarniczych i koresponduje zwykle ze stopniem 

zaawansowania procesu nowotworowego [130,131], a w programie grupy BFM kwalifikuje 

pacjenta do protokołu wysokiego ryzyka, niezaleŜnie od stadium zaawansowania [166]. 

95

RównieŜ w badaniach CCG stwierdzono, Ŝe wysokie stęŜenie LDH w surowicy pacjentów z 

chłoniakami wiąŜe się z gorszym rokowaniem [79]. 

Według danych z piśmiennictwa wysokie stęŜenia LDH obserwowano głównie w 

zaawansowanych chłoniakach limfoblastycznych. Mora i wsp [167] wśród 95 chorych z 

TLBL stwierdzali wysoką aktywność LDH u 31% chorych, podwyŜszoną u 22%, większość z 

nich w stadium III i IV stadium zaawansowania. Z kolei Oschlies i wsp [81] opisali 63 

pacjentów pediatrycznych z DLBCL, wśród których u większości (77%) stwierdzano niskie 

stęŜenia LDH. 

W analizowanej grupie pacjentów z NBS wysokie stęŜenie LDH (>2n) stwierdzono u 

5 z 19 pacjentów (26%), a u kolejnych 5 (26%) stęŜenie LDH było podwyŜszone ale nie 

przekraczało dwukrotnie górnego zakresu normy (n

LDH i u 4 podwyŜszone, a wśród 5 zmarłych chorych z chłoniakami limfoblastycznymi (4 

TLBL i 1 BLBL), u 3 stęŜenia LDH w surowicy były wysokie. 

W pracy Patte i wsp [131] podsumowującej wyniki leczenia chłoniaków z dojrzałych 

komórek B, wyjściowe wysokie stęŜenie LDH (>2N) stwierdzono u 45% spośród 360 

pacjentów; 5-letnie przeŜycia w tej grupie w porównaniu z grupą z niŜszym stęŜeniem LDH 

wynosiły odpowiednio 89,5% i 95%. Ci sami autorzy opublikowali następnie wyniki 

obserwacji łącznie 762 chorych zakwalifikowanych do grupy z wysoką lub prawidłową 

aktywnością LDH, w których 4-letnie przeŜycia wyniosły odpowiednio 85,7% i 95,8% [190]. 

Zając-Spychała i wsp [191] analizując czynniki prognostyczne w B-NHL u dzieci stwierdzili 

z kolei, Ŝe wznowa chłoniaka koreluje raczej z niskim wyjściowym stęŜeniem LDH w 

surowicy. Istniejące rozbieŜności mogą być po części spowodowane istnieniem pięciu 

izoenzymów LDH, których aktywność jest zróŜnicowana w zaleŜności od uszkodzonej tkanki 

(nowotwory, zawały mięśnia sercowego i nerek). UwaŜa się, Ŝe w chłoniakach znaczenie 

rokownicze mają wysokie stęŜenia izoenzymów LDH 1 i 2, które stwierdza się w 75% 

przypadków NHL [192], a nie całkowity poziom LDH. Jednak oznaczanie izoenzymów LDH 

nie jest jeszcze stosowane powszechnie. 

Lokalizacja ogniska pierwotnego chłoniaka była odmienna u pacjentów z NBS i u 

chorych bez zaburzeń odporności. Wyjątkowo często, bo w prawie połowie przypadków 

chorych z NBS (48%), obserwowano zajęcie śródpiersia, a u ponad 20% zajęcie obwodowych 

węzłów chłonnych. W grupie referencyjnej odpowiednie wartości wynosiły zaledwie 27% i 

9%, natomiast przewaŜała lokalizacja w jamie brzusznej (38% w NHL ogółem, 54% w B- 

NHL), podobnie jak w publikacjach innych autorów [131,145]. Fakt ten wiązać naleŜy z duŜą 

grupą chłoniaków BL/BLL rozpoznanych w grupie referencyjnej i ich predyspozycją do 

lokalizacji ogniska pierwotnego w jamie brzusznej. Wśród pacjentów z NBS i BL/BLL tylko 

u 1 z 3 chorych stwierdzono pierwotną lokalizację w jamie brzusznej. Zupełnie nietypowa 

była lokalizacja w śródpiersiu jedynego ogniska chłoniaka typu BLL u 5-letniej dziewczynki 

z NBS; nie znaleziono w literaturze opisu podobnego przypadku. 

W analizowanej grupie chorych z TLBL najczęstszą lokalizacją ogniska pierwotnego 

było śródpiersie, zarówno wśród pacjentów z NBS (67%) jak i w grupie referencyjnej (85%). 

W drugiej kolejności stwierdzano zajęcie obwodowych węzłów chłonnych, odpowiednio u 

33% pacjentów z NBS i 7% z GR. Wyniki naszych obserwacji są zgodne z doniesieniami 

innych autorów. Mora i wsp. [167] stwierdzili, Ŝe wśród 95 pacjentów z TLBL najczęstszą 

pierwotną lokalizacją było śródpiersie (48% chorych), a następnie obwodowe węzły chłonne 

(24%). W pracy Wróbel i wsp. [189] przedstawiającej 54 dzieci z TLBL, lokalizacja ogniska 

97

pierwotnego w śródpiersiu dotyczyła 59,3% pacjentów, lokalizacja pierwotna w obwodowych 

węzłach chłonnych 27,8%. 

Bardzo rzadką lokalizacją chłoniaka jest okolica przykręgosłupowa, z uciskiem lub 

naciekaniem rdzenia kręgowego – dotyczy około 2-4% przypadków [193,194,195]. Wśród 

pacjentów leczonych w IPCZD takie umiejscowienie chłoniaka stwierdzono w grupie NBS u 

2/19 (11%) chorych, (obydwaj z DLBCL), a w grupie referencyjnej u 4/105 (4%) chorych 

(wszyscy z BL). Stosunkowo duŜa liczba leczonych pacjentów z paraplegią w grupie 

referencyjnej wynikać moŜe z obecności w IPCZD Kliniki Neurochirurgii, gdzie z ośrodków 

rejonowych kierowani byli pacjenci z rozpoznaniem guza kanału kręgowego. W 

piśmiennictwie doniesienia na ten temat są nieliczne i z reguły dotyczą pojedynczych 

przypadków [196,197], lub grupy od 5 do 7 chorych leczonych w danym ośrodku w ciągu 20 

– 30 lat [193,194,195]. Najczęściej problem dotyczy lokalizacji chłoniaka w odcinku 

piersiowym,tak jak u jednego z naszych pacjentów (zdjęcie nr 2, Aneks). 

5.2. Diagnostyka chłoniaków u pacjentów z NBS – uwarunkowania, odrębności i 

problemy 

Zaburzenia układu odporności u chorych z NBS 

Stałym objawem klinicznym występującym w zespole Nijmegen jest dysregulacja 

układu odporności, zarówno typu komórkowego jak i humoralnego wynikająca, między 

innymi, z upośledzenia mechanizmu naprawy DNA spowodowanego niedoborem nibryny 

[20,21,31,45,46,198]. Genetyczny defekt naprawy DNA prowadzi do niestabilności 

genomowej i wywiera niekorzystny wpływ na rozwój układu odporności [44,199]. 

Wieloletnie badania parametrów immunologicznych prowadzone u pacjentów z NBS 

w naszym instytucie wykazały znaczną zmienność zaburzeń występującą między 

poszczególnymi pacjentami, jak równieŜ u tej samej osoby w czasie trwania choroby [31]. W 

większości przypadków obserwowano znaczną limfopenię i leukopenię z ewidentnym 

obniŜeniem bezwzględnej liczby komórek immunokompetentnych [45]. 

Ocena odporności typu komórkowego w grupie naszych pacjentów z NBS, 

prowadzona w okresie przednowotworowym, wykazała u ponad 70% badanych znaczne 

obniŜenie odsetka i bezwzględnej liczby limfocytów T-pomocniczych (CD4+) z wyraźnym 

niedoborem komórek „naiwnych” o fenotypie CD4+CD45RA oraz odwróceniem proporcji 

komórek CD4+/CD8+. U ponad połowy z nich wykazano obniŜenie całkowitej liczby 

limfocytów T CD3+, natomiast u 18% wzrost bezwzględnej liczby i odsetka komórek NK 

98

(CD16+/CD56+). Uzyskane wyniki są zgodne z obserwacjami innych autorów i potwierdzają 

zaburzenie procesu dojrzewania limfocytów T w NBS [30,148,152,200]. Michałkiewicz i 

wsp. [45] szczegółowo opisali profil limfocytów T u 40 pacjentów z NBS leczonych w 

IPCZD, dostarczając interesujących informacji na temat roli nibryny w procesie syntezy 

receptora limfocytów T (TCR). Obok głębokiego defektu w rozkładzie subpopulacji 

limfocytów T, wykazano niemal całkowite przesunięcie limfocytów T pomocniczych (CD4+) 

w kierunku komórek „pamięci” z ekspresją izoformy CD45RO (CD4+/CD45RO) oraz wzrost 

liczby limfocytów T z ekspresją γδ-TCR+. Autorzy sugerują prawdopodobny defekt 

regeneracji grasiczozaleŜnych limfocytów T i/lub dominującą rolę mechanizmów 

grasiczoniezaleŜnych w rozwoju limfocytów T w tym zespole. Ponadto, moŜna przypuszczać, 

Ŝe limfocyty T γδ-TCR+, wykazujące słabą swoistość antygenową, tworzą wraz z komórkami 

NK podstawowy mechanizm obronny przeciwko czynnikom zakaźnym, przyczyniając się 

tym samym do słabej kontroli immunologicznej, obserwowanej u chorych z NBS. Podobne 

zaburzenia opisywane były u pacjentów z A-T [201], u których powszechnie obserwowane są 

zmiany dysplastyczne lub całkowity przedwczesny zanik grasicy. 

U 76.5% naszych pacjentów z NBS, wykazaliśmy obniŜenie bezwzględnej liczby i 

odsetka limfocytów B (CD19+). U pozostałych badanych ilość tych komórek była 

prawidłowa, mimo stwierdzonych niedoborów immunoglobulin w surowicy. Obraz ten 

wskazuje na wewnątrzkomórkowy defekt przełączania klas immunoglobulin (CSR), sugerując 

udział nibryny w tym procesie. Na podstawie badań molekularnych wykazano, Ŝe zaburzenie 

procesu CSR w NBS wynika z nieefektywnej rekombinacji na poziomie DNA [47,48]. 

Ostatnio wykazano, Ŝe niedobór nibryny w kompleksie MRN, biorącym udział w procesie 

naprawy złamań podwójnej nici DNA, prowadzi do ilościowego defektu rekombinacji V(D)J 

podczas róŜnicowania prekursorowych komórek B w szpiku. W konsekwencji, defekt ten 

wpływa na jakość repertuaru receptorów limfocytów B i odgrywa istotną rolę w niedoborach 

odporności obserwowanych u pacjentów z NBS [44]. 

W naszej grupie badanej, niedobór jednej lub więcej klas głównych immunoglobulin 

wykazaliśmy u 82.4% pacjentów, z przewagą niedoboru IgG (65% badanych) i IgA (57%) 

oraz znacznie rzadziej obserwowanego niedoboru IgM (18%). Uzyskane wyniki potwierdzają 

występowanie bloku w procesie przełączania klas na poziomie genu łańcucha cięŜkiego µ lub 

γ3. Charakterystyczną cechą zaburzeń humoralnych był niedobór jednej lub więcej podklas 

IgG wykazany u wszystkich badanych (100%), ze zdecydowaną dominacją deficytu IgG4 

(94%) i IgG2 (56%). Niezwykle istotną obserwacją jest moŜliwość „maskowania” niedoboru 

podklas IgG przez prawidłowe stęŜenie całkowitych IgG w surowicy. Wynika stąd 

99

konieczność badania podklas IgG u pacjentów z NBS, szczególnie u tych z nawracającymi 

infekcjami, mimo prawidłowego poziomu całkowitych IgG. Wyniki naszych badań w 

większości są zgodne z danymi przedstawionymi w piśmiennictwie, niemniej spotykane w 

literaturze róŜnice dotyczące częstości występowania deficytów poszczególnych izotypów 

immunoglobulin i/lub indywidualnego stopnia cięŜkości niedoboru mogą wynikać z małej 

liczebności badanych grup i czasu trwania choroby w momencie analizy [31,46,199,200]. W 

naszym materiale głębsze niedobory odporności humoralnej, zarówno w zakresie klas 

głównych immunoglobulin, jak i podklas IgG, stwierdzaliśmy u pacjentów rozwijających 

chłoniaki z komórek B. Jedną z ciekawszych obserwacji było wykazanie u 47% pacjentów 

znacznie podwyŜszonego i narastającego w czasie stęŜenia IgM oraz obecność białka 

monoklonalnego u 6 z nich. Obraz taki utrzymywał się przez kilka do kilkunastu miesięcy 

przed rozwojem nowotworu, po czym u czworga z tych pacjentów, na krótko przed 

rozpoznaniem chłoniaka (3 DLBCL i 1 TLBL) nastąpił gwałtowny spadek stęŜenia IgM do 

wartości prawidłowych lub poniŜej dolnej granicy normy. W badaniu histopatologicznym 

usuniętego węzła chłonnego wykazano w tych przypadkach ekspresję cytoplazmatyczną IgM 

i łańcuchów lekkich kappa. Pasic i wsp [148] opisali przypadek pacjentki z NBS, u której w 

wieku 10 lat rozpoznano i leczono TLBL/ALL, a u której 2 lata wcześniej stwierdzono 

podwyŜszone stęŜenie IgM przy niskich stęŜeniach IgA i IgG i braku swoistej odpowiedzi na 

podstawowe szczepienia (tęŜec, polio). W okresie tuŜ przed rozpoznaniem chłoniaka badań 

nie powtarzano, natomiast przy ponownej kontroli w wieku 15 lat stwierdzono prawidłowe 

poziomy IgM, IgG i podklas IgG, mimo braku odpowiedzi na szczepienie przeciwko 

tęŜcowi, wzw B i pneumokokom, co świadczy o otrzymującym się defekcie na poziomie 

swoistych przeciwciał. Szczegółowy obraz zaburzeń w grupie 40 polskich pacjentów z NBS 

leczonych w IPCZD przedstawiła Gregorek i wsp. [31]. Autorzy wykazali, oprócz zaburzeń 

syntezy całkowitych immunoglobulin i róŜnego stopnia niedoborów podklas IgG, brak lub 

bardzo niskie miana swoistych przeciwciał, szczególnie po szczepieniu przeciwko wzw B. 

UwaŜa się, Ŝe brak odpowiedzi przeciwko HBsAg w postaci ochronnych przeciwciał IgG 

anty-HBs wymaga zastosowania u pacjentów z NBS intensywniejszego schematu 

szczepienia. 

U pacjentów z NBS, u których występują wielostronne zaburzenia układu odporności, 

wzrastające stęŜenia IgM mogą być wyrazem źle kontrolowanej, przewlekłej infekcji [31]. 

Ponadto, autorzy obserwowali gwałtowny spadek stęŜenia IgM, wraz z zanikaniem białka 

monoklonalnego w surowicy krótko przed rozwojem chłoniaka u 65% pacjentów z uprzednio 

wysokim stęŜeniem IgM. Wskazuje to na konieczność prowadzenia systematycznych badań 

100

kontrolnych (co 3-4 miesiące). W podsumowaniu autorzy pracy stwierdzili, Ŝe monitorowanie 

stęŜenia IgM w surowicy krwi u pacjentów z NBS moŜe być uŜytecznym markerem 

ułatwiającym rozpoznanie chłoniaka we wczesnym stadium rozwoju. PodwyŜszone stęŜenia 

IgM u pacjentów z AT opisali teŜ Akha i wsp. [202], ale w przeciwieństwie do naszych 

obserwacji, autorzy pracy wykazali obecność oligo/monoklonalnej gammapatii obejmującej 

wszystkie główne izotypy immunoglobulin i nie wykazali korelacji z rozwojem chłoniaków. 

Jedną z przyczyn występujących róŜnic moŜe być zbyt krótki okres obserwacji lub inny 

mechanizm stymulacji klonalnej proliferacji. Z drugiej strony, w obserwacji Poradni 

Onkologicznej IPCZD pozostaje pacjent, u którego bardzo wysokie stęŜenia IgM (do 10- 

krotnie powyŜej normy dla wieku) utrzymywały się przez około 5 lat, z towarzyszącą 

gammopatią monoklonalną IgM oraz uogólnioną limfadenopatią. U chłopca stwierdzono 

takŜe przewlekłe mieszane zakaŜenie EBV/HBV oraz obecność krąŜących kompleksów 

immunologicznych. StęŜenia IgM ulegały wahaniom, ale nigdy nie powracały do wartości 

prawidłowych. W pobranym do badania histopatologicznego powiększonym węźle chłonnym 

pachowym nie stwierdzono cech rozrostu nowotworowego. Chłopiec pozostaje nadal pod 

systematyczną kontrolą w Poradni Onkologicznej. 

W analizowanej grupie chorych z NBS i chłoniakami, u 67% stwierdzono obecność w 

surowicy białka monoklonalnego, a u 20% biklonalnego. Gregorek i wsp [46] wykazali, Ŝe 

rozwój gammapatii monoklonalnej i/lub klonalnych rearanŜacji Ig/TCR w limfocytach krwi 

obwodowej u pacjentów z NBS moŜe poprzedzać rozwój chłoniaków średnio o około 2,5 lat. 

Autorzy pracy wskazali na konieczność monitorowania gammapatii mono- i biklonalnej u 

pacjentów z NBS, jako badania pomocnego we wczesnej diagnostyce rozrostów 

limfoidalnych u tych chorych. 

Konsekwencje defektu nibryny u chorych z NBS przypominają bardzo zaburzenia 

opisywane u chorych z A-T; w obu grupach obserwuje się hipogammaglobulinemię, zmiany 

proporcji subpopulacji limfocytów, nieprawidłową odpowiedź na stymulację antygenową czy 

promieniowanie jonizujące [31,43]. 

Stopień funkcjonalnej degradacji układu immunologicznego jest ściśle związany z 

duŜą wraŜliwością ustroju na nawracające i/lub cięŜkie zakaŜenia bakteryjne i wirusowe, 

szczególnie dróg oddechowych, układu moczowego i przewodu pokarmowego. 

Zaburzenia odporności w NBS a przebieg chłoniaków nieziarniczych 

Z powodu złoŜonych zaburzeń odporności, zarówno komórkowej jak i humoralnej, 

większość pacjentów z NBS często juŜ od wczesnego dzieciństwa zapada na infekcje dróg 

101

oddechowych, zatok obocznych nosa, uszu, przewlekłą biegunkę czy zakaŜenia układu 

moczowego [11,19,20,22,30,203]. Konieczność wielokrotnego lub przewlekłego stosowania 

antybiotyków o szerokim spektrum często prowadzi do kolonizacji opornymi szczepami 

bakteryjnymi, zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa. 

W materiale własnym u pacjentów z NBS i chłoniakami nawracające infekcje dróg 

oddechowych występowały u 79% chorych; u połowy z nich powikłane były rozstrzeniami 

oskrzeli, a u 2 kolonizacją dróg oddechowych Pseudomonas aeruginosa. U 71% chorych 

obserwowano zapalenia ucha środkowego, u 41% zakaŜenia układu moczowego, u 24% 

przewlekłą biegunkę. 

Oprócz zakaŜeń bakteryjnych u chorych z NBS występują takŜe zakaŜenia patogenami 

oportunistycznymi, co ma związek z niedoborem odporności komórkowej. U 5 z 8 pacjentów 

z NBS opisanych przez Resnika [30] stwierdzono przewlekłą grzybicę błon śluzowych i/lub 

skóry i/lub paznokci, u 4 nawracające zakaŜenie wirusem Herpes simplex, u 2 gruźlicę (jedno 

dziecko zmarło z tego powodu). W naszym materiale u 4 pacjentów rozpoznawano 

przewlekłą grzybicę skóry i/lub paznokci, u 3 nawracające pleśniawki jamy ustnej, 2 dzieci 

przebyło pneumocystozowe zapalenie płuc, u 3 odnotowano cięŜki przebieg ospy wietrznej, a 

u 5 nawracające zakaŜenie wirusem Herpes simplex. 

Systematyczne badanie obecności materiału genetycznego wirusów w krwi 

obwodowej pacjentów z NBS przed rozpoznaniem chłoniaka wykazało wysoką częstość 

zakaŜeń, zwłaszcza wirusem EBV (53% chorych), rzadziej CMV (24% chorych). 

Obserwowano 2-3-krotnie wyŜsze ilości kopii DNA wirusa EBV wykrywanych u pacjentów 

ze znacznym obniŜeniem bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T o fenotypie CD3+ w 

porównaniu z pacjentami z prawidłowymi wartościami TCD3+. 

Gregorek i wsp. [46] wykazali występowanie korelacji pomiędzy długo trwającą 

gammapatią monoklonalną, przewlekłą obecnością wirusa, zwłaszcza EBV i rozwojem B- 

NHL. W populacji ogólnej zakaŜenie EBV najczęściej jest łączone z chłoniakiem BL/BLL 

oraz chorobą Hodgkina [204], znacznie rzadziej z DLBCL [205], jak miało to miejsce w 

naszym materiale. 

Szczególne znaczenie mają równieŜ infekcje wirusami hepatotropowymi, które u 

pacjentów z NBS mogą mieć cięŜki i przewlekły przebieg. Postuluje się takŜe, Ŝe wirusy 

HBV i HCV mogą brać udział w patogenezie chorób limfoproliferacyjnych, zwłaszcza u 

pacjentów z defektem układu odpornościowego [206,207]. W analizowanej grupie pacjentów 

z NBS HBV-DNA stwierdzono u 30% pacjentów, HCV-RNA u 13%. 

102

Chłoniaki występujące w rzadkich zespołach uwarunkowanych genetycznie, takich jak 

m.in. zespół ataksja teleangiektazia, zespół LIG4, czy NBS, w których stałym elementem są 

zaburzenia odporności stanowią dodatkowe wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne [9]. 

Trudności w interpretacji objawów związanych z defektem immunologicznym i 

nawracającymi infekcjami opóźniają często ustalenie rozpoznania nowotworu zmniejszając 

tym samym szanse na jego wyleczenie [174,208,209]. Dotyczyło to takŜe analizowanej przez 

nas grupy chorych z NBS, w której wiele objawów klinicznych związanych z rozwojem 

chłoniaka było kojarzonych z kolejną infekcją. 

Gorączka była niecharakterystycznym objawem obserwowanym u 7 dzieci z NHL, 

który towarzysząc wcześniej częstym infekcjom nie budził podejrzenia choroby rozrostowej. 

Kaszel był jednym z pierwszych objawów chłoniaka u 10 pacjentów z guzem w 

śródpiersiu, zwłaszcza z TLBL. JednakŜe u pacjenta, który kaszle często lub stale, któremu ze 

względu na nadwraŜliwość na promieniowanie jonizujące ogranicza się wykonywanie badań 

radiologicznych, bardzo trudno jest rozgraniczyć, czy stan taki jest wyrazem przewlekłej 

infekcji, jak interpretowano u większości naszych pacjentów, czy teŜ moŜe być związany z 

rozwojem chłoniaka. Zwłaszcza, Ŝe niedodma spowodowana uciskiem guza na drogi 

oddechowe teŜ sprzyja rozwojowi infekcji, a objawy kliniczne częściowo ustępują po 

leczeniu antybiotykami. Przykładem moŜe być nasza pacjentka z duŜym guzem śródpiersia 

przedniego uciskającego górne oskrzele (zdjęcie nr 1 - Aneks), leczona 3-krotnie w ciągu 5 

miesięcy w szpitalu rejonowym z powodu zapalenia płuc z towarzyszącą niedodmą płata 

górnego płuca prawego. Wśród 11 pacjentów z A-T i chorobą Hodgkina opisanych przez 

Sandovala [210] stwierdzony u 5 nieprawidłowy obraz radiologiczny klatki piersiowej 

traktowano jako przewlekłe zapalenie płuc, co było powodem kilkumiesięcznego leczenia 

antybiotykami. Ponadto, u 8 z 11 chorych występował kaszel, gorączka i powiększenie 

węzłów chłonnych szyjnych. U wszystkich ośmiu chorych chłoniaka rozpoznano w IV 

stadium zaawansowania. 

Limfadenopatia, zarówno obwodowa, jak i dotycząca jamy brzusznej czy śródpiersia, 

moŜe być objawem chłoniaka, ale częściej jest spowodowana zakaŜeniem wirusem CMV czy 

EBV. Obydwa zakaŜenia wirusowe mogą przebiegać z objawami masywnej limfadenopatii i 

hepatosplenomegalii sugerując rozwój chłoniaka, jak równieŜ dawać zmiany w morfologii 

krwi obwodowej sugerujące białaczkę [119,211]. Decyzja, w którym momencie naleŜy dąŜyć 

do weryfikacji histopatologicznej u danego pacjenta wymaga duŜego doświadczenia. Wśród 

leczonych przez nas 19 pacjentów u 18 (94%) powiększenie obwodowych węzłów chłonnych 

związane było z rozwojem chłoniaka, w tym u 10 limfadenopatia miała charakter uogólniony, 

103

a u 8 lokalny. U dziewięciorga dzieci stwierdzono w tym czasie zakaŜenie wirusem EBV, a u 

4 wirusem CMV. U jednej pacjentki z potwierdzonym współistnieniem infekcji CMV i EBV 

rodzice przez kilka miesięcy nie wyraŜali zgody na pobranie węzła chłonnego do badania 

histopatologicznego. Dziecko zmarło ostatecznie w przebiegu grzybicy OUN, a w badaniu 

pośmiertnym we wszystkich pobranych do badania węzłach chłonnych (obwodowych, 

śródpiersia, jamy brzusznej) stwierdzono rozrost typu DLBCL. U kolejnej pacjentki, z 

przewlekłym zakaŜeniem HCV, w ciągu pięciu miesięcy przed rozpoznaniem DLBCL 

obserwowano stopniowo powiększające się węzły chłonne w jamie brzusznej oraz 

hepatomegalię; nie zdecydowano się na diagnostykę inwazyjną uznając, Ŝe ten proces ma 

związek z zakaŜeniem wirusowym. Bywają takŜe sytuacje odwrotne, jak w przypadku 

pacjenta, u którego dwukrotnie pobierano powiększony obwodowy węzeł chłonny do badania 

histopatologicznego podejrzewając rozwój chłoniaka, co nie znalazło jednak potwierdzenia w 

badaniu mikroskopowym. Podobny przypadek u pacjentki z zespołem Nijmegen i nawrotową 

limfadenopatią opisała Sobol i wsp. [203]. 

Problemy w diagnostyce chłoniaków w NBS 

O trudnościach diagnostycznych związanych z interpretacją objawów u chorych z 

niedoborami odporności świadczyć moŜe róŜnica mediany czasu ich trwania przed 

rozpoznaniem chłoniaka. Okres ten był średnio ponad dwukrotnie dłuŜszy u pacjentów z NBS 

niŜ w grupie referencyjnej, wynosił odpowiednio 13 i 5 tygodni (p=0,0127). Jedną z przyczyn 

takiej róŜnicy mogła być wysoka częstość DLBCL u pacjentów z NBS (37%) w porównaniu z 

grupą referencyjną (11%), gdyŜ największa róŜnica dotyczyła długości wywiadu w DLBCL, 

którego mediana wynosiła 16 i 6,5 tygodni, odpowiednio wśród chorych z NBS i w grupie 

referencyjnej (p= 0,0073). 

Warto zwrócić uwagę na fakt, Ŝe przebieg tego podtypu chłoniaka (DLBCL) u 

pacjentów z NBS był często nietypowy, co takŜe mogło mieć wpływ na czas, który upływał 

do momentu ustalenia rozpoznania. U dwojga chorych pierwszym objawem było stopniowe 

powiększanie się ślinianki przyusznej, które zostało rozpoznane przez lekarzy rodzinnych 

jako nagminne zapalenie ślinianek przyusznych. U dwóch innych pacjentów, jednym z 

pierwszych objawów były stopniowo nasilające się dolegliwości neurologiczne pod postacią 

bólów pleców, parestezji i drętwienia kończyn dolnych aŜ do wystąpienia paraplegii, 

związane z obecnością guza w okolicy przykręgosłupowej wnikającego do kanału kręgowego 

przez otwory międzykręgowe i uciskającego worek oponowy i rdzeń kręgowy (zdjęcia nr 2 i 

3, Aneks). Obaj chłopcy leczeni byli początkowo w szpitalach rejonowych, gdzie bez badań 

104

obrazowych rozpoznano odpowiednio zespół korzeniowy i zapalenie opon mózgowordzeniowych, 

i wdroŜono leczenie m.in. kortykosterydami, co opóźniło rozpoznanie chłoniaka 

o kilka miesięcy. Paraplegia jako pierwszy objaw chłoniaka generalnie występuje niezwykle 

rzadko. U pacjentów pediatrycznych opisywana jest w pojedynczych przypadkach, głównie w 

przebiegu chłoniaka Burkitta [195,196], rzadziej chłoniaka Hodgkina [194]. Nie znaleziono 

opisów występowania guza o typie DLBCL uciskającego lub naciekającego rdzeń kręgowy. 

Diagnostyka róŜnicowa obejmuje niespecyficzne zmiany zapalne, gruźlicę, ziarniniaka 

kwasochłonnego. Chłoniak pierwotnie manifestujący się objawami neurologicznymi moŜe 

być trudny do identyfikacji, zwłaszcza po włączeniu kortykosterydów. Te doświadczenia 

skłaniają nas do rekomendacji, aby pacjenci z NBS byli w takiej sytuacji niezwłocznie 

przekazywani do ośrodka referencyjnego celem wykluczenia lub potwierdzenia procesu 

rozrostowego. 

Innym przykładem nietypowego przebiegu DLBCL, który sprawiał duŜe trudności 

diagnostyczne i spowodował opóźnienie rozpoznania chłoniaka (o 4 miesiące) był przypadek 

pacjenta z aktywnym zakaŜeniem CMV, objawową skazą małopłytkową (przy prawidłowych 

pozostałych wartościach morfologii krwi i obrazie szpiku kostnego) oraz obecnością 

pojedynczego ogniska w śledzionie o niejasnym charakterze. Pacjent otrzymał 

przeciwwirusowe leczenie Gancyklowirem, ale w kolejnych badaniach obserwowano 

stopniowe powiększanie się zmiany w śledzionie i zmienną małopłytkowość. W materiale z 

wykonanej otwartej biopsji śledziony rozpoznano utkanie DLBCL. 

U jednej pacjentki z DLBCL po 7-miesięcznym okresie narastającej limfadenopatii (i 

braku zgody rodziców na pobranie do badania węzła chłonnego) doszło do rozwoju zespołu 

Ŝyły głównej górnej. 

W przypadku TLBL, odmiennie niŜ w DLBCL, wywiad chorobowy i przebieg 

chłoniaka u chorych z NBS był podobny jak u pacjentów z grupy referencyjnej oraz doniesień 

z piśmiennictwa. Wywiad u chorych z TLBL wynosił w naszym materiale w obu grupach 

około 5 tygodni i był najkrótszy ze wszystkich podtypów chłoniaków. Mora i wsp [167] 

równieŜ stwierdzili, Ŝe u prawie 70% z 93 pacjentów z TLBL wywiad chorobowy trwał 

poniŜej 35 dni. Dominującym objawem TLBL zarówno wśród pacjentów z NBS jak i z grupy 

referencyjnej była limfadenopatia związana z zajęciem obwodowych węzłów chłonnych a 

następnie kaszel i duszność związane z obecnością guza śródpiersia. U pacjentów z NBS 

częsta była równieŜ gorączka, którą wiązać moŜna z zakaŜeniem bakteryjnym towarzyszącym 

uciskowi dróg oddechowych u pacjentów z zaburzeniami odporności. 

105

Przebieg TLBL z obecnością guza śródpiersia moŜe być bardzo gwałtowny i 

nierzadko prowadzi do zespołu Ŝyły głównej górnej oraz niewydolności oddechowej. W takiej 

sytuacji wykonanie badania radiologicznego klatki piersiowej nawet u pacjenta z 

nadwraŜliwością na promieniowanie jonizujące jest w pełni uzasadnione, jako badania 

szybkiego, nieinwazyjnego i wnoszącego wiele informacji. Jednak przy coraz większej 

świadomości rodziców dzieci z NBS i ich wiedzy o chorobie, i tu mogą pojawić się 

problemy. Matka jednego z pacjentów z TLBL nie wyraŜała zgody na wykonanie badania 

radiologicznego klatki piersiowej u swojego kaszlącego od kilku tygodni syna, motywując to 

obawą przed naraŜeniem go na promieniowanie jonizujące. 

W przypadku problemów diagnostycznych i podejrzenia chłoniaka u pacjentów z 

zaburzeniami odporności, niektórzy autorzy zalecają inwazyjną diagnostykę np. 

bronchofiberoskopową czy przeztchawiczą biopsję nacieków płucnych [212]. Nie było 

potrzeby wykonywania takich zabiegów u naszych pacjentów. 

Specyfika diagnostyki histopatologicznej rozrostów limfoidalnych w NBS 

Diagnostyka histopatologiczna limfadenopatii u pacjentów ze złoŜonymi defektami 

odporności, nawracającymi infekcjami, przewlekłą stymulacją antygenową i niedostateczną 

odpowiedzią immunologiczną jest trudna i stwarza wiele problemów [146,172,203]. 

W analizowanej grupie 19 pacjentów z NBS czworo miało dwukrotnie pobierane 

biopsje w odstępie od 9 dni do 3 miesięcy, gdyŜ w materiałach z pierwszej biopsji nie 

stwierdzano cech nowotworu. U jednej pacjentki (2 biopsje w odstępie 3 miesięcy) w 

materiale z pierwszej biopsji stwierdzono atypową proliferację limfocytów T, w drugiej juŜ 

typowy obraz TLBL. Sobol i wsp [203] przedstawili 17-letnią pacjentkę z NBS i obwodową 

limfadenopatią u której trzykrotnie w ciągu roku wykonywano biopsję węzłów chłonnych, za 

kaŜdym razem stwierdzając atypową proliferację limfocytów T, bez przejścia w T-NHL. Po 

ostatniej biopsji doszło do samoistnej regresji limfadenopatii. Podobna sytuacja wystąpiła teŜ 

u naszego pacjenta pozostającego w obserwacji w Poradni Onkologicznej, u którego z 

powodu zmiennej limfadenopatii dwukrotnie pobierano biopsję węzłów chłonnych, nie 

stwierdzając cech nowotworu. 

W analizowanym materiale wykazano, Ŝe choć spektrum chłoniaków występujących u 

pacjentów z NBS cechuje pełna róŜnorodność: od rozrostów z małych, prekursorowych 

komórek T do rozrostów z dojrzałych, duŜych limfocytów B, to rozpoznania ograniczyły się 

do 4 typów: DLBCL, BL/BLL, TLBL oraz AILT. Dwa z tych typów, DLBCL oraz AILT, 

rzadko lub bardzo rzadko są rozpoznawane w ogólnej populacji wieku rozwojowego [77,80]. 

106

Tylko 4 z 8 pacjentów zakwalifikowanych do grupy chłoniaków z niedojrzałych komórek T 

spełniało wszystkie kryteria rozpoznania TLBL/ALL wg WHO 2001 [70]. Były to rozrosty T- 

komórkowe, z dodatnią ekspresją TdT, które nie stwarzały istotnych trudności 

diagnostycznych. Pozostałe 4 przypadki, leczone w latach 2006 – 2007 były Tdt-ujemne. 

Doniesienia na temat występowania chłoniaka Burkitta i Burkitt-like u pacjentów z 

zaburzeniami naprawy DNA są bardzo skąpe [38,178,208,213 ]. Chłoniaka Burkitta/Burkittlike, 

najczęściej rozpoznawanego w populacji pediatrycznej [80,82], rozpoznano tylko u 3 (1 

BL, 2 BLL) naszych pacjentów z NBS. Rozpoznanie chłoniaka Burkitt-like w klasyfikacji 

WHO 2001 [70] zarezerwowane jest dla przypadków z obecna translokacją c-myc, która w 

naszym materiale z przyczyn technicznych nie była potwierdzana. Jednak wszystkie 3 

przypadki charakteryzowały się bardzo wysoką aktywnością mitotyczną (powyŜej 95%) i 

agresywnym przebiegiem, typowym dla BL/BLL. Podobnie agresywny przebieg choroby 

opisali Nowak i wsp. [38] w jedynej dostępnej w piśmiennictwie pracy dotyczącej chłoniaka 

Burkitt-like u pacjenta z NBS. 

W podsumowaniu naleŜy podkreślić, Ŝe diagnostyka chłoniaka u pacjenta z NBS jest 

często niezwykle trudna, co niewątpliwie jest powodem rozpoznania nowotworu w 

zaawansowanym stadium choroby (III lub IV) u większości naszych pacjentów (16 z 19, 

84%). Czas od wystąpienia pierwszych objawów do rozpoznania pierwszego epizodu 

chłoniaka u 13 pacjentów wahał się od 2 do 8 miesięcy; u pozostałych 6 był krótszy niŜ 2 

miesiące. Natomiast u chorych pozostających w stałej obserwacji Poradni Onkologicznej, 

nawet niesystematycznie, drugi epizod chłoniaka rozpoznawano po 1 do 2 miesięcy od 

wystąpienia pierwszych objawów; nie stwierdzono Ŝadnego przypadku choroby w IV stadium 

zaawansowania. U pacjenta po leczeniu kolejnej wznowy DLBCL, kontrolowanego co 2 – 3 

miesiące, ostatni epizod wznowy wykryto jedynie na podstawie badania MR klatki piersiowej 

pod postacią niewielkiej trzycentymetrowej zmiany w śródpiersiu przednim, bez Ŝadnych 

objawów klinicznych choroby. Potwierdza to konieczność systematycznej obserwacji w 

ośrodku onkologicznym kaŜdego pacjenta z zespołem Nijmegen, zarówno przed 

wystąpieniem nowotworu, jak i po jego wyleczeniu, ze względu na niezwykle wysokie 

ryzyko zachorowania. 

Drugim problemem pozostaje zbyt niska rozpoznawalność zespołu Nijmegen u 

pacjentów z małogłowiem i nawracającymi infekcjami. U dwóch naszych pacjentów i części 

chorych opisanych w piśmiennictwie zespół Nijmegen rozpoznawany był dopiero po 

wystąpieniu chłoniaka [38,39,40,41]. Dzieci takie, mimo nadwraŜliwości na promieniowanie 

jonizujące, mają wykonywane wielokrotnie badania radiologiczne w przebiegu kolejnych 

107

infekcji, nie są teŜ kierowane do odpowiednich specjalistów celem udzielenia im 

wszechstronnej pomocy (genetyk, immunolog, onkolog). Mając na uwadze częstość 

heterozygotycznego nosicielstwa tej mutacji w Polsce, oszacowaną na ponad 0,5% populacji 

(1:177) [33] oraz Czechach i Ukrainie [10] moŜna przypuszczać, Ŝe duŜa liczba przypadków 

tego zespołu nadal nie jest rozpoznawana. 

5.3. Leczenie chłoniaków u pacjentów z NBS – odrębności, powikłania, wyniki 

W ostatnich 30 latach dokonał się ogromny postęp w leczeniu chłoniaków 

nieziarniczych u dzieci . Stało się to moŜliwe dzięki poznaniu poszczególnych podtypów 

NHL i udokumentowaniu, Ŝe wymagają one róŜnej strategii postępowania, a takŜe dzięki 

rozwojowi wielolekowej chemioterapii. Wiedza ta była fundamentalna dla tworzenia 

skutecznych programów terapeutycznych [214]. W chłoniakach Burkitta, ze względu na 

wybitnie wysoką aktywność proliferacyjną, skuteczne okazało się podawanie krótkich, 

intensywnych kursów chemioterapii wielolekowej z maksymalnym skróceniem przerw 

pomiędzy nimi, natomiast w leczeniu chłoniaków limfoblastycznych stosowanie protokołów 

przeznaczonych do leczenia ALL, o mniejszej intensywności ale dłuŜszym czasie trwania. 

W udoskonalaniu kolejnych protokołów chemioterapii wiodącą rolę odegrały 3 grupy 

onkologów dziecięcych: amerykańska CCG (protokoły LSA2-L2 i COMP), francuska SFOP 

(protokoły LMT i LMB) oraz niemiecka BFM (protokoły BFM). Prowadzone przez nie 

wieloletnie, wieloośrodkowe badania spowodowały wzrost odsetka wyleczeń w chłoniaku 

Burkitta z 45% [214] do 90% [131], a w TLBL z 64% [214] do 90% [134]. 

Ceną zwiększonej skuteczności programów wielolekowej chemioterapii jest ich 

znaczna toksyczność ale, z uwagi na złe wyniki leczenia wznów, w chwili obecnej nie 

ustalono zaleceń, aby zmniejszać intensywność leczenia u większości dzieci z chłoniakami 

nieziarniczymi . 

Mimo tak dobrych wyników leczenia chłoniaków dziecięcych powaŜny problem 

stanowią pacjenci z wrodzonymi zaburzeniami odporności, u których chłoniaki występują 

znacznie częściej niŜ w populacji ogólnej, a wyniki leczenia są znacznie gorsze [153]. Wśród 

nich szczególną grupę chorych stanowią pacjenci z zaburzeniami naprawy DNA, którzy obok 

wybitnej predyspozycji do rozwoju chłoniaków są teŜ dotknięci defektem naprawy zdrowych 

tkanek uszkodzonych przez zastosowane cytostatyki czy promieniowanie jonizujące. Ponadto, 

chorzy ci z powodu zaburzeń odporności obarczeni są licznymi towarzyszącymi 

schorzeniami, które nie sprzyjają prowadzeniu intensywnej chemioterapii, a to w 

konsekwencji moŜe prowadzić do niepowodzenia leczenia. 

108

Najwcześniej poznaną grupą chorych z zaburzeniami odporności i nowotworami 

złośliwymi są pacjenci z zespołem ataksja-teleangiektazja, zbliŜonym pod względem 

zaburzeń molekularnych i defektu naprawy DNA do zespołu Nijmegen (43). Od wielu lat 

podkreślano u tych pacjentów wybitną wraŜliwość na promieniowanie jonizujące i niektóre 

cytostatyki [215,216], co miało wpływ na przebieg leczenia tych chorych. Opisano pacjentów 

z A-T i chorobą Hodgkina, którzy zmarli z powodu powikłań radioterapii [174,176]. Eyre 

[217] opisał leukoencefalopatię u 5,5-letniego pacjenta z ALL, leczonego zgodnie z 

protokołem dokanałowym podawaniem metotreksatu i profilaktycznym napromienianiem na 

OUN dawką 12 Gy. Donoszono równieŜ o powikłaniach po stosowaniu chemioterapii. 

Sandoval i wsp. [174] obserwowali krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego u połowy 

pacjentów z A-T, u których zastosowano cyklofosfamid (CTX) w dawce 1200 mg/m2. Ten 

sam autor [210] opisał powikłania po zastosowaniu bleomycyny u 3 pacjentów z A-T, 

wszyscy zmarli z powodu gwałtownie pogarszającej się funkcji płuc i niewydolności 

oddechowej. Powikłania płucne po zastosowaniu bleomycyny były teŜ przyczyną zgonu u 2 

chorych z chorobą Hodgkina przedstawionych przez Yalcina [218]. Irsfeld i wsp [219] opisali 

regres psychoruchowy u pacjentki z A-T po stosowaniu winkrystyny (VCR). Tamminga i 

wsp. [220] opisali przypadek 9-letniej pacjentki z A-T leczonej kompleksowo z powodu HD 

IIA. Badając fibroblasty dziewczynki stwierdzili 3-krotnie większą wraŜliwość na 

radioterapię i 1,2-krotnie większą na doksorubicynę. 

Wszystkie wcześniejsze obserwacje pacjentów z A-T i chłoniakami wykazywały 

znacznego stopnia toksyczność stosowanych cytostatyków i sugerowały, Ŝe naleŜy obniŜać 

dawki leków przeciwnowotworowych u tych pacjentów. Ponadto, taki sposób postępowania 

wspierały doniesienia, Ŝe moŜna uzyskać długoletnią remisję lecząc pacjentów 

zredukowanymi dawkami leków. Yamada i wsp [221] przedstawili 12-letniego chłopca z A-T 

i B-NHL leczonego 50% dawkami cytostatyków uzyskując długoletnią remisję. Rossi i wsp 

[175] opisali pacjentkę 18-letnią z A-T i DLBCL w IV stadium zaawansowania leczoną 

programem CHOP z rituximabem, w którym obniŜono dawki CTX do 30%, adriamycyny 

(ADM) do 25% a VCR do 1 mg/m2; jedynie prednison podano w pełnej dawce. Pacjentka 2 

lata po rozpoznaniu Ŝyła w pełnej remisji. Janic i wsp [222] opisali przypadek 4-letniej 

pacjentki z A-T leczonej z powodu T-ALL, u której w związku z nasiloną toksycznością 

(tyflitis wymagający interwencji chirurgicznej po 15 dniach leczenia indukcyjnego z uŜyciem 

winkrystyny, daunorubicyny, prednisonu i asparaginazy) obniŜono w dalszym przebiegu 

leczenia dawki metotreksatu (MTX) do 1 g/m2 i wyłączono całkowicie leki alkilujące. 

109

Pomimo wydłuŜenia przerw pomiędzy kolejnymi kursami chemioterapii i obniŜaniu dawek 

leków, pacjentka uzyskała CR i pozostawała w niej 2,5 roku. 

Do niedawna niewiele było wiadomo na temat zespołu Nijmegen, a zwłaszcza 

towarzyszących mu nowotworów oraz ich leczenia. Mimo Ŝe zespół ten występuje bardzo 

rzadko, niewątpliwie w przeszłości w róŜnych ośrodkach leczono takich pacjentów, bez 

świadomości, Ŝe są oni naraŜeni na cięŜkie zagraŜające Ŝyciu powikłania chemio- i 

radioterapii. Jako przykład mogą słuŜyć opisane dwa przypadki pacjentów z rdzeniakami 

móŜdŜku, którzy zmarli w wyniku zastosowania konwencjonalnych dawek radioterapii 

[34,35]. Na drugim biegunie jest dwójka naszych pacjentów leczonych na początku lat 90- 

tych poza IPCZD z powodu chłoniaków nieziarniczych. Rozpoznanie NBS zostało ustalone 

dopiero po zakończeniu pełnego leczenia przeprowadzonego zgodne z obowiązującym w tym 

czasie programem, szczęśliwie z dobrym efektem [155,223]. 

Zanim pojawiły się pierwsze doniesienia na temat leczenia pacjentów z NBS i 

nowotworami, klinicyści musieli dokonywać własnych wyborów intensywności leczenia, 

korzystając z doświadczenia uzyskanego w terapii pacjentów z zespołem A-T. 

Pierwsze publikacje dotyczące leczenia chłoniaków u pacjentów z NBS, które 

pojawiły się w latach 1999-2000, odzwierciedlają dylematy klinicystów co do stosowania 

wszystkich zaleconych w protokołach leków i ich dawkowania [153,154], czy wreszcie w 

ogóle podejmowania leczenia [146]. We wszystkich pracach podkreślano, Ŝe u tak 

obciąŜonych pacjentów naleŜy wyłączyć bądź redukować dawki leków alkilujących, 

metotreksatu oraz etopozydu [153,154]. RównieŜ na spotkaniu w Częstochowie w roku 2000, 

gdzie odbyły się międzynarodowe warsztaty na temat NBS (International Workshop 

Nijmegen breakage syndrome, Częstochowa 8-11 czerwca 2000 roku) postulowano 

konieczność dostosowania leczenia chemioterapią do specyfiki pacjentów z NBS i redukcję 

dawek cytostatyków [224]. 

Pierwszy pacjent z NBS i chłoniakiem przyjęty był do Kliniki Onkologii IPCZD w 

połowie 1997 roku, kolejnych 4 w 1998 roku. Doświadczenie w ich prowadzeniu było 

wówczas znikome, nie było teŜ dostępnych danych na ten temat w literaturze. Byli to chorzy 

w złym stanie ogólnym, obciąŜeni wieloletnim wywiadem nawracających infekcji, rozstrzeni 

oskrzeli, kolonizacji dróg oddechowych wieloopornymi szczepami bakterii, zwłaszcza 

Pseudomonas aeruginosa. Obawiając się zagraŜających Ŝyciu powikłań po intensywnej 

chemioterapii, w pierwszym okresie (lata 1997 – 2000) dawki cytostatyków były 

redukowane. W oparciu o doświadczenia Sandovala w leczeniu chłoniaków u chorych z A-T 

[174], u 3 pacjentów nie podawano w ogóle cyklofosfamidu. W dawkowaniu metotreksatu i 

110

epidofilotoksyn kierowano się doniesieniami Treon [225] i Stine [226]. W pierwszym okresie 

metotreksat zarówno w programie BFM 90 jak i LMB 89 podawano w dawkach 1g/m2 

zamiast oryginalnych 3g, 5g czy 8g/m2, a etopozyd pomijano lub obniŜano jego dawki do 

50%. Modyfikacje dawkowania cytostatyków u naszych chorych uzasadniały ponadto 

doniesienia, w których wykazano, Ŝe in vitro fibroblasty pacjentów z NBS są wybitnie 

nadwraŜliwe na cytostatyki, w tym bleomycynę (3,5-krotnie), etopozyd (2,5-krotnie) i 

mitomycynę (1,5-krotnie) [227]. 

W skutecznym leczeniu chłoniaków, podobnie jak i innych złośliwych nowotworów, 

istotną rolę odgrywa stosowanie pełnych dawek leków, a ich redukcja skutkuje brakiem 

remisji, progresją, bądź nawrotem choroby. Wśród pacjentów z NBS i chłoniakami leczonych 

znacznie zredukowanymi dawkami leków obserwowano po przejściowej częściowej remisji 

progresję choroby i zgony, natomiast ci, u których dawki leków zredukowano do 70% 

pozostawali w remisji [154]. 

W naszym materiale, u pacjentów z NBS leczonych w latach 1997 – 2000 (grupa I) 

sposób leczenia chłoniaków zredukowanymi dawkami cytostatyków równieŜ okazał się 

nieskuteczny. Wyniki leczenia były złe, do progresji i zgonu doszło u 9 z 10 leczonych 

pacjentów. Dotyczyło to zwłaszcza chorych z TLBL, u 3/4 z nich doszło do progresji i zgonu 

juŜ w fazie indukcyjnej leczenia. Złe wyniki oraz zdobywane przez nas stopniowo 

doświadczenie, skłoniły do podejmowania leczenia z eskalacją dawek cytostatyków. 

Zmieniono strategię postępowania, podając wyŜsze dawki od początku leczenia chłoniaka i 

ewentualnie obniŜając je w następnych kursach w przypadku wystąpienia cięŜkich powikłań. 

Od roku 2001 wszyscy chorzy z NBS (pacjenci grupy II) otrzymywali chemioterapię w 

dawkach powyŜej 80%, a ostatnich 5 pacjentów leczonych od 2006 roku w dawkach prawie 

100%. Od tego czasu ograniczanie dawki lub odsuwanie w czasie podania cytostatyku stało 

się wyjątkiem a nie regułą. 

W piśmiennictwie równieŜ coraz częściej pojawiały się głosy o złych wynikach 

leczenia chłoniaków i białaczek u pacjentów z zaburzeniami naprawy DNA zredukowanymi 

dawkami chemioterapii. Sandoval i Swift [174] opisali 32 pacjentów z A-T i nowotworami 

układu chłonnego, z których 21 otrzymywało pełne dawki leków, a 11 zredukowane. CR 

uzyskano u 76% chorych leczonych pełnymi dawkami i u 9% dawkami zredukowanymi. 

PrzeŜycia całkowite były prawie dwukrotnie dłuŜsze w grupie pierwszej. RównieŜ Tamminga 

i wsp [220] postulowali leczenie chłoniaków w A-T maksymalnie tolerowanymi dawkami, z 

ominięciem radioterapii. Loeb i wsp [228] opisali 2 pacjentów leczonych standardowymi 

protokołami z powodu T-ALL, u których nie rozpoznano wyjściowo A-T. U jednego z nich 

111

nie obserwowano nasilonych powikłań, u drugiego trzeba było przerwać chemioterapię po 6 

miesiącach ze względu na znaczną toksyczność leczenia. W obu przypadkach uzyskano 

długotrwającą remisję. 

Pasic i wsp [148] stosowali u pacjentki z NBS i TLBL/ALL dawki chemioterapii 

naleŜne według programu nie obserwując niepoŜądanych działań w porównaniu z pacjentami 

bez zaburzeń odporności; nie zdecydowano się tylko na profilaktyczne napromienianie 

ośrodkowego układu nerwowego. 

Najwięcej wątpliwości i obaw budziło stosowanie u pacjentów z NBS wysokich 

dawek metotreksatu, zwłaszcza w połączeniu z doksorubicyną. Ten rodzaj chemioterapii 

takŜe u pacjentów bez zaburzeń odporności powoduje uszkodzeniem śluzówek jamy ustnej i 

przewodu pokarmowego, rzadziej neurotoksyczność, przemijającą nefrofoksyczność i 

hepatotoksyczność. W pracy podsumowującej leczenie chłoniaków z dojrzałych komórek B 

Reiter i wsp [130] wyrazili opinię, Ŝe MTX jest kluczowym składnikiem leczenia wszystkich 

rozrostów z komórek B, a poprawa wyników leczenia pacjentów w stadium III w programie 

BFM 90 w porównaniu do BFM 86 (EFS 81% vs 43%) wiązana jest z zastosowaniem 

znacznie wyŜszej dawki MTX (5g/m2 zamiast 0,5 g/m2). Leczenie to obarczone jednak było 

występowaniem cięŜkich zagraŜających Ŝyciu działań niepoŜądanych, zwłaszcza ze strony 

śluzówek jamy ustnej. Metotreksat w leczeniu chłoniaków nieziarniczych stosowany jest w 

róŜnych schematach w dawkach od 0,5 do 8 g/m2, we wlewach 3 lub 24 godzinnych, 

Czynniki te mogą wpływać na skuteczność i toksyczność leczenia. W pracy Woessmann i 

wsp. [136] podsumowano wyniki randomizowanego badania NHL-BFM-95 które miało 

odpowiedzieć na 2 pytania: czy skrócenie czasu podawania MTX z 24 do 4 godzin zmniejszy 

częstość powikłań śluzówkowych oraz czy u pacjentów z LDH poniŜej 500 mU/ml i nie 

usuniętym guzem moŜna obniŜyć stosowana dawkę MTX z 5 do 1g/m2 bez obniŜenia 

skuteczności leczenia. Po roku badania przerwano randomizację u chorych z zawansowaną 

chorobą (stadium III i IV), stwierdzając wyraźnie lepsze przeŜycia u chorych otrzymujących 

wlew 24-godzinny (EFS 91%) niŜ 4-godzinny (EFS 75%), choć z wyraźnie większą 

toksycznością, zwłaszcza ze strony śluzówek. We wniosku końcowym stwierdzono, Ŝe czas 

wlewu MTX moŜe być skrócony z 24 do 4 godzin, a dawka zmniejszona do 1g/m2 bez 

istotnego wpływu na skuteczność leczenia, z wyraźnym zmniejszeniem toksyczności, tylko u 

pacjentów z mniej zaawansowana chorobą – ramię R1 i R2 (stadium I, II i III z LDH

programie BFM 90. W grupie II stosowano MTX w dawkach naleŜnych: odpowiednio 3g/m2 

w 3-godzinnym wlewie zgodnie z załoŜeniem programu LMB 89/01 dla grupy B i 5g/m2 we 

wlewie 24-godzinnym w protokole M wg programu EURO-LB-02. Jedynym odstępstwem 

było podanie 3g/m2 zamiast 8g/m2 w sekwencji 1 u dwójki dzieci (intensyfikacja leczenia wg 

programu grupy C po braku CR po kuracji CYM1), poniewaŜ po powikłaniach 3 i 4 stopnia 

związanych z kuracjami CYVE, nie zdecydowano się na podanie w kolejnej kuracji tak 

wysokiej dawki z obawy przed zagraŜającymi Ŝyciu powikłaniami. Obydwoje pacjentów 

osiągnęło CR na zakończenie leczenia. U wszystkich pacjentów grupy II po kuracjach z MTX 

w dawce 3g/m2 w połączeniu z ADM doszło do powikłań hematologicznych, infekcyjnych 

oraz śluzówkowych 3 i 4 stopnia wg CTC AE v3.0, które trwały dłuŜej niŜ w grupie 

referencyjnej powodując opóźnione podanie kolejnej kuracji. Natomiast w protokole EURO- 

LB-02 wszyscy pacjenci grupy II otrzymywali HD MTX w dawce naleŜnej 5g/m2, u 

wszystkich występowała prawidłowa eliminacja leku z surowicy i u Ŝadnego z nich nie 

odnotowano istotnych powikłań po chemioterapii, a kolejne dawki leku mogły być podawane 

w terminie. Przeczy to wcześniejszym doniesieniom w literaturze, zalecającym nie 

przekraczanie dawki HD MTX 1 g/m2 u pacjentów z NBS [153,154]. Z pewnością 

zróŜnicowanie stosowanych dawek MTX mogło mieć wpływ na róŜne wyniki leczenia wśród 

pacjentów grupy I i II. 

Profilaktyka zajęcia OUN w DLBCL – chemioterapia dokanałowa 

Ryzyko nacieku w OUN, zarówno pierwotnego jak i wtórnego związane jest z typem 

histologicznym chłoniaka; najczęściej dotyczy chłoniaków limfoblastycznych i chłoniaka 

Burkitta. Profilaktyka nawrotu w obrębie OUN stanowi istotny element terapii i obejmuje 

dokanałowe podawanie cytostatyków (MTX, ARA-C, HC) i układowe stosowanie leków 

penetrujących do OUN na wszystkich etapach leczenia [82]. W programie LMB89 / 2001 

pacjenci bez zajęcia OUN i szpiku otrzymują 7 iniekcji dokanałowych MTX z HC, a pacjenci 

z zajęciem szpiku bez zajęcia OUN 10 iniekcji dokanałowych MTX, ARA-C i HC. Taki 

sposób postępowania dotyczy zarówno pacjentów z chłoniakami Burkitta jak i z DLBCL 

[131,190]. W DLBCL znacznie rzadziej dochodzi do zajęcia OUN niŜ w chłoniakach 

limfoblastycznych czy BL/BLL [83]. Laver i wsp [229] stwierdzili zajęcie OUN tylko u 3% 

chorych z DLBCL. Nie stwierdzono równieŜ częstszego zajęcia OUN u pacjentów z 

niedoborami odporności [230]. 

W analizowanym materiale Kliniki Onkologii IPCZD zajęcie OUN w DLBCL 

stwierdzano tylko u 1 chorego (z NBS), u Ŝadnego z pacjentów nie stwierdzono nawrotu w 

OUN. Powstaje więc pytanie, czy chorzy z DLBCL wymagają tak intensywnego leczenia 

113

dokanałowego jak pacjenci z BL/BLL. Dokanałowe podawanie leków u dziecka jest 

zabiegiem inwazyjnym, a u chorych młodszych lub z opóźnieniem psychoruchowym wymaga 

znieczulenia ogólnego. Ponadto podawanie metotreksatu bezpośrednio do płynu mózgowo – 

rdzeniowego wiąŜe się z ryzykiem potencjalnej neurotoksyczności [231], zwłaszcza w okresie 

rozwojowym. Metotreksat podawany w wysokich dawkach drogą doŜylną osiąga 

odpowiednie stęŜenia terapeutyczne w płynie mózgowo–rdzeniowym. U chorych dorosłych z 

DLBCL stosuje się schemat CHOP, który nie obejmuje leczenia dokanałowego. Stosowanie 

takiego schematu u pacjentów z NBS i DLBCL jest tym bardziej uzasadnione, Ŝe u 

wszystkich pacjentów leczonych w naszym ośrodku stwierdzono profil immunofenotypowy 

„non-GC”, typowy nie dla dzieci, ale właśnie dla pacjentów dorosłych. 

W roku 2009 leczono w Klinice Onkologii IP-CZD kolejna pacjentkę z zespołem 

Nijmegen i DLBCL, nie ujętą w niniejszym opracowaniu. Program leczenia obejmował 6 

kursów Rituximab + CHOP (winkrystyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, prednizon), nie 

podawano cytostatyków dokanałowo. Pacjentka pozostaje w remisji 24 miesiące.. Podobny 

sposób leczenia u 17-letniego chłopca z NBS i DLBCL opisał Dumic i wsp. [149], pacjent 

pozostawał w remisji 3 lata po zakończeniu leczenia. Być moŜe taki sposób leczenia jest 

lepszą alternatywą dla chorych z zespołem Nijmegen i DLBCL niŜ stosowanie programu 

LMB, ale z ostatecznymi wnioskami naleŜy jeszcze poczekać. 

Opóźnienia w podawaniu kuracji chemioterapii 

Zarówno chłoniaki Burkitta jak i chłoniaki limfoblastyczne charakteryzują się bardzo 

wysoką frakcją wzrostową, w niektórych przypadkach dochodzącą prawie do 100% komórek, 

i bardzo krótkim czasem podwojenia. Stan taki wymaga prowadzenia intensywnego leczenia 

chemioterapią, celem utrzymania cytotoksycznych stęŜeń leków przez czas potrzebny do 

wejścia w cykl podziałowy kaŜdej komórki nowotworu. Przerwy pomiędzy kuracjami muszą 

być jak najkrótsze, Ŝeby nie dopuścić do ponownego ich namnaŜania, jednak na tyle długie, 

Ŝeby doszło do odnowy szpikowej. Problem stanowią pacjenci, u których ze względu na 

cięŜki stan ogólny lub pancytopenię dochodzi do wydłuŜania odstępów pomiędzy kolejnymi 

kuracjami. Sytuacje takie dotyczyły wszystkich pacjentów z NBS, w większym stopniu z 

grupy I niŜ II. Chorzy z grupy I rozpoczynali leczenie chłoniaka w gorszym stanie ogólnym, 

skolonizowani opornymi bakteriami, otrzymywali przewlekłą antybiotykoterapię. Mimo stałej 

substytucji preparatów immunoglobulin w trakcie chemioterapii doświadczali bardziej 

nasilonych powikłań, zwłaszcza infekcyjnych, co przy początkowym braku doświadczenia w 

prowadzeniu takich pacjentów powodowało decyzje o wydłuŜaniu przerw i wstrzymywaniu 

podaŜy chemioterapii i mogło mieć wpływ na gorsze wyniki leczenia w tej grupie. W pracy 

114

Patte [131] wydłuŜenie przerwy pomiędzy kuracjami COPADM 1 i 2 powyŜej 21 dni było 

niezaleŜnym złym czynnikiem rokowniczym W naszym materiale u chorych z NBS przerwy 

te dochodziły do 35 dni w grupie I i 27 dni w grupie II. 

Radioterapia. 

W oryginalnym protokole BFM 90 dla leczenia chłoniaków limfoblastycznych 

przewidywano profilaktyczne napromienianie na OUN do dawki 12Gy, jednak w Klinice 

Onkologii IPCZD nie stosowano profilaktycznej radioterapii OUN u Ŝadnego pacjenta, 

zarówno z NBS jak i z grupy referencyjnej wychodząc z załoŜenia, Ŝe wysokie dawki MTX 

wraz z chemioterapią dokanałową stanowią wystarczające zabezpieczenie przed nawrotem w 

OUN. Okazało się to postępowaniem słusznym, gdyŜ z biegiem czasu kolejne ośrodki 

onkologiczne wycofywały się z profilaktycznego napromieniania czaszki w chłoniakach 

limfoblastycznych. W 1999 roku Amylon i wsp [232] opublikowali pracę podsumowującą 

badanie POG 8704 (T-3) obejmujące leczenie 552 pacjentów z TLBL/ALL, w którym 

radioterapię na OUN stosowano juŜ tylko u pacjentów z pierwotnym zajęciem OUN lub 

białaczką z leukocytozą >50 K/µl, nie stwierdzając pogorszenia wyników leczenia. 

Potwierdziła to Burkhard i wsp [233] nie obserwując wzrostu częstości nawrotów ani 

pogorszenia przeŜycia wśród 156 pacjentów z chłoniakami limfoblastycznymi leczonymi wg 

programu BFM95 bez radioterapii. Sandlund i wsp [234] leczyli 41 pacjentów z TLBL w 

ciągu 10 lat bez radioterapii programem NHL 13 osiągając 5-letnie OS 90,2% i EFS 82,9%. 

Marky i wsp [235] uzyskali EFS powyŜej 85% stosując intensywną chemioterapię bez 

profilaktycznego napromieniania OUN. We włoskim programie AIEOP-BFM ALL2000 w 

TLBL stosowano jeszcze profilaktyczne napromienianie czaszki u chorych wysokiego 

ryzyka, natomiast w kolejnym programie AIEOP-BFM ALL2008 radioterapię stosuje się juŜ 

tylko w przypadku pierwotnego zajęcia OUN [84], podobnie jak w protokole EURO-LB02. 

W grupie referencyjnej u 6 pacjentów zastosowano radioterapię na resztkową, 

nieoperacyjną masę guza po zakończeniu całego programu chemioterapii (w tym 3 z masą 

wnikająca do kanału kręgowego) i u 4 pacjentów w leczeniu wznowy. W związku z 

nadwraŜliwością na promieniowanie jonizujące nie stosowano radioterapii u Ŝadnego chorego 

z NBS, łącznie z pacjentem z DLBCL z pierwotnym zajęciem OUN ani pacjentem ze wznową 

TLBL w ośrodkowym układzie nerwowym. 

Chirurgiczne usunięcie masy resztkowej 

Protokoły chemioterapii, zarówno LMB w leczeniu chłoniaków z dojrzałych komórek 

B jak i BFM90/EURO-LB-02 w leczeniu chłoniaków limfoblastycznych, przewidują 

usunięcie chirurgiczne resztkowej masy guza po fazie indukcji, a jeŜeli zmiana jest 

115

niemoŜliwa do resekcji, to pobranie materiału do badania histopatologicznego metodą biopsji 

[82,131,136]. Takie postępowanie jest dyskusyjne, zwłaszcza jeŜeli dotyczy śródpiersia. 

W analizowanej grupie chorych z B-NHL, zabieg usunięcia resztkowej masy guza 

wykonano u 10 chorych z grupy referencyjnej (po 5 z grup B i C). Obecność utkania 

chłoniaka stwierdzono u 2 z 10 pacjentów (obydwaj leczeni pierwotnie wg protokołu dla 

grupy B); w pozostałych 8 przypadkach stwierdzono zmiany włókniste, bliznowate. Wśród 4 

pacjentów z NBS obecność resztkowej masy po kuracji CYM1 stwierdzano u 4, jednak u 

Ŝadnego z nich nie zdecydowano się na zabieg operacyjny ze względu na niekorzystną 

lokalizację lub przewlekłe zmiany zapalne w płucach. Kontynuowano chemioterapię 

intensyfikując leczenie zgodnie z programem dla grupy C. Po zakończeniu całego protokołu u 

2 chorych stwierdzono CR, u 2 resztkowe zmiany były jeszcze widoczne, uległy samoistnej 

inwolucji w trakcie kilku miesięcy po zakończeniu leczenia. Jedna z tych pacjentek (z BLL) 

pozostaje w remisji 7,5 roku, u drugiego chorego (z DLBCL) doszło do kolejnego (drugiego) 

nawrotu po 5,5 roku w innej lokalizacji. 

W pracy Patte [131] wśród 113 pacjentów z BL i DLBCL, u których przy braku CR 

wykonano biopsje lub usunięcie resztkowej masy, u 12 (10%) stwierdzono obecność utkania 

nowotworowego. Z kolei w pracy Woessmann [136] podsumowującej wyniki 

wieloośrodkowego badania BFM-95 dla B-NHL zabieg chirurgiczny usunięcia resztkowej 

masy wykonano u 31 pacjentów, stwierdzając utkanie chłoniaka tylko u 1 z nich (3,2%). 

W TLBL obecność masy resztkowej obserwuje się rzadziej. W materiale własnym 

masę resztkową w śródpiersiu po zakończeniu protokołu I obserwowano tylko u 1 pacjenta z 

NBS z grupy II (pierwotnie IV stadium zaawansowania z zajęciem szpiku). Wobec braku 

zgody rodziców chłopca na zabieg operacyjny kontynuowano chemioterapię obserwując 

regresję zmiany po protokole M; pacjent Ŝyje w CR 30 miesięcy po rozpoznaniu. W grupie 

referencyjnej operowano 2 z 3 pacjentów z obecnością masy resztkowej w śródpiersiu, w obu 

przypadkach stwierdzono utkanie TLBL. Mimo intensyfikacji leczenia (ALL-REZ) pacjenci 

zmarli z powodu progresji. 

W pracy Reitera [134] dotyczącej leczenia TLBL u 101 pacjentów, obecność masy 

resztkowej (głównie w śródpiersiu) stwierdzono w 19 przypadkach. Weryfikację chirurgiczną 

przeprowadzono u 10 z nich (5 resekcja i 5 biopsja) w Ŝadnym przypadku nie stwierdzając 

utkania nowotworowego. Spośród 9 nie operowanych pacjentów u jednego doszło do 

progresji i zgonu, pozostałych 8 Ŝyło w długotrwałych remisjach. 

Z perspektywy czasu wydaje się więc, Ŝe nie w kaŜdym przypadku u chorych z NBS 

naleŜy dąŜyć do weryfikacji histopatologicznej masy resztkowej pozostałej po wstępnej 

116

chemioterapii, naraŜając pacjenta z zaburzeniami odporności na rozległy zabieg operacyjny. 

Dotyczy to zwłaszcza chorych z DLBCL i większą komponentą tkanki włóknistej. Pacjenci ci 

wymagają jednak ścisłej obserwacji pod kątem nawrotu. 

Powikłania po chemioterapii 

Stosowanie chemioterapii wiąŜe się z występowaniem działań niepoŜądanych o 

róŜnym stopniu nasilenia. Stopień toksyczności chemioterapii zaleŜy od rodzaju stosowanych 

cytostatyków, dawki leku oraz osobniczych właściwości pacjenta. Dobre wyniki leczenia 

uzyskiwane u dzieci z nieziarniczymi chłoniakami związane są z wybitną intensywnością 

stosowanych protokołów chemioterapii. W trakcie intensywnego leczenia obserwuje się 

występowanie powikłań 3 i 4 stopnia wg CTC u wszystkich tak leczonych pacjentów. U 

pacjentów z NBS niepoŜądane działania chemioterapii są szczególnie wyraŜone. Ma to 

związek z wraŜliwością ich komórek na podwójne pęknięcia nici DNA spowodowane 

niestabilnością chromosomową. Taką zwiększoną wraŜliwość wykazują między innymi 

komórki hematopoetyczne [236]. 

W analizowanej grupie chorych powikłania (3-4 stopnia wg CTC) po chemioterapii 

wg protokołu LMB 89/01 występowały u wszystkich pacjentów z NBS i u 74% chorych w 

grupie referencyjnej, a po chemioterapii wg protokołu BFM90/EURO-LB02 u wszystkich 

leczonych pacjentów z obydwu grup. Najczęstszym powikłaniem była mielosupresja i 

powikłania infekcyjne. 

Powikłania hematologiczne. Zahamowanie wszystkich 3 linii komórkowych z 

objawami anemii, leukopenii i trombocytopenii częściej i wcześniej obserwowano u 

pacjentów z NBS niŜ z grupy referencyjnej, a wśród chorych z NBS zwłaszcza u leczonych 

po roku 2000 (grupa II). Jest to zrozumiałe w obliczu intensyfikacji chemioterapii w grupie II 

z jednej strony, a zaburzeniami naprawy DNA i odnowy tkanek z drugiej strony. Ci pacjenci 

wymagali teŜ najczęściej przetaczania preparatów krwiopochodnych. U 2 pacjentów z TLBL 

doszło do zgonu w wyniku powikłań hematologicznych w trakcie leczenia progresji (pacjent z 

NBS z grupy I z progresją w 36 dobie protokołu I, leczony wg programu ICE (ifosfamid, 

karboplatyna, etopozyd) lub nawrotu (pacjentka z grupy referencyjnej leczona wg programu 

ALL-REZ95 z powodu izolowanej wznowy szpikowej). Nasilone powikłania hematologiczne 

w trakcie leczenia chłoniaków u chorych z NBS obserwowali takŜe inni autorzy. Sobol i wsp. 

[39] opisali dwóch pacjentów z NBS i TLBL, którzy w trakcie leczenia protokołem BFM NB- 

NHL93 prezentowali nawracającą objawową pancytopenię z koniecznością wielokrotnego 

przetaczania preparatów krwiopochodnych. Szczepaniak-Kubat i wsp. [173] opisywali 

głęboką długotrwałą neutropenię u dwóch leczonych pacjentek. 

117

Toksyczność programu LMB89 oceniana w grupie 561 leczonych chorych bez 

pierwotnych zaburzeń odporności wiązała się głównie z mielosupresją, zwłaszcza po 

kuracjach COPADM i CYVE, po których ponad połowa pacjentów wymagała transfuzji 

preparatów krwiopochodnych [131]. W grupie 105 chorych z B-NHL leczonych w ramach 

wieloośrodkowego badania BFM 95 pancytopenia III/IV stopnia wg WHO dotyczyła aŜ 69% 

chorych po bloku AA/BB i 87% chorych po bloku CC. Do zgonu w wyniku toksyczności 

hematologicznej doszło u 1,9% chorych [136]. 

Powikłania infekcyjne. Zwiększona zapadalność na infekcje podczas chemioterapii 

związana jest z przedłuŜającymi się okresami aplazji szpiku i dotyczy większości chorych 

leczonych z powodu chłoniaków. Kolejnym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi 

uogólnionych zakaŜeń jest sterydoterapia, będącą składową wszystkich protokołów leczenia 

chłoniaków. Kortykosterydy z jednej strony hamują odpowiedź immunologiczną, zwłaszcza 

typu komórkowego, z drugiej wywołują jatrogenną hiperglikemię która jest samodzielnym 

czynnikiem sprzyjającym rozwojowi i cięŜszemu przebiegowi zakaŜeń [237,238]. Ponadto, w 

ostatnich latach, w związku z rozwojem wysokospecjalistycznych procedur medycznych 

(centralne cewniki Ŝylne, Ŝywienie pozajelitowe, agresywna chemioterapia wielolekowa, 

antybiotykoterapia o szerokim spektrum), do inwazyjnych zakaŜeń bakteryjnych i 

grzybiczych dochodzi znacznie częściej [239,240]. Jednym z wymienianych czynników 

ryzyka jest teŜ stosowanie wysokich dawek ARA-C, jak to ma miejsce w kuracji CYVE w 

programie LMB [241]. U pacjentów bez pierwotnych zaburzeń odporności najczęściej 

obserwuje się gorączkę neutropeniczną lub tak zwaną gorączkę o nieustalonej etiologii, a 

rzadziej uzyskuje się dodatnie kultury bakteryjne. Ponad trzy czwarte pacjentów leczonych w 

wieloośrodkowym badaniu LMB89 wymagało podaŜy antybiotyków w związku z gorączką 

neutropeniczną [131]. W pracy Spreafico i wsp. [133] 94% dzieci z chłoniakiem Burkitta w 

III i IV stadium wymagało stosowania antybiotykoterapii, ale tylko u 30% uzyskano dodatnie 

posiewy bakteriologiczne. 

Dyskusyjnym jest profilaktyczne stosowanie w trakcie chemioterapii czynników 

wzrostu kolonii granulocytów/makrofagów, zwłaszcza u pacjentów z NBS. W publikacjach 

przedstawiających wyniki metaanaliz porównujących stosowanie u pacjentów z gorączką 

neutropeniczną samej antybiotykoterapii oraz antybiotyków wraz z czynnikami wzrostu 

granulocytów, rezultaty są niejednoznaczne. Postępowanie takie moŜe zmniejszać liczbę 

epizodów neutropenii czy czas hospitalizacji [242], ale nie wpływa na długość 

antybiotykoterapii, konieczność leczenia przeciwgrzybicznego, opóźnienia w podawaniu 

chemioterapii oraz ostateczny czas przeŜycia [243,244]. Podkreśla się natomiast zwiększone 

118

yzyko rozwoju ostrej białaczki mieloblastycznej czy zespołu mielodysplastycznego [245]. 

W naszym materiale nie stosowano rutynowo czynników wzrostu granulocytów/makrofagów, 

podając je jedynie w przypadkach cięŜkich, zagraŜających Ŝyciu infekcji i/lub przedłuŜonej 

neutropenii. 

W prezentowanym materiale gorączkę neutropeniczną stwierdzano ze zbliŜoną 

częstością wśród pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej, natomiast gorączkę z dodatnimi 

posiewami ponad 2-5 krotnie częściej u chorych z NBS, zwłaszcza przy leczeniu programem 

LMB o duŜej intensywności. Pacjenci z zespołem Nijmegen stanowili duŜy problem, 

poniewaŜ byli to chorzy skolonizowani wieloopornymi szczepami bakteryjnymi, jeszcze 

przed rozpoznaniem chłoniaka. Najczęściej stwierdzano bakterie z grupy Pseudomonas 

aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus koagulazo-ujemny, Klebsiella 

pnuemoniae. Część pacjentów otrzymywała przed rozpoznaniem chłoniaka przewlekłą 

antybiotykoterapię, co wiązało się z późniejszą opornością na wiele antybiotyków. W 

dodatku, pacjenci z NBS, hospitalizowani częściej i dłuŜej niŜ pacjenci bez zaburzeń 

odporności, są skolonizowani florą szpitalną o większej zjadliwości, oporną na wiele 

antybiotyków. Przykładem moŜe być leczenie 11-letniej pacjentki z NBS i AML przez Barth i 

wsp. [40] powikłane epizodami cięŜkich, zagraŜających Ŝyciu infekcji, między innymi 

posocznicą o etiologii Bortonella henselae z wieloogniskowymi ropniami w płucach, 

wątrobie i śledzionie. Szerokowidmowa antybiotykoterapia przeciwbakteryjna sprzyja z kolei 

rozwojowi inwazyjnych zakaŜeń grzybiczych, powodowanych najczęściej przez grzyby z 

rodzaju Candida i Aspergillus. Źródłem zakaŜenia Candida jest własna flora droŜdŜakowa 

pacjenta, a wrota zakaŜenia stanowią głównie śluzówki przewodu pokarmowego uszkodzone 

w trakcie intensywnej chemioterapii wielolekowej stosowanej w leczeniu chłoniaków. U 

części pacjentów zakaŜenie szerzy się drogą krwi do innych narządów [238,239,240]. 

Rzadziej dochodzi do egzogennego zakaŜenia rodzajem Aspergillus, którego zarodniki 

występują powszechnie w otoczeniu. Do inwazji kropidlaka dochodzi najczęściej drogą 

wziewną, a główną postacią choroby jest inwazyjna grzybica płuc [237,238]. CięŜkie, 

zagraŜające Ŝyciu infekcje grzybicze rozwijają się u około 10–15% populacji 

immunokompetentnych chorych z chłoniakami [173,238]. U pacjentów z NBS problem jest 

powaŜniejszy, gdyŜ nakłada się na juŜ istniejące, pierwotne złoŜone defekty odporności. 

Mühlemann i wsp. [246] podkreślali związek niedoboru limfocytów T CD4+ w promocji 

zakaŜeń grzybiczych u chorych z nowotworami układu chłonnego, a defekt taki stwierdzono u 

64% analizowanych pacjentów z NBS jeszcze w okresie przednowotworowym. Wśród 

119

naszych pacjentów posocznica grzybicza wystąpiła u 10/19 (52%) chorych z NBS i 11/105 

(10,5%) chorych z grupy referencyjnej, co potwierdza powyŜsze doniesienia. 

Śmiertelność w leczeniu układowych grzybic sięga 30–70% [240,241]. U naszych 

pacjentów z NBS wszystkie zgony z powodu powikłań infekcyjnych spowodowane były 

posocznicą grzybiczą. U jednego chorego grzybicze zapalenie otrzewnej o etiologii 

Aspergillus flavus było przyczyną przedterminowego zakończenia leczenia DLBCL. W 

trakcie leczenia drugiego chłoniaka, PTCL, pomimo prowadzonej profilaktyki 

przeciwgrzybiczej itrakonazolem, przy głębokiej neutropenii po chemioterapii wystąpiła 

posocznica o etiologii Candida crusei. Mimo skojarzonego leczenia liposomalną postacią 

amfoterycyny B (AmBisome) i worikonazolem (Vifend) pacjent zmarł. 

Szczepaniak-Kubat i wsp. [173] opisali 2 pacjentki z NBS, u których w trakcie 

leczenia pre-B ALL i TLBL obserwowano inwazyjne grzybice o etiologii Candida crusei i 

Aspergillus sp. Jedna z tych chorych zmarła, druga pozostawała w remisji po przerwaniu 

chemioterapii podtrzymującej i 6-miesięcznym leczeniu przeciwgrzybicznym. Obie pacjentki 

miały implantowane centralne cewniki Broviaca, u obu obserwowano przedłuŜone okresy 

gorączki neutropenicznej oraz stosowano antybiotykoterapię o szerokim spektrum wraz z 

flukonazolem. 

Stosowanie flukonazolu zarówno w leczeniu profilaktycznym jak i empirycznym 

sprzyja selekcji opornych szczepów grzybów [173]. W uogólnionej kandydemii dodatnie 

posiewy krwi uzyskuje się tylko u 25–50% chorych, a w grzybicy kropidlakowej u mniej niŜ 

5% pacjentów [238,247], z tego powodu w Klinice Onkologii IP-CZD, w przypadku gdy 

pacjent naleŜy do grupy wysokiego ryzyka zakaŜenia grzybiczego, zwłaszcza chory z NBS, 

wcześnie wprowadza się empiryczne leczenie przeciwgrzybicze. Nie stosuje się w tym 

leczeniu flukonazolu, ze względu na oporność wielu szczepów grzybów zarówno z gatunku 

Candida jak i Aspergillus. Nie stosuje się równieŜ profilaktycznego leczenia flukonazolem. 

Do zgonu z powodu powikłań infekcyjnych w naszym materiale doszło znacznie 

częściej u pacjentów z NBS (16%) niŜ z grupy referencyjnej (1,9%). Wszystkie zgony z 

wyjątkiem jednego były wynikiem niewydolności wielonarządowej w przebiegu posocznicy 

grzybiczej, w jednym przypadku (pacjent z grupy referencyjnej) nie udało się ustalić czynnika 

etiologicznego. Zgony z powodu powikłań infekcyjnych w trakcie leczenia chłoniaka u 

pacjentów z NBS były teŜ opisywane przez innych autorów [154,173]. W podsumowaniu 

badania LMB89 opublikowanym przez Patte i wsp. [131] stwierdzono, Ŝe do zgonu z powodu 

powikłań infekcyjnych doszło tylko u 6 z 561 chorych (1,1%), w tym u 3 z powodu 

niewydolności wielonarządowej w przebiegu sepsy (brak danych o etiologii), oraz w 

120

pojedynczych przypadkach z powodu zapalenia płuc o etiologii Pneumocystis carini, 

zapalenia mózgu, powikłań rzekomobłoniatego zapalenia jelit. Wśród 413 pacjentów 

leczonych z powodu chłoniaka z dojrzałych komórek B w ramach wieloośrodkowego badania 

BFM 90 [130], do zgonu z powodu toksyczności doszło u 11 (2,7%), w tym u 9 chorych z 

powodu powikłań infekcyjnych (3 o etiologii Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter, 5 o 

nieustalonej etiologii). Inni autorzy donosili o częstości zgonów z powodu toksyczności od 

3% [145] nawet do 8,5% [144]. 

Powikłania śluzówkowe. Innym powikłaniem chemioterapii jest uszkodzenie 

śluzówek jamy ustnej i przewodu pokarmowego. U chorych leczonych wg programu LMB 

zapalenie śluzówek obserwuje się głównie po kuracjach COPADM i Sekwencji 1. Jest to 

zgodne ze spostrzeŜeniami Patte i wsp. [131] opisujących powikłania po kuracjach 

COPADM, które zdaniem autorów łączą się głównie z stosowaniem jednoczasowo ADM z 

MTX a nie toksycznością kaŜdego leku osobno (brak powikłań po COPAD i CYM). Częstsze 

i powaŜniejsze uszkodzenie śluzówek w grupie chorych z NBS wynika z jednej strony z 

łatwiejszego ich uszkodzenia, z drugiej prawdopodobnie z powodu zaburzeń naprawy tkanek. 

W naszym materiale uszkodzenie śluzówek jamy ustnej i przewodu pokarmowego 3 i 4 

stopnia wg CTC występowało częściej u pacjentów z NBS niŜ z grupy referencyjnej, ale 

róŜnice nie były istotne statystycznie. Bardziej nasilone powikłania obserwowano w trakcie 

leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B wg programu BFM, zwłaszcza po kuracjach 

COPADM. Seidemann i wsp. [153] motywowali konieczność obniŜania podawanej dawki 

MTX do 1g/m2 u pacjentów z niedoborami odporności właśnie obawą przed nasilonymi 

powikłaniami śluzówkowymi i ryzykiem rozwoju cięŜkich wtórnych infekcji. 

Powikłania inne. Inne powikłania dotyczyły częściej chorych leczonych z powodu 

TLBL i związane były z toksycznością L-Asparaginazy (L-Asp). Jest to jeden z 

podstawowych cytostatyków w leczeniu rozrostów limfoblastycznych i związany jest 20-30% 

ryzykiem wystąpienia objawów niepoŜądanych [248], w tym kilkunastoprocentowym 

ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych [249]. W wyniku stosowania L-Asp wystąpić 

moŜe zahamowanie syntezy róŜnych czynników krzepnięcia, antytrombiny III, białek C i S, 

insuliny i innych białek. 

W analizowanym materiale zaburzenia krzepnięcia oraz cechy niewydolności wątroby 

w badaniach laboratoryjnych obserwowano ze zbliŜoną częstością u pacjentów z NBS i w 

grupie referencyjnej, natomiast powikłania zakrzepowe częściej występowały u pacjentów z 

NBS. Tłumaczyć to moŜna towarzyszącym często u chorych z NBS stanem zapalnym, który 

121

poprzez aktywację układu krzepnięcia przez mediatory stanu zapalnego staje się dodatkowym 

czynnikiem rozwoju zakrzepicy [250]. 

W pracy Wróbel i wsp. [251] dotyczącej objawów niepoŜądanych leczenia 

preparatami L-Asp u 66 dzieci z chłoniakami limfoblastycznymi najczęstszym objawem 

ubocznym były zaburzenia hemostazy: odchylenia w badaniach laboratoryjnych układu 

krzepnięcia stwierdzano u 12% chorych, objawy zakrzepicy Ŝył nerkowych u 6%. Epizody 

ostrego zapalenia trzustki przy stosowaniu L-Asp dotyczą od 2% do 16% pacjentów, mogą 

być maskowane przez niskie stęŜenia amylazy i lipazy w surowicy związane z upośledzeniem 

ich syntezy w trzustce [252]. W analizowanej grupie pacjentów z TLBL epizodu ostrego 

zapalenia trzustki częściej obserwowano u chorych z NBS, natomiast nie rejestrowano 

pozapalnych zmian torbielowatych w trzustce opisywanych w piśmiennictwie [252,253]. 

5.4. Wyniki leczenia chłoniaków nieziarniczych 

Chłoniaki B-komórkowe 

Uzyskane wyniki leczenia chłoniaków B-komórkowych u pacjentów z zespołem 

Nijmegen są złe. śyje 4 z 10 chorych (40%). Pewnym optymizmem moŜe napawać fakt, Ŝe 3 

Ŝyjących w CR pacjentów naleŜy do grupy II, a więc leczonych po roku 2000 wyŜszymi 

dawkami cytostatyków. Dodatkowym korzystnym czynnikiem moŜe być fakt, Ŝe wszyscy oni 

leczeni byli pierwotnie z powodu BL/BLL (1 był następnie leczony z powodu drugiego 

nowotworu – DLBCL). Jedyny Ŝyjący pacjent z grupy I leczony jest obecnie z powodu 

czwartego nawrotu DLBCL. Pięć kolejnych epizodów DLBCL, o róŜnej lokalizacji, z długimi 

okresami remisji (do 7 lat), składają się na bardzo nietypowy przebieg choroby u tego 

pacjenta (pacjent nr 1) i mają niewątpliwy związek z wybitną predyspozycją do rozwoju 

chłoniaków w NBS, a być moŜe takŜe z niedostatecznym leczeniem pacjentów grupy I, choć 

od trzeciego epizodu pacjent był leczony pełnymi dawkami cytostatyków [223]. 

Spośród 72 pacjentów grupy referencyjnej leczonych wg programu LMB Ŝyje 60 

(83%), z okresem przeŜycia od 17 do 149 miesięcy, mediana 73 miesiące. Jest to wynik 

znacznie lepszy niŜ w grupie chorych z NBS, ale nie tak dobry jak w podsumowanym 

badaniu LMB 89 opublikowanym przez Patte w 2001 roku, w którym całkowite przeŜycia 5- 

letnie w grupie 561 pacjentów wyniosły 92,5% [131], a 4-letnie przeŜycia w badaniu LMB 01 

92,7% [190]. Najprawdopodobniej jest to związane z wyŜszym wyjściowym 

zaawansowaniem choroby wśród chorych leczonych w naszym ośrodku (25% chorych w IV 

stadium zaawansowania vs 13% w pracy Patte). Inni autorzy uzyskiwali 5-letnie OS od 81,4% 

[144], 89% [130] do 89,4% [145]. 

122

Późne wznowy w DLBCL 

U 2 pacjentów z NBS wznowy DLBCL wystąpiły po upływie 66 i 84 miesięcy od 

pierwotnego rozpoznania i powstało pytanie: czy są to prawdziwe nawroty, czy drugie 

chłoniaki u chorych z genetycznie uwarunkowaną skłonnością do rozwoju rozrostów układu 

chłonnego. Większość wznów w chłoniakach limfoblastycznych i chłoniakach Burkitta ma 

miejsce w ciągu roku, rzadziej do dwóch lat od rozpoznania [82]. Natomiast w DLBCL 

wznowy mogą wystąpić nieco później, 2–3 lata po ustaleniu diagnozy [185]; późniejsze 

ryzyko nawrotu wynosi około 2,2% na rok [254]. Wśród 15 nawrotów chłoniaków z 

dojrzałych komórek B opisanych przez Patte [131] w badaniu LMB89 tylko 3 wystąpiły 

ponad rok od diagnozy (21, 31, 32 miesiące) i wszystkie dotyczyły chorych z DLBCL, a w 

badaniu FAB/LMB96 [190] u 2 pacjentów z DLBCL doszło do wznowy po 48 i 54 

miesiącach od rozpoznania. 

MoŜliwość wystąpienia późnych nawrotów w DLBCL potwierdził De Jong i wsp 

[185] poddając analizie materiał biopsyjny 13 pacjentów leczonych z powodu drugiego 

epizodu DLBCL, który wystąpił po okresie 50–207 miesięcy od pierwotnego rozpoznania, 

mediana 81 miesięcy. W 10 z 13 badanych przypadków potwierdzono klonalny związek 

pomiędzy rozpoznaniem pierwotnym a wznową polegający na identycznym przegrupowaniu 

w genach łańcuchów cięŜkich Ig określany mianem kompletnego V(D)J. W trakcie dalszych 

badań wykazano istnienie pewnych charakterystycznych, biologicznych cech, które mogłyby 

wyjaśnić to zjawisko. Mianowicie, w 9 z 13 przypadków stwierdzono immunofenotypowo 

przynaleŜność DLBCL do podtypu GC (ang. germinal center – GC), podczas gdy w grupie 

kontrolnej, w której wznowy wystąpiły w okresie < 26 miesięcy, genotyp GC stwierdzono 

tylko w 21%. Podtyp GC charakteryzuje się ekspresją genów, które występują fizjologicznie 

w komórkach B centrów rozrodczych i wiąŜe się z lepszym rokowaniem. Podtyp ten jest 

definiowany jako CD10+ lub CD10-/Bcl6+/MUM1-. Z kolei tzw. fenotyp „non-GCB” 

(definiowany jako CD10-, Bcl-6- lub CD10-, Bcl-6+, Mum1+), wiązany jest ze złym 

rokowaniem. [81,255]. W pracy de Jong w około 20% przypadków podtypowi GC 

towarzyszyła translokacja t(14;18), podobnie jak w chłoniaku grudkowym, który teŜ 

charakteryzuje się późnymi wznowami, natomiast translokacja ta nie występowała w podtypie 

non-GC. W podsumowaniu przedstawiono opinię, Ŝe podtyp GC chłoniaka DLBCL, koreluje 

z wyŜszą przeŜywalnością i lepszym rokowaniem bezpośrednim, ale wiąŜe się teŜ z 

moŜliwością wystąpienia późnej wznowy. 

Ciekawą pracę przedstawił Oschlies i wsp. [81] potwierdzając, Ŝe DLBCL u 

pacjentów pediatrycznych w ogromnej większości (~90%) związane są z fenotypem GC, ale 

123

ez obecności tak charakterystycznej dla DLBCL u pacjentów dorosłych translokacji t(14;18) 

oraz Ŝe przebieg i rokowanie u dzieci jest znacznie korzystniejsze niŜ u pacjentów dorosłych. 

Podobne wnioski wysunął Miles i wsp [168] badając materiał biopsyjny 79 chorych z 

DLBCL leczonych w ramach wieloośrodkowego badania FAB. Fenotyp GC stwierdzono w 

75% badanych próbek (w pozostałych: 14% non-GC, 11% fenotyp pośredni). Pacjenci z 

fenotypem non-GC mieli tendencję do krótszego przeŜycia niŜ chorzy z fenotypem GC, ale 

nie stwierdzono zaleŜności istotnych statystycznie, co wiązano z niewielką liczbą pacjentów 

(11 chorych z non-GC). 

W materiale własnym u Ŝadnego z analizowanych pacjentów z NBS i DLBCL nie 

wykazano ekspresji CD10 i Bcl-6, co świadczy o pochodzeniu rozrostu nie z komórek 

centrum blastycznego (non-GCB), który jest nietypowy dla pacjentów pediatrycznych i 

gorszy rokowniczo. Nie mieliśmy moŜliwości oznaczenia translokacji t(14;18). Na podstawie 

wykonanych badań molekularnych (klonalne rearanŜacje genów Ig/TCR), we wszystkich 

przypadkach ponownych epizodów DLBCL u chorych z NBS potwierdzono wznowę 

pierwotnego chłoniaka [169]. U jedynego pacjenta ze wznową DLBCL z grupy referencyjnej 

nie było moŜliwości określenia ekspresji CD10 i Bcl-6 ze względu na skąpy materiał 

biopsyjny, natomiast fenotyp GC (z obecnością CD10 i Bcl-6) potwierdzono u 10 z 12 (83%) 

badanych pacjentów z grupy referencyjnej. 

Drugim złym czynnikiem rokowniczym w analizowanej grupie pacjentów z NBS była 

obecność białka Bcl2 [106,256]: w 6/7 (86%) przypadków stwierdzono jego bardzo silną 

ekspresję, w porównaniu do 4/ 12 (33%) badanych pacjentów z grupy referencyjnej. Zarówno 

prawidłowe, jak i nowotworowe komórki wywodzące się z centrum rozrodczego są bardzo 

wraŜliwe na sygnał apoptozy, ale efekt ten moŜe być modyfikowany przez obecność białka 

Bcl-2, które jest znanym inhibitorem apoptozy [106,168,188]. W pracy Barrans i wsp [188] 

analizowano, czy podtyp GC, ekspresja bcl-2 i mutacja w genie p-53 korespondują z grupami 

ryzyka IPI (kliniczny indeks rokowniczy oparty na rozległości choroby, stadium 

zaawansowania, stęŜeniu LDH w surowicy i wieku pacjenta, ustalony przez Eastern 

Cooperative Oncology Group – ECOG score). Wykazano w tym badaniu, Ŝe ekspresja bcl-2 i 

fenotyp GC były niezaleŜnymi złymi czynnikami rokowniczymi. Z kolei Alizadech i 

wsp.[255] wykazali ekspresję bcl-2 w 29% chłoniaków podtypu GC w porównaniu do 71% 

podtypu non-GC. Lepsze rokowanie w podtypie GC potwierdzają wszyscy autorzy, a gorsze 

wyniki w pracy Barrans [188] wiąŜą się z faktem, Ŝe aŜ u 66% badanych przez niego 

pacjentów wykazano dodatkowo ekspresję bcl-2. 

124

Chłoniaki T-komórkowe 

Szczególnie złe wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z NBS i TLBL. śyje tylko 

2/ 9 (22,2%) chorych. Zmarli wszyscy pacjenci z grupy I leczeni przed rokiem 2001 i 2/ 4 

pacjentów grupy II leczonych w okresie późniejszym, dawkami leków powyŜej 80%. Czas 

przeŜycia był istotnie lepszy w grupie II. Pacjenci z grupy I umierali wcześnie w trakcie 

leczenia: jeden w trakcie protokołu I, dwoje w trakcie protokołu M. Tylko jedna chora 

zakończyła cały protokół leczenia, ale 3 miesiące później doszło do wznowy. W grupie II, u 

dwójki chorych wznowa wystąpiła w trakcie leczenia podtrzymującego w drugim roku 

leczenia, dwoje zakończyło cały protokół i Ŝyje w CR 2,8 lat po zakończeniu leczenia. Złe 

wyniki leczenia pacjentów z grupy I, u których z obawy przed wystąpieniem zagraŜających 

Ŝyciu powikłań po chemioterapii stosowano obniŜane dawki cytostatyków spowodowały, Ŝe u 

pacjentów z grupy II z załoŜenia nie redukowano dawek leków, licząc się z moŜliwością 

wystąpienia cięŜkich powikłań. Okazało się jednak, Ŝe powikłania nie róŜniły się istotnie w 

porównaniu do pacjentów grupy referencyjnej i leczenie mogło być kontynuowane. 

W grupie referencyjnej 5-letnie przeŜycia całkowite w TLBL wyniosły 75%. Cztery z 

5 zgonów związane były z progresją choroby. Wyniki te są porównywalne z danymi z 

piśmiennictwa. Amylon i wsp. [232] przedstawili wyniki leczenia 552 pacjentów z 

TLBL/ALL w ramach badania POG 8704 (T-3) w którym 4-letnie OS wyniosło 78%, 

podobnie jak 5-letnie OS w wynikach Polskiej Pediatrycznej Grupy do leczenia Białaczek i 

Chłoniaków [189]. Lepsze wyniki leczenia osiągnięto w wieloośrodkowym badaniu BFM 90, 

w którym 5-letnie EFS wyniosło 90% [134]. W pracy Wróbel i wsp. [189] zwracano uwagę 

na znaczny odsetek pacjentów w IV stadium zaawansowania w Polsce (33%) w porównaniu z 

grupą BFM (18%). NaleŜy podkreślić, Ŝe w grupie referencyjnej leczonych przez nas 

pacjentów, IV stadium zaawansowania stwierdzano u 13 / 20 (65%) pacjentów, co 

niewątpliwie miało wpływ na uzyskane wyniki. 

W pracy Reitera i wsp. [134] wszystkie nawroty TLBL (7/105) wystąpiły w 

pierwszym roku od rozpoczęcia leczenia, co mogło sugerować ewentualne skrócenie leczenia 

podtrzymującego z 24 do 18 miesięcy (testowane w programie EURO-LB 02). W naszym 

materiale u 3 pacjentów z NBS do wznowy doszło w drugim roku leczenia, a u jednej 

pacjentki z NBS i jednej z grupy referencyjnej juŜ po zakończeniu 24-miesięcznego leczenia. 

Wszyscy pacjenci u których wystąpiła wznowa zmarli, zarówno w naszym ośrodku jak i w 

badaniu grupy BFM. Wróbel i wsp. [189] analizując przyczyny niepowodzeń leczenia TLBL 

w ramach PPGLBC stwierdzili, Ŝe wznowy wystąpiły u 8/54 (17%) pacjentów, przy czym u 

7/ 8 chorych w trakcie leczenia i u jednego po jego zakończeniu. U wszystkich 7 chorych 

125

występowały przerwy w prowadzeniu chemioterapii związane z towarzyszącymi 

powikłaniami. W leczonej przez nas grupie pacjentów z NBS, zwłaszcza w okresie przed 

rokiem 2001, równieŜ występowały znaczne opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli 

chemioterapii związane z powikłaniami, co mogło mieć wpływ na niekorzystny wynik 

leczenia. 

Perspektywy - przeszczepienie komórek hematopoetycznych 

U Ŝadnego pacjenta z NBS nie wykonano przeszczepienia komórek krwiotwórczych 

przy wystąpieniu wznowy, choć w jednym przypadku rozwaŜano taki sposób postępowania. 

Wydawało się jednak, Ŝe z uwagi na pierwotne zaburzenia naprawy DNA pacjenci z NBS nie 

kwalifikują się do procedury przygotowawczej, a okres potransplantacyjny moŜe zakończyć 

się zgonem z powodu powikłań. Z drugiej strony wznowa, zwłaszcza TLBL/T-ALL, rokuje 

bardzo źle i z tego powodu jest wskazaniem do procedury SCT, a takŜe praktycznie jedyną 

szansą na wyleczenie. Przeszczepienie komórek macierzystych koryguje teŜ istniejące 

zaburzenia odporności. 

W 2005 roku ukazało się pierwsze doniesienie o udanym alogenicznym przeszczepie 

szpiku u pacjenta z NBS, zakwalifikowanym do niego po błędnej diagnozie anemii 

Fanconiego [257]. W 2010 roku ukazała się praca Alberta i wsp.[258] dotycząca wykonania 

alogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych u 6 pacjentów z NBS, w tym u 4 z 

powodu opornego na leczenie lub nawrotowego chłoniaka/białaczki, i u 2 z powodu cięŜkich 

zaburzeń odporności. Pięcioro z nich Ŝyje w remisji ze średnim czasem obserwacji 2,2 lat, z 

jednoczesną korekcją zaburzeń odporności. 

Doświadczenia te pokazują, Ŝe być moŜe oto dostajemy do ręki kolejne waŜne 

narzędzie do leczenia nawrotów lub opornych na leczenie chłoniaków u chorych z NBS. 

RozwaŜa się takŜe moŜliwość wykonania alogenicznego przeszczepienia komórek 

krwiotwórczych u pacjentów z NBS w celu korekcji zaburzeń odporności i w konsekwencji 

obniŜenie predyspozycji do nowotworzenia. 

126

5.5. Proponowany algorytm postępowania w przypadku podejrzenia i rozpoznania 

chłoniaka u pacjenta z zespołem Nijmegen 

MoŜliwość prowadzenia wieloletnich obserwacji największej na świecie grupy chorych 

z NBS i chłoniakami diagnozowanych i leczonych w jednym ośrodku, IPCZD, upowaŜniają 

nas do zaproponowania algorytmu postępowania onkologicznego w tej grupie chorych. 

Podejrzenie NBS 

wywiad, badanie przedmiotowe (charakterystyczny fenotyp) 

Genetyk 

(analiza mutacji w genie NBN) 

Brak 

mutacji 

Mutacja 

c657del5 na 

obu allelach 

Pediatra Immunolog Onkolog Endokrynolog Psycholog 

Ginekolog 

Pedagog 

Tabela 26. Rekomendacje opieki nad pacjentem z rozpoznaniem zespołu Nijmegen 

Wskazania do badań / 

opieki 

Potwierdzone rozpoznanie 

zespołu Nijmegen 

Zaburzenia odporności 

humoralnej i komórkowej 

Wysokie ryzyko zachorowania 

na nowotwór 

Zaburzenia dojrzewania u 

dziewcząt 

Niepełnosprawność 

intelektualna 

Specjalista 

Pediatra, 

Lekarz rodzinny 

Immunolog kliniczny 

Onkolog 

Endokrynolog 

Ginekolog 

Psycholog 

Pedagog 

Zakres badań / opieki 

ocena tempa rozwoju fizycznego, doraźne 

leczenie infekcji, 

podstawowe badania diagnostyczne 

systematyczna ocena stanu odporności, program 

szczepień ochronnych, 

profilaktyka zakaŜeń, 

kwalifikacja do substytucji preparatami 

immunoglobulin (IVIG, SCIG) 

systematyczna ocena kliniczna pod kątem 

objawów rozwoju nowotworu, zwłaszcza 

chłoniaków i białaczek 

ocena morfologii krwi, dynamiki stęŜeń LDH i 

IgM, obecności białka monoklonalnego w 

surowicy krwi; badania wirusologiczne; 

USG jamy brzusznej 

ocena postępu dojrzewania płciowego oraz 

dojrzałości biologicznej; ocena hormonalna osi 

podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej; 

kwalifikacja do hormonalnej terapii zastępczej 

ocena moŜliwości intelektualnych, wybór szkoły i 

przyszłego zawodu 

127

Rekomendacje profilaktycznej opieki onkologicznej u pacjentów z zespołem Nijmegen 

Profilaktyczna opieka onkologiczna 

Wizyty kontrolne w Poradni Onkologicznej co 3-6 miesięcy 

Wywiad 

Badanie 

przedmiotowe 

Badania 

obrazowe 

Badania 

laboratoryjne 

Nawracające 

infekcje 

PrzedłuŜony 

kaszel 

Bóle brzucha 

Krwawienia, 

siniaczenie 

Osłabienie 

/ inne objawy 

Powiększenie 

obwodowych 

węzłów chłonnych 

Powiększenie 

wątroby i/lub 

śledziony 

Guz w jamie 

brzusznej 

Objawowa 

skaza krwotoczna 

Objawy 

neurologiczne 

Ochrona przed 

promieniowaniem 

RTG ! 

USG jamy 

brzusznej/ 


miednicy małej 

(ocena gonad) 

Rezonans 

magnetyczny 

klatki piersiowej 

/ innych okolic 

/innych okolic 

Podstawowe: 

morfologia, OB., 

LDH 

Immunologiczne 

(immunoglobuliny, 

dynamika stęŜeń IgM) 

Wirusologiczne 

(EBV, CMV, HBV, 

HCV) 

Białko 

monoklonalne 

ew. rearanŜacje 

Ig/TCR w limfocytach 

Przy podejrzeniu chłoniaka lub białaczki oprócz powyŜszych badań naleŜy jak 

najszybciej pobrać materiał do badania mikroskopowego (węzeł chłonny, tkankę guza 

pozawezłowego, płyn z jamy opłucnowej, otrzewnowej, szpik kostny). 

Rekomendacje terapeutyczne po rozpoznaniu chłoniaka u pacjenta z zespołem Nijmegen 

Pacjenci z NBS i rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego powinni być leczeni wg 

obowiązujących protokołów leczniczych. NaleŜy dąŜyć do podawania chemioterapii w 

przewidzianych danym programem dawkach i odstępach czasu, modyfikując je wyjątkowo, w 

przypadkach nasilonej nietolerancji. 

Ze względu na nawracające epizody neutropenii zaleca się podawanie substytucyjne 

doŜylnych preparatów immunoglobulin co 3 tygodnie nawet u pacjentów, którzy nie musieli 

otrzymywać takich preparatów przed rozpoznaniem chłoniaka. 

128

Rekomendacje opieki onkologicznej po zakończeniu leczenia chłoniaka u pacjenta z 

zespołem Nijmegen. 

Zarówno plan wizyt kontrolnych po zakończeniu leczenia chłoniaka jak i zakres 

wykonywanych badań róŜnią się u pacjentów z NBS w porównaniu do populacji chorych bez 

pierwotnych zaburzeń odporności. Proponowany sposób postępowania przedstawiono w 

tabeli 27. 

Tabela 27. Proponowany kalendarz wizyt kontrolnych po zakończeniu leczenia chłoniaka u 

pacjenta z zespołem Nijmegen 

Czas po leczeniu Częstość wizyt Wykonywane badania 

1-6 miesiąc 

7-12 miesiąc 

13-24 miesiąc 

25-36 miesiąc 

co 1 miesiąc 

co 2 miesiące: 


co 2 miesiące 



co 6 miesięcy 


co 6 miesięcy: 

37-48 miesiąc Co 6 miesięcy (wyjątek 

DLBCL co 4 miesiące) 

49-60 miesiąc Co 6 miesięcy (wyjątek 

DLBCL co 4 miesiące) 

PowyŜej 60 miesięcy 

co 12 miesięcy (wyjątek 

DLBCL co 6 miesięcy) 

- Badania podstawowe 

- Badania immunologiczne 

- Badania wirusologiczne 

- USG jamy brzusznej 

- biopsja szpiku (tylko przy wyjściowym zajęciu 

szpiku) 

- MR śródpiersia 







szpiku) 







szpiku) 





















129

VI. PODSUMOWANIE 

1. Na podstawie oceny przebiegu klinicznego i porównania wybranych parametrów 

diagnostycznych chłoniaków nieziarniczych u chorych z NBS i u pacjentów bez zaburzeń 

odporności (grupa referencyjna) stwierdzono, Ŝe: 

• U chorych z NBS dominowały dwa typy chłoniaków: (i) wywodzące się z 

prekursorowych komórek T (TLBL – 42%) oraz (ii) rozlane chłoniaki z dojrzałych 

duŜych komórek B (DLBCL – 37%), znacznie rzadziej występujące w ogólnej 

populacji pediatrycznej. 

• Wśród pacjentów z NBS występowały wyłącznie chłoniaki DLBCL wywodzące się z 

aktywowanych limfocytów B (non-GC, bcl6- i CD10-) rzadko występujące w ogólnej 

populacji wieku rozwojowego i charakteryzujące się gorszym rokowaniem. 

• Rozpoznanie chłoniaków typu DLBCL było znacznie opóźnione u chorych z NBS w 

porównaniu do grupy referencyjnej, z powodu ich nietypowego przebiegu. 

2. Na podstawie oceny wybranych parametrów odporności humoralnej i komórkowej oraz 

zakaŜeń wirusowych u chorych z NBS przed rozpoznaniem chłoniaka stwierdzono, Ŝe: 

• Uzyskane wyniki badań odporności humoralnej mogą sugerować, Ŝe proces 

przełączania klas immunoglobulin jest często zablokowany na poziomie genu 

łańcucha cięŜkiego µ lub γ3. 

• Głębsze niedobory odporności humoralnej, zarówno w zakresie klas głównych 

immunoglobulin, jak i podklas IgG, występowały u chorych rozwijających chłoniaki 

B-komórkowe. 

• Systematyczna ocena dynamiki zaburzeń odporności, statusu zakaŜeń wirusowych i 

obecności gammapatii monoklonalnej (stwierdzonej przed rozpoznaniem chłoniaka u 

67% pacjentów) moŜe być przydatna we wczesnym monitorowaniu rozwoju 

chłoniaków u chorych z NBS i wdroŜeniu celowanej diagnostyki. 

3. Ocena wyników leczenia chłoniaków nieziarniczych w grupie chorych z NBS i u 

pacjentów bez zaburzeń odporności (grupa referencyjna) wykazała, Ŝe: 

• Wyniki leczenia chłoniaków u chorych z NBS nie były zadowalające ze względu na 

współistnienie czynników obciąŜających (niedobory odporności, nawracające 

infekcje), które utrudniały przeprowadzenie pełnej kuracji chemioterapią z powodu 

nasilonych powikłań. 

• Istotnie lepsze wyniki leczenia (przeŜycie) uzyskano u chorych, u których moŜliwe 

było zastosowanie dawek cytostatyków przekraczających 80% dawek naleŜnych. 

130

4. Na podstawie wieloletniej obserwacji oraz oceny procesu diagnostycznego i wyników 

leczenia chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z NBS opracowano model opieki 

pediatryczno-onkologicznej dla tej grupy chorych, wg którego zaleca się: 

• Systematyczną obserwację w Poradni Onkologicznej co 3-6 miesięcy obejmującą 

badanie podmiotowe i przedmiotowe, wykonanie podstawowych badań 

laboratoryjnych i wirusologicznych, ocenę układu odporności oraz obecności białka 

monoklonalnego w surowicy krwi. 

• W przypadku wystąpienia objawów sugerujących rozwój chłoniaka konieczne jest 

rozszerzenie diagnostyki o badania obrazowe (metodą USG i MR) oraz pobranie 

materiału tkankowego do badania histopatologicznego. 

• Po potwierdzeniu rozpoznania NHL i wdroŜeniu leczenia chemioterapią (wg 

programu zaleŜnego od typu chłoniaka i stadium jego zaawansowania) naleŜy dąŜyć 

do podawania chemioterapii w przewidzianych danym programem dawkach i 

odstępach czasu, modyfikując je wyjątkowo, w przypadkach nasilonej nietolerancji. 

131

VII. WNIOSKI 

1. U pacjentów z NBS obserwuje się występowanie innych typów chłoniaków niŜ w 

populacji bez zaburzeń odporności, a nietypowy przebieg choroby moŜe być przyczyną 

zbyt późnego ich rozpoznawania. 

2. Przed klinicznym rozpoznaniem chłoniaka u chorych z NBS stwierdza się występowanie 

szeregu swoistych zaburzeń immunologicznych. i zakaŜeń wirusowych. Monitorowanie 

wybranych biomarkerów w okresie przednowotworowym, po potwierdzeniu ich 

przydatności, moŜe przyczynić się do wczesnego rozpoznawania chorób rozrostowych 

układu chłonnego u pacjentów z NBS. 

3. U pacjentów z NBS i chłoniakiem, mimo towarzyszących róŜnych schorzeń, naleŜy dąŜyć 

do prowadzenia chemioterapii w dawkach zbliŜonych do zalecanych w protokołach 

leczniczych. 

4. Intensywne leczenie wspomagające w przypadku wystąpienia cięŜkich niepoŜądanych 

działań pozwala na przeprowadzenie leczenia wg zalecanych programów, z niewielką 

modyfikacją dawek cytostatyków. 

5. Ze względu na znaczną specyfikę zachorowań na chłoniaki, pacjenci z NBS wymagają 

specjalnego podejścia diagnostyczno-terapeutycznego, które mógłby zapewnić im 

wyspecjalizowany ośrodek koordynujący. 

132

VII A. STRESZCZENIE 

Zespół Nijmegen (Nijmegen breakage syndrome; NBS; MIM *251260) jest chorobą o 

genetycznie uwarunkowanej niestabilności chromosomowej charakteryzującą się pierwotnym 

małogłowiem, złoŜonymi niedoborami odporności, nadwraŜliwością na promieniowanie 

jonizujące oraz wysokim ryzykiem rozwoju nowotworów w młodym wieku, w szczególności 

wywodzących się z układu chłonnego. 

Celem pracy była ocena wybranych parametrów diagnostycznych oraz podsumowanie 

wyników leczenia chłoniaków nieziarniczych (NHL) u chorych z zespołem Nijmegen 

objętych opieką Kliniki Onkologii IPCZD w latach 1997-2008 w odniesieniu do dzieci z 

chłoniakami bez zaburzeń odporności leczonych w Klinice. 

Analizą objęto łącznie 124 pacjentów, w tym 19 chorych z NBS, w wieku od 3,8 do 23,9 

lat (mediana 10,2 lat) oraz 105 pacjentów bez zaburzeń odporności, w wieku od 1 roku do 18 

lat (mediana 10,2 lat), którzy stanowili grupę referencyjną (GR). W obu grupach, NBS i GR, 

oceniono leczenie chłoniaków B-komórkowych (wg programów LMB89 i LMB2001) i T- 

komórkowych (wg programów BFM90 i EURO-LBO2). Ponadto, ze względu na odmienną 

strategię leczenia pacjentów z NBS przed i po roku 2000 (dawki leków odpowiednio 80% naleŜnych) porównano wyniki leczenia w I i II grupie. Toksyczność leczenia oceniano 

wg kryteriów CTC AE v 3.0. W grupie chorych z NBS oceniano takŜe aktualny stan układu 

odporności. Analizę statystyczną przeprowadzono z zastosowaniem testów dobranych 

odpowiednio dla cech ilościowych i jakościowych w zaleŜności od liczebności badanych 

grup. Istotność statystyczną stwierdzano przy p

4/ Czas od pojawienia się pierwszych objawów chłoniaka do chwili ustalenia rozpoznania był 

ponad dwukrotnie dłuŜszy w grupie pacjentów z NBS niŜ w GR (mediana 13 tyg. vs. 5 tyg.; 

p=0,0127). 

5/ Na podstawie badań immunologicznych przeprowadzonych u 17 chorych z NBS przed 

rozpoznaniem chłoniaka głębsze niedobory odporności humoralnej stwierdzano u pacjentów 

rozwijających chłoniaki z komórek B. W trakcie obserwacji u 8 z 17 (47%) badanych 

stwierdzano narastające w czasie stęŜenia IgM w surowicy, które ulegały obniŜeniu do 

wartości prawidłowych krótko przed rozpoznaniem chłoniaka; w tym czasie u 67% chorych 

występowała takŜe gammapatia monoklonalną. 

6/ Stwierdzono istotne róŜnice w dawkowaniu cytostatyków u pacjentów z NBS w grupie I i 

II (przed i po roku 2000); mediana dawek w programie LMB89/LMB2001 wynosiła 55% vs. 

88%, w programie BFM 90/EURO-LB02 64% vs. 92%. 

7/ W przypadku B-NHL czas od rozpoczęcia leczenia do uzyskania remisji nie róŜnił się w 

obu grupach, natomiast ostateczne wyniki były lepsze w grupie II (przeŜycia 4/5) niŜ w grupie 

I (przeŜycia 1/5). 

8/ W przypadku TLBL obserwowano róŜnice w czasie uzyskania remisji pomiędzy grupą I i II 

(CR w 33 dobie odpowiednio 40% i 75%). Występowały równieŜ róŜnice w realizacji procesu 

leczenia. Całą fazę intensywną (protokół I, M i II) zrealizowało tylko 2/5 pacjentów z grupy I 

oraz wszyscy 4/4 pacjenci z grupy II. śyje 0/5 chorych z grupy I i 2/4 z grupy II. 

9/ Wyniki leczenia chłoniaków w grupie pacjentów z NBS są istotnie lepsze u chorych 

leczonych po roku 2000, przy stosowaniu dawek cytostatyków powyŜej 80%: 5-letnie OS w 

grupie II wyniosły 45% vs. 10% w grupie I (p=0,0210). 

10/ Powikłania związane ze stosowaniem cytostatyków występowały u wszystkich pacjentów 

z NBS; czas do wystąpienia mielosupresji był istotnie krótszy u pacjentów z NBS niŜ w 

grupie referencyjnej (p=0,0059 i p=0,0077 odpowiednio w B- i T-NHL). 

11/ Wyniki leczenia chłoniaków u pacjentów z NBS (łącznie w grupie I i II), były gorsze niŜ 

u pacjentów bez pierwotnych zaburzeń odporności. Wśród pacjentów z NBS całkowite 5- 

letnie przeŜycie wyniosło 25%, natomiast w grupie referencyjnej 82%. Mediana czasu 

przeŜycia wynosiła odpowiednio w grupie NBS 3,8 lat, w GR 10,3 lat. 

Na podstawie analizy wieloletnich obserwacji klinicznych oraz uzyskanych wyników 

leczenia chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z NBS opracowano rozszerzone 

rekomendacje diagnostyczno-terapeutyczne, uwzględniające specyfikę choroby zasadniczej. 

Badania prowadzono częściowo w ramach projektu (promotorskiego) finansowanego 

przez MNiSW N N407 100938. 

134

ABSTRACT 

Nijmegen breakage syndrome (NBS; MIM *251260) is a rare genetic condition of 

chromosomal instability characterized by microcephaly, combined immunodeficiency, 

radiation hypersensitivity, and strong predisposition to malignancy at a young age, particularly 

of lymphoid origin. 

The aim of the study was the analysis of selected diagnostic parameters and a summary of 

treatment results of non-Hodgkin lymphomas (NHLs) in NBS patients with reference to 

immunocompetent children treated in the Oncology Department of the Children's Memorial 

Health Institute (CMHI) in 1997-2008. 

The analysis surveyed a group of 124 patients, consisting of 19 patients with NBS, aged 

from 3,8 to 23,9 years (median 10,2 yrs) and 105 immunocompetent patients, aged from 1 to 

18 years (median 10,2 y) who represented a reference group (RG). In both groups, NBS and 

RG, the treatment process of B-cell lymphomas (according to LMB 89 and LMB 01 protocols) 

and T-cell lymphomas (according to BFM 90 and EURO-LB-02 protocols) was evaluated. 

Furthermore, because of a different strategy of the treatment of NBS patients before (I) and 

after (II) the year 2000 (below and above 80% of proper cytostatic doses, respectively) the 

results of the treatment were compared between groups I and II. Toxicity was evaluated 

according to CTC AE v. 3.0. In NBS patients the immune status was also evaluated. 

Statistical analysis was performed with tests matched for quantitative and qualitative 

variables depending on the number of patients. A p value of

5/ Basing on immunological tests performed in 17 patients with NBS before the lymphoma 

diagnosis, more severe humoral immune deficiencies were observed in patients developing B- 

cell lymphomas. During the follow-up of 8 (47%) out of 17 patients, an increasing 

concentration of serum IgM was found, which normalized shortly before the diagnosis of 

lymphoma. Simultaneously 67% of patients developed monoclonal gammopathy. 

6 / There was a significant difference in dosage of cytostatic agents in patients with NBS in 

group I and II (before and after the year 2000), the median dose in LMB89/LMB2001 

protocols was 55% and 88% respectively, and in the BFM 90/EURO-LB02 protocols 64% and 

92%. 

7 / In B-NHLs the time between the treatment initiation till achieving a remission did not differ 

in both groups, but the final results were better in group II (survival 4/5) than in group I 

(survival 1/5). 

8 / In TLBL there were differences in the time of achieving remission between groups I and II 

(CR on day 33 in 40% and 75% of patients, respectively). There were also differences in the 

process of treatment. The entire intensive phase (Protocol I, M and II) was realized only by 2/5 

of patients in group I, and all 4/4 patients in group II. There are no subjects alive in group I and 

there are 2/4 patients still alive in group II. 

9 /The results of the treatment of lymphoma in patients with NBS were significantly better in 

patients treated after the year 2000, with usage of cytostatic doses greater than 80%: 5-year 

overall survival (OS) in group II was 45% vs. 10% in group I (p=0.0210). 

10 / Complications associated with the cytostatic treatment occurred in all patients with NBS; 

myelosuppression occurred significantly earlier in patients with NBS than in the RG group 

(p=0.0059 and p=0.0077 in the B-and T-NHL, respectively). 

11 / The results of the treatment of lymphoma in patients with NBS (including group I and II), 

were worse than in immunocompetent patients. Among the patients with NBS 5-year OS was 

25%, while in the RG 82%. Median survival time was 3.8 years in the NBS group and 10.3 

years in RG. 

On the basis of long-term clinical observations and the results of non-Hodgkin lymphoma 

treatment in patients with NBS, as well as taking into account the specificity of the disease, 

some new enhanced diagnostic and therapeutic recommendations were developed. 

The study was partially supported by the Polish Ministry of Science and Higher Education 

(grant no N N407 100938). 

136

VII. PIŚMIENNICTWO 

1. Lodish H, Berk A, Matsudaira P i wsp: Molecular Biology of the Cell. (wyd.): WH Freeman, 

2004: 963-65. 

2. Ronen A, Glickman BW. Human DNA repair genes. Environ Mol Mutagen. 2001;37: 241-63. 

3. Hoeijmakers JH. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature. 

2001;17:366-74. 

4. Hill DA, Wang SS, Cerhan JR i wsp. Risk of non-Hodgkin lymphoma (NHL) in relation to 

germline variation in DNA repair and related genes. Blood. 2006; 108: 3161–7. 

5. Bassing CH, Alt FW. The cellular response to general and programmed DNA double strand 

breaks. DNA Repair. 2004; 3: 781-796. 

6. Pierce AJ, Hu P, Han M i wsp. Ku DNA end-binding protein modulates homologous repair of 

double-strand breaks in mammalian cells. Genes Dev. 2001; 15:3237-42. 

7. Knowles DM. Immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders. Mod Pathol. 

1999;12: 200-217. 

8. Vanasse GJ, Concannon P, Willerford DM. Regulated genomic instability and neoplasia in the 

lymphoid lineage. Blood. 1999; 94: 3997-4010. 

9. Gennery AR. Primary immunodeficiency syndromes associated with defective DNA doublestrand 

break repair. British Medical Bulletin 2006; 5: 1–15 

10. Varon R, Seemanova E, Chrzanowska KH i wsp: Clinical ascertainment of Nijmegen 

breakage syndrome (NBS) and prevalence of the major mutation, 657del5 in three Slav 

populations. Eur J Hum Genet. 2000; 8: 900-02. 

11. Wegner R, German J, Chrzanowska K i wsp. Chromosomal Instability Syndromes other than 

ataxia-teleangiectasia. W: Ochs H, Smith C, Puck J. (wyd.) Primary Immunodeficiency 

Diseases: A Molecular and Cellular Approach. Oxford University Press 2007: 427-53. 

12. Chrzanowska KH, Digweed M, Sperling K, Seemanova E. DNA-repair deficiency and cancer: 

Lessons from lymphoma. W: H. Allgayer, H. Rehder, S. Fulda. (wyd.) Hereditary tumors. 

From genes to clinical consequences. Weinheim: WILEY-VH; 2009: 377-91. 

13. Weemaes C, Hustinx T, Scheres J i wsp. A new chromosomal instability disorder: Nijmegen 

breakage syndrome. Acta Paediatr Scand. 1981; 70: 557-64. 

14. Taalman RD, Jaspers NG, Scheres JM i wsp. Hypersensitivity to ionizing radiation, in vitro, in 

a new chromosomal breakage disorder, the Nijmegen breakage syndrome. Mutat Res 

1983;112: 23–32. 

15. Seemanová E, Passarge E, Beneskova D i wsp. Familial microcephaly with normal 

intelligence, immunodeficiency, and risk for lymphoreticular malignaciens: A new autosomal 

recessive disorder. Am J Med Genet. 1985; 20: 639-48. 

16. Taalman, R. D., Hustinx, T. W., Weemaes, C. M i wsp. (1989) Further delineation of the 

Nijmegen breakage syndrome Am. J. Med. Genet. 32: 425-431. 

17. Carney JP, Maser RS, Olivares H i wsp. The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen 

breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage 

response. Cell. 1998; 93: 477-86 

18. Varon R, Vissinga C, Platzer M i wsp. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair 

protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. Cell. 1998; 93: 467-76. 

19. Chrzanowska KH, Kleijer WJ, Krajewska-Walasek M i wsp. Eleven Polish patients with 

microcephaly, immunodeficiency, and chromosomal instability : the Nijmegen breakage 

syndrome. Am J Med Genet. 1995; 57: 462-71. 

20. van der Burgt I, Chrzanowska KH, Smeets D, Weemaes C. Nijmegen breakage syndrome. J 

Med Genet. 1996; 33: 153–56. 

21. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Nijmegen breakage syndrome. 

Arch Dis Child. 2000; 82: 400- 06. 

22. Chrzanowska KH. Małogłowie z niestabilnością chromosomową i zaburzeniami odporności - 

zespół Nijmegen. Ped Pol 1996; LXXI: 223-234. 

23. Chrzanowska KH. Zespół Nijmegen. Analiza kliniczna i genetyczna. Rozprawa habilitacyjna, 

IP-CZD, Warszawa, 1999. 

137

24. Chrzanowska KH, Stumm M, Beksinska-Figatowska M i wsp. Atypical clinical picture of the 

Nijmegen breakage syndrome associated with developmental abnormalities of the brain. J 

Med Genet 2001; 38: E3 

25. Bekiesińska-Figatowska M, Chrzanowska KH, Sikorska J i wsp. Cranial MRI in Nijmegen 

breakage syndrome, Neuroradiol. 2000; 42: 43-47. 

26. Korzeniewska J, Chrzanowska K, Dembowska-Bagińska B. Funkcjonowanie poznawcze i 

emocjonalno-społeczne pacjentów z zespołem Nijmegen w kontekście koncepcji fenotypu 

behawioralnego. Standardy Med. 2007; 4: 216-19. 

27. Chrzanowska KH, Szarras-Czapnik M, Gajdulewicz M i wsp. High prevalence of Primary 

Ovarian Insufficiency in Girls and Young Women with Nijmegen Breakage Syndrome: 

Evidence from a Longitudinal Study. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 3133-40. 

28. Conley M.E., Spinner N.B., Emanuel B.S., Nowell P.C., Nichols W.W.: A chromosomal 

breakage syndrome with profound immunodeficiency. Blood. 1986; 675: 1251-56. 

29. Gregorek H, Olczak-Kowalczyk D, Dembowska-Bagińska B i wsp. Oral findings in patients 

with Nijmegen breakage syndrome: a preliminary study.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral 

Radiol Endod. 2009; 108: 39-45. 

30. Resnik I, Kondratenko I, Togoev O i wsp. Nijmegen breakage syndrome: Clinical 

characteristics and mutation analysis in eight unrelated Russian families. J Pediatr. 2002; 140: 

355-61. 

31. Gregorek H, Chrzanowska K, Michalkiewicz J i wsp. Heterogenity of humoral immune 

abnormalities in children with Nijmegen breakage syndrome: an 8-year follow-up study in a 

single centre. Clin Exp Immunol. 2002;130: 319-24. 

32. Szczawińska-Popłonyk A, Popiel A, Bręborowicz A i wsp. Nijmegen breakage syndrome. 

Diagnostic difficulties in primary immunodeficiency. Centr Eur J Immunol. 2005; 30: 83-88. 

33. Chrzanowska K.H. Zespół Nijmegen – pierwotne małogłowie z wysokim ryzykiem rozwoju 

nowotworu. Ped Pol. 2001; LXXVI: 327-38. 

34. Bakhshi S, Cerosaletti KM, Concannon P i wsp. Medulloblastoma with adverse reaction to 

radiation therapy in Nijmegen breakage syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25: 248-51. 

35. Distel L, Neubauer S, Varon R i wsp. Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of 

medulloblastoma in a child with unrecognised Nijmegen breakage syndrome. Med Pediatr 

Oncol. 2003; 41: 44-48. 

36. Meyer S, Kingston H, Taylor AM. Rhabdomyosarcoma in Nijmegen breakage syndrome: 

strong association with perianal primary site. Cancer Genet Cytogenet. 2004;154: 169-74. 

37. Mazurak M, CzyŜewska M, Gajewska E. Zespół Nijmegen. Prze Pediatr. 2006; 36: 64-69. 

38. Nowak K, Pękacka K, Sekuła A i wsp. Przypadek nieziarniczego chłoniaka złośliwego B- 

komórkowego i małogłowia u chłopca z zespołem Nijmegen. Prze Pediatr 1999; 29: 260-62. 

39. Sobol G, Mizia A, Woś H i wsp. Rozpoznanie zespołu Nijmegen u dwóch chłopców z 

nieziarniczymi chłoniakiem złośliwym T-komórkowym. Przeg Ped. 2002; 32: 223-226. 

40. Barth E, Demori E, Pecile V i wsp. Anthracyclines in Nijmegen Breakage syndrome. Med 

Pediatr Oncol. 2003; 4:122-24. 

41. Jovanovic A, Minic P, Scekic-Guc M i wsp. Successful treatment of Hodgkin Lymphoma in 

Nijmegen Breakage Syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2009; 31: 49-52 

42. Taylor AM. Chromosomal instability syndromes. Best Pract Res Clin Haematol. 2001;14: 

631-44. 

43. Gatti RA. Ataxia-teleangiectasia. W: Vogelstein B, Kinzler KW. (wyd.) The Genetic Basis of 

Human Cancer. McGraw-Hill 2002: 239-66. 

44. van der Burg M, Pac M, Berkowska MA i wsp. Loss of juxtaposition of RAG-induced 

immunoglobulin DNA ends is implicated in the precursor B-cell differentiation defect in NBS 

patients. Blood 2010; 115: 4770-77. 

45. Michałkiewicz J, Barth C, Chrzanowska K i wsp. Abnormalities in the T and NK lymphocyte 

phenotype in patients with Nijmegen breakage syndrome. Clin Exp Immunol. 2003; 134: 482- 

90. 

46. Gregorek H, Chrzanowska KH, DzierŜanowska-Fangrat K i wsp. Nijmegen breakage 

syndrome: long-term monitoring of viral and immunological biomarkers in peripheral blood 

before development of malignancy. 2010;Clin Immunol 2010;135: 440-47. 

138

47. Pan Q, Petit-Frere C, Lähdesmäki A i wsp. Alternative end joining during switch 

recombination in patients with ataxia-telangiectasia. Eur J Immunol. 2002;32:1300-08. 

48. Kracker S, Bergmann Y, Demuth I i wsp. Nibrin functions in Ig class-switch recombination. 

Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102: 1584–89. 

49. Lavin, M.F. ATM and the Mre11 complex combine to recognize and signal DNA doublestrand 

breaks. Oncogene. 2007; 26: 7749–58. 

50. Shiloh Y. Ataxia-telangiectasia and the Nijmegen breakage syndrome: related disorders but 

genes apart. Annu Rev Genet. 1997; 31: 635-62. 

51. Williams RS, Williams JS, Tainer JA. Mre11-Rad50-Nbs1 is a keystone complex connecting 

DNA repair machinery, double-strand break signaling, and the chromatin template. Biochem 

Cell Biol. 2007; 85: 509-20. 

52. Maser RS, Winkel R, Petrini JH. An alternative mode of translation permits production of 

variant NBS1 protein from the common Nijmegen breakage syndrome allele. Nature Genet. 

2001; 27: 417-21. 

53. Buscemi G, Savio C, Zannini L i wsp. Chk2 activation dependence on Nbs1 after DNA 

damage. Mol Cell Biol. 2001; 21: 5214 - 22. 

54. Paull TT i Lee JH. The MRE11/RAD50/NBN complex and its role as a DNA double-strand 

break sensor for ATM. Cell Cycle. 2005; 4: 737–40. 

55. Paull TT, Gellert M. The 3’ to 5’ exonuklease activity of Mre11 facilitates repair of DNA 

double-strand breaks. Mol Cell. 1998; 1: 969-79. 

56. Uziel T, Lerenthal Y, Moyal L i wsp. Requirement of the MRN complex for ATM activation 

by DNA damage. EMBO J. 2003; 22: 5612–21. 

57. De Jager M, van Noort J, van Gent i wsp. Human Rad50/Mre11 is a flexible complex that can 

tether DNA ends. Mol Cell 2001; 8: 1129–35. 

58. Tauchi H, Kobayashi J, Morishima K i wsp. Nbs l is essential for DNA repair by homologous 

recombination in higher vertebrate cells. Nature. 2002; 420: 93-98. 

59. Carney JP. Chromosomal breakage syndromes. Curr Opin Immunol. 1999;11: 443-47 

60. German J, Archibald R, Bloom D. Chromosomal breakage in a rare and probably genetically 

determined syndrome of man. Science. 1965; 148: 506-07. 

61. Schroeder TM, Anschutz F, Knopp A. Spontane chromosomenaberrationen bei familiären 

panmyelopathie. Humangenetik. 1964;1: 194-96. 

62. Hecht F, Koler RD, Rigas DA i wsp. Leukemia and lymphocytes in ataxia telangiectasia. 

Lancet 1966; 2:1193-95. 

63. Webster A.D.B., Barnes D.E., Arlett C.F. i wsp. Growth retardation and immunodeficiency in 

a patient with mutations in the DNA ligase I gene. Lancet. 1992; 339: 1508-09. 

64. Stewart GS, Maser RS, Stankovic T. i wsp. The DNA double-strand break repair gene 

hMRE11 is mutated in individuals with ataxia-telangiectasia-like disorder. Cell. 1999; 99: 

577-87. 

65. O’Driscoll M., Cerosaletti K.M., Girard P.-M. i wsp. DNA ligase IV mutation identified in 

patients exhibiting developmental delay and immunodeficiency. Molecular Cell. 2001; 8: 

1175-85. 

66. Buck D, Malivert L, Chsseval R i wsp. Severe combined immunodeficiency with 

microcephaly, growth retardation, and sensitivity to ionizing radiation. Eur J Immunol. 2006; 

36: 224-35. 

67. Waltes R, Kalb R, Gatei M i wsp. Human RAD50 deficiency in a Nijmegen breakage 

syndrome-like disorder. Am J Hum Genet. 2009; 84: 605-16. 

68. Lennert K, Kaiserling E, Mazzanti T. Diagnosis and differential diagnosis of lymphoepithelial 

carcinoma in lymph nodes: histological, cytological and electron-microscopic findings. IARC 

Sci Publ. 1978; 20: 51-64. 

69. Robb-Smith AH. U.S. National Cancer Institute working formulation of non-Hodgkin's 

lymphomas for clinical use. Lancet. 1982; 2: 432-34. 

70. Jaffe ES, Harris NL, Stein H i Vardiman J. Pathology and genetics of tumours of the 

hematopoetic and lymphoid tissues. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and 

Lymphoid Tissue (wyd.) 2001, IARC Press, France. Lyon 

139

71. Harris NL, Jaffe ES, Stein H i wsp. A revised European-American classification of lymphoid 

neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994; 84: 

1361-92. 

72. Jaffe ES, Stein H, Swerdlow SH i wsp. B-cell lymphoma, unclassifiable, with features 

intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkina lymphoma. W: 

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL. (wyd.). WHO Classification of Tumours of 

Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARS Press 2008: 267-68. 

73. Kupfer, eMedicine 2009, przegląd 

74. Kowalczyk RJ, Dudkiewicz E, Balwierz W i wsp. Incidence of childhood cancers in Poland in 

1995-1999. Med Sci Monit 2002; 8: CR587-CR590. 

75. Kavan P, Kabickova E, Gajdos P i wsp. Treatment of pediatric B-cell non-Hodgkin’s 

lymphomas at the Motol Hospital in Prague, Czech Republic: results based on the NHL BFM 

90 protocols. Pediatr Hematol Oncol. 1999;16: 201-12. 

76. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies i wsp. The impact of age and gender on biology, 

clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and 

adolescence. British Journal of Hematology. 2005; 131: 39-49. 

77. Coiffier B. Diffuse large cell lymphoma. Curr Opin Oncol. 2001; 13: 325-34. 

78. Słomkowski M. Węzłowe postaci chłoniaków nieziarniczych złośliwych u osób dorosłych. 

Post Nauk Med. 2003; 3-4: 61-70. 

79. Cairo M, Krailo M, Morse M i wsp. Long-term follow-up of short intensive multiagent 

chemotherapy without high-dose methotrexate (“Orange”) in children with advanced nonlymphoblastic 

non-Hodkin’s lymphoma: a children’s cancer group report. Leukemia 2002;16: 

594-600. 

80. Patte C. Treatment of mature B-ALL and high grade B-NHL in children. Best Pract Res Clin 

Hematol. 2003;15: 695-711. 

81. Oschlies I, Klapper W, Zimmermann M i wsp. Diffuse large B-cell lymphoma in pediatric 

patients belongs predominantly to the germinal-center type B-cell lymphomas: a 

clinicopathologic analysis of cases included in the German BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) 

Multicenter Trial. Blood. 2006; 107: 4047-52. 

82. Reiter A. Diagnosis and treatment of childhood Non-Hodgkin lymphoma. Hematology Am 

Soc Hematol Educ Program. 2007: 285-96. 

83. Reiter A i Klapper W. Recent advances in the understanding and management of diffuse large 

B-cell lymphoma in children. Br J Haematol. 2008;142: 329-47. 

84. Pession A, Masetti R. Rondelli R. Pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell 

lymphoblastic lymphoma therapy. Hematology Meeting Reports. 2009; 3: 111–14. 

85. Taddesse-Heath L, Pittaluga S, Sorbara L, i wsp. Marginal zone B-cell lymphoma in children 

and young adults. Am J Surg Pathol. 2003; 27: 522-31 

86. Gross TG, Shiramizu B: Lymphoproliferative disorders related to immunodeficiencies. W: 

Weinstein HJ, Hudson MM. (wyd.) Pediatric Lymphomas. Link MP. 2007. 

87. Tran H, Nourse J, Hall S i wsp. Immunodeficiency-associated lymphomas. Blood Reviews. 

2008; 22: 261–81. 

88. Lyons S, Liebowitz D. The role of human viruses in the pathogenesis of lymphoma. Semin 

Oncol. 1998; 25: 461-475. 

89. Smedby KE, Hjalgrim H, Melbye M i wsp. Ultraviolet radiation exposure and risk of 

malignant lymphomas. J Natl Cancer Inst. 2005; 97:199-209. 

90. Münger K, Hayakawa H, Nguyen CL i wsp. Viral carcinogenesis and genomic instability. W: 

Leon P. Bignold. (wyd.) Cancer: Cell Structures, Carcinogens and Genomic Instability. 

Birkhäuser Verlag/Switzerland. 2006: 179-99. 

91. Shaffer AL, Yu X, He Y i wsp. BCL-6 represses genes that function in lymphocyte 

differentiation, inflammation, and cell cycle control. Immunity. 2000; 13: 199-212. 

92. Hachem A, Gartenhaus RB. Oncogenes as molecular targets in lymphoma. Blood. 2005; 106: 

1911-23. 

93. van Heemst D, den Reijer PM, Westendorp RG. Ageing or cancer: a review on the role of 

caretakers and gatekeepers. Eur J Cancer. 2007; 43: 2144-52. 

140

94. Siedlecki P, Zielenkiewicz P. Mammalian DNA methyltransferases. Acta Biochim Pol. 2006; 

53: 245-56. 

95. Best A, Matheson E, Minto L i wsp. Mismatch repair and the downstream target genes, PAX5 

and Ikaros, in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res. 2010; 34: 1098-102. 

96. Chaganti RSK, Nanjangud G, Schmidt H, Teruya-Feldstein J. Recurring Chromosomal 

Abnormalities in Non-Hodgkin’s lymphoma: biologic and clinical significance. Semin 

Hematol. 2000;37: 396-411. 

97. Mazur G i Haus O. Cytogenetyka i genetyka molekularna chłoniaków nieziarniczych. Pol 

Arch Med Wewn. 2002; 108: 993-1000. 

98. Nigro JM, Baker SJ, Preisinger AC i wsp.. Mutations in the p53 gene occur in diverse human 

tumour types. Nature. 1989; 342: 705-08. 

99. Martín-Subero JI, Odero MD, Hernandez R Amplification of IGH/MYC fusion in clinically 

aggressive IGH/BCL2-positive germinal center B-cell lymphomas. Genes Chromosomes 

Cancer. 2005; 43: 414-23. 

100. Osuchowska Z, Kawiak J. Regulacja cyklu komórkowego. Post Biol Kom. 2002; 3: 465-88. 

101. Zech L, Haglund U, Nilsson K, Klein G. Characteristic chromosomal abnormalities in biopsies 

and lymphoid-cell lines from patients with Burkitt and non-Burkitt lymphomas. Int J Cancer. 

1976;17: 47-56. 

102. Ong ST, LeBeau MM. Chromosomal abnormalities and molecular genetics of non-Hodgkin 

lymphoma. Semin Oncol. 1998; 25; 447-60. 

103. Aplan PD. Causes of oncogenic chromosomal translocation. Trends in Genetics. 2006; 22: 

46-55. 

104. Pieńkowska-Grela B. Aplikacje kliniczne badań cytogenetycznych w złośliwych chłoniakach 

nieziarniczych. Nowotwory. 2003; 53: 58-67. 

105. Hecht J, Aster J. Molecular biology of Burkitt’s lymphoma. J Clin Oncol. 2000; 18: 37707-21. 

106. Kramer M, Hermans J, Wijburg E i wsp. Clinical revelance of BCL-2, BCL-6 and MYC 

rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 1998; 92: 3152-62. 

107. Abramson S i Shipp M. Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell 

lymphoma: moving toward a molecularly targeted approach. Blood. 2005; 106: 1164-74 

108. Sanchez-Beato M, Sanchez-Aguilera A, Piris MA. Cell cycle deregulation in B-cell 

lymphomas. Blood. 2003;101:1220-35. 

109. Pasqualucci L, Bereschenko O, Niu H i wsp. Molecular pathogenesis of non-Hodgkin 

lymphoma: the role of Bcl-6. Leuk Lymphoma. 2003; 44: 5-12. 

110. Duyster J, Bai RY, Morris SW. Translocations involving anaplastic lymphoma kinase (ALK). 

Oncogene. 2001; 20: 5623-37. 

111. Zamoyska R, Basson A, Filby A i wsp. The influence of the src-family kinases, Lck and Fyn, 

on T cell differentiation, survival and activation. Immunol Rev 2003;191:107–18. 

112. Cavé H, Suciu S, Preudhomme C i wsp. Clinical significance of HOX11L2 expression linked 

to t(5;14)(q35;q32), of HOX11 expression, and of SIL-TAL fusion in childhood T-cell 

malignancies: results of EORTC studies 58881 and 58951. Blood. 2004; 103: 442-50. 

113. Riz I, Hawley RG. G1/S transcriptional networks modulated by the HOX11/TLX1 oncogene 

of T-cell acute lymphoblastic leukemia. Oncogene. 2005; 24: 5561-75. 

114. Willis TG, Dyer MJ. The role of immunoglobulin translocations in the pathogenesis of B-cell 

malignancies. Blood. 2000; 96: 808-22. 

115. Küppers R, Dalla-Favera R. Mechanisms of chromosomal translocations in B cell lymphomas. 

Oncogene. 2001; 20: 5580-94. 

116. Rezk SA, Weiss LM. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders, Hum 

Pathol. 2007; 38: 1293-1304. 

117. Wang Y, Liu X, Xing X i wsp. Variations of Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 gene in 

gastric carcinomas and nasopharyngeal carcinomas from Northern China. Virus Res. 

2010;147: 258-64. 

118. Pagano JS. Viruses and lymphomas. N Engl J Med. 2002; 347: 78-79. 

119. Dobrzańska J, Sawczuk – Chabin J i Warzocha K. Rola wirusów w etiopatogenezie 

chłoniaków nieziarniczych. Onkol Prak Klin. 2006; 2: 64-72. 

141

120. Murphy SB, Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin 

lymphomas; dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol. 1980; 7: 332-39. 

121. Pituch-Noworolska A, Mazur B. Immunofenotypowa diagnostyka chłoniaków nieziarniczych 

u dzieci. Post Biol Kom. 2008; 35: 103-12. 

122. Spachacz R, Łabędzka A, Łabędzka-Gardy M. i wsp. Znaczenie badań cytogenetycznych w 

diagnostyce chłoniaków nieziarniczych u dzieci. Now Lek. 2003; 72: 433-37. 

123. van Krieken JH, Langerak AW, Macintyre EA i wsp. Improved reliability of lymphoma 

diagnostics via PCR-based clonality testing: report of the BIOMED-2 Concerted Action 

BHM4-CT98-3936. Leukemia. 2007; 21: 201-06. 

124. Seiler T, Hiddemann W, Dreyling M. Optimal application of antibodies in the treatment of 

follicular lymphoma: current standards and future strategies. Immunotherapy. 2009; 1: 

1015-24. 

125. Zinzani PL, Gandolfi L, Stefoni V i wsp. Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan as a single agent in 

patients with pretreated B-cell lymphoma: evaluation of the long-term outcome. Clin 

Lymphoma Myeloma Leuk. 2010; 10: 258-61. 

126. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER i wsp. Prognostic value of minimal residual 

disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet. 1998; 352: 1731-38. 

127. Szczepański T, Willemse MJ, Brinkhof B i wsp. Comparative analysis of Ig and TCR gene 

rearrangements at diagnosis and at relapse of childhood precursor B-ALL provides improved 

strategies for selection of stable PCR targets for monitoring of minimal residual disease, 

Blood. 2002; 99: 2315-23. 

128. van Dongen J, Langerak A, Szczepański T, van der Volden V. Molecular Monitoring of 

Lymphoma. W: Canellos GP, Lister TA, Youn B. (wyd.) The Lymphomas. Saunders Elsevier. 

2006: 89-109. 

129. Anderson J, Jenkin R, Wilson J i wsp. Long term follow-up of patients treated with COMP or 

LSA2-L2 therapy for childhood non-Hodgkin lymphoma: a report of CCG-551 from the 

Childrens Cancer Group. J Clin Oncol.1993; 11: 1024-32. 

130. Reiter A, Schrappe M, Tieman M i wsp. Improved treatment results in childhood B-cell 

neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster 

Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999; 94: 3294-306. 

131. Patte C, Auperin A, Michon J i wsp. The Societe Francaise d’Oncology Pediatrique LMB89 

protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial 

response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood. 2001; 

97: 3370-79. 

132. Williams DM, Hobson R, Imeson J i wsp. Anaplastic large cell lymphoma in childhood: 

analysis of 72 patients treated on The United Kingdom Children's Cancer Study Group 

chemotherapy regimens. Br J Haematol. 2002; 117: 812-20. Review. 

133. Le Deley MC, Rosolen A, Williams DM i wsp. Vinblastine in children and adolescents with 

high-risk anaplastic large-cell lymphoma: results of the randomized ALCL99-vinblastine trial. 

J Clin Oncol. 2010; 28: 3987-93. 

134. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W i wsp. Intensive ALL-type therapy without local 

radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic 

lymphoma: a BFM Group report. Bllod. 2000; 95: 416-21. 

135. Link M, Shuster J, Donaldson S i wsp. Treatment of children and young adults with earlystage 

non-Hodgin lymphoma. N Eng J Med. 1997; 337: 1259-66. 

136. Woessmann W, Seidemann K, Mann G i wsp. The impact of the methotrexate administration 

schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a raport 

of the BFM Group Study NHL-BFM 95. Blood. 2005; 105: 948-58 

137. Rodenburg EM, Maartense E, Posthuma EF. Improved survival for patients with large B-cell 

lymphoma after introduction of rituximab. Neth J Med. 2009; 67: 355-58. 

138. Fields KK, Zorsky PE, Hiemenz JW i wsp. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide: a new 

regimen with a broad spectrum of activity. J Clin Oncol. 1994; 12: 544-52. 

139. Kobrinsky NL, Sposto R, Shah NR i wsp. Outcomes of treatment of children and adolescents 

with recurrent non-Hodgkin’s lymphoma and Hodgkin’s disease with dexamethasone, 

142

etoposide, cisplatin, cytarabine, and L-asparaginase, maintenance chemotherapy, and 

transplantation: Children’s Cancer Group Study CCG-5912. J Clin Oncol. 2001; 19: 2390-96. 

140. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M i wsp. Outcome of children with primary resistant or 

relapsed non-Hodgin lymphoma and mature B-cell leukaemia after intensive first-line 

treatment: a population-based analysis of the Austria Cooperative Study Group. Pediatr Blood 

Cancer. 2005; 44: 70-76. 

141. Burkhard B, Reiter A, Landman E i wsp. Poor Outcome for Children and Adolescents With 

Progressive Disease or Relapse of Lymphoblastic Lymphoma: A Report From the Berlin- 

Frankfurt-Muenster Group. J Clin Oncol. 2009; 27: 3363-69. 

142. Cairo MS, Gerrard M, Sposto R i wsp. Results of a randomized international study of highrisk 

central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in 

children and adolescents. Blood. 2007; 109: 2736-43. 

143. Gross TG, Hale GA, He W i wsp. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Refractory or 

Recurrent Non-Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents. Biol Blood Marrow 

Transplant. 2010; 16: 223-30. 

144. Spreafico F, Massimino M, Luksch R i wsp. Intensive, very short-term chemotherapy for 

advanced Burkitt’s lymphoma in children. J Clin Oncol. 2002; 20: 2783-88. 

145. Pillon M, Di Tullio MT, Garaventa A i wsp. Long term results of the first Italian Association 

of Pediatric Hematology and Oncology protocol for the treatment of pediatric B-cell non 

Hodgkin lymphoma (AIEOP LNH92). Cancer. 2004; 101: 385-94. 

146. Paulli M, Viglio A, Boveri E, Pitino A i wsp. Nijmegen breakage syndrome-associated T-cellrich 

B-cell. Pediatr Dev Pathol. 2000; 3: 264-70. 

147. Michallet AS, Lesca G, Radford-Weiss I i wsp. T-cell prolymphocytic leukemia with 

autoimmune manifestations in Nijmegen breakage syndrome Ann Hematol 2003; 82: 515-17. 

148. Pasic S, Vujic D, Florini M, Notarangelo LD. T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma in 

Nijmegen breakage syndrome. Haematologica. 2004; 89: ECR27 

149. Dumic M, Radman I, Krnic N i wsp. Successful treatment of diffuse large B-cell non-Hodgkin 

lymphoma with modified CHOP (cyclophosphamid/ doxorubicin/ vincristine/ prednisone) 

chemotherapy and rituximab in patient with Nijmegen syndrome. Clin lymphoma Myeloma. 

2007; 7: 590-93. 

150. Stockklausner C, Behnisch W, Mechtersheimer G i wsp. Long-Term Remission of Children 

With Relapsed and Secondary Anaplastic Large Cell Non-Hodgkin Lymphoma (ALCL) 

Following Treatment With Puls Dexamethasone and Low Dose Etoposide. Pediatr Blood 

Cancer. 2008; 50: 126–129. 

151. Gadomski A, DłuŜniewski A, Wróbel G i wsp. Złośliwe chłoniaki nieziarnicze u dzieci z 

wrodzonymi niedoborami odporności. Pediatr Pol. 1997; 11: 141-143. 

152. Kostyuchenko L, Makuch H, Kitsera N i wsp. Nijmegen breakage syndrome in Ukraine: 

diagnostics and follow-up. Centr Eur J Immunol. 2009; 34: 46-52. 

153. Seidemann K, Tiemann M, Henze G i wsp. Therapy for non-Hodgkin lymphoma in children 

with primary immunodeficiency: analysis of 19 patients from the BFM trials. Med Ped Oncol 

1999; 33: 536-44. 

154. Seidemann K, Henze G, Beck JD i wsp. Non Hodgkin`s lymphoma in pediatric patients with 

chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): Experience from the BFM trials. Ann 

Oncol. 2000; 11: 141-145 

155. Dembowska-Bagińska B, Perek D, BroŜyna A i wsp. Non-Hodgkin lymphoma (NHL) in 

children with Nijmegen Breakage syndrome (NBS). Pediatr Blood Cancer. 2009; 52: 186-90. 

156. Wolska-Kuśniesz B, Gregorek H, zapaśnik A i wsp. Wartości referencyjne stęŜeń 

immunoglobulin G, A, M i D w surowicy zdrowych dzieci I osób dorosłych, mieszkańców 

województwa mazowieckiego. Stand Med. 2010; 7: 524-532 

157. Gregorek H, Imielska D, Gornicki J i wsp. Development of IgG subclasses in healthy Polish 

children. Arch Immunol Ther Exp. 1994; 42: 377-82. 

158. Comans-Bitter M, de Groot R, van den Beemd R i wsp. Immunophenotyping of blood 

lymphocytes in childhood Reference values for lymphocyte subpopulations. J Pediatr 1997; 

130: 388-93. 

143

159. Kapusta M, Dzierzanowska D, Dunin-Wąsowicz D, Detection of cytomegalovirus in infant 

cerebrospinal fluid by conventional PCR, nested PCR and PCR-Digene, Acta Microbiol. Pol. 

2001; 50: 263-74. 

160. Gennery AR, Cant AJ, Jeggo PJ. Immunodeficiency associated with DNA repair defects. Clin 

Exp Immunol. 2000; 212: 1-7 

161. Lim MS, Elenitoba-Johnson KS. The molecular pathology of primary immunodeficiencies. J 

Mol Diagn. 2004; 6: 59-83. 

162. Taylor AM, Groom A, Byrd PJ. Ataxia-telangiectasia-like disorder (ATLD) - its clinical 

presentation and molecular basis. DNA Repair. 2004; 3: 1219-25. 

163. Boffetta P, Chrzanowska KH. Epidemiologic perspective studies of NBS and lymphoma. 

International Workshop on Nijmegen Breakage Syndrome, 8-11 June 2000, Częstochowa, 

Polska. 

164. Kruger L, Demuth D, Neitzel H i wsp. Cancer incidence and Nijmegen breakage syndrome is 

modulated by the amount of a variant NBS protein. Carcinogenesis 2007; 28: 107-11. 

165. Morell D, Cromartie E i Swift M. Mortality and cancer incidence in 263 patients with ataxia 

telangiectasia. J Natl Cancer Inst. 1986; 77: 89-92. 

166. Grenzebach J, Schrappe M, Ludwig W i wsp. Favorable outcome for children and adolescents 

with T-cell lymphoblastic lymphoma with an intensive ALL-type therapy without local 

radiotherapy. Ann Hematol. 2001; 80: B73-76 

167. Mora J , Filippa D, Qin J, Wallner N. Lymphoblastic lymphoma of childhood and the LSA 2 -L 2 

protocol. The 30-year experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Cancer. 2003; 

98: 1283-91. 

168. Miles R, Raphael M, McCarthy K i wsp. Pediatric Diffuse Large B-cell Lymphoma 

demonstrates a high Proliferation Index, frequent c-Myc protein expression, and a high 

incidence of Germinal Center subtype: Report of the French- American-British (FAB) 

International Study Group. Pediatr Blood Cancer. 2008; 51: 369–74. 

169. Gładkowska-Dura M, Chrzanowska KH, Dura W. Malignant lymphoma in Nijmegen 

syndrome. Ann Pediatr Pathol. 2000; 4: 39-46. 

170. Stankovic T, Kidd AMJ, Sutcliffe A i wsp. ATM mutations and phenotypes in ataxiatelangiectasia 

families in the British Isles: expression of mutant ATM and the risk of 

leukemia, lymphoma, and breast cancer. Am J Hum Genet. 1998; 62: 334-45. 

171. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, i wsp. Pediatric follicular lymphoma – a clinico-pathological 

study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma - 

Berlin-Frankfurt-Münster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010; 95: 253-59. 

172. Gładkowska-Dura M, DzierŜanowska-Fangrat K, Dura W i wsp. Unique morphological 

spectrum of lymphomas in Nijmegen breakage syndrome (NBS) patients with high frequency 

of consecutive lymphoma formation. J Pathol. 2008; 216: 337–44. 

173. Szczepaniak-Kubat A, Trelińska J, Zalewska-Szewczyk B i wsp. Inwazyjne zakaŜenie 

grzybicze w przebiegu chemioterapii u pacjentów z zespołem Nijmegen - prezentacja dwóch 

przypadków. Przeg Pediatr. 2007; 37: 331-334 

174. Sandoval C, Swift M. Treatment of lymphoid malignancies in patients with ataxiateleangiectasia. 

Med Pediatr Oncol. 1998; 31: 491-97. 

175. Rossi G, Zecca M, Marchi A i wsp. Modified CHOP-chemotherapy plus rituximab for diffuse 

large B-cell lymphoma complicating ataxia-teleangiectasia. Br J Haematol. 2003; 120: 369-71. 

176. Rogers P, Plowman P, Harris S, Arlett C. Four radiation hypersensitivity cases and their 

implications for clinical radiotherapy. Radiother Oncol. 2000; 57: 143-54. 

177. Olsen JH. Cancer in patients with atxia-teleangiectasia and their relatives in the Nordic 

countries. J Natl Cancer Inst. 2001; 93: 121-27. 

178. Jackson SP. Sensing and repairing DNA double-strand breaks. Carcinogenesis 2002; 23: 

687-96. 

179. Stumm M, Neubauer S, Keindorff S i wsp. High frequency of spontaneous translocations 

revealed by FISH in cells from patients with the cancer-prone syndromes ataxia telangiectasia 

and Nijmegen breakage syndrome. Cytogenet Cell Genet. 2001; 92: 186-91. 

180. Kirsch IR, Lista F. Lymphocyte-specific genomic instability and risk of lymphoid malignancy. 

Semin Immunol. 1997; 9: 207-15. 

144

181. Marculescu R, le T, Simon P, Jaeger U, Nadel B. V (D)J-mediated translocations in lymphoid 

neoplasms: a functional assessment of genomic instability by cryptic sites. J Exp Med. 2002; 

195: 85-98. 

182. Marculescu R., Vanura K, Montpellier B i wsp. Recombinase, chromosomal translocations 

and lymphoid neoplasia: Targeting mistakes and repair failures. DNA Repair. 2006; 5: 

1246-58. 

183. Bredemeyer AL, Sharma GG, Huang CY i wsp. ATM stabilizes DNA double-strand-break 

complexes during V(D)J recombination. Nature. 2006; 442: 466-70. 

184. Dinkelmann M, Spehalski E, Stoneham T i wsp. Multiple functions of MRN in end-joining 

pathways during isotype class switching. Nat Struct Mol Biol. 2009;16: 808-13. 

185. De Jong D, Glass A, Boerrigter L i wsp. Very late relapse in diffuse large B-cell lymphoma 

represents clonally related disease and is marked by germinal center cell features. Blood. 

2003; 102; 324-327. 

186. Lenz G, Wright GW, Emre NC. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by 

distinct genetic pathways. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 13520–25. 

187. Lahdesmaki A, Taylor AM, Chrzanowska KH, Pan-Hammarstrom Q. Delineation of the role 

of the Mre11 complex in class switch recombination. J. Biol. Chem 2004; 279: 16479–87. 

188. Barrans SL, Carter I, Owen RG i wsp. Germinal center phenotype and bcl-2 expression 

combined with the International Prognostic Index improves patient risk stratification in diffuse 

large B-cell lymphoma. Blood. 2002; 99: 1136-43. 

189. Wróbel G, Kazanowska B, Chybicka A i wsp. Raport Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. 

Leczenia Białaczek i Chłoniaków Złośliwych u Dzieci. Część II. Przyczyny niepowodzeń w 

leczeniu nieziarniczych chłoniaków limfoblastycznych linii T- komórkowej u dzieci na 

podstawie wieloośrodkowych badań klinicznych. Adv Clin Exp Med. 2004; 13: 921-25. 

190. Patte C, Auperin A, Gerrard M i wsp. Results of the randomized international FAB/LMB96 

trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is 

possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood. 2007; 109: 2773-80. 

191. Zając-Spychała O, Derwich K, Mańkowska M i wsp. Analysis of prognostic factors in 

children with B-cell non-Hodgkin lymphoma. Med Wieku Rozwoj. 2008; 12: 1087-91. 

192. Bouafia F, Drai J, Bienvenu J i wsp. Profiles and prognostic values of serum LDH isoenzymes 

in patients with haematopoietic malignancies. Bull Cancer. 2004; 91: 229-40. 

193. Mora J, Wollner N. Primary epidural non-Hodgkin lymphoma: spinal cord compression 

syndrome as the initial form of presentation in childhood non-Hodgkin lymphoma. Med 

Pediatr Oncol. 1999; 32: 102-05. 

194. Chahal S, Lagera JE, Ryder J, Kleinschmidt-DeMasters BK. Hematological neoplasms with 

first presentation as spinal cord compression syndromes: a 10-year retrospective series and 

review of the literature. Clin Neuropathol. 2003; 22: 282-90. 

195. Ses E, N'dri Oka D, Varlet G i wsp. Medullary compression by Burkitt lymphoma. Analysis of 

7 cases. Neurochirurgie. 2001; 47: 552-56. 

196. Daley MF, Partington MD, Kadan-Lottick N, Odom LF. Primary epidural Burkitt lymphoma 

in a child: case presentation and literature review. Pediatr Hematol Oncol. 2003; 20: 333-38. 

197. Bekar A, Cordan T, Evrensel T, Tolunay S. A case of primary spinal intramedullary 

lymphoma. Surg Neurol. 2001; 55: 261-64. 

198. Van Engelem B, Hiel J, Gabreels F i wsp. Decreased immunoglobulin class switching in 

Nijmegen breakage syndrome due to the DNA repair defect. Hum Immun. 2001; 62: 1324-27. 

199. Gennery A, O’Driscoll M. Unravelling the web of DNA repair disorders. Clin Exp Immunol. 

2003; 134: 385-87. 

200. Gracia-Perez M, Allende L, Corelli A i wsp. Role of Nijmegen breakage syndrome protein in 

specyfic T-lymphocyte activation pathways. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2001; 8: 757–61. 

201. Paganelli R, Scala E, Scarselli E i wsp. Selective deficiency of CD41/CD45RA1 lymphocytes 

in patients with ataxia-telangiectasia. J Clin Immunol. 1992; 12: 84–91. 

202. Akha AAS, Humphrey RL, Winkelstein JA i wsp. Oligo-/monoclonal gammopathy and 

hypergammaglobulinemia in ataksia-teleangiectasia. Medicine. 1999; 78: 370-81. 

203. Sobol G, Mizia A, Małdyk J i wsp. Zespół Nijmegen z limfadenopatią nawrotową – dylematy 

diagnostyczne. Pediatr Pol. 2003; 78: 625-28. 

145

204. Küppers R. B cells under influence: transformation of B cells by Epstein-Barr virus. Nat Rev 

Immunol. 2003; 3: 801-12. 

205. Park S, Lee J, Ko YH i wsp. The impact of Epstein-Barr virus status on clinical outcome in 

diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2007; 110: 972-78. 

206. Lim ST, Gei G, Quek R i wsp. The relationship of hepatitis B virus infection and non- 

Hodgkin’s lymphoma and its impact on clinical characteristics and prognosis, Eur J Hematol. 

2007; 79: 132-37. 

207. Gasparotto D, de Re V, Boiocchi M. Hepatitis C virus, B-cell proliferation and lymphomas. 

Leuk Lymph. 2002; 43: 747-51. 

208. Canioni D, Jabad N, Maclntyre E i wsp. Lymphoproliferative disorders in children with 

primary immunodefficiencies: immunological status may be more predictive of the outcome 

than other criteria. Histopathology. 2001; 38: 146-59. 

209. Moreno-Perez D, Martín FJG, López R i wsp. Linfoma pulmonar asociado a syndrome de 

Nijmegen. An Esp Pediatr. 2002; 57: 574-77. 

210. Sandoval C, Swift M. Hodgkin disease in ataxia – teleangiectasia patients with poor outcomes. 

Med Pediatr Oncol. 2003; 40: 162-166. 

211. Young LS, Rickinson AB. Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat Rev Cancer 2004; 4: 757–68. 

212. Campbell JH, Raina V, Banham SW i wsp. Pulmonary infiltrates--diagnostic problems in 

lymphoma. Postgrad Med J. 1989; 65: 881-84. 

213. Weyl Ben Arush M, Rosentahl J, Dale J i wsp. Ataxia telangiectasia and lymphoma: an 

indication for individualized chemotherapy dosing – report of treatment in a highly inbred 

Arab family. Ped Hemat Oncol. 1995; 12: 163-69. 

214. Anderson JR, Wilson JF, Jenkin DT i wsp. Childhood non-Hodgkin's lymphoma. Results of a 

randomized therapeutic trial comparing a 4-drug regimen (COMP) with a 10-drug regimen 

(LSA2-L2). N Engl J Med. 1983; 308: 559-65. 

215. Cunlift P, Mann J, Cameron A i wsp. Radiosensitivity in ataxia-teleangiectasia patients. Br J 

Radiol. 1975; 48: 374-76. 

216. Zampetti-Bosseler F, Scott D. The response of normal and ataxia-teleangiectasia cells to 

bleomycin: relationship between chromosome damage, cell cycle delay and cell killing. Mutat 

Res. 1985; 151: 89-94. 

217. Eyre JA, Gardner-Medwin D, Summerfield GP. Leukoencephalopathy after prophylactic 

irradiation for leukaemia in ataxia telangiectasia. Arch Dis Child 1988;63:1079-80. 

218. Yalçin B, Kutluk MT, Sanal O i wsp. Hodgkin's disease and ataxia telangiectasia with 

pulmonary cavities. Pediatr Pulmonol. 2002; 33: 399-403. 

219. Irsfeld H, Korholz D, Janssen G i wsp. Fatal oucome in two girls with Hodgkin disease 

complicating ataxia teleangiectasia (Louis-Barr syndrome) despite favorable response to 

modified-dose chemotherapy. Med Pediatr Oncol. 2000; 34: 62-64. 

220. Tamminga RY, Dolsma WV, Leeuw JA i Kampinga HH. Chemo- and radiosensitivity testing 

in a patient with ataxia teleangiectasia and Hodgkin disease. Pediatr Hematol Oncol. 2002;19: 

163-71. 

221. Yamada Y, Inoue R, Fukao T i wsp. Ataxia-teleangiectasia associated with B-cell lymphoma: 

the effect of a half dose of the drugs administered according to the acute lymphoblastic 

leukaemia standard risk protocol. Pediatr Hematol Oncol. 1998; 15: 425-29 

222. Janic D, Dokmanovic L, Jovanovic N, Lazic J. T-cell acute lymphoblastic leukaemia in a child 

with ataxia-teleangiectasia: case report. J Pediatr Hematol Oncol 2007; 29: 713-15. 

223. Wakulińska A, Dembowska-Bagińska B, Chrzanowska K, i wsp. Pięć kolejnych epizodów 

Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) w ciągu 17 lat u pacjenta z zespołem Nijmegen. 

Onkol Pol. 2010; 13: 43-48. 

224. Perek D, śelazowski J, Dembowska-Bagińska B i wsp. Treatment strategy of lymphoma in 

children with Nijmegen breakage syndrome. International Workshop Nijmegen breakage 

syndrome. Częstochowa 2000, 8-11 June,24. 

225. Treon SP, Chabner BA. Concepts in use of high-dose methotrexate therapy. Clin Chem. 1996; 

42: 1322-29. 

226. Stine KC, Saylors RL, Sawyer JR, Becton DL. Secondary acute myelogenous leukemia 

following safe exposure to etoposide. J Clin Oncol. 1997; 15: 1583-86. 

146

227. Kraakman-van der Zwet M, Overkamp W, Friedl A i wsp. Immortalization and 

characterization of Nijmegen Breakage syndrome fibroblasts. Mutat Res. 1999; 434: 17-27. 

228. Loeb D, Lederman H, Winkelstein J. Lymphoid malignancy as a presenting sign of ataxiateleangiectasia. 

J Pediatr Hematol Oncol. 2000; 22: 464-46. 

229. Laver JH, Kraveka JM, Hutchison RE i wsp. Advanced stage large-cell lymphoma in children 

and adolescents: results of a randomized trial incorporating intermediate-dose methotrexate 

and high-dose cytarabine in the maintenance phase of the APO regimen: a Pediatric Oncology 

Group phase III trial. J Clin Oncol. 2005; 23: 541-47. 

230. Salzburg J, Burkhard B, Zimmermann M i wsp. Prevalence, Clinical Pattern, and Outcome of 

CNS Involvement in Childhood and Adolescent Non-Hodgkin's Lymphoma Differ by Non- 

Hodgkin's Lymphoma Subtype: A Berlin-Frankfurt-Münster Group Report. J Clin Oncol. 

2007; 25: 3915-22. 

231. Łyskawa W. Chemioterapia w leczeniu choroby nowotworowej i jej neurotoksyczność. 

Anestezjologia i Ratownictwo. 2009; 3: 80-87. 

232. Amylon M, Shuster J, Pullen J i wsp. Intensive high-dose asparaginase consolidation improves 

survival for pediatric patients with T cell acute lymphoblastic leukemia and advanced stage 

lymphoblastic lymphoma: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia. 1999; 13: 335-42. 

233. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M i wsp. Impact of cranial radiotherapy on central 

nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative 

stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol. 2006; 24: 491-99. 

234. Sandlund JT, Pui CH, Zhou Y i wsp. Effective treatment of advanced-stage childhood 

lymphoblastic lymphoma without prophylactic cranial irradiation: results of St Jude NHL13 

study. Leukemia. 2009; 23: 1127-30. 

235. Marky I, Bjork O, Forestier E i wsp. Intensive chemotherapy without radiotherapy gives more 

than 85% event-free survival for non-Hodgkin lymphoma without central nervous 

involvement: a 6-year population based study from the Nordic society of pediatric hematology 

and oncology. J Ped Hemato Oncol. 2004; 26; 555-60. 

236. Antoccia A, Ricordy R, Maraschio P i wsp. Chromosomal sensitivity to clastogenic agents and 

cell cycle perturbations in Nijmegen breakage syndrome lymphoblastoid cell lines. Int J 

Radiat Biol. 1997; 71: 41-49. 

237. Szmyd K. Czynniki ryzyka wystąpienia zakaŜenia krwi u dzieci z upośledzoną odpornością. 

Adv Clin Exp Med. 2004; 13: 575–580. 

238. Stefaniak J. Inwazyjna aspergilloza płuc u chorych z nowotworami układu krwiotwórczego: 

etiologia, czynniki ryzyka, rozpoznawanie, leczenie. ZakaŜenia. 2008; 3: 14-20. 

239. Wakulińska A, Dembowska –Bagińska B, Więckowska J i wsp. ZakaŜenia grzybicze w 

trakcie leczenia choroby nowotworowej u dzieci. Nowa Pediatria 1998; 2: 42-44. 

240. Böhme A., Ruhnke M., Buchheidt D. i wsp. Treatment of fungal infections in hematology and 

oncology. Ann. Hematol. 2003; 82 supl. 2: 133–140. 

241. Wrzesień-Kuś A. Profilaktyka i leczenie infekcji grzybiczych u chorych z neutropenią. Acta 

Hematol Pol. 2001; 32: 15-28. 

242. Sasse AD, Brandalise S, Clark OA, Richards S. Colony stimulating factors for prevention of 

myelosupressive therapy induced febrile neutropenia in children with acute lymphoblastic 

leukaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2005;3:CD004139. 

243. Ozkaynak MF, Krailo M, Chen Z i wsp: Randomized comparison of antibiotics with and 

without granulocyte colony-stimulating factor in children with chemotherapy-induced febrile 

neutropenia: A report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2005; 45: 

274-80. 

244. Herbst C, Naumann F, Kruse EB i wsp. Prophylactic antibiotics or G-CSF for the prevention 

of infections and improvement of survival in cancer patients undergoing chemotherapy. 

Cochrane Database Syst Rev. 2009; 1: CD007107. 

245. Relling MV, Boyett JM, Blanco JG i wsp: Granulocyte colony-stimulating factor and the risk 

of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment. Blood. 2003; 101: 3862-67. 

246. Mühlemann K., Wenger C., Zenhäusern R. i wsp. Risk factors for invasive aspergillosis in 

neutropenic patients with hematologic malignancies. Leukemia. 2005; 19: 545–50. 

147

247. Yeo S, Wong B. Current status of nonculture methods for diagnosis of invasive fungal 

infection. Clin. Microbiol. 2002; 15: 465–84. 

248. Muller H.J., Boos J. Use of L-asparaginase in childhood ALL. Crit Rev Oncol Hematol. 1998; 

28: 97-113. 

249. Lee A.Y.Y., Levine M.N. The thrombophilic state induced by therapeutic agents in the cancer 

patient. Semin Thromb Hemost. 1999; 25: 137-38. 

250. Goldenberg A. Elevated Plasma Factor VIII and D-Dimer Levels as Predictors of Poor 

Outcomes of Thrombosis in Children. N Engl J Med. 2004; 351: 1081 

251. Wróbel G, L Maciejka-Kapuscinska, M Matysiak i wsp. Objawy niepoŜądane leczenia 

preparatami L-Asparaginazy u chorych z nieziarniczym chłoniakiem złośliwym typu NB w 

oparciu o materiał Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków 

Złośliwych u dzieci. Med Wieku Rozwoj. 2003; 4 1 suppl: 67-72. 

252. Sadoff J, Hwang S, Rosenfeld D i wsp.: Surgical pancreatic complications induced by L- 

asparaginase. J. Pediatr. Surg. 1997; 32: 860-63. 

253. Piotrowska A, Iwaszkiewicz K, Sopyło B i wsp. DrenaŜ zewnętrzny torbieli rzekomej trzustki 

– powikłania stosowania l-asparaginazy u dzieci z chorobą nowotworową. Przeg Ped. 2007; 

37: 148-50. 

254. Lee A, Connors J, Klimo P i wsp. Late relapse in patients with diffuse large-cell lymphoma 

treated with MACOP-B. J Clin Oncol. 1997; 15: 1745-53. 

255. Alizadeh A, Eisen M, Davis R i wsp. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma 

identified by gene expression profiling. Nature. 2000; 403: 503-11. 

256. Jabłońska J, Jesionek-Kupnicka D. Usefulness of immunohistochemistry in identification of 

prognostically important subgroups (GCB and ABC) in a heterogeneous group of diffuse large 

B-cell lymphomas--a review article. Pol J Pathol. 2008; 59Barrans: 121-7. 

257. New HV, Cale CM, Tischkowitz M i wsp. Nijmegen breakage syndrome diagnosed as 

Fanconi anaemia. Pediatr Blood Cancer. 2005; 44: 494–99. 

258. Albert M, Gennery A, Greil J i wsp. Successful SCT for Nijmegen breakage syndrome. Bone 

Marrow Transplan. 2010; 45: 622–26. 

148

XA. SPIS TABEL I RYCIN ZAMIESZCZONYCH W PRACY 

Tabela 1. Charakterystyka zespołów związanych z zaburzeniami naprawy 

podwójnych pęknięć nici DNA 

Tabela 2. Klasyfikacja stadiów zaawansowania NHL wg St. Jude 

Tabela 3. RóŜnice w badaniach immunohistochemicznych i cytogenetycznych w 

poszczególnych podtypach nieziarniczych chłoniaków wieku dziecięcego. 

Tabela 4. Charakterystyka głównych cytostatyków stosowanych w leczeniu 

chłoniaków u dzieci 

Tabela 5. Charakterystyka pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej leczonych z 

powodu NHL 

Tabela 6. Charakterystyka pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej leczonych z 

powodu B-NHL 

Tabela 7. Porównanie grup pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej leczonych z 

powodu T-NHL 

Tabela 8. Analiza porównawcza pierwszych objawów chłoniaka u pacjentów z NBS 

i w grupie referencyjnej 

Tabela 9. Czas od wystąpienia pierwszych objawów do ustalenia rozpoznania NHL 

(tygodnie) w grupie pacjentów NBS i w grupie referencyjnej 

Tabela 10. Zaburzenia subpopulacji limfocytów krwi obwodowej przed 

rozpoznaniem chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z NBS 

Tabela 11. Niedobory klas głównych immunoglobulin oraz podklas IgG przed 

rozpoznaniem chłoniaka u 17 pacjentów z NBS 

Tabela 12. Rodzaje białka monoklonalnego i biklonalnego występujące w surowicy 

pacjentów z NBS przed rozpoznaniem chłoniaków B- i T-komórkowych 

Tabela 13. Czynniki obciąŜające u pacjentów z NBS przed rozpoznaniem chłoniaka 

Tabela 14. Występowanie zakaŜeń wirusowych u 15 pacjentów z NBS przed 

rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego 

Tabela 15. Charakterystyka objawów klinicznych poprzedzających rozpoznanie 

chłoniaka u 19 pacjentów z NBS. 

Tabela 16. Dawki (%) poszczególnych cytostatyków stosowanych w leczeniu 

programem LMB 89/01 u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I) 

i 2001-2008 (grupa II). 

Tabela 17. Ocena stopnia remisji w trakcie leczenia NHL B protokołem LMB 89/01 

pacjentów z NBS w grupie i grupie 2 oraz w GR. 

Tabela 18. Liczba epizodów powikłań po chemioterapii LMB 89/01 w 3 - 5 stopnia 

wg CTC AE v 3.0 przypadających na 1 pacjenta u chorych z NBS i w 

grupie referencyjnej 

Tabela 19. Opóźnienia w realizacji protokołu LMB 89 u pacjentów z NBS 

Tabela 20. Wznowy B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

Tabela 21. Dawki cytostatyków stosowanych w leczeniu chłoniaków T- 

komórkowych u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I) i 2006- 

2008 (grupa II). 

Tabela 22. Ocena stopnia remisji w trakcie leczenia NHL B protokołem BFM 90/ 

EURO-LB-02 

Tabela 23. Powikłania 3 - 5 stopnia wg CTC AE v 3.0 po chemioterapii BFM 90/ 

EURO-LB 02 u pacjentów z NBS i GR. 

Tabela 24. Opóźnienia w realizacji protokołu leczenia chłoniaków T-komórkowych 

Tabela 25. Analiza zgonów T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej 

149

Tabela 26. 

Tabela 27. 

Tabela 28. 

Rekomendacje opieki nad pacjentem z podejrzeniem / rozpoznaniem 

zespołu Nijmegen 

Proponowany kalendarz wizyt kontrolnych po zakończeniu leczenia 


Proponowany kalendarz wizyt kontrolnych po zakończeniu leczenia 


Rycina 1. 

Rycina 2. 

Rycina 3. 

Rycina 4. 

Rycina 5. 

Rycina 6. 

Rycina 7. 

Rycina 8. 

Rycina 9. 

Rycina 10. 

Rycina 11. 

Rycina 12. 

Rycina 13. 

Rycina 14. 

Rycina 15. 

Rycina 16. 

Rycina 17. 

Rycina 18. 

Rycina 19. 

Rycina 20. 

Częstość występowania poszczególnych typów chłoniaków u pacjentów z 


Rozkład stadium zaawansowania chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

Zajęcie szpiku i/lub oun w chłoniakach u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

Rozkład stęŜeń LDH w chłoniakach u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

Lokalizacja ogniska pierwotnego chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

Częstość występowania poszczególnych podtypów B-NHL u pacjentów z 


Porównanie stadium zaawansowania B-NHL u pacjentów z NBS i GR. 

Zajęcie szpiku i OUN w B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

Rozkład stęŜeń LDH w B-NHL u pacjentów z NBS w grupie 

referencyjnej 

Lokalizacja ogniska pierwotnego B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie 


Częstość występowania poszczególnych podtypów T-NHL u pacjentów z 

NBS i w grupie referencyjnej. 

Porównanie stadium zaawansowania T-NHL u pacjentów z NBS i w 


Zajęcie szpiku i OUN w T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie 


Rozkład stęŜeń LDH w T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie 


Lokalizacja ogniska pierwotnego w T-NHL u pacjentów z NBS i z grupy 

referencyjnej 

Pierwsze objawy chłoniaka nieziarniczego u pacjentów z NBS i w grupie 

referencyjnej 

Czas trwania objawów przed rozpoznaniem chłoniaka u pacjentów z 

NBS i w grupie referencyjnej. 

Zaburzenia syntezy klas głównych immunoglobulin u pacjentów z NBS 

przed rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego. 

Niedobory podklas IgG u pacjentów z NBS przed rozpoznaniem 

chłoniaka. 

Porównanie niedoborów klas głównych immunoglobulin i podklas IgG 

przed rozpoznaniem chłoniaków z linii B i T- komórkowych u pacjentów 

z NBS. 

Rycina 21. Dynamika stęŜeń IgM w surowicy przed rozpoznaniem chłoniaka u 3 

pacjentów z NBS. 

150

Rycina 22. Częstość występowania gammapatii monoklonalnej/biklonalnej w 

zaleŜności od typu rozwijanego chłoniaka w grupie pacjentów z NBS. 

Rycina 22. Immunoelektroforeza białek surowicy z narastaniem białka 

monoklonalnego w czasie przed rozpoznaniem chłoniaka 

– obserwacja 15-miesięczna 

Rycina 23. Schemat leczenia pacjentów z NBS i z B-NHL programem LMB 

Rycina 24. Schemat leczenia B-NHL programem LMB u pacjentów grupy 


Rycina 25. Dawki (%) poszczególnych cytostatyków stosowanych w leczeniu 

programem LMB 89/01 u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I 

i 2001-2008 (grupa II). 

Rycina 26. Powikłania infekcyjne w trakcie chemioterapii programem LMB 89/01 u 

pacjentów z NBS (grupa I i grupa II) i w grupie referencyjnej. 

Rycina 27. Opóźnienia (mediana) w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii w obu 

grupach pacjentów z NBS 

Rycina 28. Krzywe przeŜycia w chłoniakach z dojrzałych komórek B wśród 

pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej. 

Rycina 29. Krzywe przeŜycia w DLBCL wśród pacjentów z NBS i w grupie 


Rycina 30. Schemat leczenia pacjentów z NBS i T-NHL protokołami BFM 90 i 

EURO-LB02. 

Rycina 31. Schemat leczenia T-NHL u pacjentów z grupy referencyjnej 

Rycina 32. Dawki cytostatyków stosowanych w leczeniu chłoniaków T- 

Komórkowych u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I) i 2006- 

2008 (grupa II). 

Rycina 33. Powikłania infekcyjne w trakcie chemioterapii programem BFM 90/ 

EURO-LB-02 u pacjentów z NBS (grupa I i grupa II) i GR. 

Rycina 34. Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii w obu grupach 

pacjentów z NBS. 

Rycina 35. Prawdopodobieństwo przeŜycia w TLBL wśród pacjentów z NBS i w 


Rycina 36. Prawdopodobieństwo przeŜycia całkowitego w chłoniakach 

nieziarniczych 

u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej. 

Rycina 37. Wyniki leczenia NHL u pacjentów z NBS w zaleŜności od okresu 

leczenia: grupa I (leczeni u latach 1997-2000), grupa II (leczeni w latach 

2001-2008) 

Rycina 38. Algorytm postępowania terapeutycznego w chłoniakach u pacjentów z 

NBS 

151

XB. SPIS TABEL I RYCIN ZAMIESZCZONYCH W ANEKSIE 

Tabela 1. Klasyfikacja rozrostów limfoidalnych wg WHO 2001 (Jaffe 2001) 

Tabela 2. Dawki leków stosowanych w kuracjach LMB 89/01 w latach 1998-2000 

Tabela 3. Dawki leków stosowanych w kuracjach LMB 89/01 w latach 2001-2008 

Tabela 4. Dawki leków stosowanych w kuracjach BFM90/EURO-LB-02 

w protokole I 

Tabela 5. 

Tabela 6. 

Tabela 7. 

Dawki leków stosowanych w kuracjach BFM90/EURO-LB-02 

w protokole M 

Dawki leków stosowanych w kuracjach BFM90/EURO-LB-02 

w protokole II 

Pacjenci z NBS i chłoniakami – objawy kliniczne, stadium 

zaawansowania, problemy diagnostyczne 

Rycina 1. Program leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B wg LMB 89/01 

Rycina 2. Program leczenia chłoniaków limfoblastycznych T-komórkowych 

wg BFM 90/ EURO-LB-02 

Rycina 3. Program chemioterapii wg LMB 89/2001 

Rycina 4. Program chemioterapii wg BFM 90/ EURO-LB-02 

Rycina 5. Przykłady nietypowych lokalizacji BLL i DLBCL u pacjentów z NBS 

152

X. ANEKS 

Tabela 1. Klasyfikacja rozrostów limfoidalnych wg WHO 2001 (Jaffe 2001) 

Typ rozrostu: 

1/ z prekursorowych komórek B: 

- białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek B 

2/ z dojrzałych (obwodowych) komórek B 

- chłoniak/białaczka z komórek Burkitta i typu Burkitta („Burkitt-like”) 

- chłoniak rozlany z duŜych komórek B 

śródpiersiowy (grasiczy) 

wewnątrznaczyniowy 

pierwotny wysiękowy 

- przewlekła białaczka limfocytarna/chłoniak z małych limfocytów B 

- białaczka prolimfocytarna z komórek B 

- chłoniak limfoplazmocytowy 

- plazmocytoma, szpiczak plazmocytowy 

- białaczka włochatokomórkowa 

- chłoniaki strefy brzeŜnej z komórek B 

pozawęzłowy związany z błoną śluzową (MALT) 

węzłowy 

śledzionowy 

- chłoniak grudkowy 

- chłoniak z komórek płaszcza 

3/ z prekursorowych komórek T 

- białaczka/chłoniak limfoblastyczny w komórek T 

4/ z dojrzałych (obwodowych) komórek T i NK 

- białaczka prolimfocytarna z komórek T 

- białaczka z ziarnistych komórek T 

- białaczka złośliwa z komórek NK 

- chłoniak/bialaczka dorosłych z komórek T (HTLV+) 

- ziarniniak grzybiasty 

- zespół Sezary’ego 

- chłoniak z obwodowych komórek T niesprecyzowany 

- chłoniak wątrobowo – śledzionowy gamma-delta z komórek T 

- chłoniak podskórny typu panniculitis 

- chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T 

- chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu nosowego 

- chłoniak związany z enteropatią 

- chłoniak anaplastyczny z duŜych komórek T/null, pierwotnie uogólnionych 

153

Rycina 1. Program leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B wg LMB 89/01 

Grupa A (stadium I i II resekowane): 2 kuracje COPAD 

Grupa B (wszyscy nie kwalifikujący się do grupy A i C): 

COP 

ocena 

remisja > 30% 2kuracje COPADM CYM1 CR CYM2 Sek 1 

brak CR 

remisja < 30% przejście do grupy C 

Grupa C (zajęcie OUN lub > 25% blastów w szpiku) 

ocena 

COP 2 kuracje COPADM 2 kuracje CYVE CR Sek 1, 2, 3, 4 

brak CR 

weryfikacja histopatologiczna 

obecne utkanie nowotworu 

bez utkania nowotworu 

Megachemioterapia i SCT Sek 1, 2, 3, 4 

Rycina 2. Program leczenia chłoniaków limfoblastycznych T-komórkowych wg BFM 90/ 

EURO-LB-02 

Grupa niskiego ryzyka (Stadium I i II): Protokół I – Protokół II – leczenie podtrzymujące 

Grupa wysokiego ryzyka (Stadium III i IV): Protokół I – Protokół M – Protokół II – leczenie 


Ocena remisji w 33 dobie: 

Remisja 

> 70% - kontynuacja protokołu

Rycina 3. Program chemioterapii wg LMB 89/2001 

Leki Dawki Dni podania 

COP 

Winkrystyna 1 mg/m2 1 

Cyklofosfamid 300 mg/m2 1 

Prednizon 60 mg/m2 po 1-7 

Metotreksat it, zaleŜnie od wieku 1 

Hydrokortyzon it, zaleŜnie od wieku 1 

COPADM 

Prednizon 60 mg/m2 po 1- 5, redukcja w ciągu 3 dni 

Winkrystyna 2 mg/m2 iv (maks. 2 mg/d) 1, 6 

Daunorubicyna 60 mg/m2 iv 2 

Metotreksat 3 (8*)g/m2 iv 1 

Cyklofosfamid 500 mg/m2/d iv 2-4 

Metotreksat zaleŜnie od wieku it 1, 6 

Hyrocortyzon zaleŜnie od wieku it 1, 6 

(w grupie C dokanałowo podaje się MTX+ARAC+HC w dobach 1, 3 i 5) 

CYM 

Metotreksat 3 g/m2 iv 8, 22, 36, 50 

6-Merkaptopuryna 25 mg/m2 po 1 – 56 

Metotreksat zaleŜnie od wieku it 8, 22, 36, 50 

CYVE 

Cytarabina 50 mg/m2 1 – 5 

Cytarabina 3 g/m2 iv 2 - 5 

Vepesid 200 mg/m2 iv 2 - 5 

Sekwencja 1 

Prednison 

Winkrystyna 2 mg/m2 iv (maks. 2 mg/d) 1 

Daunorubicyna 60 mg/m2 iv 2 

Metotreksat 3 (8*)g/m2 iv 1 

Cyklofosfamid 500 mg/m2/d iv 2-3 

Metotreksat zaleŜnie od wieku it 1 

Hyrocortyzon zaleŜnie od wieku it 1 

Sekwencja 2 i 4 

Cytarabina 50 mg/m2 sc co 12 godz 1 – 5 

Vepesid 150 mg/m2 iv 1 - 3 

Sekwencja 3 

Jak Sekwencja 1 bez HD MTX i it 

155

Rycina 4. Program chemioterapii wg BFM 90/ EURO-LB-02 

Leki Dawki Dni podania 

Protokół I (64 dni) 

Prednizon lub 60 mg/m2 po lub 1- 28 

Dexametazon 

10 mg/m2 po 

Winkrystyna 1,5 mg/m2 iv 8, 15, 22, 29 

Daunorubicyna 30 mg/m2 iv 8, 15, 22, 29 

Asparaginaza 5000 E/m2 iv (10 000 E/m2 iv) 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 

Cyklofosfamid 1 g/m2 iv 36, 63 

Cytarabina 75 mg/m2 iv 38-41, 45-48, 53-55, 59-62 


Metotreksat zaleŜnie od wieku it 1, 12, 33, 45, 59 

Hyrocortyzon zaleŜnie od wieku it 1, 12, 33, 45, 59 

Protokół M (56 dni) 

Metotreksat 5 g/m2 iv 8, 22, 36, 50 


Metotreksat zaleŜnie od wieku it 8, 22, 36, 50 

Protokół II (49 dni) 

Deksametazon 10 mg/m2 po 1 – 21 

Winkrystyna 1,5 mg/m2 iv 8, 15, 22, 29 

Doksorubicyna 30 mg/m2 iv 8, 15, 22, 29 

Asparaginaza 10 000 E/m2 iv 8, 11, 15, 18 

Cyklofosfamid 1 g/m2 iv 36 

Cytarabina 75 mg/m2 iv 38-41, 45-48 

6-Tioguanina 60 mg/m2 po 36-49 

Metotreksat zaleŜnie od wieku it 38, 45 

Leczenie podtrzymująca do 18 – 24 miesięcy 

6-Merkaptopuryna 50 mg/m2 po codziennie 

Metotreksat 20 mg/m2 po 1 raz w tygodniu 

do końca leczenia 

156

Rycina 5. Przykłady nietypowych lokalizacji BLL i DLBCL u pacjentów z NBS 

Zdjęcie nr 1 

Guz śródpiersia przedniego po stronie 

prawej (BLL) u 5-letniej dziewczynki z 

NBS 

Zdjęcie nr 2 

Guz okolicy przykręgosłupowej z 

wnikaniem do kanału kręgowego i 

uciskiem worka oponowego (DLBCL) u 

18-letniego pacjenta z NBS 

Zdjęcie nr 3 

Guz okolicy przykręgosłupowej z 

zajęciem kręgów oraz naciekaniem 

rdzenia kręgowego (DLBCL) u 23- 

letniego pacjenta z NBS 

157

Tabela 2. Dawki leków (%) stosowane u pacjentów z NBS w leczeniu NHL B w latach 

1998 – 2000 (grupa I) 

COP 

COPADM 

1 

COPADM 

2 

CYM 1 

CYM 2 

CYVE 1 

CYVE 2 

Sek 1 

Sek 2 

Sek 3 

Sek 4 

Suma 

Sterydy 100 96 96 90,3 85,5 93,6 

VCR 100 88 80 48,6 37,5 70,8 

ADM 52,8 27 25,5 44,5 37,5 

CTX 40 36 20 0 64,8 32,2 

MTX 25,8 32 45,4 68 38,7 42 

VP-16 22,4 18,6 57,5 50 37,1 

ARA-C 71,6 100 53,2 49,4 75 81 71,7 

Suma 80 59,7 51 58,2 84 37,8 34 40,6 66,3 58 65,5 55,0 

Liczba 

chorych 

5 5 5 5 1 2 2 3 2 2 2 

Tabela 3. Dawki leków (%) stosowane u pacjentów z NBS w leczeniu NHL B w latach 

2001 – 2008 (grupa 2). 

COP 

COPADM 

1 

COPADM 

2 

CYM1 

CYM2 

CYVE1 

Sterydy 100 92 92 93,0 100 95,4 

VCR 95,3 83,3 83,3 82,3 100 88,8 

ADM 77,5 70,5 74,0 100 80,5 

CTX 98,3 67,8 67 72,0 100 81,0 

MTX 88,7 88,7 94,6 93 60 89,0 

VP-16 82,5 82,5 94,5 100 90,0 

ARA-C 92,7 85 82,5 82,5 90 100 88,8 

Suma 97,8 81,9 80,3 93,7 89 82,5 82,5 76,3 92,3 100 100 87,6 

Liczba 

chorych 

4 4 4 4 3 2 2 4 2 1 1 

CYVE2 

Sek1 

Sek2 

Sek3 

Sek4 

Suma 

158

Tabela 4. Dawki leków stosowanych w protokole I w latach 1997–2000 (grupa I) i 

2006–2007 (grupa II). 

Grupa I 

Grupa II 

S.S. M.P. R.Ch R.K. M.S. Suma A.G. P.R. P.D. N.W. Suma 

Sterydy 100 100 100 100 62,5 92,5 Sterydy 100 100 80 100 95 

VCR 70 75 62,5 52 100 71,9 VCR 100 75 75 100 87,5 

ADM 70 76,3 50 31 65 58,5 ADM 100 75 70 100 86,3 

L-Asp 43,5 43,8 47,3 61 72,8 53,7 L-Asp 100 50 85 70 76,0 

CTX 63 63,5 46 41,2 80 58,7 CTX 100 100 90 50 85,0 

ARA-C 73 47 50 51 80 60,2 ARA-C 100 100 90 100 97,5 

6-MP 79 50 38,5 56,5 6-MP 100 85 100 100 96,2 

Średnio 70,0 69,2 58,0 55,0 76,7 65,9 średnio 100 83,6 84,3 88,6 89,1 

Tabela 5. Dawki leków stosowanych w protokole M w latach 1997–2000 (grupa I) i 

2006–2008 (grupa II). 

Grupa I 

Grup II 


MTX 20 20 20 30 22,5 MTX 100 100 100 100 100 

6-MP 100 90 100 100 97,5 6-MP 100 100 100 100 100 

Średnio 60 55 60 65 60 Średnio 100 100 100 100 100 

Tabela 6. Dawki leków stosowanych w protokole II w latach 1997–2000 (grupa I) i 

2006–2008 (grupa II). 

Grupa I 

Grupa II 


Sterydy 100 100 100 Sterydy 88 100 100 100 97 

VCR 80 70 75 VCR 75 75 75 85 77,5 

ADM 50 60 55 ADM 75 75 75 100 81 

L-Asp 50 40 45 L-Asp 100 100 80 80 90 

CTX 50 50 50 CTX 100 100 100 100 100 

ARA-C 50 100 75 ARA-C 100 100 100 75 94 

6-TG 80 70 75 6-TG 100 100 100 100 100 

Średnio 65,7 70 68 Średnio 90 90 90 91,4 90,4 

159

Tabela 7 - Pacjenci z NBS i chłoniakami – objawy kliniczne, stadium zaawansowania, 

problemy diagnostyczne 

Lp. 

Inicjał 

y 

Płeć 

1. 

LK* 

M 

Rok Wiek Diagnoza 

(1991) (10,8) DLBCL 

1998 18,1 DLBCL 

2004 23,9 DLBCL 

2007 

26,2 DLBCL 

Stadium 

III 

III 

II 

II 

Lokalizacja chłoniaka Objawy kliniczne Traktowane jako: Długość 

wywiadu 

(miesiące) 

Węzeł chłonny pachowy prawy, węzły 

okołoaortalne 

Masa węzłowa przykręgosłupowo Th2- 

Th4,z penetracją do kanału kręgowego, 

węzeł chłonny szyjny 

Węzły chłonne pachowe obustronnie 

Ślinianka przyuszna i okoliczne węzły 

chłonne 

Guz pachy prawej 

Pobolewanie okolicy 

międzyłopatkowej, drętwienie 

kończyn dolnych, 3 miesiące 

przed rozpoznaniem - spastyczne 

poraŜenie kończyn dolnych, 

miesiąc przed - powiększenie 

węzła chłonnego szyjnego 

Obustronnie powiększenie 

węzłów chłonnych pachowych 

Narastający obrzęk ślinianki 

przyusznej 

Węzeł odczynowy 

8 miesięcy bagatelizowanie 

objawów, 3 miesiące przed 

diagnozą rozpoznano zapalenie 

opon mózgowo – rdzeniowych 

i włączono sterydy, objawy 

ustąpiły, przy redukcji 

sterydów nawrót objawów 

Podejrzenie NHL 


3 

11 

1 

0,5 

Leczenie 

BFM 86 

LMB 89 

R-CHOP 

DHAP 

Wynik i 

czas 

przeŜycia 

(miesiące) 

śyje, w 

trakcie 

leczenia 

129 

(222 od 

pierwszego 

epizodu 

leczonego 

w innym 

ośrodku) 

2008 

27,7 

DLBCL 

II 

Guz śródpiersia po stronie lewej średnicy 

3 cm 

Bezobjawowo, guz wykryty w 

planowym badaniu MR 


 

ICE/ 

indywidualne 

2. 

AD* 

K 

3. 

AZ 

K 

4. 

AU 

K 

(1993) 

1998 

(14,7) 

20,2 

DLBCL 

DLBCL 

I 

II 

Węzeł chłonny pachowy 

Ślinianka przyuszna i okoliczne węzły 

chłonne 

2000 4,5 DLBCL III Obwodowe węzły chłonne (szyjne, 

nadobojczykowe, karkowe, pachowe) + 

jama brzuszna (śledziona, węzły 

okołoaortalne) + śródpiersie 

2000 6,7 DLBCL III Węzły okołoaortalne, śródbrzusza, wnęki 

wątroby, wątroba, węzeł pachowy prawy 

Guz pachy prawej 

Narastający obrzęk ślinianki 

przyusznej 

Zespół Ŝyły głównej górnej, 

splenomegalia, obwodowa 


Hepatomegalia, powiększenie 

węzła chłonnego pachowego 

prawego, gorączka 



Węzły odczynowe, potem brak 

zgody rodziców na biopsję 

Odczynowe węzły chłonne 

jamy brzusznej i powiększenie 

wątroby przy przewlekłym 

zakaŜeniu HCV 

 

1 

BFM 86 

LMB 89 

grupa B 

Zgon z 

powikłań 

4 

(69 od 

pierwszego 

epizodu) 

7 LMB 89 Zgon z 

progresji 

6 LMB 89 

grupa B/C 

5 

Zgon z 

progresji 

12 

5. 

PP 

K 

2000 11,7 DLBCL III Śródpiersie, płuca, węzły chłonne szyjne, 

węzły chłonne jamy brzusznej 

Narastająca duszność, kaszel, 

goraczka, powiększenie węzła 

chłonnego szyjnego 

Dziecko z rozstrzeniami 

oskrzeli od kilku lat, objawy 

traktowano jako zapalne 

1,5 LMB 89 

grupa B 

Zgon z 

progresji 

6 

6. 

KZ 

K 

2001 

2003 

8,5 

10,7 

DLBCL 

DLBCL 

I 

III 

Węzeł chłonny pachowy lewy 

Jama brzuszna (śledziona, węzły 

chłonne), obwodowe węzły chłonne 

Guz lewej pachy 

Gorączka, osłabienie, 

splenomegalia, obwodowa 



Traktowane jako odczynowe 

przy nawracających infekcjach 

bakteryjnych, reaktywacjach 

zakaŜenia EBV, CMV, HBV 

1 

12 

Chirurgia 

Nie leczona 

Zgon z 

progresji 

26 

7. 

KO 

M 

2001 

23,9 

DLBCL 

IV 

Masa przykregosłupowa L1-L2 z 

penetracją do kanału kręgowego, zajęcie 

szpiku 

Utrata masy ciała, bóle 

kręgosłupa, parestezje kończyn 

dolnych, gorączka, w końcu 

głęboki niedowład kończyn 

dolnych 

Leczony jako „zespół 

korzeniowy” 

6 

LMB 89 

grupa B/C 

Zgon z 

powikłań 

36 

2004 

26,7 

T-NHL, 

peripheral 

III 

śródpiersie, jama brzuszna (węzły 

chłonne, nerki), obwodowe węzły 

chłonne 

Powiększenie obwodowych 


limfadenopatia odczynowa 

3 

BFM 90 

160

8. 

DR 

M 

2001 

2002 

8,5 

10,1 

Burkitt-like 

DLBCL 

III 

II 

Węzły chłonne szyjne, jama brzuszna 

(wątroba, śledziona, nerki, węzły chłonne 

okołoaortalne 

Śledziona 

hepatosplenomegalia, 

powiększenie węzłów chłonnych 

szyjnych 

splenomegalia, małopłytkowość 

Węzły chłonne i 

hepatosplenomegalia 

traktowane jako odczynowe 

reaktywacja zakaŜenia CMV 

2 

5 

LMB 89 

grupa B 

usunięcie 

śledziony 

śyje w 

II CR 

104 

9. 

AB 

K 

10. 

WW 

K 

11. 

S.S 

M 

12. 

MP 

K 

2002 5,8 Burkitt-like III Śródpiersie Nawracająca pneumonia w 

górnym i środkowym polu płuca 

prawego 

2008 4,0 Burkitt II Ślinianka, migdałek podniebienny, węzły 

chłonne szyjne 

1997 10,0 TLBL IV Śródpiersie, jama brzuszna (nerki, węzły 

chłonne), obwodowe węzły chłonne, 

szpik 

1997 8,5 TLBL IV Śródpiersie, jama brzuszna (wątroba, 

węzły chłonne), obwodowe węzły 

chłonne, szpik 

Zapalenie ucha środkowego, 

obrzęk ślinianki przyusznej 

limfadenopatia szyjna 

Zespół Ŝyły głównej górnej, 

hepatosplenomegalia, 

niewydolność nerek, gorączka, 

uogólniona limfadenopatia 

Hepatosplenomegalia, uogólniona 

limfadenopatia, kaszel 

Leczona trzykrotnie jako 

zapalenie płuc 

5 LMB 89 

grupa B/C 

Podejrzenie NHL 0,5 LMB 01 

grupa B 

Brak danych, złe warunki 

środowiskowe 

Pierwsza biopsja węzła 

szyjnego – węzeł odczynowy, 

po 3 miesiącach - choroba 

uogólniona 

śyje w 

I CR 

99 

śyje w 

I CR 

18 

0,25 BFM 90 Zgon z 

progresji 

3 

4 BFM 90 Zgon z 

progresji 

39 

13. 

RC 

M 

14. 

RK 

M 

15. 

AG 

K 

16. 

PR 

M 

17. 

PD 

M 

18. 

NW 

K 

19. 

MS 

K 

1998 16,0 TLBL III Węzły chłonne szyjne, podŜuchwowe, 

jama brzuszna (śledziona, węzły chłonne) 

Splenomegalia, powiększenie 

szyjnych i podŜuchwowych 


1999 12,4 TLBL III Śródpiersie, obwodowe węzły chłonne Zespół Ŝyły głównej górnej, 

uogólniona limfadenopatia 

2006 19,0 TLBL III Węzły chłonne szyjne i nadobojczykowe, 

węzły chłonne jamy brzusznej 

2007 9,5 TLBL III Śródpiersie, szyjne i nadobojczykowe 

węzły chłonne 

2007 3,8 TLBL IV Śródpiersie, obwodowe węzły chłonne, 

szpik 

2007 7,2 TLBL III Śródpiersie, obwodowe węzły chłonne, 

jama brzuszna (wątroba, śledziona, węzły 

chłonne) 

1999 8,1 T-AILD, 

peripheral 

III 

Obwodowe węzły chłonne, jama 

brzuszna wątroba, trzustka, węzły 

chłonne) 

* pierwszy epizod chłoniaka leczono w 1991 i 1993 roku w innym ośrodku onkologii dziecięcej 

Powiększenie szyjnych i 

nadobojczykowych węzłów 

chłonnych 

Duszność, kaszel, powiększenie 

szyjnych i nadobojczykowych 


Kaszel, obwodowa 


Obwodowa limfadenopatia, 

hepatosplenomegalia 

Uogólniona limfadenopatia, 

gorączka, hepatosplenomegalia 

Podejrzenie NHL 1 BFM 90 Zgon z 

progresji 

14 

Brak danych, złe warunki 

środowiskowe 

Węzły traktowane jako 

odczynowe 

0,5 BFM 90 Zgon z 

powikłań 

11 

3 EURO- 

LB02 

Podejrzenie NHL 1 EURO- 

LB02 

Leczony dwukrotnie jako 

zapalenie oskrzeli 

1,5 EURO- 

LB02 

Podejrzenie NHL 0,25 EURO- 

LB02 

Brak zgody rodziców na 

pobranie biopsji węzła 

chłonnego 

Zgon z 

progresji 

17 

Zgon z 

progresji 

18 

śyje w 

I CR 

27 

śyje w 

I CR 

24 

11 BFM 90 Zgon z 

progresji 

5 

161

Ocena postÄpowania diagnostycznego i terapeutycznego w ...

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?

Ocena postÄpowania diagnostycznego i terapeutycznego w ...