Ocena postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w ...

archiwum.czd.pl

Ocena postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w ...

Anna Wakulińska

OCENA POSTĘPOWANIA DIAGNOSTYCZNEGO

I TERAPEUTYCZNEGO W CHŁONIAKACH U PACJENTÓW

Z ZESPOŁEM NIJMEGEN

ROZPRAWA NA STOPIEŃ DOKTORA NAUK MEDYCZNYCH

Promotor:

Prof. nadzw. dr hab. n. med. Krystyna Chrzanowska

KLINIKA ONKOLOGII

INSTYTUT ”POMNIK-CENTRUM ZDROWIA DZIECKA”

Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Danuta Perek

Warszawa 2010

1


PODZIĘKOWANIA

Wyjątkowe podziękowania składam na ręce

Pani Profesor Krystyny Chrzanowskiej, promotora pracy,

za systematyczną zachętę, entuzjazm, oraz cenne uwagi i pomoc w realizacji projektu

Dziękuję

Pani Profesor Danucie Perek

Pani Profesor BoŜennie Dembowskiej-Bagińskiej

Pani Doktor Hannie Gregorek

Pani Profesor Irenie Jankowskiej

za wiele cennych rad, Ŝyczliwość i wsparcie

Szczególne podziękowania kieruję do MęŜa, Synów i Rodziców

za ich miłość, cierpliwość i wszechstronną pomoc

Praca została wykonana w ramach promotorskiego grantu badawczego MNiSW nr N N407 100938:

Ocena postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w chłoniakach u pacjentów z zespołem

Nijmegen”. Kierownik grantu: Prof. nadzw. dr hab. n. med. Krystyna Chrzanowska.

3


SPIS NAJWAśNIEJSZYCH SKRÓTÓW STOSOWANYCH W TEKŚCIE

NBS zespół Nijmegen (ang. Nijmegen Breakage syndrome)

A-T zespół ataksja- teleangiektazja

GR grupa referencyjna

DNA DSBs pęknięcia podwójnej nici DNA (ang. DNA double-strand breaks)

RDS zjawisko tzw. radioopornej syntezy DNA (ang. radioresistant DNA synhesis)

Ig immunoglobulina, przeciwciało

TCR receptor limfocyta T (ang. T-cell receptor)

IGH łańcuchy cięŜkie immunoglobulin

IGL łańcuch lekki immunoglobulin typu lambda

IGK łańcuch lekki immunoglobulin typu kappa

NHL nieziarniczy chłoniak złośliwy (ang. Non-Hodgkin lymphoma)

BL chłoniak Burkitta (ang. Burkitt lymphoma)

BLL chłoniak typu „Burkitt-like” (ang. Burkitt-like lymphoma)

TLBL chłoniak limfoblastyczny z komórek T (ang. T-cell lymphoblastic lymphoma)

BLBL chłoniak limfoblastyczny z komórek B (ang. B-cell lymphoblastic lymphoma)

DLBCL rozlany chłoniak z duŜych komórek B (ang. Diffuse large B-cell lymphoma)

ALCL chłoniak anaplastyczny wielkokomórkowy (ang. Anplastic large cell lymphoma)

PTCL chłoniak z dojrzałych komórek T (ang. Peripheral T-cell lymphoma)

OUN ośrodkowy układ nerwowy

ADM adriamycyna

MTX metotreksat

CTX cyklofosfamid

ARA-C arabinozyd cytozyny

VP-16 vepesid

IF ifosfamid

L-Asp L-asparaginaza

CDDP cisplatyna

CR całkowita remisja (ang. complete remission)

PR

PD

częściowa remisja (ang. partial remission)

progresja choroby (ang. progressive disease)

CCG Children Cancer’s Group

POG Pediatric Oncology Group

4


SPIS TREŚCI

SPIS SKRÓTÓW NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANYCH W TEKŚCIE ………………….

I. WSTĘP ………………………………………………………………………………..

1.1. Zespół Nijmegen …………………………………………………………………….

1.1.1. Krótka historia………………………………………………………………….

1.1.2. Manifestacja kliniczna zespołu Nijmegen …………………………………….

1.1.3. Charakterystyka zaburzeń na poziomie komórkowym w zespole Nijmegen …

1.1.4. Molekularne podłoŜe zespołu Nijmegen ………………………………………

1.1.5. Rola nibryny w naprawie dwuniciowych pęknięć DNA ………………………

1.1.6. Inne pierwotne niedobory odporności związane z zaburzeniami naprawy

DNA …………………………………………………………………………...

1.2. Chłoniaki nieziarnicze ……………………………………………………………..

1.2.1. Klasyfikacja chłoniaków nieziarniczych……………………………………….

1.2.2. Epidemiologia chłoniaków nieziarniczych ……………………………………

1.2.3. Patogeneza chłoniaków nieziarniczych ……………………………………….

1.2.4. Chłoniaki nieziarnicze w ogólnej populacji dzieci i młodzieŜy ……………….

1.2.5. Leczenie chłoniaków nieziarniczych u dzieci i młodzieŜy ……………………

II. CEL PRACY …………………………………………………………………………

III. MATERIAŁ I METODY …………………………………………………………..

3.1. Materiał ………………………………………………………………………………

3.2. Metody ……………………………………………………………………………….

3.2.1. Ocena postępowania diagnostycznego ………………………………………...

3.2.2. Ocena procesu i wyników leczenia ……………………………………………

3.2.3. Analiza statystyczna …………………………………………………………...

IV. WYNIKI ……………………………………………………………………………..

4.1. Ogólna charakterystyka obu grup pacjentów ………………………………………...

4.2. Charakterystyka pacjentów z chłoniakami B-komórkowymi ………………………..

4.3. Charakterystyka pacjentów z chłoniakami T-komórkowymi ………………………..

4.4. Wywiad chorobowy przed rozpoznaniem chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej …………………………………………………………………………

4.5. Przebieg chłoniaków u pacjentów z NBS ……………………………………………

4.6. Analiza wybranych parametrów układu odporności przed rozpoznaniem chłoniaka u

pacjentów z NBS ……………………………………………………………………..

4.6.1. Niedobory odporności typu komórkowego przed rozpoznaniem chłoniaka …..

4.6.2. Niedobory odporności typu humoralnego przed rozpoznaniem chłoniaka

nieziarniczego ………………………………………………………………….

4.6.3. Porównanie zaburzeń odporności komórkowej i humoralnej występujących w

okresie przednowotworowym w grupie chorych z chłoniakami typu B i T …...

4.7. Leczenie chłoniaków z komórek B i powikłań po chemioterapii u pacjentów z NBS

i w grupie referencyjnej ……………………………………………………………...

4.7.1. Strategia leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B ………………………

4.7.2. Modyfikacja dawek chemioterapii według programu LMB 89/01 u

pacjentów z NBS ………………………………………………………………

4.7.3. Analiza odpowiedzi na leczenie w trakcie chemioterapii wg protokołu LMB ..

4.7.4. Powikłania po chemioterapii u pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej ……

4.7.5. Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii LMB u pacjentów z

NBS i w grupie referencyjnej. …………………………………………………

4

7

7

7

8

9

11

12

12

13

13

14

15

19

23

29

30

30

30

30

33

34

35

35

39

43

48

51

55

55

57

59

63

63

65

66

67

70

5


4.7.6. Wyniki leczenia chłoniaków z komórek B u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej …………………………………………………………………..

4.8. Leczenie chłoniaków z komórek T u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej……

4.8.1. Strategia leczenia chłoniaków z komórek T…………………………………...

4.8.2. Modyfikacja dawek chemioterapii według programu BFM 90 /EURO-LB 02

u pacjentów z NBS …………………………………………………………….

4.8.3. Analiza odpowiedzi na leczenie w trakcie chemioterapii wg protokołu

BFM 90/EURO-LB 02…………………………………………………………

4.8.4. Powikłania po chemioterapii wg protokołu BFM 90/ EURO-LB 02 u

pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej ……………………………………

4.8.5. Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii protokołu

BFM 90/EURO-LB 02 u pacjentów z NBS oraz w grupie referencyjnej ……..

4.8.6. Wyniki leczenia chłoniaków z komórek T programem

BFM 90/ EURO-LB 02 u pacjentów z NBS oraz w grupie referencyjnej …….

4.9. Podsumowanie wyników leczenia chłoniaków u pacjentów z NBS i z grupy

Referencyjnej ………………………………………………………………………...

V. OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA ………………………………………...

5.1. Epidemiologia i charakterystyka chłoniaków w zespole Nijmegen w porównaniu

z populacja ogólną …………………………………………………………………...

5.2. Diagnostyka chłoniaków u pacjentów z NBS – uwarunkowania, odrębności i

Problemy ……………………………………………………………………………..

5.3. Leczenie chłoniaków u pacjentów z NBS – odrębności, powikłania, wyniki ……….

5.4. Wyniki leczenia chłoniaków nieziarniczych …………………………………………

5.5. Proponowany algorytm postępowania w przypadku podejrzenia i rozpoznania

chłoniaka u pacjenta z zespołem Nijmegen …………………………………………..

VI. PODSUMOWANIE ……………………………………………………………….

VII. WNIOSKI…………………………………………………………………………..

VIII STRESZCZENIE …………………………………………………………………

IX. PIŚMIENNICTWO ……………………………………………………………….

XA. SPIS TABEL I RYCIN ZAMIESZCZONYCH W PRACY …………………...

XB. SPIS RYCIN ZAMIESZCZONYCH W ANEKSIE …………………………….

XI. ANEKS …………………………………………………………………………….

71

77

77

79

80

81

84

85

88

90

91

98

108

122

127

130

132

133

137

149

152

153

6


I. WSTĘP

Na skutek działania czynników środowiskowych oraz wewnątrzkomórkowych procesów

metabolicznych liczba uszkodzeń DNA w pojedynczej komórce dochodzi do 10 3 - 10 6

kaŜdego dnia [1]. KaŜda komórka wyposaŜona jest w mechanizmy umoŜliwiające ciągłą

identyfikację i naprawę powstających defektów, które mają zapobiec replikacji uszkodzeń

DNA i przekazywania ich komórkom potomnym. W utrzymaniu integralności genomu biorą

udział produkty białkowe kilkuset genów [2]. Defekty białek uczestniczących bezpośrednio w

procesie naprawy DNA, regulacji cyklu komórkowego lub apoptozy są związane ze

zwiększonym ryzykiem występowania nowotworów [3,4] .

Szczególnie niebezpieczne dla komórki są jednoczesne uszkodzenia obu nici DNA (ang.

DNA double-strand breaks; DNA DSBs), które powstają zarówno pod wpływem czynników

zewnętrznych, takich jak np. promieniowanie jonizujące czy związki chemiczne, jak i w

przebiegu procesów fizjologicznego dojrzewania limfocytów w wyniku rekombinacji V(D)J

genów immunoglobulin i receptorów limfocytów T (Ig/TCR) [5]. Nieskuteczna naprawa

DNA DSBs jest przyczyną powaŜnych uszkodzeń genomu, których konsekwencją moŜe być

niestabilność genomu i rozwój nowotworu [6]. Dziedziczne defekty naprawy DNA DSBs są

przyczyną grupy chorób, których stałym elementem jest niestabilność chromosomowa i

wysoka częstość występowania nowotworów, zwłaszcza układu chłonnego [4,7,8,9]. Do

grupy tych chorób zaliczany jest zespół Nijmegen, który występuje w populacji polskiej

częściej niŜ w innych rejonach świata [10,11,12].

1.2. ZESPÓŁ NIJMEGEN

1.1.1 Krótka historia

Zespół Nijmegen (ang. Nijmegen Breakage Syndrome; NBS) [MIM *251260] jest

rzadką chorobą monogenową dziedziczącą się autosomalnie recesywnie. Opisany został po

raz pierwszy w roku 1981, przez Weemaes i wsp. [13] z Uniwersytetu w Nijmegen w

Holandii, u pary rodzeństwa z małogłowiem, niedoborem wzrostu, złoŜonymi zaburzeniami

odporności i upośledzeniem umysłowym, będących potomstwem spokrewnionych rodziców.

Dodatkowo u obojga dzieci stwierdzono aberracje chromosomowe zbliŜone do

obserwowanych w zespole ataksja teleangiektazja (ang. ataxia telangictasia; A-T). Dalsze

badania ujawniły, Ŝe komórki pacjentów z NBS, podobnie jak chorych z A-T, są niezwykle

wraŜliwe na promieniowanie jonizujące (X i γ) oraz na bleomycynę (chemioterapeutyk

zaliczany do tzw. radiomimetyków). Pod wpływem działania tych czynników gwałtownie

wzrastała liczba złamań chromosomowych, malała przeŜywalność komórek oraz występował

7


ak zahamowania syntezy DNA, czyli. zjawisko tzw. radioopornej syntezy DNA (ang.

Radioresistant DNA synhesis; RDS) [14]. W 1985 roku Seemanová i wsp. [15] opisali jako

nowy zespół chorobowy (Seemanová syndrome II) kilkoro pacjentów z małogłowiem i

niedoborami odporności, u których często występowały nowotwory. Równolegle

przeprowadzone testy in vitro w komórkach pacjentów holenderskich i czeskich wykazały, Ŝe

dotknięci oni byli tą samą chorobą [16].

W ciągu prawie 30 lat od momentu zidentyfikowania zespołu Nijmegen jako nowej

jednostki chorobowej dokonał się ogromny postęp. Sklonowano gen NBS1 (zgodnie z obecną

nomenklaturą NBN) oraz zidentyfikowano dziedziczne mutacje będące podłoŜem zachorowań

na NBS, co umoŜliwiło wgląd w molekularną patogenezę choroby [17,18].

Wykazano takŜe częstsze występowanie NBS w Europie Środkowej i Wschodniej niŜ

w innych częściach świata [15,19,20,21]. W populacji słowiańskiej wykryto mutację

załoŜycielską (ang. founder effect) polegającą na utracie 5 nukleotydów w egzonie 6. genu

NBN, c.657_661del5, która okazała się być przyczyną ponad 90% zachorowań [10]. W trzech

populacjach: polskiej, czeskiej i ukraińskiej, w których zidentyfikowano najwięcej pacjentów

z NBS częstość występowania heterozygotycznego nosicielstwa tej mutacji oszacowano na

~0,5% [18].

Pierwsza grupa 11 polskich pacjentów z zespołem Nijmegen została opisana w roku

1995 [19]. Obecnie w Polskim Rejestrze Chorych z NBS prowadzonym w Poradni

Genetycznej IPCZD znajdują się dane 120 pacjentów [inf. własna, 2010], którzy stanowią

około połowę pacjentów zidentyfikowanych na świecie [Rejestr ESID – inf. własna].

1.1.2. Manifestacja kliniczna zespołu Nijmegen

Na obraz kliniczny zespołu Nijmegen składają się: małogłowie z charakterystycznym

wyglądem twarzy (niskie, pochyłe czoło, wydatny nos, cofnięta broda), niedobór wzrostu i

masy ciała, nawracające infekcje spowodowane złoŜonymi niedoborami odporności oraz

niezwykła predyspozycja do rozwoju nowotworów złośliwych, zwłaszcza wywodzących się z

układu limfoidalnego [11,12,15,20,21,22,23].

Małogłowie jest wiodącym objawem zespołu Nijmegen, obecnym praktycznie u

wszystkich pacjentów w chwili urodzenia lub wkrótce po, z pojedynczymi wyjątkami [20,24],

ale opisywano takŜe wodogłowie i zaburzenia rozwojowe mózgu pod postacią schizencefalii,

torbieli pajęczynówkowych, czy pachygyrii [11,25]. Mimo wybitnego małogłowia u chorych

z NBS nie występują objawy neurologiczne, ani opóźnienie rozwoju psychoruchowego, a

rozwój intelektualny w pierwszych latach Ŝycia z reguły mieści się w granicach szerokiej

8


normy. ObniŜenie sprawności intelektualnej w stopniu lekkim lub umiarkowanym obserwuje

się dopiero w wieku szkolnym [11,26].

Dzieci rodzą się z niedoborem masy i długości ciała w porównaniu do zdrowych

noworodków odpowiedniej płci. Opóźnienie wzrastania obserwuje się szczególnie w okresie

niemowlęcym i przedszkolnym, w wieku szkolnym tempo wzrastania z reguły ulega poprawie

[23]. Dziewczynki nie dojrzewają spontanicznie z powodu dysfunkcji jajników

(hipogonadyzm hipergonadotropowy) i wymagają stałej substytucji hormonalnej, która

umoŜliwia rozwój drugorzędowych cech płciowych [11,27,28]. U chłopców z NBS proces

pokwitania przebiega podobnie jak u ich rówieśników, ale nie wiadomo czy męŜczyźni są

płodni [27].

U większości chorych z NBS występują nawracające i/lub przewlekłe zapalenia płuc i

oskrzeli, zatok obocznych nosa, uszu, dróg moczowych. Zbyt późne rozpoznanie niedoborów

odporności oraz opóźnione wdroŜenie odpowiedniego leczenia i profilaktyki (m.in.

substytucji preparatami immunoglobulin) skutkować moŜe rozstrzeniami oskrzeli [11,20,21],

a takŜe stanami zapalnymi śluzówek jamy ustnej [29]. W tej grupie chorych stosunkowo

rzadko dochodzi do rozwoju zakaŜeń oportunistycznych [30,31,32].

Dzięki poprawie opieki nad pacjentami z NBS oraz coraz skuteczniejszym metodom

leczenia zakaŜeń, obecnie najczęstszą przyczyną zgonów są nowotwory, na które przed 20

r.Ŝ., wg róŜnych autorów, zapada od 40 do 65% pacjentów [11,21,33]. Ogromną większość,

85-90%, stanowią nowotwory wywodzące się z układu limfatycznego, wśród których

przewaŜają chłoniaki nieziarnicze, rzadziej występują białaczki limfoblastyczne lub chłoniaki

Hodgkina. Wśród innych typów nowotworów odnotowano m.in. rdzeniaki zarodkowe

móŜdŜku, ganglioneuroblastoma, gonadoblastoma, mięsaki tkanek miękkich, [34,35,36,37].

Niestety, dość często zespół Nijmegen rozpoznawany jest dopiero po wystąpieniu nowotworu

[38,39,40,41] i/lub nadmiernej reakcji na standardowe leczenie przeciwnowotworowe,

zwłaszcza radioterapię [34,35].

Warto podkreślić, Ŝe częstość występowania nowotworów w NBS jest wyŜsza nie tylko w

porównaniu do zdrowej populacji, ale takŜe w stosunku do innych chorób o genetycznie

uwarunkowanej niestabilności chromosomów, takich jak zespół ataksja teleangiektazja (A-T),

czy anemia Fanconiego (FA) [11,21,42,43].

1.1.3 Charakterystyka zaburzeń na poziomie komórkowym w zespole Nijmegen

Zaburzone kształtowanie się repertuaru układu odporności w NBS

9


Jednym z zasadniczych i stałych objawów zespołu Nijmegen jest złoŜony niedobór

odporności, często cięŜki i bardzo zmienny, z tendencją do pogłębiania się wraz z wiekiem

[21,31,44]. Upośledzona jest zarówno odporność komórkowa, jak i humoralna. Limfocyty

pacjentów z NBS mają znacznie obniŜoną zdolność do proliferacji in vitro pod wpływem

działania róŜnych mitogenów, takich jak m.in. fitohemaglutynina (PHA) i anty-CD3

działające na komórki T, czy przeciwciała anty-IgM stymulujące komórki B [31,45].

Immunofenotypowanie komórek szpiku pacjentów z NBS w róŜnym wieku ujawniło

względną redukcję populacji komórek pre-B, co moŜe być wynikiem częściowego bloku

dojrzewania, przedwczesnego starzenia się komórek lub zaburzonej proliferacji [44]. W krwi

obwodowej stwierdza się obniŜenie odsetka i liczby bezwzględnej limfocytów B CD19+ i

komórek T CD3+, jak równieŜ zaburzenia repertuaru limfocytów B i T, w tym głębokie

niedobory subpopulacji komórek T CD3/CD4+ i CD3/CD8+ oraz izoformy CD4+CD45RA+

[44,45,46].

W zakresie głównych klas immunoglobulin najczęściej występuje niedobór IgA i IgG,

natomiast stęŜenia IgM mogą być zarówno niskie, jak i podwyŜszone, nawet wielokrotnie

powyŜej górnej granicy normy dla wieku [15,19,21,31,46]. Powszechna tendencja do

hipogammaglobulinemii w NBS jest wynikiem zaburzonej syntezy przeciwciał izotypów

innych niŜ IgM, co stało się zrozumiałe kiedy wykazano, Ŝe białko NBN odgrywa istotną rolę

w prawidłowym procesie przełączania klas [47,48]. Warto podkreślić, Ŝe u wszystkich

badanych stwierdza się takŜe niedobory w zakresie jednej lub więcej podklas IgG, z reguły

IgG4 i IgG2, które mogą być maskowane przez prawidłowy poziom całkowitych IgG [21,31].

Niestabilność chromosomowa

Niezwykle charakterystyczną cechą biologiczną komórek pacjentów z zespołem

Nijmegen jest niestabilność chromosomowa, która manifestuje się występowaniem

spontanicznych złamań chromosomów prowadzących do powstawania licznych aberracji

strukturalnych, w szczególności translokacji wymiennych i inwersji [11]. Kariotypy

pacjentów z NBS badane klasycznymi technikami cytogenetycznymi w limfocytach krwi

obwodowej stymulowanych PHA (limfocyty T) są prawidłowe, natomiast w pewnym odsetku

komórek stwierdza się rearanŜacje chromosomów pary 7 i/lub 14, z punktami złamań

powtarzającymi się w prąŜkach 7p13, 7q34, 14q11 i 14q32 [11,15,19,20]. We wszystkich

rearanŜacjach tego typu biorą udział loci genów kodujących receptory limfocytów T (ang. T-

cell receptor; TCR) i łańcuchy cięŜkie Ig. Na podkreślenie zasługuje fakt, Ŝe specyficzne

rearanŜacje chromosomów 7 i 14 występują w NBS wielokrotnie częściej niŜ w populacji

ogólnej; np. t(7;14) około 100-krotnie, a inv(7) nawet 200-400-krotnie [23]. Interesujące jest

10


takŜe stwierdzenie, Ŝe specyficzne rearanŜacje z udziałem chromosomów 7/14 występują

ponad dwukrotnie częściej w NBS niŜ w A-T [23], podobnie jak nowotwory wywodzące się z

układu chłonnego [11,21,42,43]. Inny typ nieprawidłowości chromosomowych dominuje w

komórkach B, w których na skutek fuzji telomerów powstają chromosomy dicentryczne [28].

Ponadto, charakterystyczną cechą komórek chorych z NBS, jak i z A-T jest wzrost liczby

pęknięć i złamań chromosomowych po ekspozycji in vitro na promieniowanie jonizujące

[11].

NadwraŜliwość na promieniowanie jonizujące

Badania wpływu promieniowania jonizującego oraz cytostatyków z grupy tzw.

radiomimetyków (m.in. bleomycyna) in vitro na komórki NBS wykazały podobne skutki jak

w A-T, tj. kilkukrotny wzrost częstości chromosomowych aberracji strukturalnych oraz

obniŜenie przeŜywalności komórek o około 50% [14,28]. Obydwa czynniki indukują

pęknięcia obu nici DNA. Skuteczne usunięcie DNA DSBs wymaga sprawnych mechanizmów

naprawczych [5], które są zaburzone zarówno w NBS, jak i w A-T [49].

W komórkach pacjentów z NBS, podobnie jak z A-T, odmiennie niŜ u osób zdrowych,

obserwuje się fenomen RDS. Sprzyja on utrwalaniu błędów powstałych w procesie replikacji

po napromienieniu lub na skutek działania bleomycyny in vitro [11,14,19] i świadczy o

zaburzonych mechanizmach kontroli cyklu komórkowego w fazie S w obu chorobach [50].

1.1.4. Molekularne podłoŜe zespołu Nijmegen

Gen NBN (dawniej NBS1), zlokalizowany jest na chromosomie 8q21, składa się z 16

eksonów i koduje białko nibrynę, które tworzy multimetryczny kompleks z białkami hMRE11

i hRAD50, zwany w skrócie M/R/N [17,18]. Kompleks M/R/N pełni jedną z kluczowych ról

w kaskadzie naprawy dwuniciowych pęknięć DNA. [17,51].

Do chwili obecnej zidentyfikowano 11 róŜnych mutacji w genie NBN/NBS1

powodujących brak syntezy prawidłowej funkcjonalnie cząsteczki nibryny. Wszystkie

zidentyfikowane mutacje są zlokalizowane w eksonach 6., 7., 8. i 10. [18,30,52]. W ponad

90% przypadków NBS, w tym u wszystkich przebadanych polskich pacjentów, mutacja

załoŜycielska c.657_661del5 występuje na obu allelach genu NBN. Pozostałe mutacje

wykryto w pojedynczych rodzinach, w postaci homozygotycznej lub na jednym allelu, w

połączeniu z mutacją c.657_661del5 na drugim allelu (tzw. złoŜone heterozygoty) [23].

Wszystkie mutacje zidentyfikowane u ludzi uwaŜa się za hipomorficzne, poniewaŜ

umoŜliwiają powstanie częściowo funkcjonalnego białka [52].

11


1.1.5. Rola nibryny w naprawie dwuniciowych pęknięć DNA

Powstanie DNA DSBs, niezaleŜnie od przyczyny, uruchamia całą kaskadę wydarzeń

związanych z ich naprawą. Nibryna odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu stabilności

genomu. Uczestniczy m.in. w przemieszczaniu enzymów naprawczych do miejsc uszkodzeń

nici DNA oraz w regulacji punktów kontrolnych cyklu komórkowego.

Jednym z najwcześniejszych etapów odpowiedzi komórkowej jest fosforylacja białka

ATM (zmutowanego u chorych z A-T produktu białkowego genu ATM). Białko ATM pełni

rolę „czujnika”, przekazującego sygnał o uszkodzeniu, w wyniku którego dochodzi do

fosforylacji szeregu innych białek, m.in. p53 i Chk2 uczestniczących w regulacji punktów

kontrolnych cyklu komórkowego G1/S i G2/M, a takŜe nibryny [53]. Nibryna tworzy

wówczas kompleks funkcjonalny z białkami hMRE11 i hRAD50, zwany M/R/N [17,54].

Białko MRE11 wykazuje aktynowość egzo- i endoneklazy, przygotowując końce pękniętych

nici DNA do ponownego połączenia po naprawieniu uszkodzeń [55]. Białko hRAD50

wchodzi w skład rodziny białek tzw. kompleksu zachowania stabilności chromosomów [56].

Rola nibryny jako elementu składowego kompleksu M/R/N polega na zlokalizowaniu

miejsca uszkodzenia przez wiązanie z białkiem histonowym γH2AX i przekazaniu sygnału do

reszty składowych kompleksu M/R/N [57]. Wszystkie poznane dotychczas mutacje genu NBN

powodują utratę dystalnego, C-końcowego odcinka nibryny, w którym znajduje się kilka

miejsc fosforylowanych przez ATM, jak równieŜ miejsce wiązania cząsteczki nibryny z

białkiem hMRE11 w funkcjonalny kompleks [17,18].

W procesie naprawy DNA DSBs zasadniczą rolę odgrywają mechanizmy rekombinacji:

rekombinacji homologicznej (HR) swoistej dla fazy S i późnej fazy G2 oraz

niehomologicznego łączenia końców (ang. non-homologous end-joining, NHEJ) [5,58].

Niedokładna naprawa DSB moŜe prowadzić do powstawania i kumulacji strukturalnych

aberracji chromosomowych (inwersji i translokacji), a następnie mutagenezy i kancerogenezy

[59]. Jednocześnie utrata kontroli nad przebiegiem cyklu komórkowego w limfocytach

(poprzez białko p53) skutkuje upośledzeniem apoptozy, brakiem zatrzymania cyklu

komórkowego i kontynuacją replikacji DNA pomimo uszkodzenia, prowadząc do akumulacji

zmian genetycznych mogących prowadzić do rozwoju chłoniaków [8].

1.1.6. Inne pierwotne niedobory odporności związane z zaburzeniami naprawy DNA

Znanych jest obecnie kilkanaście chorób, których przyczyną są defekty naprawy

DNA, a ich skutkiem pierwotne niedobory odporności oraz znacznie zwiększone ryzyko

rozwoju nowotworów w młodym wieku, zwłaszcza chłoniaków i białaczek. Pierwsze z tych

12


chorób były wyodrębnione juŜ w połowie lat 60-tych ubiegłego wieku: zespół Blooma (BS)

[60], anemia Fanconiego (FA) [61], zespół ataksja-teleangiektazja (A-T) [62]. W następnych

latach zidentyfikowano kolejne jednostki chorobowe: zespół Nijmegen [13], deficyt ligazy

DNA I (LIG1) [63], zespół podobny do zespołu ataksja-teleangiektazja (ATLD) [64], deficyt

ligazy DNA IV (LIG4) [65], zespół NHEJ 1 (NHEJ1) [66], zespół podobny do NBS (ang.

NBS-like disorder; NBSLD) [67]. W tabeli 1 przedstawiono podobieństwa i róŜnice w obrazie

klinicznym i na poziomie komórkowym pomiędzy ww. chorobami.

Tabela 1. Charakterystyka zespołów związanych z zaburzeniami naprawy podwójnych

pęknięć nici DNA

Zespół Gen Małogłowie Niedobór

odporności

A-T ATM Nie ↓ IgG,

↓ IgA,

limfopenia

ATLD MRE11 Część Nie

pacjentów stwierdzono

NBS NBN Tak ↓ IgG,

↓ IgA,

↑ IgM,

limfopenia

NBSLD RAD50 Tak Nie

DNA

LIG4

DNA LIG4

Część

pacjentów

NHEJ1 NHEJ1 Część

pacjentów

FA FANCA→N Część

pacjentów

stwierdzono

↓ IgG,

↓ IgA,

limfopenia

BLM RECQL3 Tak ↓ IgG,

↓ IgA,

↑ IgM,

Aberracje

chromosomów

7 i 14

NadwraŜliwość

na prom. X i γ

Nowotwory

Tak Tak Białaczki,

chłoniaki,

guzy lite

Tak Tak Brak

doniesień

Tak Tak Chłoniaki,

białaczki,

guzy lite

Tak Tak Brak

doniesień

Nie Tak Chłoniaki,

białaczki

limfopenia,

SCID

Tak Tak MDS,

białaczki

Neutropenia Nie Umiarkowana MDS,

białaczki,

guzy lite

Nie Nie Białaczki,

guzy lite

limfopenia

Skróty:

Ig - Immunoglobuliny

SCID – cięŜki złoŜony niedobór odporności (ang. severe combined immune deficiency)

MDS – zespół mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome)

1.2. CHŁONIAKI NIEZIARNICZE (ang. non-Hodgkin lymphoma – NHL)

1.2.1. Klasyfikacja chłoniaków nieziarniczych

Chłoniaki stanowią heterogenną grupę złośliwych rozrostów układu chłonnego róŜniących

się manifestacją kliniczną, przebiegiem oraz rokowaniem. Powstają w wyniku transformacji

13


prowadzącej do patologicznego rozrostu z reguły jednego rodzaju komórek limfoidalnych

(rozrost klonalny).

Od dziesięcioleci podejmowano próby sklasyfikowania chłoniaków mając świadomość, Ŝe

od tego w duŜym stopniu zaleŜą wyniki ich leczenia. We wcześniejszych systemach

klasyfikacji, Kilońskiej [68] i WF (Working Formulation) [69], na podstawie obrazu

histopatologicznego rozróŜniano chłoniaki o niskiej, pośredniej i wysokiej złośliwości. Stały

postęp wiedzy w zakresie rozwoju i funkcji układu limfatycznego, jak równieŜ biologicznych

patomechanizmów prowadzących do rozwoju chłoniaków oraz wdraŜanie nowych metod

diagnostycznych, w tym cytogenetycznych i molekularnych, miały wpływ na systematyczne

wprowadzanie zmian klasyfikacji tych rozrostów. Doprowadziło to do opracowania załoŜeń

obowiązującej obecnie klasyfikacji WHO [70], opartej na wcześniejszej klasyfikacji REAL

(Revised European-American Classification) [71]. Wykorzystując metody umoŜliwiające

ustalenie pochodzenia tzw. „komórki wyjściowej” (cell of origin) oraz stopień zróŜnicowania

komórek nowotworowych w guzie w klasyfikacji WHO rozróŜnia się trzy zasadnicze

kategorie chłoniaków:

• chłoniaki nieziarnicze wywodzące się z komórek B

• chłoniaki nieziarnicze wywodzące się z komórek T/NK

• chłoniak Hodgkina

Chłoniaki nieziarnicze mogą wywodzić się z komórek będących na róŜnym etapie

róŜnicowania, od wczesnych komórek prekursorowych (pro- i pre- B i T), aŜ po dojrzałe

limfocyty. Stopień zróŜnicowania limfocytów określa się na podstawie profilu antygenów

eksponowanych na powierzchni komórki.

Klasyfikacja WHO 2001 [70] określa typ danego rozrostu na podstawie kilku parametrów,

takich jak: (1) obraz morfologiczny, (2) immunofenotyp, (3) zmiany genetyczne, (4) obraz

kliniczny. W 2008 wprowadzono nową modyfikację klasyfikacji WHO [72].

Pełną klasyfikację rozrostów limfoidalnych wg klasyfikacji WHO 2001 przedstawiono w

Tabeli 1 w Aneksie.

1.2.2. Epidemiologia chłoniaków nieziarniczych

U pacjentów poniŜej 18 roku Ŝycia chłoniaki są trzecią co do częstości (po białaczkach i

guzach mózgu) grupą nowotworów, stanowiącą około 13 % wszystkich złośliwych rozrostów

rozpoznawanych w tym wieku. Chłoniaki nieziarnicze stanowią około 60%, a choroba

Hodgkina około 40%. Standaryzowany współczynnik zachorowalności w Europie i Stanach

Zjednoczonych wynosi 7-9/1 milion dzieci/rok [73], w Polsce szacowany jest na 11/1 milion

14


dzieci/rok. [74]. Szczyt zachorowań u dzieci to przedział wieku 7 – 10 lat; pacjenci przed

ukończeniem 2 roku Ŝycia chorują wyjątkowo. Chłopcy chorują dwa do trzech razy częściej

niŜ dziewczęta [75,76].

Chłoniaki występują w kaŜdym wieku, ale częstość występowania poszczególnych typów

chłoniaków nieziarniczych róŜni się znacznie pomiędzy populacją dziecięcą i populacją

dorosłych. Generalnie, zdecydowana większość chłoniaków nieziarniczych wywodzi się z

limfocytów B. U osób dorosłych przewagę stanowią chłoniaki o niskiej złośliwości i

powolnym przebiegu takie jak chłoniaki grudkowe (35%), rzadziej chłoniaki rozlane z duŜych

komórek (30%) czy chłoniak strefy brzeŜnej z komórek B (10%) [77,78]. W populacji

dziecięcej spotyka się prawie wyłącznie chłoniaki o wysokiej złośliwości, a ich spektrum

ogranicza się do czterech głównych typów: (1) chłoniaki Burkitt/Burkitt-like (BL/BLL) -

około 50% zachorowań, (2) chłoniaki limfoblastyczne (85% z komórek T i 15% z komórek

B) - ponad 30% zachorowań, (3) chłoniaki z duŜych komórek B (DLBCL) - około 10-15% i

(4) chłoniaki anaplastyczne wielkokomórkowe (ALCL) - około 5-10% zachorowań

[76,79,80,81,82,83,84]. Inne chłoniaki, takie jak chłoniak grudkowy (FL) czy chłoniak strefy

brzeŜnej, oraz chłoniak z obwodowych komórek T - występują u dzieci bardzo rzadko

[81,85].

1.2.3 Patogeneza chłoniaków nieziarniczych

Cechą fizjologiczną limfocytów jest duŜa zmienność materiału genetycznego w obrębie

określonych obszarów DNA, pozwalająca na wytworzenie ogromnej ilości (10 8-9 )

immunoglobulin i receptorów limfocytów T swoistych dla niezliczonych antygenów.

Wykorzystywane są do tego następujące mechanizmy: (i) rekombinacji V(D)J (genów Ig i

TCR), (ii) przełączania izotypów (klas) (genów Ig), (iii) somatycznych hipermutacji (genów

Ig).

Te procesy generują ogromną róŜnorodność przeciwciał, ale jednocześnie powodują

niebezpieczeństwo takiej rearanŜacji genów, która moŜe stać się punktem wyjścia dla

chłoniaka. Jedną z podstawowych przyczyn transformacji nowotworowej jest zaburzenie

ekspresji genów, których produkty biorą udział w kontrolowaniu procesów podziału komórki

i/lub wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnałów. Wśród czynników stymulujących

rozrost nowotworowy mogą być zarówno czynniki wewnętrzne jak i zewnętrzne. Wśród

czynników wewnętrznych znaczenie mają: (i) pierwotne (wrodzone) zaburzenia odporności

(m.in. w zespole Nijmegen, czy zespole ataksja teleangiektazja) [11,42,43], (ii) nabyte

zaburzenia odporności (np. w AIDS, czy w wyniku jatrogennej immunosupresji po

15


przeszczepieniach narządów oraz w chorobach z autoagresji) [86,87]. Do czynników

zewnętrznych zaliczamy promieniowanie jonizujące, czy związki chemiczne, ale równieŜ

długotrwałą stymulację antygenami bakteryjnymi lub wirusowymi, bądź ingerencję materiału

genetycznego wirusów w genom gospodarza [88,89,90].

Molekularne mechanizmy onkogenezy

Molekularne podłoŜe kaŜdego rozrostu nowotworowego stanowią zmiany powodujące

zaburzenie struktury i funkcji genomu. Do chwili obecnej zidentyfikowano setki genów, które

mają związek z inicjacją procesu nowotworowego i/lub jego progresją. WyróŜnia się trzy

klasy takich genów: (i) onkogeny, (ii) geny supresorowe, (iii) geny mutatorowe.

Onkogeny są zaktywowaną formą protoonkogenów. Protoonkogeny to fragmenty

prawidłowego DNA człowieka zawierające sekwencje homologiczne do genów onc obecnych

w retrowirusach, które w nomenklaturze określa się jako c-onc. Produktami onkogenów są

białka, które pełnią niezwykle istotne funkcje w komórce, m.in. jako czynniki regulujące

proliferację oraz róŜne etapy cyklu komórkowego, od których zaleŜy jego progresja lub

skierowanie komórki na drogę apoptozy [91]. Aktywacja szeregu onkogenów jest podłoŜem

rozwoju nowotworów wywodzących się z tkanki limfoidalnej, w tym takŜe chłoniaków

nieziarniczych [92].

Geny supresorowe, nazywane inaczej antyonkogenami kodują białka pełniące rolę

hamującą procesy podziału komórki (ang. gatekeepers) lub stabilizującą / integrującą genom

poprzez uczestniczenie w róŜnych szlakach naprawy DNA (ang. caretakers) [93]. Geny

związane z naprawą DNA i utrzymaniem stabilności genomu dziedziczą się autosomalnie

recesywnie, a u osób, u których uszkodzone są w wyniku mutacji oba allele, odnotowuje się

wysoką zachorowalność na nowotwory, zwłaszcza chłoniaki. Przykłady takich chorób to,

m.in., zespół ataksja teleangiektazja (gen ATM), zespół Nijmegen (gen NBN/NBS1), defekt

ligazy DNA IV (gen DNA LIG4) [9,17,87].

Geny mutatorowe odpowiadają za naprawę błędów w strukturze DNA. Do tej grupy

naleŜą geny związane z naprawą błędnie sparowanych zasad (ang. mismatch repair; MMR),

m.in. MSH2, MSH6, MLH1. Nie powodują one bezpośrednio transformacji nowotworowej,

ale poprzez lawinowy wzrost liczby mutacji w obrębie róŜnych genów destabilizują genom i

taką transformację ułatwiają [94,95].

Zmiany genetyczne w chłoniakach nieziarniczych

Mechanizmy genetyczne leŜące u podłoŜa rozwoju chłoniaków są bardzo zróŜnicowane i

obejmują następujące typy zdarzeń [96,97]:

- mutacje (somatyczne) zmieniające strukturę genu,

16


- amplifikacje powodujące zwielokrotnienie liczby kopii genów,

- delecje genów lub ich fragmentów,

- translokacje chromosomowe, w wyniku których gen zostaje przeniesiony w sąsiedztwo

locus innych genów.

Mutacje somatyczne w chłoniakach nieziarniczych dotyczą głównie genów c-myc, bcl-2

(z towarzyszącą translokacją obejmującą locus IgH) i bcl-6 (z translokacją IgH lub

niezaleŜnie od niej) [92,96]. Wykazanie mutacji w genie bcl-6 wskazuje na pochodzenie

rozrostu z centrum rozrodczego węzła chłonnego. Mutacje w genie supresorowym p53,

podobnie jak delecje, prowadzą do utraty jego prawidłowej funkcji w kontroli cyklu

komórkowego [98].

Amplifikacje liczby kopii genów prowadzą do wielokrotnie zwiększonej produkcji białek

odpowiadających za proliferację lub oporność na cytostatyki. W chłoniakach nieziarniczych

wykazano amplifikację genów c-myc, bcl-2 czy REL [99].

Delecje, zwłaszcza w obrębie genów supresorowych (np. p53), prowadzą do utraty ich

funkcji i promocji rozwoju chłoniaków w wyniku braku aktywności w punktach kontrolnych

cyklu komórkowego. W genie p53 dochodzi najczęściej do delecji eksonów od 5 do 8, a

właśnie ten fragment DNA ma zasadniczy wpływ na aktywność biologiczną białka p53 [100].

Znacznie częściej moŜe dochodzić do utraty pojedynczych nukleotydów i tzw. niestabilności

mikrosatelitarnej [96].

RearanŜacje (translokacje) chromosomowe

Opisanie w 1976 roku [101] pierwszej zmiany w kariotypie z komórek chłoniaka Burkitta

w postaci translokacji t(8;14) zapoczątkowało intensywne badania, które, dzięki zastosowaniu

coraz bardziej wyszukanych molekularnych technik cytogenetycznych, umoŜliwiają wnikanie

w istotę zmian genetycznych w róŜnych typach chłoniaków. Najczęściej występują

translokacje zrównowaŜone (wzajemne), stwierdzane u ponad 50% pacjentów z chłoniakami

nieziarniczymi [102], rzadziej translokacje niezrównowaŜone, w wyniku których dochodzi do

delecji lub duplikacji [97]. Translokacje wzajemne są głównym mechanizmem aktywacji

protoonkogenów w chłoniakach B- i T-komórkowych wywodzących się z dojrzałych

limfocytów [103]. W przypadku chłoniaków B-komórkowych elementy regulatorowe

pochodzą z genów dla Ig, natomiast dla T-komórkowych z genów TCR. Przemieszczenie

sekwencji kodujących protoonkogenu w bezpośrednie sąsiedztwo silnego promotora innego

genu skutkuje niekontrolowaną translacją i nadekspresją fizjologicznie nieaktywnych białek,

które biorą udział w regulacji cyklu komórkowego lub przenoszeniu sygnałów wewnątrz

komórki [104].

17


Translokacje w chłoniakach z dojrzałych limfocytów B

Największe zmiany cytogenetyczne zachodzą w chłoniakach z dojrzałych limfocytów B.

W populacji dziecięcej dotyczy to chłoniaka Burkitta i DLBCL.

W patogenezie chłoniaka Burkitta kluczowe znaczenie ma aktywacja onkogenu c-myc.

Najczęściej występuje translokacja t(8;14)(q24;q32) (85% przypadków BL), w wyniku której

onkogen c-myc zostaje przeniesiony w region promotora genu kodującego łańcuchy cięŜkie

immunoglobulin (IGH) na chromosomie 14, rzadziej (10%) w region genu dla łańcuchów

lekkich λ (IGL) na chromosomie 22 - t(8;22)(q24;q11), czy genu dla łańcuchów lekkich κ

(IGK) na chromosomie 2 - t(2;8)(p12;q24) stanowiąca około 5%. Skutkuje to aktywacją

protoonkogenu c-myc i zwiększoną ekspresją jego produktu białkowego – białka c-Myc

stymulującego procesy proliferacji limfocytów poprzez aktywację fazy G2 cyklu

komórkowego [105]. Translokacje onkogenu c-myc towarzyszą głównie chłoniakowi Burkitta

[92], rzadziej DLBCL (15%) czy B-ALL [106, 107].

W około 30% przypadków chłoniaka typu DLBCL stwierdza się translokację

t(14;18)(q32;q21), w wyniku której dochodzi do nadekspresji inhibitora apoptozy, genu bcl-2,

znajdującego się na chromosomie 18q21. WzmoŜona synteza białek Bcl-2 zapobiega

programowanej śmierci limfocytów B, a więc działa jak czynnik immortalizujący komórki B,

niezaleŜnie od sygnałów promujących apoptozę [92]. Nieco rzadziej stwierdza się

translokacje t(8;14)(8q24;14q32) i t(3q27;14q32), zaburzające ekspresję genów c-myc (8q24)

i bcl-6 (3q27) [106,107]. Białko Bcl-6, poprzez działanie supresyjne na proces apoptozy,

pozwala na przeŜycie komórkom z niewielką ilością pęknięć DNA. Nadekspresja Bcl-6

związana z translokacją onkogenu bcl-6 z chromosomu 3 (3q27) w pobliŜe genów dla

łańcuchów cięŜkich IGH - t(3;14) lub lekkich IGL t(3;22) i IGL t(2;3) moŜe prowadzić do

przeŜywania komórek pomimo istniejących zaburzeń w obrębie DNA i ich zwiększonej

proliferacji [108]. Translokacje te są wykrywane w 30-40% przypadków chorych z DLBCL

[109].

Translokacje w chłoniakach T-komórkowych

W chłoniakach T-komórkowych typowym przykładem translokacji jest t(2;5)(p23;q35),

częsta w przypadku ALCL, skutkująca pojawieniem się białka hybrydowego (fuzyjnego)

NPM-ALK. Na skutek fuzji NPM-ALK, ALK posiada konstytutywną aktywność kinazy

tyrozynowej co moŜe skutkować fosforylacją substratów mitogennych i prowadzić do

transformacji nowotworowej [110].

W TLBL, najczęstszym chłoniaku z komórek T w populacji dziecięcej, dochodzi do wielu

zaburzeń cytogenetycznych, obejmujących liczne protoonkogeny (TAL1, TAL2, LMO1,

18


LMO2, HOX11, HOX11L2, LYL1, cMYC, NOTCH1, LCK), co powoduje deregulację ich

ekspresji poprzez przemieszczenie w pobliŜe locus TCRB na chromosomie 7q34 lub łańcucha

TCRD na chromosomie 14q11 i zwiększenie transkrypcji [111]. W 30% przypadków TLBL

dochodzi do uszkodzenia genu TAL1 [112]. U 5-10% chorych z TLBL występują translokacje

powodujące nadekspresję genu HOX11, częściej obejmujące kompleks łańcucha TCRD na

chromosomie 14q11 - t(10;14)(q24;q11), rzadziej locus łańcucha TCRB na chromosomie 7 -

t(7;10)(q35;q24); prowadzą one do transaktywacji ekspresji wielu innych genów biorących

udział w patogenezie TLBL [112,113].

Translokacje powstające w wyniku rearanŜacji genów IG/TCR

Analiza molekularna translokacji w chłoniakach potwierdza, Ŝe głównym mechanizmem

odpowiadającym za ich powstanie są procesy rearanŜacji genów IG oraz TCR zachodzące

wyniku pęknięcia obu nici DNA podczas dojrzewania limfocytów [114,115].

Przykładem translokacji powstałych w wyniku błędów w procesie przełączania klas są

translokacje t(8;14) (IGH/MYC) w chłoniaku Burkitta oraz t(3;14) (IGH/BCL6) w DLBCL.

Świadczą o tym pęknięcia w loci genów kodujących regiony C [115].

Rola wirusów w patogenezie chłoniaków nieziarniczych

Wirusy od dawna były wiązane z onkogenezą, ale bezpośrednie dowody na udział

zakaŜeń wirusowych w etiopatogenezie chłoniaków istnieją dotychczas jedynie dla dwóch

wirusów: EBV (Epstein-Barr virus) dla chłoniaka Burkitta w postaci endemicznej i

postransplantacyjnego zespołu limfoproliferacyjnego (PTLD) oraz wirusa HTLV-I dla

chłoniaka/ białaczki z komórek T typu dorosłych – ATLL (adult T-cell lymphoma/leukemia).

Wirus EBV wiązany jest teŜ z etiopatogenezą DLBCL u pacjentów z zaburzeniami

odporności, z rakiem nosogardła, chorobą Hodgkina, rakiem Ŝołądka [116,117]. Dla takich

wirusów jak: HIV-1 i HIV-2, CMV, HCV, HHHV-8 oraz SV-40 i HTLV-II, istnieją dowody

sugerujące, Ŝe odgrywają one rolę w powstawaniu chłoniaków nieziarniczych, ale roli tej w

pełni nie potwierdzono [118,119].

1.2.4. Chłoniaki nieziarnicze w ogólnej populacji dzieci i młodzieŜy

Objawy kliniczne

Kliniczna manifestacja chłoniaków moŜe być bardzo róŜnorodna i zaleŜy od typu

histologicznego i biologii nowotworu, lokalizacji ogniska pierwotnego oraz stadium

zaawansowania choroby. W przeciwieństwie do chłoniaków występujących u osób dorosłych,

manifestujących się głównie powiększeniem węzłów chłonnych, u dzieci często zajęte są

obszary pozawęzłowe. Chłoniaki dziecięce mogą mieć przebieg bardzo gwałtowny, zwłaszcza

19


dotyczy to chłoniaków limfoblastycznych oraz chłoniaka Burkitta, gdzie czas podwojenia

komórek moŜe dochodzić do kilkunastu godzin i w rezultacie, ponad połowa pacjentów w

momencie rozpoznania ma chorobę bardzo zaawansowaną miejscowo lub rozsianą [82].

Symptomatologia chłoniaków zaleŜy od lokalizacji zmian i szybkości ich rozprzestrzeniania

się:

• W jamie brzusznej częściej rozwijają się chłoniaki B-komórkowe (zwłaszcza chłoniak

Burkitta) a objawami mogą być: bóle brzucha, objawy dyspeptyczne, nudności, wymioty,

zaburzenia pasaŜu jelitowego (niedroŜność, wgłobienie) oraz objawy przedmiotowe:

zniekształcenie powłok, macany palpacyjnie opór w jamie brzusznej. W części

przypadków jednym z pierwszych objawów jest wgłobienie krętniczo-kątnicze.

• W obrębie klatki piersiowej częściej występują chłoniaki limfoblastyczne T-komórkowe

(TLBL), a pierwszymi objawami choroby mogą być: kaszel, nawracające infekcje dróg

oddechowych, ból w klatce piersiowej, wysięk w opłucnej, zespół Ŝyły głównej górnej.

MoŜe teŜ wystąpić objaw Hornera. Gwałtowne narastanie objawów moŜe prowadzić do

niewydolności oddechowej.

• Okolica głowy i szyi najczęściej zajęta jest w chłoniaku Burkitta (zwłaszcza pierścień

Waldeyera), ale teŜ w DLBCL, chłoniakach limfoblastycznych zarówno z komórek B jak

i T, czy ALCL. Obserwuje się powiązania pomiędzy poszczególnymi lokalizacjami, np.

jedna czwarta pacjentów z zajętym pierścieniem Waldeyera ma takŜe zajęty przewód

pokarmowy i odwrotnie, a u pacjentów z zajęciem jąder lub zatok obocznych nosa istotnie

częściej dochodzi do zajęcia opon mózgowych.

• Izolowane zajęcie kości objawiające się bolesnością zajętej okolicy najczęściej występuje

w przebiegu prekursorowego chłoniaka z komórek B lub DLBCL.

• Ucisk rdzenia kręgowego przez nieprawidłową masę zewnątrzoponową moŜe być jednym

z pierwszych objawów chłoniaka Burkitta lub DLBCL i objawiać się nagłą paraplegią.

• Zajęcie OUN moŜe manifestować się bólami głowy, wymiotami, drgawkami, poraŜeniem

nerwów czaszkowych,

• O zajęciu szpiku świadczyć mogą: bladość powłok, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe,,

krwawienia z nosa czy śluzówek jamy ustnej, bóle kości długich.

Stadium zaawansowania NHL określa się wg klasyfikacji St. Jude [120], którą

przedstawiono w tabeli 2.

20


Tabela 2. Klasyfikacja stadiów zaawansowania NHL wg St. Jude

Stadium

I

II

III

IV

Lokalizacja zmian nowotworowych

pojedynczy guz pozawęzłowy lub pojedyńcze umiejscowienie węzłowe (bez

lokalizacji śródpiersiowej i brzusznej)

pojedynczy guz pozawęzłowy z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych;

dwa lub więcej umiejscowień węzłowych po tej samej stronie przepony; dwa

pojedyńcze guzy pozawęzłowe po tej samej stronie przepony z/lub bez zajęcia

regionalnych węzłów chłonnych; pierwotny guz przewodu pokarmowego

z/lub bez zajęcia regionalnych węzłów chłonnych krezkowych – który moŜe

być radykalnie usunięty chirurgicznie

dwa pojedyncze guzy pozawęzłowe po obu stronach przepony; dwie lub

więcej lokalizacji węzłowych po obu stronach przepony; wszystkie pierwotne

guzy w klatce piersiowej; wszystkie rozległe lokalizacje brzuszne; wszystkie

guzy okołordzeniowe

KaŜde z powyŜszych umiejscowień, jeśli współistnieje z zajęciem OUN i/lub

szpiku kostnego

Diagnostyka chłoniaków nieziarniczych u dzieci i młodzieŜy

Podstawą diagnostyki chłoniaków nieziarniczych u dzieci i młodzieŜy jest całościowa

ocena wyników badania podmiotowego i przedmiotowego oraz badań pomocniczych, w tym

badań laboratoryjnych i obrazowych (radiografia, ultrasonografia, tomografia komputerowa,

rezonans magnetyczny, scyntygrafia z uŜyciem Tc99 i Ga, pozytronowa tomografia emisyjna)

Do ostatecznego rozpoznania chłoniaka kluczowe i niezbędne jest badanie histopatologiczne

materiału pobranego z guza, płynu z opłucnej lub otrzewnej, płynu mózgowo-rdzeniowego,

punkcji aspiracyjnej i/lub biopsji szpiku. Standardem w diagnostyce chorób

limfoproliferacyjnych jest badanie histopatologiczne oraz immunohistochemiczne z

zastosowaniem panelu przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko określonym

antygenom komórek chłoniaka [121]. Metody te pozwalają określić nie tylko linię

rozwojową, z której wywodzą się komórki nowotworowe, ale i stopień ich dojrzałości.

Pomocne bywa oznaczanie transferazy nukleotydów terminalnych (Tdt) obecnej tylko w

chłoniakach z komórek prekursorowych, czy białka Bcl-6 związanego z centrum rozrodczym

węzła chłonnego, obecnego tylko w chłoniakach z dojrzałych komórek B. W przypadkach

wątpliwych rolę rozstrzygającą ma wykrycie poszczególnych translokacji chromosomowych,

charakterystycznych dla konkretnych typów chłoniaka, choć badanie cytogenetyczne nie jest

wykonywane powszechnie i jeszcze nie wszędzie jest dostępne. Metodą cytometrii

przepływowej bada się immunofenotyp komórek, (nad)ekspresję onkogenów Bcl-2 czy ALK i

obecność łańcuchów lekkich immunoglobulin κ lub λ. Technika PCR i/lub Split-FISH

21


wykorzystywana jest do wykrywania klonalnych rearranŜacji w genach Ig/TCR lub aberracji

chromosomowych [122,123]. W tabeli 3 przedstawiono róŜnice w w/w badaniach

obserwowane w poszczególnych typach rozrostów.

Tabela 3. RóŜnice w badaniach immunohistochemicznych i cytogenetycznych w

poszczególnych podtypach nieziarniczych chłoniaków wieku dziecięcego.

Marker Burkitt DLBCL pB-LBL T-LBL PTCL ALCL

TdT - - + + - -

CD34 - - + + - -

CD1a - - - +/- - -

CD3 - - - -/+ +/- -/+

CD4 - - - -/+ +/- -/+

CD5 - -/+ - +/- +/- -/+

CD7 - - - +/- +/- -/+

CD8 - - - -/+ -/+ -/+

CD10 + +/- +/- +/- - -

CD19 + + + - - -

CD20 + + +/- - - -

CD30 - -/+ - - -/+ +

CD56 - - - - -/+ -/+

CD79a + + + - - -

Bcl 6 + +/- - - - -

Pax 5 + + + - - -

Alk - - - - - 80% +

Cytogenetyka

t(8;14)

t(2;8)

t(8;22)

t(14;18)

t(8;14)

t(3;14)

t(1;14)

t(11;14)

del TAL1

t(2;5)

t(1;2)

DLBCL- rozlany chłoniak z duŜych komórek B, ,T-LBL- chłoniak limfoblasyczny T-komórkowy, pBLBL –

chłoniak limfoblastyczny z komórek pre-B, ALCL – chłoniak anaplastyczny wielokomórkowy, + dodatni, -

ujemny, +/- często dodatni, -/+ często ujemny

Wykrywanie i identyfikacja zmian genetycznych ma coraz większe znaczenie nie tylko

dla precyzyjnego zakwalifikowania rozrostu do danego podtypu, ale takŜe dla prognozowania

przeŜycia i konieczności intensyfikacji leczenia u chorych z obecnością określonych

translokacji [122] oraz dla opracowania nowych metod leczenia z wykorzystaniem

odpowiednich celów molekularnych [124,125].

Badanie choroby resztkowej (ang. minimal residual disease - MRD)

Rozrosty limfoidalne zawierają klonalne rearranŜacje genów Ig/TCR które mogą być

zidentyfikowane w badaniu MRD. Badanie choroby resztkowej w białaczkach przyczyniło się

do opracowania nowej klasyfikacji pacjentów uwzględniającej grupy ryzyka wyraźnie

róŜniące się rokowaniem (6-letnie EFS 98%, 75% i 20% dla grup o niskim, pośrednim i

22


wysokim ryzyku) [126,127]. Podobne próby zostały podjęte u pacjentów z chłoniakami. O ile

poszukiwanie MRD w szpiku i/lub krwi obwodowej moŜe być efektywne u chorych z

chłoniakami limfoblastycznymi czy chłoniakiem Burkitt/Burkitt-like, o tyle w przypadkach o

mniejszej tendencji do rozsiewu, jak DLBCL czy ALCL, efektywność tych metod spada. W

praktyce, badanie MRD wykonuje się tylko w 3 typach NHL: FL, MCL (mantle cell

lymphoma) i BL, badając obecność translokacji t(14;18), t(11;14) i t(8;14) [128].

1.2.5. Leczenie chłoniaków nieziarniczych u dzieci i młodzieŜy:

W terapii chłoniaków u dzieci znalazły zastosowanie wszystkie metody leczenia

przeciwnowotworowego: chemioterapia, chirurgia i radioterapia. Udział w/w metod jest róŜny

w zaleŜności od lokalizacji, stopnia zaawansowania i immunofenotypu komórek

nowotworowych. Chłoniaki dziecięce zaliczane są do nowotworów o największej dynamice

przebiegu klinicznego. W związku z faktem, Ŝe wielkość frakcji wzrostowej moŜe dochodzić

prawie do 100%, a długość cyklu komórkowego do kilkunastu godzin, są to nowotwory

wybitnie chemiowraŜliwe i u większości chorych wyleczenie moŜna uzyskać samą

chemioterapią. Chirurgia odgrywa rolę marginalną, polegającą na pobraniu materiału do

badania histopatologicznego i ewentualnym usunięciu resztkowej masy pozostałej po

wstępnej chemioterapii. Radioterapia stosowana jest u pacjentów z zajęciem OUN i - coraz

rzadziej - w profilaktyce jego zajęcia. W wybranych przypadkach napromienia się śródpiersie

u pacjentów z zespołem Ŝyły głównej górnej oraz lokalnie resztkową masę guza niemoŜliwą

do weryfikacji histopatologicznej.

Obecnie wyróŜnia się trzy główne grupy chłoniaków wieku dziecięcego, w których

stosuje się odmienną strategię leczenia: (1) chłoniaki limfoblastyczne (głównie z komórek T,

rzadko z prekursorowych komórek B), (2) chłoniaki z dojrzałych komórek B (chłoniaki

Burkitta i DLBCL) oraz (3) chłoniaki anaplastyczne wielokomórkowe – ALCL.

W 1993 roku Anderson i wsp. [129] opublikowali wyniki randomizowanego badania

Children’s Cancer Group (CCG-551), w którym porównali wyniki leczenia chłoniaków

nieziarniczych dwoma róŜnymi protokołami i stwierdzili, Ŝe: (1) róŜne protokoły

chemioterapii wywoływały róŜne efekty w poszczególnych typach chłoniaków; (2) róŜnice w

skuteczności leczenia dotyczyły głównie zaawansowanych stadiów choroby; (3) w

zaawansowanych stadiach skuteczność leczenia pacjentów z chłoniakami limfoblastycznymi

była większa przy stosowaniu programu LSA2-L2 opartego na programie leczenia białaczek

limfoblastycznych, a dla pacjentów z BL na programie COMP.

23


Obecnie w chłoniakach limfoblastycznych strategia leczenia opiera się na stałej

ekspozycji na cytostatyki przez długi okres czasu, podobnie jak ma to miejsce w ALL. Cały

cykl leczenia trwa od 18 do 24 miesięcy. Przeciwna strategia, oparta na krótkich,

intensywnych, powtarzanych kursach chemioterapii okazała się bardzo skuteczna w leczeniu

B-ALL i chłoniaków z dojrzałych komórek B, w tym takŜe w DLBCL [79,130,131].

Natomiast pacjenci z ALCL wymagają odmiennej strategii leczenia ze względu na inne

czynniki prognostyczne i wysoką skłonność do nawrotów. Jednocześnie osiągają oni wysoki

odsetek przeŜyć po wystąpieniu wznowy w porównaniu z pozostałymi typami chłoniaków

[132]. Od kilku lat stosuje się odrębny protokół dla leczenia ALCL [133]. Dla rzadkich

chłoniaków w wieku dziecięcym, takich jak jak chłoniak z obwodowych komórek T/NK czy

chłoniak grudkowy, nie ma jeszcze ustalonego programu leczenia; moŜna stosować program

CHOP lub inne z kliniki dorosłych.

Strategia leczenia chłoniaków limfoblastycznych

W leczeniu TLBL (i znacznie rzadziej BLBL) najczęściej stosowane były kolejne

protokoły grupy BFM (86, 90, 96) lub LSA2-L2 i jego modyfikacje [79,134]. Oba protokoły

obejmowały zastosowanie kolejno faz cytoredukcji, indukcji, konsolidacji i reindukcji

leczenia oraz wielomiesięcznego leczenia podtrzymującego trwającego od 18 – 24 miesięcy

od początku leczenia, z uŜyciem podobnych leków (kortykosterydy, winkrystyna,

antracykliny, L-asparaginaza, cyklofosfamid, metotreksat, cytarabina, 6-merkaptopuryna i 6-

tioguanina), a róŜniły się głównie wcześniejszym stosowaniem L-asparaginazy i wysokich

dawek metotreksatu w programie BFM. Stosowano w nich takŜe profilaktyczne

napromienianie OUN. Ostatnio stosowany program wypracowany przez Europejską Grupę ds.

Leczenia Nieziarniczych Chłoniaków u Dzieci (EICNHL, European Intergroup Cooperation

on Childhood non-Hodgkin Lymphoma) – EURO-LB-02 jest bardzo zbliŜony do

wcześniejszego protokołu grupy BFM, a róŜni się stosowaniem deksametazonu zamiast

prednizonu, rezygnacją z profilaktycznego napromieniania OUN, oraz próbą skrócenia

leczenia z 24 do 18 miesięcy. Nie ma na razie opracowań podsumowujących wyniki leczenia

protokołem EURO-LB-02 ze względu na zbyt krótki okres jego stosowania. Próby skrócenia

leczenia podtrzymującego u pacjentów w I i II stadium zaawansowania do 24 tygodni po 9-

tygodniowej fazie indukcji spowodowały spadek EFS z 88% do 63% [135]. Wydaje się więc,

Ŝe biologiczne podobieństwo do ALL jest waŜniejsze niŜ niskie stadium zaawansowania i

pacjenci wymagają leczenia protokołem bliŜszym leczeniu białaczek [82].

24


Strategia leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B

Podstawą leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B, zwłaszcza chłoniaka Burkitta,

jest utrzymanie wysokiej aktywności cytotoksycznej chemioterapeutyków o róŜnych

mechanizmach działania i odmiennym profilu toksyczności, podawanych w krótkich

odstępach czasu. Takie postępowanie, opierające się na stosowaniu 4–7 dniowych cykli

chemoterapii złoŜonych z kortykosterydów, winkrystyny, cyklofosfamidu, wysokich dawek

metotreksatu, adriamycyny, etopozydu, cytarabiny (w programie LMB) oraz ifosfamidu (w

programie BFM), z utrzymaniem maksymalnie krótkich przerw pomiędzy cyklami oraz

powtarzanej dokanałowej terapii trójlejkowej złoŜonej z metotreksatu, cytarabiny i

hydrokortyzonu, pozwoliło na osiągnięcie 5-letnich EFS ~ 90% [130,131,136].

Wznowy w chłoniakach BL/BLL występują wcześnie, 1/3 jeszcze w trakcie leczenia, stąd nie

ma wskazań do przedłuŜania chemioterapii ponad 6 (program BFM) czy 8 (program LMB 96)

kursów, nawet u pacjentów wysokiego ryzyka.

Istotnym elementem leczenia stała się w ostatnich latach immunoterapia. Najczęściej

wykorzystywane są przeciwciała chimeryczne ludzko-mysie, skierowane przeciwko

antygenom znajdującym się na powierzchni komórek nowotworowych np. anty-CD20

(Rituximab) [137]. Dodatkowe związanie przeciwciała z pierwiastkiem radioaktywnym np.

itrem, pozwala na moŜliwość głębszej jego penetracji (Zevalin – p/ciało anty CD20 + Y 90 )

[124,125].

Problemem jest leczenie nawrotów. Jednym z najczęściej stosowanych protokołów

jest program ICE (ifosfamid, karboplatyna, etopozyd) [138]. Próbowano teŜ stosować

chemioterapię 2-giej linii z uŜyciem deksametazonu, etopozydu, cisplatyny i wysokich dawek

cytarabiny (DECAL), uzyskując osiągnięcie CR u 40% pacjentów i 2-letnie EFS u 33% [139].

Stosując protokoły dla wznów białaczek w TLBL osiągano przeŜycia poniŜej 30% [140,141].

Podobnie przeŜycia zaledwie 10 – 15% opisywane były u dzieci z chłoniakiem Burkitta przy

wznowie lub oporności na leczenie [140,142]. W postaciach nawrotowych lub opornych na

leczenie stosuje się megachemioterapię z auto- lub allogenicznym przeszczepem komórek

macierzystych [82,140,141, 143].

Cytostatyki stosowane w leczeniu chłoniaków charakteryzują się bardzo niskim

indeksem terapeutycznym, a ich mechanizmy działania są wielokierunkowe.

W tabeli 4 przedstawiono charakterystykę głównych cytostatyków stosowanych w

leczeniu chłoniaków nieziarniczych u dzieci.

25


Tabela 4. Charakterystyka głównych cytostatyków stosowanych w leczeniu chłoniaków u

dzieci

Cytostatyk

(skrót)

Winkrystyna

(VCR)

Doksorubicyna

(ADM)

Cyklofosfamid

(CTX)

Metotreksat

(MTX)

Etopozyd

(VP-16)

Cytarabina

(ARA-C)

L-Asparaginaza

(L-Asp)

Cisplatyna

(CDDP)

Ifosfamid

(IF)

Grupa Specyficzność Mechanizm

działania

Alkaloid

pochodzenia

roślinnego

Antybiotyk z

grupy antracyklin

Lek alkilujący,

pochodna iperytu

azotowego

Faza M

Faza S i M

NiezaleŜnie od

fazy cyklu

Uszkadzanie wiązania

kariokinetycznego,

hamuje mitozę

Hamuje biosyntezę

kwasów nukleinowych

Hamuje podziały

komórki poprzez

łączenie z grupami

karboksylowymi,

sulfhydrylowymi i

aminowymi DNA,

RNA i białek

Antymetabolit Faza S Inhibitor

tetrahydrogenazy

folianowej

Półsyntetyczna

pochodna

podofilotoksyny

Antymetabolit

pirymidynowy

Późna faza S i

wczesna faza G2

Faza S

Hamuje mitozę poprzez

interakcję z

topoizomerazą II

Wbudowuje się w

strukturę DNA jako

fałszywy budulec

Enzym Faza S Rozkłada asparaginę,

upośledza biosyntezę

białek i DNA

Związek

nieorganiczny

Lek alkilujący

NiezaleŜnie od

fazy cyklu

NiezaleŜnie od

fazy cyklu

Tworzy trwałe

połączenia z kwasami

nukleinowymi

Hamuje podziały

komórki poprzez

łączenie z grupami

karboksylowymi,

sulfhydrylowymi i

aminowymi DNA,

RNA i białek

Objawy

niepoŜądane

Polineuropatie,

zaparcia, niedroŜność

poraŜenna jelit,

SIADH

Mielosupresja,

uszkodzenie

śluzówek,

kardiotoksyczność,

wyłysienie

Mielosupresja,

wyłysienie,

krwotoczne zapalenie

pęcherza

moczowego,

niepłodność

Mielotoksyczność,

uszkodzenie

śluzówek, wyłysienie

Mielosupresja,

anafilaksja, wtórne

nowotwory

Mielosupresja

Powikłania

zakrzepowe

Neurotoksyczność,

mielosupresja,

uszkodzenie słuchu

Mielosupresja,

neurotoksyczność

Powikłania po chemioterapii

Zastosowanie intensywnej chemioterapii w leczeniu chłoniaków dziecięcych, wiąŜe się ze

znacznym ryzykiem wystąpienia powikłań, w tym zagraŜających Ŝyciu [130,131,144,145]. W

początkowej fazie leczenia moŜe dojść do gwałtownego rozpadu nowotworu i wystąpienia

tzw. „zespołu lizy guza” z zaburzeniami elektrolitowymi, metabolicznymi i objawami ostrej

niewydolności nerek. W późniejszej fazie leczenia moŜe dojść do głębokiej supresji szpiku, z

pancytopenią wymagającą przetoczeń preparatów krwiopochodnych. PrzedłuŜająca się

neutropenia sprzyja rozwojowi cięŜkich, zagraŜających Ŝyciu infekcji, zwłaszcza bakteriami

26


oportunistycznymi i grzybami. Infekcjom sprzyja teŜ uszkodzenie śluzówek przewodu

pokarmowego z głębokimi nadŜerkami, które z jednej strony stanowią wrota zakaŜenia, z

drugiej zaś uniemoŜliwiają pacjentowi przyjmowanie pokarmów. Zapalenie jelita grubego

(typhlitis) prowadzić moŜe do rozwoju zmian martwiczych i cięŜkiej posocznicy. Wszystko to

sprawia, Ŝe leczenie pacjenta z chłoniakiem jest wyjątkowo trudne i wymagające ogromnego

doświadczenia. Jednak, mimo coraz lepszej opieki i wprowadzania nowych leków (np.

Rasburykaza, czynnik wzrostu granulocytów), nadal w najlepszych ośrodkach onkologii

dziecięcej śmiertelność dochodzi do około 3% [130,145] (choć jeszcze kilka lat temu do

10%) i w duŜym stopniu zaleŜy od doświadczenia zespołu leczącego.


W piśmiennictwie, zarówno krajowym, jak i światowym, brakuje doniesień

analizujących dokładniej problemy diagnostyki i leczenia nowotworów u chorych z NBS.

Dostępne opracowania dotyczące wyników leczenia chłoniaków i białaczek u pacjentów z

NBS uwzględniają tyko pojedyncze przypadki [38,39,40,146,147,148,149,150] lub co

najwyŜej kilka [12,30,151,152], w dodatku nie zawsze z dokładnie określonym podtypem

chłoniaka. Według danych opublikowanego w 2000 roku raportu grupy BFM,

podsumowującego wyniki trzech kolejnych wieloośrodkowych programów badań klinicznych

prowadzonych w latach 1986 – 1997 w Niemczech (Hanower, Berlin, Erlangen, Jena,

Wurzburg) oraz Austrii (Wiedeń), w grupie 1569 pacjentów z nowo rozpoznanym

chłoniakiem znalazło się tylko 4 chorych z NBS i 5 chorych z A-T (ataksja- teleangiektazja),

którzy poddani byli leczeniu [153,154]. Jedyna publikacja, w której przedstawiona została

wstępna analiza wyników leczenia grupy chorych z NBS pochodziła z naszego ośrodka [155].

Warto podkreślić, Ŝe chociaŜ zespół Nijmegen występuje generalnie bardzo rzadko, to

prawie połowę pacjentów zarejestrowanych na świecie stanowią chorzy znajdujący się w

polskim rejestrze prowadzonym w Poradni Genetycznej IPCZD (n=120, listopad 2010). Z tej

grupy ponad 70 pacjentów było lub nadal pozostaje pod opieką róŜnych klinik i poradni

IPCZD, co stwarza unikatową szansę na długofalowe obserwacje względnie duŜej liczby

chorych, tak pod kątem historii naturalnej, jak i reakcji na stosowane leczenie.

PowyŜsze przesłanki stanowiły motywację podjęcia wyzwania do podsumowania w

niniejszej pracy własnych, wieloletnich doświadczeń związanych z diagnozowaniem i

leczeniem chłoniaków w unikatowej grupie 19 pacjentów z NBS.

27


Tab. 4. Publikacje dotyczące przypadków leczenia białaczek i chłoniaków u pacjentów z NBS

Autor – rok

publikacji

Gadomski 1997

Liczba

pacjentów

4

Płeć

BD

BD

BD

BD

Wiek

(lata)

BD

BD

BD

BD

Typ NHL Program leczenia Wynik

leczenia

NHL

Wszyscy:

CR, (czas BD)

NHL

NHL

NHL

BFM 86

lub

LMB89

Zgon wczesny

Zgon wczesny

Zgon w CR

Nowak 1999 1 M 7 BLL BFM B-NHL-93 CR 1 rok

Paulli 2000 1 M 8 DLBCL indywidualny Zgon (czas BD)

Seidemann 2000

4

Sobol 2002 2

M

K

K

K

M

M

9

10,5

15,5

6,5

6

10

DLBCL

DLBCL

DLBCL

ALCL

TLBL

TLBL

NHL-BFM-90

NHL-BFM-90

NHL-BFM-90

NHL-BFM-90

BFM NB-NHL93

BFM NB-NHL93

CR, 2,5 lat

Zgon po 5 mies.

CR, 6 lat

Zgon po 1 mies.

CR 1 rok

CR, leczony

Moreno-Perez

2002

1 M 6 DLBCL LMB-89 (gr. A) CR 6 mies

Resnick 2002 1 K 13 AML BD CR 1 rok

Barth 2003 1 K 11 AML/T-NHL BFM 87 CR 2,5 roku

Michallet 2003 1 M 23 T-PLL Pentostatyna CR 7 miesięcy

Pasic 2004 1 K 10 TLBL BFM 90 CR 9 lat

Szczepaniak-

Kubat 2007

2

K

K

18

5

TLBL

preB-ALL

EURO-LB-02

BFM 95

CR 6 miesięcy

Zgon po 6 mies.

Dumic 2007 1 K 17 DLBCL CHOP CR 3 lata

Stockklausner

2008

Kostyuchenko

2009 6

1 K

BD

BD

BD

BD

BD

BD

BD – brak danych

T-PLL – T-cell prolymphocytic leukemia

AML – ostra białaczka mielocytarna

6

9

8

9

11

7

5

6

B-NHL

następnie

ALCL

NHL

B-NHL

B-NHL

NHL

DLBCL

Chłoniak

histiocytarny

R-CHOP

NHL-BFM-95

BD

BD

BD

BD

BD

BD

CR 3 lata

CR 2 lata

CR 8 lat

Zgon 9 lat

CR 6 lat

Zgon 7 lat

Zgon 5,5 lat

Zgon 6 lat

28


II. CEL PRACY

Celem pracy była szczegółowa analiza przebiegu choroby, ocena wybranych parametrów

diagnostycznych oraz podsumowanie wyników leczenia chłoniaków nieziarniczych u chorych

z zespołem Nijmegen objętych opieką Kliniki Onkologii IPCZD w latach 1997-2008.

CELE SZCZEGÓŁOWE

Ocena przebiegu klinicznego i porównanie wybranych parametrów diagnostycznych

chłoniaków nieziarniczych u chorych z NBS i u pacjentów bez zaburzeń odporności

(grupa referencyjna).

Ocena wybranych parametrów odporności humoralnej, komórkowej i zakaŜeń

wirusowych oraz określenie ich przydatności we wczesnej diagnostyce chłoniaków w

NBS.

Ocena wyników leczenia chłoniaków nieziarniczych w grupie chorych z NBS i w

grupie referencyjnej w zaleŜności od typu chłoniaka, stosowanego protokołu i dawek

kluczowych cytostatyków.

• Opracowanie modelu opieki pediatryczno – onkologicznej dla chorych z zespołem

Nijmegen.

29


III. MATERIAŁ I METODY

3.1. MATERIAŁ

Analizą objęto łącznie 124 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi leczonych w

Klinice Onkologii IPCZD w latach 1997 – 2008.

Grupę badaną stanowiło 19 chorych z zespołem Nijmegen (NBS), 8 płci męskiej i 11

płci Ŝeńskiej, w wieku od 3,8 do 23,9 lat (mediana 10,2 lat). U wszystkich pacjentów

potwierdzono obecność mutacji 675del5 na obu allelach genu NBN.

Grupę referencyjną (GR) stanowiło 105 pacjentów z chłoniakami i bez zaburzeń

odporności, 62 płci męskiej i 43 płci Ŝeńskiej, w wieku od 1 roku do 18 lat (mediana 10,2 lat).

3.2. METODY

Praca ma charakter retrospektywny. Analizie poddano dokumentację medyczną obu

grup pacjentów. Porównano przebieg procesu diagnostycznego, terapeutycznego oraz

wyników leczenia chłoniaków nieziarniczych u chorych z zespołem Nijmegen (N=19) i

chorych bez zaburzeń odporności (N=105). Analizowane parametry przedstawiono poniŜej.

Przed rozpoczęciem pracy uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej.

3.2.1. Ocena postępowania diagnostycznego

Wywiad

W kaŜdym przypadku analizowano wywiad chorobowy dotyczący pierwszych objawów

sugerujących rozwój chłoniaka i ich dynamikę, od momentu pojawienia się objawów do

chwili ustalenia rozpoznania chłoniaka. Ponadto, u pacjentów z NBS wywiad uzupełniony

został informacjami o schorzeniach współistniejących oraz substytucji doŜylnymi preparatami

immunoglobulin.

Badanie kliniczne

Wszyscy pacjenci poddani byli badaniu przedmiotowemu z oceną stanu ogólnego oraz

następujących objawów: obiektywnej duszności, obecności patologicznych zmian skórnych

oraz objawów skazy krwotocznej na skórze i śluzówkach, powiększenia obwodowych

węzłów chłonnych, wątroby, śledziony, ślinianek, zmian osłuchowych nad polami płucnymi i

sercem, patologicznych objawów neurologicznych.

Badania laboratoryjne

Podstawowe badania laboratoryjne wykonywane były w Zakładzie Diagnostyki

Laboratoryjnej IPCZD. Analizowano wyniki następujących badań:

30


1. Morfologia krwi z rozmazem (w momencie rozpoznania chłoniaka oraz w trakcie oceny

toksyczności chemioterapii wg kryteriów CTC v3,0)

2. StęŜenie dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH) w surowicy krwi (w chwili ustalenia

rozpoznania chłoniaka). W związku z uŜywaniem róŜnych aparatów do oznaczeń (w latach

1997-2000 aparat DIMENSION firmy Siemens, od roku 2001 do 2008 aparat ADVIA 1800

firmy Siemens) oraz róŜnymi zakresami wartości prawidłowych, wyniki przedstawiono jako:

(n) – wartości prawidłowe, (1n


4d. Wykrywanie DNA/RNA wirusów

Obecność HBV DNA i HCV RNA wykrywano w surowicy krwi przy uŜyciu testów

komercyjnych: Cobas Amplicor HBV monitor i Amplicor HCV wersja 2 (Roche Diagnostics,

Branchburg, USA). Obecność EBV DNA w limfocytach krwi obwodowej wykrywano

metodą ilościowego Real-Ti. Obecność CMV DNA w leukocytach krwi obwodowej

wykrywano techniką PCR opracowaną przez Kapustę i wsp. [159].

Badania immunologiczne i wirusologiczne ww. grupy pacjentów były prowadzone w

Pracowni Diagnostyki Immunologicznej i Biologii Molekularnej Zakładu Mikrobiologii i

Immunologii Klinicznej IPCZD ramach grantów finansowanych przez:

- Komitet Badań Naukowych (granty nr 4 S405 035 05 i 4 P05E 073 14)

- Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa WyŜszego (granty nr N N407 1714 34 i 2 P05A 118 29

- IPCZD, działalność statutowa (grant wewnętrzny nr S91/06).

Diagnostyka obrazowa

Wszystkie badania obrazowe wykonywano w Zakładzie Diagnostyki Obrazowej IPCZD.

Badania ultrasonograficzne (USG)

USG jamy brzusznej i okolicy zajętych węzłów obwodowych wykonywano u wszystkich

pacjentów z NBS i grupy referencyjnej po 6-cio godzinnym okresie głodzenia. Oceniano:

wielkość, strukturę i ewentualne naciekanie narządów miąŜszowych, obecność

powiększonych węzłów chłonnych i ich echogeniczność, a takŜe zrastanie się ich w pakiety.

Rezonans magnetyczny (MR)

Badanie MR wykonywano aparatem Simens Maestro Sonata Plus 1,5T.

W grupie pacjentów z NBS było to badanie podstawowe. Oceniano zajęcie szyi, śródpiersia,

narządów jamy brzusznej i miednicy małej, kanału kręgowego i okolicy przykręgosłupowej,

mózgowia i twarzoczaszki, oraz obwodowych węzłów chłonnych. U pacjentów z grupy

referencyjnej badanie wykonywano w przypadku podejrzenia zajęcia kanału kręgowego i

okolicy przykręgosłupowej.

Badanie radiologiczne (Rtg) klatki piersiowej

Badania rentgenowskie wykonywano aparatem PROTEUS XR/a – PRESTIGE SI.

Rtg klatki piersiowej wykonywano powszechnie u pacjentów z grupy referencyjnej. U

pacjentów z NBS, ze względu na nadwraŜliwość na promieniowanie jonizujące, badanie to

wykonywano wyjątkowo, głównie u chorych z zespołem Ŝyły głównej górnej oraz u

pacjentów z płynem w jamach opłucnowych przed i po załoŜeniu drenaŜu.

Tomografia komputerowa (TK)

32


Badanie TK wykonywano aparatem LIGHT SPEED PRO16. Obrazowanie TK klatki

piersiowej i szyi oraz jamy brzusznej i miednicy małej wykonywano u wszystkich pacjentów

z grupy referencyjnej w momencie ustalania rozpoznania, natomiast badanie mózgu,

twarzoczaszki i innych rejonów w zaleŜności od wskazań.

U pacjentów z NBS nie wykonywano badań diagnostycznych metodą TK z uwagi na

nadwraŜliwość na promieniowanie jonizujące.

Ocena cytomorfologiczna i immunofenotypowa materiału z guza

Badania były wykonywane w Zakładzie Patologii IPCZD oraz weryfikowane w Zakładzie

Patologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w Warszawie.

U wszystkich pacjentów pobierano węzeł chłonny w całości metodą chirurgiczną, a w

wybranych przypadkach wykonywano równieŜ biopsję innych narządów. Materiał tkankowy

słuŜył do badań histologicznych (barwienie hematoksyliną i eozyną) i badań

immunohistochemicznych (barwienia skrawków parafinowych i mroŜonych z uŜyciem

szerokiego panelu przeciwciał monoklonalnych i poliklonalnych wykrywających określone

epitopy: CD1a, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD19, CD20, CD30, CD45, CD56,

CD79a, Bcl2, Bcl6, ALK-1, Tdt, IgG, IgA, IgM, anty-Ig kappa, anty-Ig lambda). Uzyskane

wyniki były podstawą do ustalenia rozpoznania i klasyfikacji rozrostów limfoidalnych.

Ze względu na brak moŜliwości reklasyfikacji materiału biopsyjnego z wszystkich

chłoniaków zgodnie z najnowszą klasyfikacją WHO 2008 [72] utrzymano klasyfikację WHO

2001 [71].

Stadium zawansowania chłoniaka oceniano według obowiązującej klasyfikacji

zaproponowanej przez Sharon Murphy [120] – Tabela 2 (Wstęp)

3.2.2. Ocena procesu i wyników leczenia

Oddzielnie analizowano przebieg leczenia chłoniaków B- i T-komórkowych.

Szczegółowe protokoły leczenia chłoniaków nieziarniczych z komórek B (wg programów

LMB89 i LMB2001) oraz chłoniaków nieziarniczych z komórek T (wg programów BFM90 i

EURO-LB02) zamieszczono w Aneksie.

Skuteczność leczenia chłoniaków nieziarniczych z komórek B oceniano zgodnie z

protokołem po kolejnych kuracjach: COP, CYM1, Sekwencji 1, CYVE2, Sekwencji 4.

Skuteczność leczenia chłoniaków nieziarniczych z komórek T oceniano w 33 dobie protokołu

I oraz po zakończeniu kaŜdego kolejnego protokołu: I, M, II, leczenia podtrzymującego.

Skuteczność leczenia oceniano w oparciu o następujące kryteria:

33


- całkowita remisja (CR, ang. complete remission): brak obecności guza w badaniu

klinicznym i badaniach dodatkowych,

- częściowa remisja (PR, ang partial remission): zmniejszenie pierwotnej masy guza ≥ 50%,

- stabilizacja (SD, ang. stabilization of disease): zmniejszenie masy guza o mniej niŜ 50%,

- progresja (PD, ang. progressive disease): powiększenie masy guza o ponad 25% lub

pojawienie się nowych ognisk nowotworu.

Toksyczność leczenia oceniano wg powszechnie obowiązujących kryteriów CTC AE v

3.0 (od ang. Common Terminology Criteria Adverse Events).

Dawki leków były modyfikowane w zaleŜności od stanu klinicznego, przebytych

powikłań oraz okresu leczenia.

Ze względu na odmienną strategię postępowania i modyfikacje dawki stosowanych leków

u pacjentów z NBS przed i po roku 2000, podzielono ich na 2 grupy celem porównania

uzyskanych wyników leczenia:

grupa I – pacjenci leczeni w latach 1997 – 2000, którzy otrzymywali dawki leków poniŜej

80% zalecanej dawki obliczanej na m 2 powierzchni ciała (10 chorych),

grupa II – pacjenci leczeni w latach 2001 - 2008, u których dawki leków przekraczały 80%

zalecanej dawki obliczanej na m 2 powierzchni ciała (8 chorych).

Jedna pacjentka z grupy II nie była leczona chemioterapią (decyzja rodziców).

3.2.3. Analiza statystyczna

Analiza czasu przeŜycia, definiowanego jako czas od chwili ustalenia rozpoznania do daty

ostatniej obserwacji lub zgonu, została przedstawiona w oparciu o model Kaplana-Meyera,

grupy porównywano testem log-rank.

W analizie parametrów jakościowych (objawy kliniczne, lokalizacja choroby, zajęcie

szpiku i oun) wykorzystano test chi-kwadrat, przy małej liczebności grup stosowano

poprawkę Yatesa i dokładny test Fishera. Dla parametrów, w przypadku których występowało

więcej klas niŜ dwie (a zatem tworzone były tablice wielopolowe) posługiwano się testami

Pearsona chi-kwadrat i największego prawdopodobieństwa chi-kwadrat.

W analizie cech ilościowych które nie spełniały warunku rozkładu normalnego, co zostało

sprawdzone testem Kołmogorowa-Smirnowa, (długości wywiadu chorobowego, stadium

zaawansowania chłoniaka, wartości LDH), wnioskowanie statystyczne zostało oparte na

teście nieparametrycznym Mann-Whitney (Wilcoxon). Istotność statystyczną stwierdzano

przy p


IV. WYNIKI

4.1. Ogólna charakterystyka pacjentów z NHL

Charakterystykę obu grup pacjentów (z NBS i GR) leczonych z powodu chłoniaków

przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6. Charakterystyka pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej leczonych z powodu

NHL

NBS

GR

n=19 % n=105 %

Płeć (M : K) 8 : 11 42 : 58 62 : 43 59 : 41

Wiek (lata)

Mediana

Zakres

Typ chłoniaka

B-NHL

BLBL

BL

DLBCL

10,2

3,8 –23,9

10

-

3

7

53

-

16

37

10,2

1,0 – 18,0

79

7

60

12

75

7

56

12

T-NHL

TLBL

PTCL

ALCL

Stadium zaawansowania

I

II

III

IV

Zajęcie szpiku i/lub oun

Tylko szpik

Tylko oun

Szpik i oun

LDH

Norma

N< x 2N

Pierwotna lokalizacja

Śródpiersie

Jama brzuszna

Obwodowe węzły chłonne

Okolica przykręgosłupowa

Nosogardło

OUN

Kości

Inne

9

8

1

-

1

2

12

4

3

-

1

9

5

5

9

2

4

2

1

-

-

1

47

42

5

-

5

11

63

21

16

-

5

48

26

26

48

11

21

11

5

-

-

5

26

20

-

6

5

18

45

37

23

10

4

32

29

44

28

40

9

4

8

6

6

2

25

19

-

6

5

17

43

35

22

10

4

30

28

42

27

38

9

4

8

6

6

2

35


Płeć.

Proporcje płci prezentowały się odmiennie; w grupie pacjentów z NBS proporcja

dziewcząt do chłopców wynosiła 3:2, w grupie referencyjnej 2:3. RóŜnica nie była istotna

statystycznie (p=0,2306).

Wiek.

Mediana wieku zachorowania na chłoniaka w obu grupach wynosiła 10,2 lat

(p=0,9004), zakres u chorych z NBS 3,8- 23,9 lat, w grupie referencyjnej 1,0-18,0 lat.

Rodzaj chłoniaka.

Wśród pacjentów z NBS chłoniaki z komórek B i T występowały ze zbliŜoną

częstością (53% i 47%), wśród pacjentów z grupy referencyjnej przewaŜały chłoniaki B-

komórkowe (74%) (Tabela 5, Rycina 1). RóŜnica pomiędzy grupami była istotna

statystycznie (p=0,0439).

NBS

G

26%

47% B-NHL

53%

T-NHL

B-NHL

T-NHL

74%

Ryc. 1. Częstość występowania poszczególnych typów chłoniaków u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

Stadium zaawansowania.

Chłoniaki w I i II stadium zaawansowania rozpoznano u 16% chorych z NBS i 22%

chorych w grupie referencyjnej, w stadium III odpowiednio u 63% i 43%, w stadium IV u

21% i 35% (Rycina 2). RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,4978).

36


70

60

63

Odsetek pacjentów

50

40

30

20

10

5

5

11

17

43

21

35

NBS

GR

0

I II III IV

Rycina 2. Rozkład stadium zaawansowania chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

Zajęcie szpiku i OUN.

Zajęcie szpiku stwierdzono u 3 (16%) pacjentów z NBS i 23 (22%) chorych w grupie

referencyjnej, szpiku i ośrodkowego układu nerwowego odpowiednio u jednego chorego (5%)

z NBS i 4 chorych (4%) z grupy referencyjnej. Izolowane zajęcie OUN występowało u 10

(10%) pacjentów bez zaburzeń odporności (Rycina 3). Nie stwierdzono róŜnic istotnych

statystycznie (p=0,6513).

25

22

Odsetek pacjentów

20

15

10

5

16

10

5

4

NBS

GR

0

0

szpik oun szpik i oun

Rycina 3.Zajęcie szpiku i/lub OUN w chłoniakach u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

StęŜenie LDH.

Wysokie stęŜenia LDH, tj. przekraczające dwukrotnie górną granicę normy, częściej

obserwowano u pacjentów z grupy referencyjnej (42%) niŜ u pacjentów z NBS (26%).

Wartości powyŜej górnego zakresu normy, ale nie przekraczające jej dwukrotnej wartości

stwierdzono w obydwu grupach z podobną częstością (26% w NBS i 28% w grupie

referencyjnej). Prawidłowe stęŜenia LDH występowały u prawie połowy (48%) chorych z

NBS i u 30% chorych w grupie referencyjnej (Rycina 4). RóŜnice nie były istotne

statystycznie (p=0,3334).

37


60

50

48

42

odsetek pacjentów

40

30

20

30

28

26 26

NBS

GR

10

0


4.2. Charakterystyka pacjentów z B-NHL

Szczegółową charakterystykę obu grup pacjentów (z NBS i GR) leczonych z powodu

chłoniaków B-komórkowych przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7. Charakterystyka pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej leczonych z powodu

B-NHL

B-NHL

(%)

Płeć (M : K) 3 : 7

(30:70)

Wiek (lata)

Mediana

Zakres

Stadium zaawansowania

I

II

III

IV

Zajęcie szpiku i/lub oun

Tylko szpik

Tylko oun

Szpik i oun

LDH

Norma

N< x 2N

Pierwotna lokalizacja

Śródpiersie

Jama brzuszna

Obwodowe węzły

chłonne

Okolica

przykręgosłupowa

Nosogardło

Oun

Kości

Inne

10,5

4– 23,9

1 (10)

2 (20)

6 (60)

1 (10)

-

-

1 (10)

5 (50)

3 (30)

2 (20)

3 (30)

2 (20)

1 (10)

2 (20)

1 (10)

-

-

1 (10)

NBS (n=10)

BLBL

BL/BLL

DLBCL

B-NHL

N=0 N=3 N= 7 (%)

- 1 : 2 2 : 5 51 : 28

(65:35)

- 6,1

4- 8,5

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

1

2

-

-

-

-

2

1

-

1

1

-

-

1

-

-

-

11,5

4,5-23,9

1

1

4

1

-

-

1

3

2

2

2

1

1

2

-

-

-

1

9.9

4– 23,9

5 (6)

16 (20)

35 (44)

23 (30)

12 (15)

7 (9)

4 (5)

26 (33)

24 (30)

29 (37)

6 (8)

42 (53)

6 (8)

4 (5)

8 (10)

5 (6)

6 (8)

2 (3)

GR (n=79)

BLBL

BL/BLL

DLBCL

N=7 N=60 N= 12

4 : 3 42 : 18 5 : 7

6,9

1,0-11,8

-

-

2

5

2

1

2

1

2

4

-

2

-

-

-

3

2

-

9,3

1,4-17,1

3

12

27

18

10

6

2

20

16

24

-

40

2

4

7

2

3

2

14,2

10,3-16,7

2

4

6

-

-

-

-

5

6

1

6

-

4

-

1

-

1

-

39


Płeć.

Obserwowano odwrotną proporcję płci w zachorowaniach na chłoniaki B-komórkowe

wśród pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej: w pierwszej przewaŜały dziewczęta (70%),

w drugiej - chłopcy (65%). RóŜnica była istotna statystycznie (p=0,0449).

Na DLBCL w obydwu grupach częściej chorowały dziewczęta, w proporcjach 1:2,5 wśród

chorych z NBS i 1:1,4 w grupie referencyjnej (p=0,3469)

Wiek.

Mediana wieku zachorowania wynosiła 10,5 lat u pacjentów z NBS i 9,9 lat w grupie

referencyjnej (p=0,2050) i róŜniła się w poszczególnych podtypach: odpowiednio 6,1 roku i

9,3 roku dla BL/BLL (p=0,0613) oraz 11,5 i 14,2 roku dla DLBCL (p=0,0572).

Rodzaj chłoniaka.

W grupie chorych z NBS przewaŜali pacjenci z rozlanymi chłoniakami z duŜych

komórek B – DLBCL: 7 z 10 (70%) chorych, pozostali trzej (30%) rozwinęli chłoniaki

BL/BLL. Wszyscy pacjenci z DLBCL reprezentowali fenotyp wywodzący się z

aktywowanych limfocytów B (CD10-, Bcl6-).

W grupie referencyjnej dominowali pacjenci z chłoniakami BL/BLL: 60 z 79 (76%)

chorych. Znacznie mniejsze grupy stanowili chorzy z DLBCL - 12 (15%) i BLBL – 7 (9%).

Ten ostatni podtyp B-NHL obserwowano jedynie u pacjentów z grupy referencyjnej.

U 8 z 12 chorych z grupy referencyjnej określono fenotyp DLBCL, 7 reprezentowało

fenotyp wywodzący się z komórek centrum rozrodczego węzła chłonnego (GC).

RóŜnice w częstości występowania podtypów B-NHL pomiędzy obu grupami były

istotne statystycznie (p=0,0032).

Na rycinie 6 przedstawiono podtypy B-NHL występujące w grupie chorych z NBS i w

grupie referencyjnej.

NBS

GR

0%

15%

9%

30%

BLBL

BL

DLBCL

BLBL

BL

DLBCL

70%

76%

Rycina 6. Częstość występowania poszczególnych podtypów B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

40


Stadium zaawansowania.

W obu grupach przewaŜały chłoniaki w III stadium zaawansowania: 60% (6

pacjentów) w grupie NBS i 44% (35 pacjentów) w grupie referencyjnej. W IV stadium

zaawansowania leczono 1 (10%) pacjenta w grupie NBS (DLBCL) i 23 (30%) w grupie

referencyjnej (18 BL i 5 BLBL). Chorzy w I i II stadium zaawansowania stanowili w obu

grupach około 30%. RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,6030) (Rycina 7).

70

60

60

Odsetek pacjentów

50

40

30

20

10

10

6

20

20

44

10

30

NBS

GR

0

I II III IV

Rycina 7. Porównanie stadium zaawansowania B-NHL u pacjentów z NBS i GR

W przypadku DLBCL w I i II stadium zaawansowania rozpoznano chorobę u 2 z 7 (29%)

chorych z NBS i 6 z 12 (50%) chorych z grupy referencyjnej. U większości pacjentów w momencie

rozpoznania chłoniaka stwierdzano stadium III: u 4 (57%) chorych z NBS i u 6 (50%) chorych z grupy

referencyjnej. W stadium IV chłoniaka rozpoznano tylko u 1 pacjenta z NBS. RóŜnice pomiędzy

grupami nie były istotne statystycznie (p=0,3642)

Zajęcie szpiku i OUN.

Zajęcie szpiku i OUN stwierdzono u 1 pacjenta z NBS i 4 (4%) z grupy referencyjnej.

Izolowane zajęcie szpiku lub OUN stwierdzono tylko u chorych z grupy referencyjnej,

odpowiednio w 15% i 9%, p=0,0602 (Rycina 8).

16

15

14

Odsetek pacjentów

12

10

8

6

4

9

10

4

NBS

GR

2

0

0 0

szpik oun szpik i oun

Rycina 8. Zajęcie szpiku i OUN w B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

41


W DLBCL nie obserwowano zajęcia szpiku ani OUN wśród pacjentów grupy

referencyjnej; u chorych z NBS w jednym przypadku doszło do zajęcia szpiku i OUN

(p=0,4223).

StęŜenie LDH.

StęŜenia LDH w surowicy krwi chorych z chłoniakami B-komórkowymi utrzymywały

się w granicach prawidłowych u połowy pacjentów z NBS i jednej trzeciej chorych z grupy

referencyjnej, natomiast u 30% chorych w obu grupach były podwyŜszone, ale nie

przekraczały dwukrotnej wartości normy (Rycina 9). Wysokie stęŜenia, tj. przekraczające

dwukrotnie lub więcej wartości prawidłowe stwierdzono u 20% chorych z NBS i 37%

chorych grupy referencyjnej. RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,5138).

60

50

50

odsetek pacjentów

40

30

20

33

30

30

20

37

NBS

GR

10

0


chłonnych rozpoznano u 1 chorego (10%) z NBS i 6 (8%) chorych z grupy referencyjnej.

Stosunkowo często w grupie chorych z NBS obserwowano lokalizację przykręgosłupową: u

2 z 10 (20%) pacjentów, w porównaniu do 4 z 78 (5%) chorych z grupy referencyjnej.

Lokalizacja ogniska pierwotnego w nosogardle dotyczyła 1 chorego (10%) z NBS i 8 chorych

(10%) z grupy referencyjnej. Pierwotne zajęcie kości lub OUN obserwowano jedynie wśród

pacjentów bez zaburzeń odporności, odpowiednio u 6 (8%) i 5 (6%). Porównanie lokalizacji

pierwotnej NHL w obu grupach przedstawiono graficznie na rycinie 10.

60

54

50

odsetek pacjentów

40

30

20

10

0

30

6

20

10

8

20

5

10 10

8

6

0 0

10

3

NBS

GR

śródpiersie

jama brzuszna

węzły obwodowe

przykręgosłupowo

nosogardło

oun

kości

inne

Rycina 10. Lokalizacja ogniska pierwotnego B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

W przypadku DLBCL w obu grupach pacjentów przewaŜała lokalizacja ogniska

pierwotnego w śródpiersiu: u 50% chorych z grupy referencyjnej i 29% chorych z NBS

(p=0,3615). W obwodowych węzłach chłonnych pierwotną lokalizację stwierdzano u 33%

chorych z grupy referencyjnej i 14% chorych z NBS (p=0,3631). Okolica przykręgosłupowa

z wnikaniem do kanału kręgowego stanowiła pierwotną lokalizację u 29% chorych z NBS;

nie stwierdzano takiego przypadku u chorych z grupy referencyjnej. Ognisko pierwotne

DLBCL w kościach i nosogardle stwierdzano tylko w grupie referencyjnej, po jednym

przypadku.

4.3. Charakterystyka pacjentów z T-NHL

Szczegółową charakterystykę obu grup pacjentów (z NBS i GR) leczonych z powodu

chłoniaków T-komórkowych przedstawiono w Tabeli 7.

43


Tabela 7. Charakterystyka pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej leczonych z powodu

T-NHL

T-NHL

(%)

Płeć (M : K) 5 : 4

(56:44)

Wiek (lata)

Mediana

Zakres

Stadium zaawansowania

I

II

III

IV

Zajęcie szpiku i/lub oun

Tylko szpik

Tylko oun

Szpik i oun

LDH

Norma

N< x 2N

Pierwotna lokalizacja

Śródpiersie

Jama brzuszna

Obwodowe węzły chłonne

Okolica

przykręgosłupowa

Nosogardło

Oun

Kości

Inne

10,5

3,8– 19

-

-

6 (67)

3 (33)

3 (33)

-

-

4 (44)

2 (22)

3 (33)

6 (67)

-

3 (33)

-

-

-

-

-

NBS (n=9)

TLBL PTCL ALCL T-NHL

N=8 N=1 N= 0 (%)

5 : 3 0 : 1 - 12 : 14

(44:56)

10,8

3,8- 19

-

-

5

3

3

-

-

4

2

2

6

-

2

-

-

-

-

-

8,0

-

-

-

1

-

-

-

-

-

-

1

-

-

1

-

-

-

-

-

- 11,0

2,6– 18

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

12 (46)

14 (54)

11 (41)

3 (11)

-

6 (23)

5 (19)

15 (58)

22 (85)

1 (4)

2 (7)

-

-

1 (4)

-

-

GR (n=26)

TLBL PTCL ALCL

N=20 N=0 N= 6

9 : 11 - 3 : 4

10,4

2,8-18

-

-

7

13

11

2

-

2

3

15

18

1

1

-

-

-

-

-

- 12,7

2,6-16

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

5

1

-

1

-

4

2

-

4

-

1

-

-

1

-

-

Płeć.

W T-NHL proporcja chłopców do dziewcząt wyniosła 5:4 (1,3:1) w grupie NBS i 4:5

(1:1,3) w grupie referencyjnej (p=0,7112), w TLBL odpowiednio 1,7:1 oraz 1:1,2

Wiek.

Mediana wieku zachorowania na T-NHL w obu grupach była zbliŜona: 10,5 oraz 11

lat, podobnie w TLBL: 10,8 i 10,4 lat, odpowiednio u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej, róŜnica nie była istotna statystycznie (p=0,6807 i p=0,9451).

Rodzaj chłoniaka.

W obu grupach przewagę stanowili pacjenci z rozrostem z prekursorowych komórek T

(TLBL): 8 z 9 (89%) chorych z NBS i 20 z 27 (73%) chorych grupy referencyjnej. U 7 (27%)

44


pacjentów grupy referencyjnej rozpoznano ALCL; tego podtypu chłoniaka nie obserwowano

u pacjentów z NBS. U jednej chorej z NBS rozpoznano chłoniaka z obwodowych komórek T

(PTCL), typ angioimmunoblastyczny (AILT); przypadków PTCL nie stwierdzano wśród

pacjentów grupy referencyjnej. RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,0787).

Na rycinie 11 przedstawiono podtypy T-NHL występujące w grupie chorych z NBS i

w grupie referencyjnej.

NBS

GR

11% 0% TLBL

27%

PTCL

ALCL

0%

TLBL

PTCL

ALCL

73%

89%

Rycina 11. Częstość występowania poszczególnych podtypów T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej.

Stadium zaawansowania.

W obu grupach chłoniaka rozpoznawano w III lub IV stadium zaawansowania (Ryc. 4.3.4.),

stadium IV częściej (54% chorych) stwierdzano w grupie referencyjnej niŜ wśród pacjentów z NBS

(33%). RóŜnice nie były statystycznie istotne (p=0,2886) (Rycina 12).

80

70

67

Odsetek pacjentów

60

50

40

30

20

46

33

54

NBS

GR

10

0

0 0 0 0

I II III IV

Rycina 12. Porównanie stadium zaawansowania T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

W przypadku TLBL w grupie NBS przewaŜali pacjenci w stadium III (62,5%),

pozostali prezentowali stadium IV (37,5%). W grupie referencyjnej proporcje przedstawiały

45


się odwrotnie: u większości pacjentów chłoniaka rozpoznano w stadium IV (65%), u

pozostałych 35% w stadium III. RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,1854).

Zajęcie szpiku i OUN.

Wśród pacjentów z NBS w stadium IV stwierdzano tylko zajęcie szpiku (33% chorych),

wśród pacjentów z grupy referencyjnej oprócz izolowanego zajęcia szpiku (41% chorych)

takŜe izolowane zajęcie OUN (11% chorych). RóŜnice nie były istotne statystycznie

(p=0,4231) (Rycina 13).

45

40

41

35

33

odsetek pacjentów

30

25

20

15

10

5

0

11

0 0 0

szpik oun szpik i oun

NBS

GR

Rycina 13. Zajęcie szpiku i OUN w T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej.

W przypadku TLBL zajęcie szpiku stwierdzano u 3 chorych (33%) z NBS i 11 chorych

(56%) z grupy referencyjnej, zajęcie OUN tylko u 2 chorych (10%) z grupy referencyjnej.

RóŜnice nie były istotne statystycznie (p=0,2853)

StęŜenie LDH.

Prawidłowe stęŜenia LDH częściej stwierdzano u pacjentów z NBS (44%) niŜ z grupy

referencyjnej (23%), natomiast odsetek wysokich stęŜeń (>2N) był wyŜszy u chorych z grupy

referencyjnej (58%) niŜ u pacjentów z NBS (33%), ale róŜnice nie były istotne statystycznie

(p=0,3927) (Rycina 14).

46


70

60

58

odsetek pacjentów

50

40

30

20

44

23

22

19

33

NBS

GR

10

0


W przypadku TLBL pierwotna lokalizacja w śródpiersiu dotyczyła 75% chorych z NBS

i 90% chorych z grupy referencyjnej, róŜnica nie była istotna statystycznie (p=0,8694).

Pierwotne ognisko chłoniaka w obwodowych węzłach chłonnych stwierdzono u 2 (25%)

chorych z NBS i 1 (5%) chorego z grupy referencyjnej.

4.4. Wywiad chorobowy przed rozpoznaniem chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

4.4.1. Objawy chłoniaka nieziarniczego u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej.

Objawy chłoniaka przed ustaleniem rozpoznania u 19 pacjentów z NBS i 105

pacjentów z grupy referencyjnej przedstawiono w Tabeli 8).

Tabela 8. Porównanie typów i częstości występowania pierwszych objawów chłoniaka u

pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

NHL

Pierwsze objawy

NBS

GR

n=19 (%) n=105 (%)

P

Gorączka 8 (42) 16 (15) 0,0064

Kaszel 7 (37) 24 (23) 0,1952

Duszność 6 (32) 19 (18) 0,1776

Zespół Ŝyły głównej górnej 5 (26) 7 (7) 0,0077

Ból brzucha 6 (32) 39 (37) 0,5885

Paraplegia 2 (11) 4 (4) 0,0386

Limfadenopatia obwodowa:

uogólniona 7 (37) 12 (11) 0,0143

lokalna 10 (53) 36 (34) 0,1356

Najczęstszym objawem chłoniaka nieziarniczego u pacjentów z NBS była

limfadenopatia obwodowa, którą stwierdzono u 17 z 19 (90%) pacjentów, nieco częściej w

postaci lokalnego (53%) niŜ uogólnionego (37%) powiększenia węzłów chłonnych. W grupie

referencyjnej równieŜ częściej dochodziło do lokalnej limfadenopatii (34%) niŜ do

uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych (11%). W obu grupach najczęściej zajęte były

węzły chłonne szyjne, następnie u pacjentów z NBS węzły pachowe, a w grupie referencyjnej

węzły nadobojczykowe. Uogólnione powiekszenie węzłów chłonnych istotnie częściej

wystepowało u pacjentów z NBS (p=0,0143).

Ból brzucha związany z lokalizacją choroby w jamie brzusznej występował z podobną

częstością w grupie pacjentów z NBS (32%) i w grupie referencyjnej (37%).

48


Takie objawy jak gorączka, kaszel, duszność związane z obecnością guza śródpiersia

częściej dotyczyły pacjentów z zespołem Nijmegen. Istotne statystycznie róŜnice (p= 0,0064)

wykazano jedynie w przypadku gorączki, która mogła być związana zarówno z obecnością

nowotworu jak i współistniejącym zakaŜeniem.

Zespół Ŝyły głównej górnej związany u uciskiem szybko rosnącej masy guza

śródpiersia na tchawicę i Ŝyłę główną górną z utrudnieniem odpływu krwi z górnej połowy

ciała istotnie częściej obserwowany był w grupie chorych z NBS (p=0,0077)

Objawy paraplegii związane z obecnością guza okolicy przykręgosłupowej

wnikajacego do kanału kręgowego częściej stwierdzano wśród pacjentów z NBS (11%) niŜ

wśród pacjentów z grupy referencyjnej (4%). RóŜnica była istotna statystycznie (p=0,0386)

Pierwsze objawy chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej graficznie

przedstawiono na Rycinie 16.

100

90

90

80

odsetek pacjentów

70

60

50

40

30

20

10

42

15

37

23

32

18

26

7

37

32

11

4

45

NBS

GR

0

gorączka

kaszel

duszność

zŜgg

ból brzucha

paraplegia

limfadenopatia

Rycina 16. Pierwsze objawy chłoniaka nieziarniczego u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

49


4.4.2. Wywiad chorobowy przed rozpoznaniem chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

Tabela 9. Czas od wystąpienia pierwszych objawów do ustalenia rozpoznania NHL (tygodnie) w

grupie pacjentów NBS i w grupie referencyjnej

Czas (tygodnie)

Rozpoznanie

Mediana / zakres

NBS GR P

Wszystkie chłoniaki

13 5,0

(1 - 32) (1 – 16)

0,0127

Chłoniaki z komórek B

10 4,0

(2 – 28) (1 – 16)

0,0098

- BLBL ---

10

(8 – 16)

__

- BL

8,0 5,0

(2 – 20) (1 – 15)

__

- DLBCL

16 6,5

(7 - 28) (2 – 16)

0,0073

Chłoniaki z komórek T/NK

6,5 4,0

(1 – 32) (1 – 12)

0,5241

- TLBL

5,0 3,5

(1 – 12) (1 – 12)

0,8764

- PTCL 32 --- __

- ALCL --- 5,0 __

We wszystkich typach chłoniaków okres czasu jaki upłynął od pojawienia się

pierwszych objawów do chwili ustalenia rozpoznania (Tab.9) był dłuŜszy w grupie pacjentów

z NBS, w tym ponad dwukrotnie dłuŜszy dla całej grupy chłoniaków łącznie (mediana 13

tygodni u pacjentów z NBS i 5 tygodni w grupie referencyjnej; p=0,0127) oraz chłoniaków z

komórek B (mediana 10 tygodni u pacjentów z NBS i 4 tygodnie w grupie referencyjnej;

p=0,0098). Największa róŜnica dotyczyła długości wywiadu w przypadku DLBCL: mediana

16 tygodni wśród pacjentów z NBS oraz 6,5 tygodnia w grupie referencyjnej (p=0,0073).

Najkrótszy wywiad chorobowy w obu grupach obserwowano w chłoniakach

limfoblastycznych z komórek T (mediana 5 tygodni u pacjentów z NBS i 3,5 tygodnia w

grupie referencyjnej), ale w tym przypadku róŜnica nie była istotna statystycznie (Tab. 9).

Na rycinie 17 przedstawiono graficznie porównanie czasu trwania wywiadu

chorobowego w grupie NBS i w grupie referencyjnej.

50


18

16

16

14

13

tygodnie (mediana)

12

10

8

6

4

5

10

4

6,5

6,5

4

5

3,5

NBS

GR

2

0

NHL B-NHL DLBCL T-NHL TLBL

Rycina 17. Czas trwania objawów przed rozpoznaniem chłoniaka u pacjentów z NBS i w

grupie referencyjnej.

4.5. Przebieg chłoniaków u pacjentów Z NBS

4.5.1. Czynniki obciąŜające i choroby współistniejące

U wszystkich pacjentów z NBS stwierdzano współistnienie schorzeń oraz czynników

obciąŜających leczenie (Tab. 10)

Tabela 10. Czynniki obciąŜające u pacjentów z NBS przed rozpoznaniem chłoniaka:

Czynniki obciąŜające

Niedobory odporności

- humoralnej

- komórkowej

Liczba pacjentów

17/17

16/17

Substytucja preparatami immunoglobulin 12

Nawracające infekcje dróg oddechowych

15

- rozstrzenia oskrzeli

8

- kolonizacja dróg oddechowych Pseudomonas aeruginosa 2

ZakaŜenia układu moczowego 7

ZakaŜenia przewodu pokarmowego z przewlekłą biegunką 4

Zapalenia ucha środkowego, w tym

12

- powikłane zapaleniem opon mózgowych

1

- powikłane zapaleniem wyrostka sutkowego

1

- powikłane przewlekłym wyciekiem z ucha

1

Próchnica zębów 15

Przewlekła antybiotykoterapia 6

Przewlekła sterydoterapia 2

Infekcje wirusowe:

- EBV

- CMV

- HBV

- HCV

9

4

5

2

51


U wszystkich pacjentów wykazano niedobory immunologiczne, w tym u 17 róŜnego

stopnia zaburzenia odporności humoralnej, a u 16 równieŜ zaburzenia odporności

komórkowej.

Nawracające infekcje dróg oddechowych występowały u 15 pacjentów, u 8 z nich

powikłane były rozstrzeniami oskrzeli a u 2 kolonizacją dróg oddechowych Pseudomonas

aeruginosa. Sześcioro dzieci otrzymywało przewlekłą antybiotykoterapię.

Z powodu głębokiej hipogammaglobulinemii i nawracających infekcji 12 dzieci (63%)

wymagało stałej substytucji doŜylnymi preparatami immunoglobulin podawanymi co 3

tygodnie. Substytucję rozpoczęto od 4 do 81 miesięcy przed rozpoznaniem chłoniaka,

mediana 47 miesięcy.

Jedna pacjentka wymagała przewlekłej sterydoterapii z powodu skórnej postaci

sarkoidozy oraz zapalenia naczyniówki. Pacjentka ta cierpiała równieŜ na jaskrę wtórną,

padaczkę i zapalenie przełyku II stopnia.

Jeden pacjent (nr 8) był dwukrotnie leczony sterydami przed rozpoznaniem chłoniaka:

6 lat wcześniej z powodu cięŜkiej anemii hemolitycznej wywołanej terapią interferonem alfa

z powodu aktywnego zakaŜenia wirusem zapalenia wątroby typu B (wzw B), a po 2 latach

ponownie z powodu idiopatycznej plamicy małopłytkowej.

Wśród 15 pacjentów, u których wykonano diagnostykę wirusologiczną przed

rozpoznaniem chłoniaka, jednoczesną obecność materiału genetycznego 3 z 4 badanych

wirusów (EBV, HBV, HCV, CMV) stwierdzono u 3 chorych, u 3 kolejnych wykazano

obecność materiału genetycznego 2 wirusów, u 2 następnych jednego wirusa (EBV). Nieco

częściej zakaŜenia wirusowe obserwowano u pacjentów rozwijających chłoniaki z komórek B

(Tabela 11).

52


Tabela 11. Występowanie zakaŜeń wirusowych u 15 pacjentów z NBS przed rozpoznaniem

chłoniaka nieziarniczego

Wirusy

NHL

n=15

B-NHL

n=10

T-NHL

n=5

EBV 9 6 3

HBV 5 5 0

HCV 2 2 0

CMV 4 3 1

1 wirus 4 2 2

EBV 4 2 2

HBV 0 0 0

HCV 0 0 0

CMV 0 0 0

2 wirusy jednocześnie 3

EBV+HBV 1 12 01

HBV+HCV 1 1 0

EBV+CMV 1 0 1

3 wirusy jednocześnie 3

EBV+HCV+HBV 1 13 0

EBV+HBV+CMV 2 2 0

Bez zakaŜeń wirusowych 5 3 2

Najczęściej stwierdzano obecność EBV-DNA – u 9 z 15 (60%) badanych pacjentów.

Obserwowano 2-3-krotnie wyŜsze wartości wykrywanych ilości kopii DNA wirusa EBV u

pacjentów ze znacznym obniŜeniem bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T o fenotypie

CD3+ (6 z 9 zakaŜonych pacjentów) w porównaniu z tymi, o wartościach prawidłowych.

HBV-DNA stwierdzono u 5 (30%) pacjentów, HCV-RNA u 2 (13%). U trojga dzieci było to

przewlekłe aktywne zakaŜenie wzw B z dodatnią antygenemią HBs i HBe, u pozostałych

dwojga była to mieszana przewlekła aktywna infekcja HBV i HCV. Obecność CMV DNA

wykazano u 4 (26%) chorych. U jednej trzeciej pacjentów (5 z 15 badanych) nie wykryto

materiału genetycznego Ŝadnego z 4 badanych wirusów.

4.5.2. Objawy kliniczne poprzedzające rozpoznanie chłoniaków u pacjentów z NBS

U 13 z 19 (68%) pacjentów rozpoznanie NHL ustalono po okresie trwania objawów

choroby dłuŜszym niŜ 1,5 miesiąca. Charakterystykę objawów klinicznych obserwowanych w

okresie poprzedzającym rozpoznanie chłoniaka przedstawiono w Tabeli 12. Podano

przybliŜony czas występowania objawów (ustalony na podstawie wywiadu, badania

przedmiotowego i badań obrazowych).

53


Tabela 12. Charakterystyka objawów klinicznych poprzedzających rozpoznanie chłoniaka

u 19 pacjentów z NBS.

CHARAKTERYSTYKA

Objawy kliniczne

Traktowane jako

Liczba

pacjentów

Czas trwania

objawów przed

rozpoznaniem

Limfadenopatia obwodowa Odczyn na zakaŜenie 17 0,25 - 8 mies.

Kaszel

Zapalenie oskrzeli 9 0,25 - 4 mies.

Nawracające zapalenie płuc 1 5 mies.

Gorączka Leczenie antybiotykami 7 0,25- 5 mies.

Hepatosplenomegalia

Paraplegia poprzedzona kilkumiesięcznym

okresem parestezji i bólu pleców

Reaktywacja zakaŜeń

wirusowych (HBV, HCV,

CMV, EBV)

Bagatelizowanie objawów,

następnie leczone jako:

Zapalenie opon mózgowordzeniowych

(sterydoterapia)

5 2 – 5 mies.

3 – 4 mies.

1 3 mies.

„Zespół korzeniowy” 1 3 mies.

W badaniach obrazowych

Limfadenopatia brzuszna

Pojedyncza zmiana ogniskowa w

śledzionie z towarzyszącą

małopłytkowością

Inne problemy

Pierwsza biopsja nie wykazała cech

rozrostu nowotworowego

Brak zgody rodziców na pobranie węzła

chłonnego

Traktowane jako

Reaktywacja zakaŜeń

wirusowych

(HBV, HCV, CMV, EBV)

4 2 – 7 mies.

Reaktywacja zakaŜenia CMV 1 5 mies.

Druga biopsja potwierdziła

rozpoznanie chłoniaka

4 9 dni – 3 mies.

2 5 – 7 mies.

Objawy takie jak: gorączka, powiększenie obwodowych węzłów chłonnych, hepatoi/lub

splenomegalia z powiększeniem węzłów chłonnych wnęki wątroby i/lub śledziony,

przewlekły kaszel, zmiany naciekowe miąŜszu płucnego, powiększenie węzłów chłonnych

śródpiersia, które często występują u pacjentów z zaburzeniami odporności i nawracającymi

infekcjami dróg oddechowych oraz przewlekłymi zakaŜeniami wirusowymi (CMV, EBV,

HBV, HCV) były traktowane u 17 pacjentów jako odczyn na infekcję przez okres od 2 do 8

miesięcy.

Pojedyncza zmiana w śledzionie o niejasnym charakterze z towarzyszącą zmienną

małopłytkowością i podwyŜszoną aktywnością transaminaz u pacjenta z przewlekłym

54


zakaŜeniem HBV i aktywnym zakaŜeniem CMV traktowana była przez 5 miesięcy jako

manifestacja zakaŜenia wirusowego.

U dwóch pacjentów początkowe objawy parestezji i pobolewania w okolicy

przykręgosłupowej były bagatelizowane przez samego chorego i bliskie otoczenie przez

około 3 – 4 miesiące, a następnie w jednym przypadku leczone przez 3 miesiące jako „zespół

korzeniowy”, a w drugim jako zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (sterydoterapia!).

U czterech pacjentów w materiale tkankowym pobranym podczas pierwszej biopsji

nie stwierdzono cech nowotworu; dopiero druga biopsja wykonana po upływie od 9 dni do 3

miesięcy pozwoliła na rozpoznanie chłoniaka.

U dwojga dzieci przez 5-7 miesięcy nie uzyskano zgody rodziców na biopsję węzła

chłonnego do badania histopatologicznego. U jednego z nich rozpoznanie chłoniaka ustalono

na podstawie badania pośmiertnego.

4.6. Analiza wybranych parametrów układu odporności przed rozpoznaniem chłoniaka

u pacjentów z NBS

Parametry układu odporności oceniano systematycznie u 17 pacjentów z zespołem

Nijmegen, którzy przed rozpoznaniem rozrostu nowotworowego znajdowali się pod opieką

Poradni Genetycznej, Immunologicznej oraz Onkologicznej IPCZD; u pozostałych 2

pacjentów, u których chłoniak rozwinął się przed rozpoznaniem zespołu Nijmegen, stan

odporności humoralnej zbadano przed włączeniem chemioterapii.

U wszystkich badanych stwierdzono występowanie zaburzeń odporności humoralnej

i/lub komórkowej, które cechowała duŜa, indywidualna zmienność dotycząca zarówno

rodzaju defektu jak i stopnia jego cięŜkości, z tendencją do progresji w czasie.

Z powodu znacznej hipogammaglobulinemii (


Tabela 13. Zaburzenia subpopulacji limfocytów krwi obwodowej przed rozpoznaniem

chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z NBS

NHL ogółem B-NHL T-NHL

n=17 % n=10 % n=7 %

niedobór limfocytów B - CD 19 13 77 8 80 5 71

niedobór limfocytów T - CD 3 10 59 7 70 3 43

niedobór limfocytów T - CD 4 11 64 7 70 4 57

niedobór limfocytów T - CD 8 4 24 2 20 2 29

obniŜony stosunek CD4/CD8 12 71 9 90 3 43

podwyŜszony stosunek CD4/CD8 4 24 1 10 3 43

zwiększona liczba komórek NK 3 18 2 20 1 14

U 10 (59%) pacjentów stwierdzono niedobór bezwzględnej liczby i odsetka

limfocytów T o fenotypie CD3+, u 12 (70%) występował niedobór bezwzględnej liczby i

odsetka limfocytów T CD4+ oraz obniŜenie stosunku CD4+/CD8+. Niedobór limfocytów T o

fenotypie CD4+ dotyczył zwłaszcza form dziewiczych CD4+CD45RA. Znacznie rzadziej

obserwowano występowanie niedoboru limfocytów T o fenotypie CD8+ i podwyŜszony

stosunek CD4+/CD8+ (4/17 tj. 24%). Zwiększony odsetek komórek NK stwierdzono u 3

(18%) pacjentów. Bezwzględna liczba limfocytów B (CD19+) była prawidłowa u 4 (23%)

badanych, natomiast obniŜenie ich odsetka i bezwzględnej liczby wykazano u 13 (77%)

pacjentów.

90

odsetek pacjentów

80

70

60

50

40

30

20

10

76,5

58,8

64,3

23,5

70,6

23,5

17,6

niedobór limfocytów B - CD 19

niedobór limfocytów T - CD 3

niedobór limfocytów T - CD 4

niedobór limfocytów T - CD 8

obniŜony stosunek CD4/CD8

podwyzszony stosunek

CD4/CD8

zwiększony odsetek komórek

NK

0

Rycina 18. Zaburzenia subpopulacji limfocytów u pacjentów z NBS

56


4.6.2. Niedobory odporności typu humoralnego przed rozpoznaniem chłoniaka

nieziarniczego

Tabela 14. Niedobory klas głównych immunoglobulin oraz podklas IgG przed rozpoznaniem

chłoniaka u 17 pacjentów z NBS

NHL B-NHL T-NHL

n=17/16* % n=10/9* % n=7 %

niedobór 3 klas (IgG, IgA i IgM) 3 18 3 30 0 0

niedobór 2 klas (IgG i IgA) 5 29 3 30 2 29

niedobór 1 klasy (IgG lub IgA) 6 35 4 40 2 29

Wzrost IgM 8 47 5 50 3 43

niedobór 4 podklas IgG 2 13 2 22 0 0

niedobór 3 podklas IgG 3 19 2 22 1 14

niedobór 2 podklas IgG 6 38 4 44 2 29

niedobór 1 podklasy IgG 5 31 1 11 4 57

* u 1 pacjenta nie badano podklas immunoglobulin

Niedobory klas głównych immunoglobulin w surowicy krwi

Prawidłowy poziom IgG, IgA i IgM wykazano u 3 (18%) spośród 17 pacjentów,

natomiast u pozostałych 14 (82%) chorych stwierdzono występowanie róŜnego stopnia

niedoborów, dotyczących jednego lub więcej izotypów immunoglobulin. Najczęściej

obserwowano niedobór jednej klasy immunoglobulin (35% chorych), w tym dwukrotnie

częściej IgG (23%) niŜ IgA (12%) (Tabela 6.5.2). U Ŝadnego chorego nie stwierdzono

selektywnego niedoboru IgM. Jednoczesny niedobór dwóch klas immunoglobulin (IgG i IgA)

wykazano u około jednej trzeciej pacjentów, natomiast najrzadziej obserwowano

występowanie deficytu wszystkich trzech izotypów (18% chorych).

Biorąc pod uwagę częstość występowania niedoborów poszczególnych klas głównych

immunoglobulin w grupie 17 pacjentów z NBS, najczęściej obserwowano defekt syntezy IgG

(65%), następnie IgA (57%) i najrzadziej IgM (18%).

W trakcie prowadzonych badań, u 8 (47%) chorych obserwowano znacznie

podwyŜszony i narastający w czasie poziom IgM (ok. 1,9 – 9,5 razy przekraczający górny

zakres wartości prawidłowych dla wieku).

Zaburzenia syntezy klas głównych immunoglobulin występujące u pacjentów z NBS

przed rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego przedstawiono na rycinie 19.

57


70

60

IgG

65

IgA

57

50

w zrost IgM

47

odsetek pacjentów

40

30

20

1 klasy

35

2 klas

29

3 klas

18

IgM

18

10

0

niedobory

Rycina 19. Zaburzenia syntezy klas głównych immunoglobulin u pacjentów z NBS przed

rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego

Niedobory podklas IgG

Niedobory w zakresie 1 lub więcej podklas IgG wykazano u wszystkich 16 zbadanych

pacjentów (100%), przy czym u 4 z nich defekt był „maskowany” przez prawidłowe stęŜenie

całkowitych IgG (Tabela 6.5.1). U jednego chorego podklas IgG nie badano ze względu na

ekstremalnie niskie stęŜenie IgG (


4.6.3. Porównanie zaburzeń odporności komórkowej i humoralnej występujących w

okresie przednowotworowym w grupie chorych z chłoniakami typu B (n= 10) i T (n=7)

Niedobory odporności typu komórkowego

Niedobór limfocytów T (CD3+), limfocytów T o fenotypie CD4+ i związany z tym

obniŜony stosunek CD4+/CD8+ częściej obserwowano u chorych przed rozpoznaniem

chłoniaka nieziarniczego z komórek B niŜ T. Z kolei, wśród pacjentów rozwijających

chłoniaki T-komórkowe, częściej obserwowano niedobór limfocytów T o fenotypie CD8+ i

podwyŜszony stosunek limfocytów CD4+/CD8.

Zaburzenia odporności typu humoralnego

Niedobory w zakresie klas głównych immunoglobulin oraz podklas IgG u pacjentów z

NBS rozwijających chłoniaki z komórek B i T przedstawiono w tabeli 14.

W okresie przednowotworowym niedobory odporności humoralnej w zakresie

wszystkich klas głównych immunoglobulin oraz podklas IgG, z wyjątkiem IgG4, częściej

występowały u pacjentów, którzy rozwinęli chłoniaki z linii komórek B (Rycina 21).

120

100

89

100

odsetek pacjentów

80

60

40

80

70

43 43

30

67

43

56

44

B-NHL

T-NHL

20

14

0

niedobór

IgG

niedobór

IgA

0

niedobór

IgM

niedobór

IgG4

niedobór

IgG2

0

niedobór

IgG3

niedobór

IgG1

Rycina 21. Porównanie niedoborów klas głównych immunoglobulin i podklas IgG przed

rozpoznaniem chłoniaków z linii B i T- komórkowych u pacjentów z NBS.

W grupie pacjentów, którzy rozwinęli chłoniaki z komórek B, występowały niedobory

wszystkich izotypów immunoglobulin, w tym najczęściej obserwowano niedobór IgG (80%) i

IgA (70%), a następnie IgM (30%).

W grupie pacjentów, którzy rozwinęli chłoniaki z komórek T stwierdzono tylko

niedobory IgG i IgA występujące u 43% badanych, natomiast nie wykazano niedoborów IgM.

59


W okresie przednowotworowym niedobory podklas IgG częściej występowały u

pacjentów, u którzy zachorowali na chłoniaki z komórek B. Niedobór 4 podklas

obserwowano tylko w grupie B-NHL (u 22% chorych). Niedobór 3 podklas obserwowano u

22% chorych z B-NHL i 14% chorych z T-NHL. Niedobór 2 podklas obserwowano u 44%

pacjentów z B-NHL i 29% z T-NHL.

W obu grupach pacjentów najczęściej występował niedobór IgG4 (u 89% z B-NHL i u

100% z T-NHL). Niedobory pozostałych podklas częściej stwierdzano u pacjentów przed

rozpoznaniem chłoniaka z komórek B niŜ z komórek T: IgG1 - 44% vs 14%, IgG2 - 67% vs

43%, a niedobór IgG3 obserwowano wyłącznie u pacjentów, którzy zachorowali na B-NHL.

Dynamika syntezy IgM w okresie przednowotworowym

U 8 (47%) z 17 badanych pacjentów (5 z B-NHL i 3 z T-NHL) stęŜenie IgM w

surowicy krwi znacznie przewyŜszało górną granicę wartości prawidłowych dla wieku i

stopniowo narastało w czasie obserwacji. U 6 z nich (35%) wysokie stęŜenia IgM w surowicy

utrzymywały się przez kilka do kilkunastu miesięcy przed rozwojem chłoniaka, po czym u

czworga z tych pacjentów na krótko przed rozpoznaniem nowotworu nastąpił gwałtowny

spadek stęŜenia IgM, do wartości prawidłowych lub poniŜej.

Przykład dynamiki syntezy IgM u trojga pacjentów przedstawiono na rycinie 22.

1600

1400

stęŜenie IgM w surowicy (g/)l

1200

1000

800

600

400

200

Pacjent 1

Pacjent 2

Pacjent 3

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

miesiące

Rycina 22. Dynamika stęŜeń IgM w surowicy przed rozpoznaniem chłoniaka u 3 pacjentów z

NBS ( oznacza moment rozpoznania chłoniaka)

60


Występowanie i charakterystyka gammapatii monoklonalnych

Obecność gammapatii monoklonalnej wykazano u 13 z 15 (87%) badanych pacjentów

w tym: białko monoklonalne stwierdzono u 10 (67%) chorych oraz biklonalne u 3 (20%).

Białko monoklonalne występowało u 7 z 10 (70%) chorych z B-NHL i 3 z 5 (60%)

chorych z T-NHL, natomiast białko biklonalne obecne było wyłącznie u 3 (30%) chorych,

którzy rozwinęli B-NHL. Częstość występowania i charakterystykę białka mono-

/biklonalnego przedstawiono w Tabeli 15.

Tabela 15. Rodzaje białka monoklonalnego i biklonalnego występujące w surowicy

pacjentów z NBS przed rozpoznaniem chłoniaków B- i T-komórkowych

NHL ogółem B-NHL

T-NHL

n=15 B-NHL % n=10 % n=5 B-NHL %

Białko monoklonalne 10 67 7 70 3 60

IgM kappa 3 20 3 30 0 0

IgM lambda 3 20 1 10 2 40

IgG kappa 5 33 4 40 1 20

IgG lambda 2 13 2 20 0 0

Białko biklonalne 3 20 3 30 0 0

IgM lambda/IgG kappa 2 13 2 20 0 0

IgG kappa/IgG lambda 1 7 1 10 0 0

Wśród wszystkich pacjentów (n=15) najczęściej stwierdzano obecność białka

monoklonalnego IgG typu kappa (33%), a najrzadziej IgG typu lambda (13%). U Ŝadnego

chorego nie wykazano obecności białka monoklonalnego klasy IgA (κ lub λ).

W grupie pacjentów przed rozpoznaniem chłoniaka z komórek B obserwowano

obecność 4 izotypów białek monoklonalnych, w tym najczęściej klasy IgG typu kappa (40%)

oraz IgM typu kappa (30%). Tylko w tej grupie u 3 (30%) pacjentów stwierdzano obecność

białka biklonalnego. Znacznie rzadziej występowało białko monoklonalne typu lambda,

zarówno w klasie IgG jak i IgM (odpowiednio 20% i 10%).

W grupie pacjentów przed rozpoznaniem chłoniaka T-komórkowego występowały

tylko dwa rodzaje białek monoklonalnych: IgM lambda u 40% chorych i IgG kappa u 20%,

natomiast nie wykazano obecności białka monoklonalnego IgM typu kappa, IgG typu lambda

ani białek biklonalnych.

Białko monoklonalne klasy IgM (κ lub λ) obecne było u 6 z 15 (40%) badanych

pacjentów i u wszystkich towarzyszyło podwyŜszonemu, czasami znacznie, całkowitemu

stęŜeniu IgM w surowicy. Wśród pacjentów z białkiem monoklonalnym klasy IgM, stęŜenie

całkowitych IgM w surowicy wahało się od 4,3 do 22,8 g/l (mediana 13,55 g/l), podczas gdy

61


dla białka monoklonalnego klasy IgG odpowiednie wartości wynosiły 1,55 – 13,40 g/l

(mediana 6,28 g/l).

Częstość występowania poszczególnych izotypów białka monoklonalnego w

zaleŜności od rozwijanych chłoniaków B- i T-komórkowych u pacjentów z NBS

przedstawiono na rycinie 23.

45

40

40

40

odsetek pacjentów

35

30

25

20

15

10

10

30

20

20

33

20

20

13

5

0

B-NHL T-NHL suma

0

0

IgG kappa IgM lambda IgM kappa IgG lambda

Rycina 23. Częstość występowania gammapatii monoklonalnej/biklonalnej w zaleŜności od

typu rozwijanego chłoniaka w grupie pacjentów z NBS.

Na rycinie 24 przedstawiono przykładowy obraz immunoelektroforezy białek surowicy z

narastaniem białka monoklonalnego w okresie obserwacji przed rozpoznaniem chłoniaka u

pacjenta z NBS.

Rycina 24. Immunoelektroforeza białek surowicy z narastaniem białka monoklonalnego w

czasie przed rozpoznaniem chłoniaka – obserwacja 15-miesięczna (*)

*dzięki uprzejmości dr. n. farm. H. Gregorek (Pracownia Diagnostyki Immunologicznej IPCZD)

62


4.7. Leczenie chłoniaków z komórek B u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

4.7.1. Strategia leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B

Pacjenci z NBS

Dziewięcioro pacjentów z NBS i z chłoniakami z dojrzałych komórek B leczonych

było chemioterapią (8 – LMB 89, 1 – LMB 01); przebieg leczenia pacjentów z NBS i

chłoniakiem z dojrzałych komórek B programem LMB 89/01 przedstawiono na rycinie 25.

(protokół leczenia zamieszczono w Aneksie)

9 pacjentów - COP

9 pacjentów - COPADM1

9 pacjentów - COPADM2

9 pacjentów - CYM1 1 pacjent - progresja – ICE – zgon z progresji

1 pacjent– CR- zgon z powikłań

3 pacjentów - CR CYM2 sekwencja 1 koniec

leczenia

4 pacjentów – PR - CYVE1

CYVE 2

Sekwencja 1

Sekwencja 2

1 pacjent – powikłania - koniec leczenia

3 pacjentów – Sekwencja 3 i 4 koniec

leczenia

Rycina 25. Schemat leczenia pacjentów z NBS i z B-NHL programem LMB

Wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie według schematu dla grupy B.

Jedna pacjentka zmarła z powikłań po kuracji CYM1, jedna chora z progresją po

CYM1 otrzymała leczenie indywidualne (ICE – ifosfamid, cysplatyna, etopozyd).

U jednego pacjenta przerwano leczenie po sekwencji 2 z powodu grzybiczego zapalenia

otrzewnej o etiologii Aspergillus flavus, pozostali chorzy zrealizowali protokół do końca.

63


Pacjenci z grupy referencyjnej

W grupie referencyjnej programem LMB 89 leczono 72 pacjentów (45 – LMB 89, 27

– LMB 01). Dwoje pacjentów (3%) leczono według schematu dla grupy A, 47 (65%) dla

grupy B oraz 23 (32%) dla grupy C. Na rycinie 26 przedstawiono przebieg leczenia

programem LMB 89/01 pacjentów z chłoniakiem z dojrzałych komórek B z grupy

referencyjnej.

72 pacjentów grupa A (n=2) - 2 x COPAD - CR – koniec leczenia

grupa C (n=23)

grupa B (n=47)

COP (n=23)

COPADM1 (n=26)

PD (n=3)

COP (n=47)

COPADM1 (n=44)

COPADM2 (n=26)

CYVE1 (n=40)

CYVE2 (n=36)

Sekwencja 1 (n=35)

Sekwencja 2 (n=32)

Sekwencja 3 (n=30)

PR (n=13)

S (n=1)

COPADM2 (n=44)

CYM1 (n=42)

CR (n=28)

PD (n=3): 1 zgon, 1 Ŝyje po rdt, 1 Ŝyje po autoBMT

1 zgon z powikłań Sekwencja 1

(n=28)

koniec leczenia

PD (n=1), zgon

PD (n=2), zgony

1 zgon z powikłań

PD (n=2), zgony

PD (n=2) zgon

Sekwencja 4 (n=30)

PD (n=1) – Ŝyje po allo-BMT

CR (n=29) – koniec leczenia

Rycina 26. Schemat leczenia B-NHL programem LMB u pacjentów grupy referencyjnej

64


Cały protokół leczenia zrealizowało 59 pacjentów. U dwóch chorych przerwano

leczenie z powodu cięŜkich powikłań po chemioterapii pod postacią posocznicy grzybiczej i

posocznicy o nieustalonej etiologii w przebiegu pancytopenii po kuracjach CYVE1 i

Sekwencji1 (grupa C); obie pacjentki zmarły w wyniku niewydolności wielonarządowej. Z

powodu progresji choroby protokół LMB przerwano u 11 chorych: 8 z nich zmarło, 3 Ŝyje, w

tym 2 po przeszczepie macierzystych komórek szpiku (1-allo, 1-auto) i 1 po lokalnej

radioterapii.

4.7.2. Modyfikacja dawek chemioterapii według programu LMB 89/01 u pacjentów z

NBS

Dawki cytostatyków w programie LMB stosowane u pacjentów w grupie I były

znacznie niŜsze (mediana dawek 55%) niŜ w grupie II (mediana dawek 88%). W grupie I

cztery najwaŜniejsze cytostatyki (ADM, CTX, MTX, VP-16) stosowane były w dawkach

sumarycznych od 32% do 42%. W grupie II wszystkie te cytostatyki podawano w dawkach

powyŜej 80%, róŜnice były istotne statystycznie (tabela 4.7.2) . W dawkach najwyŜszych

podawano w grupie I tylko leki o najniŜszej toksyczności jak sterydy czy VCR.

Dawki leków stosowanych w odpowiednich kuracjach w obu grupach pacjentów z

NBS przedstawiono w tabelach 2 i 3 w Aneksie.

Porównanie dawek poszczególnych leków stosowanych w programie LMB w 2

grupach pacjentów z NBS przedstawiono w tabeli 16 i na rycinie 27.

Gr.1 Gr.2 P

% dawki % dawki

Sterydy 94 95 0,8186

VCR 71 89 0,3313

ADM 38 81 0,0134

CTX 32 89 0,0134

MTX 42 90 0,0211

VP-16 37 90 0,0134

ARA-C 72 89 0,1424

Całość 55 88 0,0354

% dawki

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

a a

94 95

a

b

b

a

b

b

89

89

90 89

90

88

b

81

a

71

a

38

a

32

a

STERYDY VCR ADM CTX MTX ARA-C VP-16 CAŁOŚĆ

a

42

Grupa 1 Grupa 2

Tabela 16. i Rycina 27. Dawki (%) poszczególnych cytostatyków stosowanych w leczeniu

programem LMB 89/01 u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I) i 2001-2008 (grupa

II). Literami „aa” oznaczono brak róŜnic istotnych statystycznie pomiędzy obydwu grupami, a

literami „ab” obecność istotnych statystycznie róŜnic

a

72

a

37

a

55

65


W grupie referencyjnej nie modyfikowano dawek cytostatyków.

4.7.3. Analiza odpowiedzi na leczenie w trakcie chemioterapii wg protokołu LMB

Pacjenci z NBS

Wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie według schematu dla grupy B.

U Ŝadnego z 9 pacjentów z NBS nie obserwowano całkowitej remisji (CR) po kuracji

COP, u wszystkich leczonych stwierdzono PR.

Po kuracji CYM1 całkowitą remisję (CR), pozwalającą na kontynuację leczenia

według schematu dla grupy B i zakończenie go po kolejnych 2 kuracjach (czas leczenia 4,5

miesiąca) uzyskano u jednej pacjentki z grupy I (dotychczasowe dawki leków 60%) i u dwóch

z grupy II (dawki leków 82% i 86%). Po Sekwencji 1 u wszystkich trojga pacjentów

utrzymywała się CR i na tym etapie zakończono leczenie.

Do progresji po CYM 1 doszło u jednej pacjentki z grupy I (otrzymane dotychczasowe

dawki leków 61%). Czterech pacjentów (po 2 z kaŜdej grupy) osiągnęło po kuracji CYM 1

częściową remisję (PR) i wymagało intensyfikacji leczenia wg programu grupy C; u

wszystkich osiągnięto całkowitą remisję po Sekwencji 4 i zakończono leczenie. Nie

stwierdzono wyraźnych róŜnic w uzyskiwaniu remisji w grupie I i II. (Tabela 17)).

Pacjenci z grupy referencyjnej.

Dwie pacjentki z grupy A otrzymały po 2 kuracje COPAD i zakończyły leczenie.

Po kuracji COP (grupa B i C) remisję całkowitą osiągnęło 7 z 70 (10%) chorych,

remisję częściową – 49 (70%) chorych, stabilizację choroby - 11 (16%) chorych; u 3 (4%)

pacjentów (z grupy B) doszło do progresji choroby.

U 2 pacjentów z grupy B po COPADM2 obserwowano progresję przed kuracją CYM1

Po kuracji CYM1 całkowitą remisję osiągnęło 28 z 42 (67%) pozostałych pacjentów

grupy B, remisję częściową 13 (31%), stabilizację choroby 1 (2%). U 5 chorych wykonano

zabieg operacyjny usunięcia resztkowej masy guza: u 2 stwierdzono obecność utkania

chłoniaka, u 3 zmiany martwicze i włókniste.

Czternaścioro chorych leczonych według schematu dla grupy B nie osiągnęło CR i

przeszło do grupy C otrzymując kuracje CYVE. U 1 z nich doszło do progresji po CYVE1

(Ŝyje po auto-BMT), u 2 kolejnych po Sekwencji 2 (zgon). Pozostałych 11 pacjentów

zakończyło leczenie w CR po Sekwencji 4.

W grupie C u 2 pacjentów doszło do progresji choroby po kuracji CYVE1 (1 zmarł, 1

Ŝyje po lokalnej radioterapii), u 1 do zgonu z powodu powikłań po chemioterapii. Po kuracji

66


CYVE 2 odpowiedź CR stwierdzono u 28 (78%) chorych, PR u 6 (16%), S u 1 (3%) oraz PD

u 1 (3%). W 5 przypadkach wykonano zabieg operacyjny usunięcia pozostałej masy guza; w

Ŝadnym z nich nie stwierdzono obecności utkania chłoniaka. U 1 pacjenta u którego doszło

do wznowy po sekwencji 4, uzyskano ponowną CR i wykonano allo-BMT.

W tabeli 17. zestawiono odpowiedź na leczenie u pacjentów z NBS oraz GR

Tabela 17. Ocena stopnia remisji w trakcie leczenia NHL B protokołem LMB 89/01

pacjentów z NBS w grupie i grupie 2 oraz w GR

Kuracje

NBS – grupa I

n=5 (%)

NBS – grupa II

n=4 (%)

GR

n=72 (%)

CR PR S PD CR PR S PD CR PR S PD

COPAD - - - - - - - - 2 - - -

COP - 5 - - - 4 - - 7 49 11 3

CYM1 1 3 - 1 2 2 - - 28 13 1 2

CYVE2 - - - - - - - - 28 6 1 1

SEK. 1 1 - - - 2 - - - 28 - - -

SEK. 4 2 - - - 2 - - - 29 - - 1

NBS gr. I – 1 zgon z powikłań (po CYM1)

GR – 2 zgony z powikłań (po CYVE1 i Sekwencji 1)

4.7.4. Powikłania po chemioterapii u pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej

Powikłania związane ze stosowaniem cytostatyków, o róŜnym nasileniu, występowały

u wszystkich 10 pacjentów z NBS i 53 (74%) z grupy referencyjnej. Szczegóły

występujących powikłań w 3-5 stopniu wg CTC AE v 3.0 w trakcie leczenia protokołem

LMB 89/01 w u pacjentów z NBS oraz w grupie referencyjnej przedstawiono w tabeli 18.

67


Tabela 18. Liczba epizodów powikłań po chemioterapii LMB 89/01 w 3 - 5 stopnia wg CTC

AE v 3.0 przypadających na 1 pacjenta u chorych z NBS i w grupie referencyjnej

Hematologiczne:

Liczba epizodów na 1 pacjenta

Pacjenci z NBS

Pacjenci z GR

Gr I (n=5) Gr II (n=4) (n=72)

Leukopenia 4,6 4,8 4,5 0,8239

Anemia 3,6 3,8 3,2 0,7491

Małopłytkowość 2,8 3,0 2,4 0,1850

Czas do mielosupresji – dni 6,8 6.7 10 0,0059

Infekcyjne:

Gorączka o neutropeniczna 1,2 2,0 1,8 0,7835

Gorączka z posiewami (+) 3,8 1,3 1,0 0,0347

Posocznica grzybicza 0,6 0,5 0,07 0,0947

Inne:

Zapalenie śluzówek jamy ustnej 2,8 3,0 2,4 0,1859

Krwawienie z przewodu

pokarmowego

0 0 0,01 -

Zapalenie trzustki 0,2 0 0 -

Powikłania zakrzepowe 0 0,3 0,03 -

Niewydolność nerek 0,2 0 0 -

Niewydolność wątroby 0,2 0 0 -

Głęboka martwica skóry

i tkanki podskórnej

0,2 0 0 -

Zgon w wyniku powikłań 0,4 0 0,03 -

Powikłania hematologiczne:

We wszystkich grupach pacjentów najczęściej obserwowano leukopenię, następnie

anemię z koniecznością transfuzji masy erytrocytarnej i trombocytopenię wymagającą

przetoczeń masy płytkowej. Częściej dochodziło do powikłań hematologicznych u pacjentów

z NBS niŜ z grupy referencyjnej (tabela 6.7.4), ale róŜnice nie były istotne statystycznie

(p=0,8239 dla leukopenii, p= 0,7491 dla anemii i p=0,1850 dla trombocytopenii)

Leukopenia oraz małopłytkowość występowała najczęściej między 5 a 10 dniem

(mediana - 6.8 dni) u pacjentów z NBS i między 7 a 14 dniem, (mediana 10 dni) u pacjentów

z grupy referencyjnej. Czas do wystąpienia mielosupresji był istotnie róŜny u pacjentów z

NBS i w grupie referencyjnej (p=0,0059).

P

68


Powikłania infekcyjne:

U pacjentów z NBS częściej niŜ w grupie referenecyjnej występowała gorączka

neutropeniczna z dodatnimi posiewami (p=0,0147) oraz uogólnione zakaŜenie grzybicze

(p=0,947) (tabela 18, rycina 28) .

3

2,7

Liczba epizodów na 1 pacjenta

2,5

2

1,5

1

0,5

1,6

1,8

1

0,6

NBS

GR

0,07

0

Gorączka neutropeniczna

Gorączka z dodatnim

posiewem

Posocznica grzybicza

Rycina 28. Powikłania infekcyjne w trakcie chemioterapii programem LMB 89/01 u

pacjentów z NBS (grupa I i grupa II) i w grupie referencyjnej.

U pacjentów z NBS najczęściej izolowano drobnoustroje takie jak: Pseudomonas

aeruginosa, Staphylococcus aureus, Corynebacterium species, Streptococcus viridans,

Enterococcus foecalis, Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida crusei, Aspergillus

flavus.

U pacjentów z grupy referencyjnej najczęściej izolowano następujące drobnoustroje:

Staphylococcus koagulazo-ujemny, Streptococcus viridans, Klebsiella pnuemoniae,

Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus

epidermidis, Candida spp, Candida albicans, Candida cusei, Candida glabrata.

Powikłania infekcyjne 5 stopnia wg CTC AE v.3.0 (zgon) wystąpiły u 2 z 9 (22%)

pacjentów z NBS i 2 z 72 (3%) pacjentów z grupy referencyjnej. Trzy zgony (2 u pacjentów z

NBS i 1 z GR) były wynikiem niewydolności wielonarządowej w wyniku posocznicy

grzybiczej, w 1 przypadku (GR) nie udało się ustalić czynnika etiologicznego.

Zapalenie śluzówek jamy ustnej 3 i 4 stopnia częściej obserwowano w grupie

pacjentów z NBS niŜ w grupie referencyjnej, zwłaszcza po kuracjach COPADM.

Inne powikłania takie jak: niewydolność wątroby, nerek, zapalenie trzustki,

powikłania zakrzepowe obserwowano w obu grupach sporadycznie.

69


4.7.5. Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii LMB u pacjentów z NBS

i w grupie referencyjnej.

Wystąpienie cięŜkich powikłań po chemioterapii powodowało w części przypadków

brak moŜliwości podania następnej kuracji chemicznej w przewidzianym terminie i

wydłuŜanie przerw pomiędzy kuracjami. Opóźnienia podawania kolejnych kuracji w obu

grupach pacjentów z NBS przedstawiono w tabeli 24.

Tabela 24. Opóźnienia w realizacji protokołu LMB 89 u pacjentów z NBS

Grupa I

Grupa II

Kuracja Zakres (dni) Mediana (dni) Zakres (dni) Mediana (dni)

COPADM 1 1 – 4 1,2 1 – 2 0,6

COPADM 2 1 – 14 3,4 1 – 6 2,2

CYM 1 1 – 7 4,8 1 – 6 2,7

CYM 2 1 – 8 4 1 – 2 1,5

CYVE 1 0 0 0 0

CYVE 2 1 – 11 5,5 1 – 7 3,5

Sekwencja 1 1 - 15 2,75 1 – 7 2,3

Sekwencja 2 1 – 4 2 1 – 5 2,5

Sekwencja 3 0 0 0 0

Sekwencja 4 0 0 0 0

Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii były większe u pacjentów z

NBS w grupie I niŜ w II, zarówno jeśli chodzi o zakres (1 – 15 vs. 1 – 7) jak i medianę (2,4

versus 1,4 dni). W obu grupach największe opóźnienia występowały po kuracjach COPADM

i pomiędzy kuracjami CYVE. Opóźnienia w podawaniu kuracji COPADM 2 dochodziły do

14 dni w grupie I i 6 dni w grupie II, wydłuŜając tym samym odstęp pomiędzy kursami

COPADM1 i COPADM2 licząc od pierwszego dnia kuracji, nawet do 35 dni w grupie I i 27

dni w grupie II, mediana opóźnień pomiędzy kuracjami COPADM wynosiła odpowiednio 3,4

i 2,2 dni w grupie I i II. Kuracje CYVE1 podawano o czasie, zgodnie z protokołem. Od

sekwencji drugiej nie obserwowano powikłań po chemioterapii i wszystkie kuracje podawano

w terminie. Na rycinie 29 przedstawiono opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli

chemioterapii w obu grupach pacjentów z NBS.

70


6

5

4

dni

3

2

1

0

COPADM1

COPADM1

CYM1

CYM2

CYVE1

CYVE2

Sek 1

Sek 2

Sek 3

Sek 4

grupa 1 grupa 2

Rycina 29. Opóźnienia (mediana) w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii w obu grupach

pacjentów z NBS

W grupie referencyjnej 79% chorych otrzymywało chemioterapię w planowanym

terminie. U pozostałych 21% chorych obserwowano opóźnienia w podawaniu kuracji

COPADM2 i wynosiły one od 1 do 5 dni (mediana 2.2 dnia).

4.7.6. Wyniki leczenia B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

PrzeŜycia

Spośród 10 pacjentów z NBS leczonych z powodu B-NHL (7 DLBCL i 3 BL/BLL)

nadal Ŝyje czterech (40%): trzech jest w remisji (odpowiednio 0,8, 5,5 i 7,5 lat), czwarty jest

leczony z powodu piątego epizodu DLBCL. Wszyscy trzej pacjenci Ŝyjący w remisji byli

pierwotnie leczeni z powodu chłoniaka BLL (1) lub BLL (2). U jednego z nich po 21

miesiącach od rozpoznania doszło do drugiego epizodu chłoniaka - histopatologicznie

rozpoznano DLBCL; chłopiec Ŝyje w 2CR 5,5 roku.

Spośród 72 pacjentów z grupy referencyjnej leczonych programem LMB Ŝyje 60

(83%); czas przeŜycia od 17 do 149 miesięcy, mediana 73 miesiące.

Krzywe przeŜycia pacjentów z chłoniakami z dojrzałych komórek B oraz DLBCL

przedstawiono na rycinach 30 i 31.

71


PrzeŜycia całkowite w B-NHL

1

0,8

grupa

GR

NBS

0,6

0,4

0,2

0

0 2 4 6 8 10 12

lata

P=0,0364

Rycina 30. Krzywe przeŜycia w chłoniakach z dojrzałych komórek B wśród pacjentów z NBS

i w grupie referencyjnej

Pięcioletnie przeŜycia całkowite (ang. overall survival; OS) w chłoniakach z

dojrzałych komórek B wyniosły 42% u chorych z NBS i 82% w grupie referencyjnej; róŜnica

istotna statystycznie (p=0,0364).

PrzeŜycia całkowite w DLBCL

1

0,8

0,6

0,4

GR

NBS

P=0,02223

0,2

0

0 2 4 6 8 10 12

lata

Rycina 31. Krzywe przeŜycia w DLBCL wśród pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

Pięcioletnie przeŜycia całkowite w DLBCL wyniosły 37% u chorych z NBS i 83% w

grupie referencyjnej; róŜnica istotna statystycznie (p=0,02223).

72


Wznowy

Wznowy wystąpiły u 5 z 10 (50%) pacjentów z NBS i 5 z 72 (7%) pacjentów z grupy

referencyjnej (tabela 20).

Tabela 20. Wznowy B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

Lp.

Typ I

chłoniaka

(rok

rozpoznania)

Wiek

(lata)

Stadium

Czas

leczenia

(miesiące)

Czas

remisji

(lata)

Typ II

chłoniaka

(rok

rozpoznania)

Wiek

Stadium

Czas II

remisji

(lata)

PrzeŜycia

/zgon od

rozpoznania

(lata)

1 Burkittlike

(2001)

2 DLBCL

(1991)

Pacjenci z NBS

8,5 III 4,5 1,6 DLBCL

(2002)

10,9 III 6 6,8 DLBCL

(1998)

10,1 II 5,5 Ŝyje

(8,3)

18,2 III 5,7

DLBCL

(2004)

23,9

II

2,3

DLBCL

(2007)

26,2

II

1,5

3 DLBCL

(1993)

4 DLBCL

(2001)

5 DLBCL

(2001)

1 Burkitt

(2004)

2 Burkitt

(2006)

3 Burkittlike

(1998)

4 Burkittlike

(2004)

5 DLBCL

(1999)

DLBCL

(2008)

14,7 I 3 5,5 DLBCL

(1998)

8,5 I tylko

operacja

2,2 DLBCL

(2003)

23,9 IV 7,5 2,3 PTCL

(2004)

Pacjenci z GR

11,0 IV 7 0,8 Burkitt

(2005)

5 IV 7 0,1 Burkitt

(2007)

9,4 III 8 0,3 Burkittlike

(1999)

8,5 III 5 0,8 Burkittlike

(2005)

12,7 II 7,5 2,3 DLBCL

(2002)

27,7 II

Ŝyje,

w trakcie

leczenia

20,5 II (-) zgon z

powikłań

10,7 III (-) nie

leczona

(5,8)

zgon z

progresji

(2,2)

26,7 III (-) zgon z

powikłań

(3,0)

12,4 IV 3,6 Ŝyje

(szpik)

(5,0)

5,8 IV 2,0 Ŝyje

(szpik)

(3,0)

10,4 IV 1,1 zgon z

(szpik)

progresji

(2,5)

9,8 IV (-) zgon z

(szpik)

progresji

(1,3)

15,8 II 5,8 Ŝyje

(10,2)

73


U trzech z pięciu pacjentów z NBS (wszyscy z DLBCL) stwierdzono ten sam typ

rozrostu po 7, 5.5 i 2.2 latach remisji. U jednego z chorych (P1, Tabela 7 Aneks) wystąpiły

kolejne nawroty choroby w róŜnej lokalizacji (w sumie 5 epizodów DLBCL na przestrzeni

17 lat); obecnie pozostaje w trakcie leczenia piątego epizodu chłoniaka (Wakulińska 2010).

Wszystkie rozrosty DLBCL były identyczne w badaniu immunofenotypowym i

molekularnym; ostatni rozrost wykazywał cechy mniejszej aktywności mitotycznej z

większymi obszarami włóknienia. Obserwowano coraz krótsze okresy kolejnych remisji.

U dwojga pacjentów drugie rozrosty miały odmienny charakter. W jednym przypadku

rozpoznano chłoniaka z obwodowych komórek T, 3 lata po leczeniu DLBCL. U drugiego

chłopca 1,5 roku po zakończeniu leczenia BLL wystąpił rozrost DLBCL pod postacią

izolowanego ogniska w śledzionie. W pierwotnym leczeniu chłopiec ten miał obniŜane dawki

leków do 80% . Rozpoczęto ponownie leczenie wg programu LMB 89 w pełnych dawkach,

lecz z powodu głębokiej przedłuŜającej się trombocytopenii po kuracji COPADM1

zdecydowano się na splenektomię. Chłopiec Ŝyje w pełnej remisji choroby 5,5 roku od

ukończenia leczenia (jest na stałej substytucji IVIG, nie ma częstych infekcji).

Wśród pacjentów z grupy referencyjnej leczonych w powodu chłoniaków z dojrzałych

komórek B wznowy wystąpiły w 5 przypadkach: u 2 chorych z BL i 2 z BLL po okresie 0,1 -

0,8 roku oraz u 1 chorego z DLBCL po okresie 2,3 roku trwania remisji. Typ drugich

rozrostów odpowiadał pierwotnemu rozpoznaniu.

Zgony:

Zmarło 6 z 10 (60%) pacjentów z NBS: 2 z powodu progresji choroby, 1 z powodu

wznowy DLBCL i grzybicy ośrodkowego układu nerwowego, 2 z powodu powikłań po

chemioterapii Jeden pacjent zmarł z powodu sepsy w tracie leczenia drugiego nowotworu –

chłoniaka z obwodowych komórek T.

U dwóch pacjentów z DLBCL doszło do progresji choroby w trakcie leczenia (po 5 i 8

miesiącach od rozpoznania), a następnie do zgonu (odpowiednio po 7 i 11 miesiącach).

Dwa zgony z powodu powikłań po chemioterapii dotyczyły pacjentek z przewlekłym

aktywnym mieszanym zakaŜeniem HBV i HCV z grupy I; u obu wystąpiło uogólnione

zakaŜenie grzybicze. U jednej chorej (P2, Tabela 7 Aneks) mimo obniŜania dawek leków do

około 60%, po obu kuracjach COPADM występowały głębokie przedłuŜające się

pancytopenie, po kuracji CYM1 doszło do posocznicy grzybiczej o etiologii Candida

parapsilosis; pacjentka zmarła 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia chłoniaka. Druga pacjentka

(nr 4) dodatkowo obciąŜona rozstrzeniami oskrzeli, kolonizacją dróg oddechowych

74


Pseudomonas aeruginosa i przewlekłą antybiotykoterapią, po kaŜdej z 10 kuracji (grupa B/C)

prezentowała powikłania hematologiczne 4 stopnia i infekcyjne 3 i 4 stopnia wg CTC.

Uzyskała CR, jednak w trakcie powikłań po ostatnim kursie chemioterapii dołączyły się

objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego i dziecko zmarło z podejrzeniem grzybicy

OUN.

Trzeci pacjent (P7, Tabela 7 Aneks) leczony był z powodu drugiego nowotworu –

PTCL. W trakcie leczenia pierwszego nowotworu (DLBCL w IV stadium zaawansowania)

przeszedł grzybicze zapalenie otrzewnej o etiologii Aspergillus flavus, co było przyczyną

wcześniejszego zakończenia chemioterapii. W czasie drugiej kuracji, przy głębokiej

leukopenii po chemioterapii (L-0,03 K/ul) doszło do posocznicy o etiologii Candida crusei,

mimo stosowania profilaktyki przeciwgrzybiczej itrakonazolem. Włączono leczenie

liposomalną postacią amfoterycyny B (AmBisome) i voriconazolem (Vfend) jednak 10 dni po

chemioterapii doszło do zgonu.

Jedna pacjentka (P6, Tabela 7 Aneks), która zmarła w wyniku DLBCL i grzybicy OUN

nie była leczona chemioterapią. W wieku 8,5 lat miała usunięty powiększony węzeł chłonny

pachowy w którym stwierdzono rozrost chłoniaka DLBCL, jedyne ognisko choroby. Rodzice

nie wyrazili zgody na zastosowanie chemioterapii. Po 1,5 roku stwierdzono uogólnioną

obwodową limfadenopatię, wysoką aktywność LDH, a w badaniu USG obraz wskazujący na

zajęcie śledziony. Rodzice ponownie nie wyrazili zgody na poszerzanie diagnostyki i

leczenie. Dziecko zmarło z powodu grzybicy ośrodkowego układu nerwowego (cięŜki defekt

odporności humoralnej i komórkowej, wyniszczenie - w wieku 10 lat masa ciała 10,5 kg). W

badaniu pośmiertnym oprócz grzybicy potwierdzono zajęcie wszystkich pobranych węzłów

chłonnych oraz śledziony przez rozrost nowotworowy – DLBCL.

W grupie referencyjnej zmarło 12 (16,5%) pacjentów. Dwie chore zmarły z powodu

powikłań po chemioterapii (niewydolność wielonarządowa w przebiegu posocznicy o

etiologii Aspergillus flavus po kuracji CYVE1 i wstrząs septyczny o nieustalonej etiologii po

Sekwencji 1).

Ośmiu pacjentów zmarło z powodu progresji choroby, w okresie od 3 do 16 miesięcy

od ustalenia rozpoznaniu, mediana 7 miesięcy. Dwoje z nich leczonych było protokołem dla

grupy B; do progresji doszło po kuracji COPADM2. Zmieniono protokół na BFM 2002 nie

osiągając remisji; obaj chłopcy zmarli. Dwóch chorych miało zintensyfikowane leczenie wg

grupy C z powodu braku CR po kuracji CYM1; do progresji doszło po Sekwencji 2. Obydwaj

otrzymali kuracje ICE, 1 był dodatkowo lokalnie napromieniany, obydwaj zmarli z powodu

progresji choroby 9 miesięcy po rozpoznaniu. Czworo pacjentów (3 z chłoniakiem Burkitta i

75


1 z Burkitt-like) leczonych było protokołem dla grupy C z powodu IV stadium

zaawansowania (1- zajęcie OUN i szpiku, 1- zajęcie OUN, 2- zajęcie szpiku). U wszystkich

osiągnięto PR po kuracji COP. U jednego doszło do progresji po kuracji CYVE1, u drugiego

po CYVE2. U 2 kolejnych osiągnięto CR po kuracji CYVE2 a do nawrotu doszło po

Sekwencji 1. śaden z pacjentów nie zareagował na leczenie drugiej linii (ICE), do zgonów

doszło w okresie od 4 do 8 miesięcy po rozpoznaniu.

Dwoje chorych zmarło w wyniku wznowy szpikowej chłoniaka Burkitt-like w okresie

1,3 oraz 2,5 lat od rozpoznania; u Ŝadnego nie udało się osiągnąć drugiej CR.

76


4.8. Leczenie chłoniaków z komórek T u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

4.8.1. Strategia leczenia chłoniaków z komórek T

Pacjenci z NBS

Dziewięcioro pacjentów z NBS i chłoniakami z komórek T (8-TLBL, 1-AILT)

leczonych było chemioterapią według programu BFM 90 (5) i EURO-LB 02 (4); przebieg

leczenia programem BFM 90/ EURO-LB02 przedstawiono na rycinie 32 (protokół leczenia

zamieszczono w Aneksie)

BFM 90

5 pacjentów – Protokół I 1 pacjent - progresja w 45 dobie - zgon

4 pacjentów – Protokół M 2 pacjentów - progresja w 36 i 50 dobie - zgon

2 pacjentów – Protokół II

2 pacjentów – leczenie podtrzymujące

i reindukcje

1 pacjent – progresja po 2 reindukcji - zgon

1 pacjent - 4 reindukcje, wznowa po 2/12 - zgon

EURO-LB02

4 pacjentów – Protokół I

4 pacjentów – Protokół M

4 pacjentów – Protokół II

4 pacjentów – leczenie podtrzymujące 1 pacjent – wznowa w 3 miesiącu - zgon

1 pacjent - wznowa w 6 miesiącu - zgon

2 pacjentów – 8 mieś i 3 mieś po leczeniu –

pozostają w remisji

Rycina 32. Schemat leczenia T-NHL u pacjentów z NBS protokołami BFM 90 i EURO-LB02

77


Wszyscy pacjenci zostali zakwalifikowani do grupy wysokiego ryzyka (stadium III –

IV). Cały protokół I, II, M i leczenie podtrzymujące zrealizowało tylko 3 z 9 pacjentów (1 z

grupy I i 2 z grupy II), protokół I, II i M 2 z 5 pacjentów z grupy I i wszyscy 4 z grupy II. W

grupie I u 1 pacjenta doszło do progresji w trakcie protokołu I, u 2 w trakcie protokołu M. U 2

chorych z grupy II doszło do nawrotu (1- izolowana wznowa szpikowa, 1- izolowana wznowa

w oun) w trakcie leczenia podtrzymującego.

Pacjenci z grupy referencyjnej

W grupie referencyjnej programem BFM 90 leczono 13 pacjentów, programem

EURO-LB 02 – 7 pacjentów z TLBL. Przebieg chemioterapii wg programu BFM 90/ EURO-

LB 02 przedstawiono na rycinie 33.

BFM 90/ EURO-LB-02

20 pacjentów – Protokół I 1 pacjent (CR), powikłania – zgon w 48 dobie

1 pacjent (CR), udar niedokrwienny w 50 dobie,

Ŝyje po lokalnej radioterapii

2 pacjentów (PR), zabieg operacyjny, utkanie NHL,

ALL-REZ, zgon z progresji po 11 i 14 miesiącach

1 pacjent (CR), progresja w terminie protokołu M,

ALL-REZ, zgon z progresji po 9 miesiącach

1 pacjent (PR), guz nieoperacyjny, ALL-REZ,

Ŝyje w 2CR 5,5 roku

14 pacjentów – Protokół M

14 pacjentów – Protokół II

14 pacjentów – leczenie podtrzymujące

i reindukcje

1 pacjent (CR) – wznowa po 6 miesiacach – ALL-REZ

2002, Ŝyje w 2 CR, czeka na allo-BMT

13 pacjentów pozostaje w 1 CR

Rycina 33. Schemat leczenia T-NHL u pacjentów z grupy referencyjnej

78


Wszyscy pacjenci zostali zakwalifikowani do grupy wysokiego ryzyka (stadium III –

IV). Cały protokół leczenia zrealizowało 13 pacjentów, u 2 przerwano leczenie z powodu

cięŜkich powikłań po chemioterapii (1 zgon), u 5 z powodu progresji.

4.8.2. Modyfikacja dawek chemioterapii według programu BFM 90/ EURO-LB 02 u

pacjentów z NBS

Dawki cytostatyków stosowane u pacjentów z NBS w grupie I były znacznie niŜsze

(mediana dawek 64%) niŜ w grupie II (mediana dawek 92%). W pełnych dawkach podano

jedynie protokół M u chorych grupy II. Poza sterydami, które w obu grupach podano w

podobnej dawce (96%), wszystkie pozostałe cytostatyki podawano w znacznie wyŜszych

dawkach w grupie II. Dawki 5 kluczowych cytostatyków (ADM, L-Asp, CTX, MTX, ARA-

C) róŜniły się znacznie pomiędzy obu grupami, a róŜnice były istotne statystycznie. (Tabela

21, Rycina 34.). Największe róŜnice dotyczyły dawkowania metotreksatu (mediana dawek w

grupie I 22,5%, w grupie II - 100%), następnie CTX (55% w grupie I vs 93% w grupie II)

oraz L-Asp (49% w grupie I vs 83% w grupie II). Oprócz sterydów Ŝadnego leku w grupie I

nie podano w dawce wyŜszej niŜ 80%. W grupie II dawki wszystkich podanych

cytostatyków przekraczały 80%, a 6 z 9 z nich – 90%.

Porównanie dawek leków

stosowanych w leczeniu T-NHL w obydwu grupach chorych przedstawiono w tabeli 21 i na

rycinie 34 oraz tabelach 4, 5 i 6 w Aneksie.

Gr.1 Gr.2 p

% dawki % dawki

Sterydy 96 96 0,9816

VCR 73 83 0,3892

ADM 57 84 0,0349

CTX 55 93 0,0264

MTX 23 100 0,0160

L-ASP 49 83 0,0392

ARA-C 68 96 0,0470

6-MP 77 98 0,0235

6-TG 75 100 0,0211

Całość 64 92 0,0489

% dawki naleŜnej

120

100

80

60

40

20

0

a a

96 96

STERYDY

a

83

a

74

VCR

a

57

ADM

b

84

a

54

CTX

b

93

a

23

MTX

b

100

a

68

ARA-C

b

96

Grupa 1 Grupa 2

a

49

L-ASP

b

83

a

77

6-MP

b

98

a

75

6-TG

b

100

a

64

CAŁOŚĆ

b

92

Tabela 21 i Rycina 34. Dawki cytostatyków stosowanych w leczeniu chłoniaków T-

komórkowych u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I) i 2006-2008 (grupa II).

Literami „aa” oznaczono brak róŜnic istotnych statystycznie pomiędzy obydwu grupami, a literami

„ab” obecność istotnych statystycznie róŜnic

79


W grupie referencyjnej nie modyfikowano dawek cytostatyków.

4.8.3. Analiza odpowiedzi na leczenie w trakcie chemioterapii wg protokołu BFM90/

EURO-LB02

Pacjenci z NBS

Wszyscy chorzy otrzymali profazę sterydową. Tylko u 3 pacjentów z grupy I

obserwowano pozytywną odpowiedź na sterydy, u pozostałych 2 i wszystkich 4 pacjentów z

grupy II w trakcie profazy sterydowej, zarówno z zastosowaniem Prednizolonu, jak i

Deksametazonu, doszło do progresji klinicznej choroby.

W grupie I u 2 pacjentów uzyskano CR w 33 dobie, u 3 pozostałych remisja wyniosła

60%, 70%, 80%. U pacjenta z remisją rzędu 60% w trakcie protokołu I wystąpiła progresja, u

2 pacjentów z remisją 70% i 80% uzyskano CR po zakończeniu protokołu I ale do wznowy

doszło w trakcie protokołu M. Dwójka pozostałych dzieci z całkowitą remisją zakończyła

cały protokół intensywnego leczenia; u 1 z nich w trakcie leczenia podtrzymującego

obserwowano wznowę choroby.

W grupie II u 3 pacjentów uzyskano CR w 33 dobie, natomiast u 1 pacjenta remisja

wyniosła 80%. W kolejnych badaniach obrazowych zmiany uległy stopniowej regresji. Do

wznowy w trakcie leczenia podtrzymującego doszło u 2 pacjentów z CR w 33 dobie.

W tabeli 22 zestawiono rodzaj odpowiedzi na chemioterapię u pacjentów z NBS i

chłoniakiem z komórek T.

Tab 22. Ocena stopnia remisji w trakcie leczenia NHL B protokołem BFM 90/ EURO-LB-02

NBS – grupa I NBS – grupa II

GR

n=5

N=4

n=20

CR PR S PD CR PR S PD CR PR S PD

33 doba 2 3 - - 3 1 - - 13 7 - -

Protokół I 4 - - 1 3 1 - - 14 3 - 1

Protokół M 2 - - 2 3 1 - - 14 - - -

Protokół II 2 - - - 4 - - - 14 -

Leczenie

Podtrzymujące

1 - - 1 2 - - 2 13 - - 1

GR – 1- 48 doba- zgon z powodu powikłań,

1- 50 doba – przerwano leczenie z powodu powikłań, Ŝyje po radioterapii

80


Pacjenci z grupy referencyjnej.

Dobrą reakcję na profazę sterydową (remisja >20%) obserwowano u 17 (85%) z 20

pacjentów, u 3 (15%) doszło do progresji klinicznej. W 33 dobie protokołu I stwierdzono: CR

u 13 pacjentów, PR u 7. Po protokole I stwierdzono: CR u 14 chorych, PR u 3, PD u 1.

Potokół M i protokół II zakończyło 14 pacjentów uzyskując CR. W trakcie leczenia

podtrzymującego protokołem EURO-LB 02 u 1 pacjentki doszło do izolowanej wznowy

szpikowej, w trakcie protokołu ALL-REZ 02 uzyskano u niej drugą CR.

4.8.4. Powikłania po chemioterapii wg protokołu BFM 90/ EURO-LB 02 u pacjentów z

NBS i w grupie referencyjnej

Powikłania związane ze stosowaniem cytostatyków (3 stopień wg CTC i powyŜej)

występowały u wszystkich 9 (100%) pacjentów z NBS i 20 (100%) pacjentów z grupy

referencyjnej. Szczegóły powikłań 3-5 stopnia wg CTC AE v 3.0 występujących w trakcie

leczenia protokołem BFM 90/ EURO-LB 02 w obu grupach pacjentów z NBS oraz w grupie

referencyjnej przedstawiono w tabeli 23.

81


Tabela 23. Powikłania 3 - 5 stopnia wg CTC AE v 3.0 po chemioterapii BFM 90/ EURO-LB

02 u pacjentów z NBS i GR

Hematologiczne:

Liczba epizodów na 1 pacjenta

Pacjenci z NBS

Pacjenci z GR

Gr I (n=5) Gr II (n=4) (n=20)

Leukopenia 7,2 6,8 4,1 0,0025

Anemia 5,4 5,3 4,3 0,6739

Małopłytkowość 4,6 4,3 2,9 0,0896

Czas do mielosupresji – dni 17 18 23 0,0077

Infekcyjne:

Gorączka o neutropeniczna 3,2 3,8 2,8 0,4665

Gorączka z posiewami (+) 4,8 2,8 1,9 0,0128

Posocznica grzybicza 0,6 0,5 0,25 0,1092

Inne:

Zapalenie śluzówek jamy ustnej 3,2 2,8 2,1 0,1013

Krwawienie z przewodu

0 0,3 0,2 0,8913

pokarmowego

Zapalenie trzustki 0,6 0,8 0,2 0,2950

Powikłania zakrzepowe 1,6 1,3 0,8 0,2686

Zaburzenia krzepnięcia 2,6 3.5 2,5 0,8351

Niewydolność nerek 0,2 0 0,05 -

Niewydolność wątroby 0,2 0,3 0,1 -

Głęboka martwica skóry i tkanki

podskórnej

0,2 0 0,05

Zgon w wyniku powikłań 0,4 0 0,05 0,3772

P

Powikłania hematologiczne:

U wszystkich pacjentów najczęściej obserwowano leukopenię, następnie anemię z

koniecznością transfuzji masy erytrocytarnej i trombocytopenię wymagającą przetoczeń masy

płytkowej. Częściej dochodziło do powikłań hematologicznych u pacjentów z NBS niŜ w GR

(Tabela 23). RóŜnice istotne statystycznie wykazano w przypadku leukopenii (p=0,0025)

Leukopenia oraz małopłytkowość występowały najczęściej między 12 a 23 dniem

(mediana 17,4 dnia) od pierwszego dnia chemioterapii u pacjentów z NBS i między 13 a 28

dniem (mediana 23 dni) u pacjentów z grupy referencyjnej. Czas do mielosupresji był istotnie

róŜny pomiędzy chorymi z NBS i z grupy referencyjnej (p=0,0077).

Dwoje pacjentów zmarło w wyniku powikłań hematologicznych (5 stopień wg CTC AE

v 3.0) w trakcie leczenia progresji (pacjent z NBS, progresja w 36 dobie protokołu I, program

82


drugiej linii ICE: ifosfamid, karboplatyna, etopozyd) oraz nawrotu (pacjentka z GR,

izolowana wznowa szpikowa 11 miesięcy po leczeniu, program ALL-REZ 95).

Powikłania infekcyjne:

U pacjentów z NBS istotnie częściej niŜ w grupie referencyjnej obserwowano

gorączkę neutropeniczną z dodatnimi posiewami (p=0,0128), oraz uogólnione zakaŜenie

grzybicze, choć w tym przypadku bez róŜnic istotnych statystycznie (p=0,1013). (Tabela 23,

Rycina 35).

4

3,5

ilość epizodów na 1 pacjenta

3

2,5

2

1,5

1

NBS

GR

0,5

0

Gorączka neutropeniczna

Gorączka z dodatnim

posiewem

Posocznica grzybicza

Rycina 35. Powikłania infekcyjne w trakcie chemioterapii programem BFM 90/ EURO-LB-

02 u pacjentów z NBS (grupa I i grupa II łącznie) i GR.

U pacjentów z NBS najczęściej izolowanymi drobnoustrojami, w kolejności częstości

występowania były: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus koagulazo-ujemny, Klebsiella

pnuemoniae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Corynebacterium species,

Streptococcus viridans, Enterococcus foecalis, Candida albicans, Candida parapsilosis,

Candida crusei.

U pacjentów z GR najczęściej izolowano następujące drobnoustroje: Staphylococcus

koagulazo-ujemny, Streptococcus viridans, Klebsiella pnuemoniae, Escherichia coli,

Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis, Candida spp,

Candida albicans, Candida cusei, Candida glabrata.

W Ŝadnej grupie nie obserwowano powikłań infekcyjnych 5 stopnia wg CTC AE v.3.0

Zapalenie śluzówek jamy ustnej 3 i 4 stopnia częściej obserwowano u pacjentów z

NBS niŜ w grupie referencyjnej, zwłaszcza w trakcie protokołu I.

83


Inne powikłania:

Epizody ostrego zapalenia trzustki i powikłania zakrzepowe częściej występowały u

pacjentów z NBS niŜ w grupie referencyjnej, zwłaszcza w grupie II; nie wykazano róŜnic

istotnych statystycznie (Tabela 23). U 19 letniej chorej z NBS w trakcie protokołu II (leczona

schematem EURO-LB 02 z deksametazonem) wystąpiła cukrzyca typu I.

Zaburzenia krzepnięcia oraz cechy niewydolności wątroby w badaniach

laboratoryjnych obserwowano ze zbliŜoną częstością u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej (Tabela 23).

Wśród pacjentów z grupy referencyjnej w trzech pojedynczych przypadkach

odnotowano: zgon w wyniku objawów toksycznych w 48 dobie protokołu I (ostra martwica

cewek nerkowych i niewydolność wielonarządowa) (1), wystąpienie epizodu udaru

niedokrwiennego po L-Asparaginazie (1) oraz posterydową jałową martwicę głów kości

ramiennych i kości udowych (1).

4.8.5 Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii protokołu BFM 90/

EURO-LB 02 u pacjentów z NBS oraz w grupie referencyjnej

U wszystkich pacjentów z NBS i chłoniakiem T-komórkowym obserwowano

opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii (Tabela 24).

Tabela 24. Opóźnienia w realizacji protokołu leczenia chłoniaków T-komórkowych u

pacjentów z NBS

Grupa I - BFM 90 ( dni)

Grupa II - EURO-LB02 (dni)

(n = 5)

(n = 4)

Zakres mediana Zakres Mediana

Protokół I 10 – 61 30,4 10 – 28 21,3

Protokół M 11 – 40 20,3 1 – 10 4,5

Protokół II 1 – 7 3,5 8 – 16 10

Leczenie

podtrzymujące

1 – 20 10 5 – 10 6

Opóźnienia w realizacji programów chemioterapii były znacznie większe w grupie I.

Największe opóźnienia w obu grupach dotyczyły protokołu I: mediana opóźnień w grupie I

wynosiła 30.4 dni, w grupie II 21.3 dni.

Największą róŜnicę stwierdzono w czasie realizacji protokołu M, który w grupie II

podawano prawie bez opóźnień, natomiast w grupie I opóźnienia dotyczyły wszystkich

pacjentów, z maksymalnym wydłuŜeniem czasu leczenia o 70% (96 dni zamiast 56).

Przyczyną opóźnień były powikłania infekcyjne dróg oddechowych towarzyszące

84


ozstrzeniom oskrzeli. Dwoje pacjentów z powodu cięŜkiego przebiegu wysiękowego

zapalenia płuc wymagało leczenia w warunkach Oddziału Intensywnej Terapii. U jednej

pacjentki dołączyła się głęboka martwica tkanki podskórnej o etiologii Pseudomonas

aeruginosa opóźniająca kontynuowanie chemioterapii. Mediana czasu opóźnień w realizacji

protokołu M była w grupie I o około 50% wyŜsza niŜ w grupie II (16,1 vs 10,5 dni).

Na rycinie 36 przedstawiono opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii

w obu grupach pacjentów z NBS.

35

30

25

dni

20

15

Grupa I

Grupa II

10

5

0

Protokół I Protokół M Protokół II Leczenie

podtrzymujące

Rycina 36. Opóźnienia ( mediana) w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii w obu grupach

pacjentów z NBS

W grupie referencyjnej opóźnienia w realizacji programu chemioterapii dotyczyły

jedynie protokołu I u 5 (25%) chorych; wynosiły od 8 do 32 dni (mediana 14 dni).

Pozostałych 75% chorych realizowało program w przewidzianym terminie.

4.8.6. Wyniki leczenia T-NHL programem BFM 90/ EURO-LB 02 u pacjentów z NBS

oraz w grupie referencyjnej

PrzeŜycia

Spośród 9 chorych z NBS leczonych z powodu T-NHL Ŝyje w CR dwóch (22%)

pacjentów, z okresem obserwacji 30 i 31 miesięcy od momentu rozpoznania, obydwaj z grupy

II.

Spośród 20 leczonych pacjentów z grupy referencyjnej z TLBL Ŝyje obecnie 15 (75%);

okres obserwacji wynosi od 24 do 148 miesięcy,od rozpoznania, mediana 68 miesięcy, w tym

2 pacjentki w drugiej CR po intensyfikacji chemioterapii (ALL-REZ 2002) 2,5 oraz 5,5 roku

od rozpoznania

PrzeŜycia pacjentów z T-NHL w obu grupach przedstawiono na rycinie 37.

85


TLBL

1

0,8

grupa

GR

NBS

0,6

0,4

0,2

0

0 3 6 9 12 15

lata

P=0,01217

Wykres 37. Prawdopodobieństwo przeŜycia w TLBL wśród pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

Całkowite przeŜycia 2-letnie pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej były

statystycznie znamiennie róŜne i wynosiły odpowiednio dla pacjentów z NBS 22 % i w grupie

referencyjnej 80 % (p=0,01217). Mediana czasu przeŜycia w NBS 1,8 lat, a w GR to 9,3 lat.

Zgony

Wśród chorych z NBS zmarli wszyscy (5/5) pacjenci z grupy I. U trzech z nich (P11,

P14 i P19, Tabela 7 Aneks) doszło do wczesnej progresji/wznowy w trakcie leczenia, w 2, 5 i

7 miesiącu od momentu rozpoznania i zgonów odpowiednio w 3, 11 i 12 miesiącach od

rozpoznania. U jednej pacjentki (P12, Tabela 7 Aneks) doszło do wznowy chłoniaka 3

miesiące po zakończeniu leczenia podtrzymującego (27 miesięcy od rozpoznania). Nie udało

się uzyskać CR w trakcie leczenia drugiej linii, pacjentka zmarła po kolejnych 2 miesiącach.

Jeden pacjent (P13, Tabela 7 Aneks) zmarł w szpitalu rejonowym z powodu progresji

choroby po trzeciej reindukcji, 23 miesiące od rozpoznania, rodzice chłopca nie zdecydowali

się na intensyfikację leczenia onkologicznego.

W grupie II wszyscy pacjenci zakończyli intensywną fazę leczenia (protokoły I, M i

II). Wznowy wystąpiły u 2 z 4 pacjentów (nr 15 i 16), w trakcie leczenia podtrzymującego. Po

włączeniu chemioterapii drugiej linii uzyskano przejściową i krótkotrwałą PR; obydwaj

chłopcy zmarli w 17 i 18 miesiącu od rozpoznania.

W grupie referencyjnej zmarło 5 z 20 pacjentów. U jednego chorego doszło do

wczesnej miejscowej progresji (po 3 miesiącach), u dwóch chorych z PR po protokole I

86


wykonano zabieg operacyjny usunięcia resztki guza, w obu przypadkach stwierdzono

obecność utkania TLBL. Wszyscy trzej pacjenci zostali zakwalifikowani do programu

chemioterapii dla wznów (ALL-REZ BFM 95).

U jednego chorego uzyskano przejściową stabilizację z następową progresją choroby,

u dwóch innych doszło do wznowy lokalnej po 8 miesiącach i do wznowy szpikowej po 12

miesiącach od rozpoznania. Wszyscy trzej pacjenci zmarli z powodu progresji chłoniaka po 9,

11 i 14 miesiącach po rozpoznania. Jedna chora zakończyła cały 24-miesięczny protokół

BFM 90 uzyskując CR a do izolowanej wznowy szpikowej doszło 9 miesięcy później.

Rozpoczęła protokół ALL-REZ BFM 95 i zmarła z powodu powikłań hematologicznych

miesiąc później, 34 miesiące od rozpoznania chłoniaka.

Jeden pacjent (CR w 33 dobie) zmarł w 48 dobie protokołu I z powodu powikłań po

chemioterapii (ostra martwica cewek nerkowych i niewydolność wielonarządowa) 6 tygodni

od rozpoznania chłoniaka.

Czas do wznowy/progresji, typ wznowy i czas przeŜycia przedstawiono w tabeli 25.

87


Tabela 25. Analiza zgonów z powodu T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

L.p.

Typ

chłoniaka

(rok

rozpoznania)

1 TLBL

(1997)

2 TLBL

(1997)

3 TLBL

(1998)

4 TLBL

(1999)

5 TLBL

(2006)

6 TLBL

(2007)

7 PTCL

(1999)

1 TLBL

(1998)

2 TLBL

(2000)

3 TLBL

(2002)

4 TLBL

(2003)

5 TLBL

(2004)

Wiek

(lata)

Stadium

Czas do

wznowy/

progresji

(miesiące)

Pacjenci z NBS

Typ

wznowy/

progresji

Czas

przeŜycia

od

rozpoznania

(miesiące)

Przyczyna

zgonu

10 III 2 lokalna 3 Progresja

8,5 IV 27 lokalna 29 Wznowa

16 III 22 lokalna 23 Wznowa

12,4 III 5 lokalna 11 powikłania

(leczenie

wznowy)

19,0 III 15 szpikowa 17 Wznowa

i lokalna

9,5 III 14 oun 18 Wznowa

8,1 III 7 lokalna 12 Progresja

Pacjenci grupy referencyjnej

4,2 IV 33 szpikowa 34 powikłania

(leczenie

wznowy)

14 IV 12 szpikowa 13 Wznowa

4,8 III 3 lokalna 9 Progresja

3,4 III 8 Szpikowa 11 Wznowa

i lokalna

14,2 III 1,5 - 1,5 powikłania

4.9. Podsumowanie wyników leczenia chłoniaków u pacjentów z NBS i z grupy

referencyjnej

Wyniki leczenia chłoniaków u pacjentów bez zaburzeń odporności były istotnie lepsze

niŜ u pacjentów z NBS w obu analizowanych okresach (1997-2000 i 2001-2008).

Na Rycinie 38 przedstawiono krzywe przeŜycia 124 pacjentów z chłoniakami

nieziarniczymi leczonych w Klinice Onkologii IP-CZD w okresie 1997-2008.

88


1

0,8

PrzeŜycia całkowite w NHL

GR

NBS

0,6

0,4

P=0,00036

0,2

0

0 3 6 9 12 15

lata

Rycina 38. Prawdopodobieństwo przeŜycia całkowitego (Overall Survival) w chłoniakach

nieziarniczych u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej.

W grupie referencyjnej całkowite przeŜycie 5-letnie wynosi nieco ponad 80%, podczas

gdy wśród pacjentów z NBS 25%. Mediana czasu przeŜycia wynosiła w grupie referencyjnej

10,3 lat, w grupie NBS – 3,8 lat. Pomiędzy obiema grupami stwierdzono róŜnice istotne

statystycznie (logrank p=0,00002, test Wilcoxona p=0,00036).

Wśród pacjentów z NBS wyniki leczenia są istotnie lepsze (p=0,0210) w grupie

chorych leczonych po roku 2000, przy stosowaniu dawek cytostatyków powyŜej 80%: 5-

letnie przeŜycia całkowite w grupie II wyniosły 45% vs. 10% w grupie I (Rycina 39). Jedyny

Ŝyjący pacjent z grupy I pozostaje obecnie w trakcie leczenia kolejnego, piątego epizodu

chłoniaka.

PrzeŜycia całkowite w NHL u pacjentów z NBS

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

0 2 4 6 8 10 12

lata

grupa

I

II

P=0,0210

Rycina 39. Wyniki leczenia NHL u pacjentów z NBS w zaleŜności od okresu leczenia:

grupa I (leczeni u latach 1997-2000), grupa II (leczeni w latach 2001-2008).

89


V. OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA

Zespół Nijmegen (NBS) naleŜy do grupy chorób o genetycznie uwarunkowanej

niestabilności chromosomowej, których przyczyną są wrodzone defekty naprawy DNA

[43,160,161]. Mimo odmiennego fenotypu klinicznego szczególne podobieństwo molekularne

łączy NBS z wcześniej znanym zespołem A-T oraz zbliŜonym do niego zespołem ATLD, w

których na skutek mutacji odpowiednio w genie ATM oraz MRE11 dochodzi do zaburzeń

naprawy dwuniciowych pęknięć DNA [50,64,162].

Jedną z podstawowych cech zespołu Nijmegen, podobnie jak innych chorób z

zaburzeniami naprawy DNA DSBs, jest dysregulacja układu odporności, zarówno typu

komórkowego jak i humoralnego oraz wysokie ryzyko rozwoju chłoniaków i białaczek w

młodym wieku. Częstość ich występowania u pacjentów z NBS szacowana jest na około

1000-krotnie wyŜszą niŜ w ogólnej populacji [163,164], a w zespole A-T na około 250-

krotnie i 750-krotnie wyŜszą odpowiednio dla rasy białej i czarnej [165].

O wysokiej predyspozycji do rozwoju nowotworów w NBS świadczy fakt, Ŝe chorobę

nowotworową rozpoznano do tej pory u 59/109 (54%) polskich pacjentów, przy czym w 54

(92%) przypadkach były to nowotwory układu limfoidalnego. Chłoniaki rozpoznano równieŜ

u 20 z 35 chorych (57%) znajdujących się w rejestrze czeskim [12] i u 6 z 21 (33%)

pacjentów ukraińskich [152], chociaŜ w ostatnim przypadku dane mogą być zaniŜone z uwagi

na ograniczenie wieku badanych pacjentów do 12 roku Ŝycia (w naszym materiale aŜ 32%

chorych zachorowało na chłoniaka w wieku powyŜej 12 lat). Jednocześnie, z powodu

późnego rozpoznawania chłoniaków u pacjentów z niedoborami odporności oraz ogromnych

trudności w prowadzeniu odpowiedniego leczenia, u większości chorych nie udaje się

uzyskać trwałej remisji. Dotychczas zmarło 40 z 54 (74%) pacjentów polskich, 15 z 20 (75%)

pacjentów czeskich [12] i 4 z 6 (67%) pacjentów ukraińskich [152].

Z wieloletnich obserwacji wynika, Ŝe choroby limfoproliferacyjne towarzyszące

pierwotnym zaburzeniom odporności charakteryzują się pewnymi szczególnymi cechami,

takimi jak: występowanie w młodszym wieku, przewaga płci męskiej, przewaga rozrostów z

linii komórek B, częste zajmowanie narządów pozalimfatycznych, częste współistnienie

zakaŜenia wirusem EBV, szybka progresja kliniczna [7,86,87].

W niniejszym opracowaniu podjęto próbę weryfikacji tych poglądów w odniesieniu do

ściśle zdefiniowanej grupy chorych z zespołem Nijmegen, którzy byli diagnozowani i leczeni

z powodu chłoniaków nieziarniczych w jednym ośrodku onkologicznym.

90


5.1. Epidemiologia i charakterystyka chłoniaków w zespole Nijmegen w porównaniu z

populacją ogólną

Wiek zachorowania na NHL był taki sam w grupie pacjentów z NBS i grupie

referencyjnej – mediana 10,2 lat i porównywalny do danych z piśmiennictwa dotyczących

populacji ogólnej: 9,2 – 10,2 lat [75,76].

W przypadku TLBL, który był najczęściej rozpoznawanym chłoniakiem u pacjentów z

NBS, mediana wieku zachorowania była podobna jak w grupie referencyjnej i wynosiła,

odpowiednio, 10,8 i 10,4 lat. ZbliŜony był teŜ zakres wieku zachorowania: 3,8 – 19 lat w NBS

i 2,8 – 18 lat w grupie referencyjnej. W doniesieniach innych autorów średni wiek

zachorowania na TLBL był nieco niŜszy – wynosił od 8,8 lat do 9,5 lat [84,136,166,167].

Według danych z piśmiennictwa, DLBCL w populacji dziecięcej rozpoznaje się głównie

u nastolatków [81,168]. W naszej grupie pacjentów z NBS, którzy rozwinęli DLBCL,

mediana wieku zachorowania była wyraźnie niŜsza (11,5 lat) niŜ u chorych z grupy

referencyjnej (14,2 lat). Inna była teŜ rozpiętość wieku, w którym dochodziło do rozwoju tego

chłoniaka: wśród pacjentów z NBS obserwowano dość szeroki zakres wieku zachorowania,

wynoszący od 4,5 – 23,9 lat, podczas gdy w grupie referencyjnej chorowały głównie

nastolatki (10,3 – 16,7 lat).

Trudno ocenić wiek zachorowania na BL/BLL wśród pacjentów z NBS, gdyŜ niŜsza

mediana wieku (6,1 lat) w porównaniu z grupą referencyjną (9,3 lat) i danymi z

piśmiennictwa (8,4 lat) [76] wynikać moŜe z małej liczebności grupy (3 chorych).

Płeć. Wielu autorów podkreśla przewagę płci męskiej w zachorowaniach na chłoniaki

nieziarnicze, zwłaszcza w wieku rozwojowym; dotyczy to zarówno chłoniaków z dojrzałych

komórek B, występujących w proporcji 3,5:1 [130,131], jak i z prekursorowych komórek T –

w proporcji od 2:1 do 3,4:1 [84,134,136,167]. Mniejszą przewagę płci męskiej obserwowano

w dwóch największych opracowaniach dotyczących chorych z DLBCL w wieku poniŜej 18

r.Ŝ: 1,4:1 [Oschlies 2006, 63 pacjentów] i 1,6:1 [Miles 2008, 79 pacjentów]. W opracowaniu

Burkhardt i wsp., [76] obejmującym 2084 pacjentów pediatrycznych z NHL, leczonych w

ramach badań grupy BFM w latach 1986-2002, przewaga chłopców w całej grupie wynosiła

2,7:1, największa była w chłoniaku Burkitta 4,5:1 i TLBL 2,5:1, natomiast w DLBCL róŜnica

była mniejsza: 1,7:1.

W naszym materiale, wśród 105 pacjentów z grupy referencyjnej obserwowano

przewagę chłopców w proporcji 1,5:1, w tym nieznacznie większą w chłoniaku BL/BLL

2,3:1. Chłoniaki DLBCL nieco częściej rozpoznawano u dziewcząt: proporcja chłopców do

dziewcząt 1:1,2. Wśród badanych pacjentów z NBS (n=19), proporcje były odmienne.

91


Obserwowano przewagę dziewcząt (1,4:1) w całej grupie i wśród chorych z chłoniakami z

komórek B (2,3:1), szczególnie w odniesieniu do DLBCL (2,5:1). Jedynie w zachorowaniach

na chłoniaki TLBL obserwowano przewagę płci męskiej (1,7:1), jednak niŜszą niŜ podawana

w piśmiennictwie dotyczącym populacji ogólnej [84,134,136,167].

Typy chłoniaków. W ogólnej populacji dziecięcej częściej obserwuje się chłoniaki z

komórek B (60-67%) niŜ T [81,130]. Podobny pogląd przedstawiany był w stosunku do

pacjentów z defektami odporności, w tym takŜe chorych z NBS, chociaŜ opierał się on na

niewielkich grupach badanych [7,86,153,154,169]. Prowadzone przez nas wieloletnie

obserwacje potwierdziły, Ŝe naleŜy zachować duŜą ostroŜność w statystycznej ocenie małych

grup pacjentów. Kiedy w latach 1998-99 w Klinice Onkologii IPCZD leczono 7 pacjentów z

NBS i chłoniakami, w tym 5 z T-NHL, wydawało się, Ŝe w tej chorobie, podobnie jak u

chorych z A-T, częściej dochodzi do rozrostów T-komórkowych. Do końca 2002 roku

proporcje te uległy zmianie (8 przypadków B-NHL, 5 przypadków T-NHL), co pozwoliło na

wyciągnięcie wniosków, zgodnych z danymi z piśmiennictwa, Ŝe w przeciwieństwie do

zespołu A-T, u pacjentów z NBS częściej występują chłoniaki B-komórkowe. Wiązano to z

zaburzeniami rearanŜancji genów immunoglobulin [169]. Wraz ze wzrostem liczby pacjentów

leczonych w IPCZD stwierdzono wyrównywanie się tych proporcji: B-NHL rozwinęło 9

pacjentów, a T-NHL - 10 (stan na koniec 2008 roku). Dane z polskiego rejestru chorych z

NBS uwzględniającego 44 chłoniaki nieziarnicze o ustalonym fenotypie komórkowym są

zbliŜone – odsetek chłoniaków B- i T-komórkowych wynosił odpowiednio 45% i 55% [12].

Dla porównania, w zespole A-T stwierdza się wyraźną przewagę rozrostów układu chłonnego

– białaczek i chłoniaków – z komórek T [43]. JednakŜe, gdy weźmie się pod uwagę tylko

chłoniaki, to proporcje B-NHL i T-NHL w zespole A-T są wg niektórych autorów prawie

równe [170] lub nawet wykazują przewagę chłoniaków z komórek B [43, Loeffen 2008

informacja własna].

Większe zróŜnicowanie dotyczy częstości występowania poszczególnych podtypów

chłoniaków. W populacji ogólnej pacjentów poniŜej 18 r.Ŝ. z chłoniakami, większość

stanowią chłoniaki Burkitta i Burkitt-like (40–50%), na drugim miejscu znajdują się chłoniaki

limfoblastyczne (25-30%), głównie z komórek T, rzadziej chłoniaki z duŜych komórek B (8–

15%) i chłoniaki anaplastyczne wielokomórkowe (8–15%) [76,77,79,80,81,82,83,84].

Chłoniaki z obwodowych komórek T występują u dzieci wyjątkowo rzadko stanowiąc 2-5%

zachorowań [82,130], podobnie jak chłoniaki grudkowe (~2%) [171].

W materiale Kliniki Onkologii IPCZD w grupie referencyjnej liczącej 105 pacjentów

bez niedoborów odporności obserwowano podobne proporcje: chłoniaki Burkitta i Burkitt-

92


like stanowiły 56%, chłoniaki limfoblastyczne - 33% (prawie czterokrotnie częściej z

komórek T niŜ B), natomiast DLBCL i ALCL odpowiednio 11% i 7%. Wśród 19 pacjentów z

NBS proporcje poszczególnych typów chłoniaków były odmienne: chłoniak BL/BLL

wystąpił u 16%, TLBL – u 42%, DLBCL – u 37% chorych. U jednej dziewczynki w wieku 8

lat rozpoznano chłoniaka z dojrzałych limfocytów T, typ angioimmunoblastyczny (AILT).

W nielicznych publikacjach dotyczących chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z

NBS tylko w części przypadków sprecyzowano rozpoznania z uwzględnieniem podtypów:

opisano łącznie 15 przypadków DLBCL [154,146,149,152,169], 8 przypadków TLBL

[39,40,148,172,173], 2 przypadki chłoniaka typu Burkitt-like [38,172] oraz pojedyncze

przypadki chłoniaka grudkowego (FL, ang. folicular lymphoma) [171] i chłoniaka

anaplastycznego wielokomórkowego (ALCL) [150]. Niestety, szczególnie we wcześniejszych

publikacjach, rozgraniczano jedynie chłoniaki nieziarnicze i chorobę Hodgkina, bądź

określano, czy chłoniak wywodzi się z komórek B lub T [21,30,151,152], co uniemoŜliwia

przeprowadzenie szczegółowej analizy.

W naszej grupie 19 pacjentów z NBS zdiagnozowanych i leczonych w Klinice

Onkologii IPCZD wykazano, Ŝe większość chłoniaków nieziarniczych stanowiły dwa główne

podtypy chłoniaków: TLBL i DLBCL. Na podstawie dostępnych publikacji moŜna

stwierdzić, Ŝe równieŜ w zespole A-T wśród chłoniaków B-komórkowych przewaŜają

rozrosty z dojrzałych komórek B (n=35, w tym 23 DLBCL) [43,154,174,175], trudno

natomiast, ze względu na brak danych, ustalić częstość występowania chłoniaków

limfoblastycznych T- lub B-komórkowych (łącznie n=6) [43,154,174,176]. Podobnie jak w

przypadku NBS, w wielu publikacjach dotyczących zespołu A-T u większości chorych

podtypów chłoniaków nie określono [43,174,177].

Przyczyn odrębności spektrum chłoniaków w NBS i A-T, zarówno w stosunku do

populacji ogólnej, jak i chorych z innymi wrodzonymi lub nabytymi niedoborami odporności

naleŜy poszukiwać w zaburzonych mechanizmach naprawy dwuniciowych pęknięć DNA

[43,87,178]. W obu jednostkach chorobowych defekt ten powoduje charakterystyczną

niestabilność chromosomową z wysoką częstością występowania rearanŜacji z udziałem

chromosomów pary 7 i 14 (w 5-10% komórek w A-T, w 10-35% w NBS), w których biorą

udział loci genów kodujących Ig/TCR [179]. W wyniku nieprawidłowo przebiegających

procesów rekombinacji V(D)J mogą powstawać trans-rearanŜacje analogiczne do

obserwowanych w nowotworach układu krwiotwórczego [43,180,181]. Szczegółowe badania

wykazały, Ŝe tak powstające translokacje wydają się być ograniczone do dwóch

specyficznych typów nowotworów limfoidalnych: ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL)

93


oraz chłoniaków z dojrzałych komórek B (DLBCL oraz FL) [182]. Oba typy nowotworów

występują w A-T i w NBS; białaczki częściej w A-T, chłoniaki częściej w NBS. Być moŜe te

róŜnice wynikają z faktu działania produktów obu genów na róŜnych etapach szlaku naprawy

DNA DSBs, poniewaŜ jak wykazano, kinaza ATM bezpośrednio uczestniczy w procesie

rekombinacji V(D)J [183] natomiast nibryna jest zaangaŜowana w mechanizm przełączania

klas immunoglobulin – CSR (ang. class switch recombination) [48,184].

Ponadto, u wszystkich naszych pacjentów z NBS zdiagnozowano podtyp DLBCL

wywodzący się z aktywowanych limfocytów B, a nie z centrum rozrodczego węzła (non-GC,

bcl6- i CD10-), który generalnie rzadko występuje u dzieci i charakteryzuje się gorszym

rokowaniem [81,185]. W 2008 roku Lenz i wsp. [186] opublikowali pracę, w której wykazali

korelację pomiędzy podtypem DLBCL wywodzącym się z aktywowanych limfocytów B, a

zaburzeniem procesu przełączania klas immunoglobulin. Wiadomo, Ŝe u chorych z NBS

proces przełączania klas Ig przebiega nieprawidłowo [47,187], a najbardziej prawdopodobną

przyczyną tego defektu jest brak funkcjonalnej cząsteczki nibryny w kompleksie MRN [184].

Biorąc pod uwagę badania Lenza i wsp. [186], moŜna by pośrednio tłumaczyć stwierdzoną

dominację podtypu DLBCL u naszych pacjentów. Weryfikacja tej hipotezy wymagałaby

zbadania pod tym kątem innych przypadków DLBCL u chorych z NBS.

Stadium zaawansowania choroby uznawane jest za jeden z podstawowych czynników

rokowniczych, determinujących efekty leczenia. W naszym materiale, pierwszy epizod

chłoniaka rozpoznawany był w stadium III i IV aŜ u 84% chorych z NBS i 78% chorych z

grupy referencyjnej. W doniesieniach innych autorów odsetek dzieci w populacji ogólnej z

chłoniakami rozpoznanymi w III i IV stadium zaawansowania jest nieco niŜszy lub podobny,

od 70% [76] do 77% [75].

Większe róŜnice obserwowano w przypadku pacjentów z chłoniakami typu DLBCL,

wśród których odsetek chorych z wyŜszym zaawansowaniem choroby był wyraźnie większy

w grupie pacjentów z NBS (odpowiednio 57% i 14% chorych w III i IV stadium) niŜ w grupie

referencyjnej (50% w stadium III; pozostali pacjenci w stadium I i II). W populacji ogólnej

analizowanej przez Burkhard [76] w przypadku DLBCL proporcje chorych w stadiach

zaawansowania III i IV były jeszcze niŜsze i wynosiły odpowiednio 33% i 1%.

Rozpoznanie DLBCL w postaci bardziej zaawansowanej choroby u większości

pacjentów z NBS w porównaniu do ogólnej populacji pediatrycznej moŜe być spowodowane

zarówno współistnieniem u nich innych chorób związanych z zaburzeniami odporności

(analiza w dalszej części rozprawy), jak i bardziej agresywnym przebiegiem klinicznym

występującego u tych pacjentów podtypu non-GC i obecnością antyapoptycznego białka

94


Bcl-2. Zarówno podtyp non-GC jak i obecność białka Bcl-2 u chorych z chłoniakami w

populacji ogólnej wiązane są z gorszym rokowaniem [168,188].

W przypadku TLBL rozpoznanie choroby w zaawansowanym stadium jest w zasadzie

regułą, zarówno w obu naszych grupach badanych (u wszystkich chorych z NBS i z grupy

referencyjnej TLBL rozpoznano w stadium III lub IV), jak i w populacji ogólnej (97% w

stadium III lub IV) [76]. Inni autorzy równieŜ podkreślają, Ŝe w chłoniakach

limfoblastycznych (głównie T-NHL) dochodzi do bardzo szybkiego rozprzestrzeniania się

choroby u dzieci i w związku z tym leczenie jest rozpoczynane w bardziej zaawansowanych

stadiach choroby niŜ w dojrzałych B-NHL [80,84,130,131,134,145,167,189]. Patte i wsp [80]

uwaŜają, Ŝe przy zastosowaniu intensywnego leczenia chemioterapią stadium zaawansowania

nie ma istotnego znaczenia rokowniczego w TLBL, przeciwnie niŜ w chłoniakach z

dojrzałych komórek B (BL/BLL i DLBCL).

Zajęcie szpiku kostnego i OUN. Wśród wszystkich analizowanych naszych pacjentów

izolowane zajęcie OUN stwierdzono tylko w grupie referencyjnej, natomiast izolowane

zajęcie szpiku wykazano w obu grupach (u 16% chorych z NBS i u 22% chorych z grupy

referencyjnej). Wśród chorych z DLBCL stwierdzono pojedynczy przypadek zajęcia szpiku i

OUN u pacjenta z NBS. W ogólnej populacji dziecięcej z DLBCL, pomimo agresywnego

przebiegu choroby, bardzo rzadko dochodzi do zajęcia szpiku i/lub OUN. W piśmiennictwie

największą grupę (79 pacjentów) poniŜej 18 r.Ŝ. z DLBCL leczonych w ramach badania FAB

LMB96 przedstawił Miles i wsp. [168]. U 2,5% z nich stwierdził zajęcie szpiku, a u 4%

zajęcie OUN. Drugą duŜą grupę (63 pacjentów) z DLBCL leczonych w ramach grupy BFM w

latach 1990-98 przedstawił Oschlies [81], który zajęcie szpiku stwierdził u 3,2% z nich;

zajęcia OUN nie obserwowano.

W chłoniakach limfoblastycznych, zwłaszcza TLBL, dochodzi do szybkiego

rozprzestrzeniania się choroby i wczesnego zajęcia szpiku, rzadziej OUN [134]. W

piśmiennictwie odsetek pacjentów z TLBL w IV stadium zaawansowania waha się od 18%

[166] do 48% [167] i w ogromnej większości wiąŜe się z izolowanym zajęciem szpiku, tak

jak u 33% naszych pacjentów z NBS i 55% z grupy referencyjnej.

StęŜenie LDH w surowicy krwi. Wysokie stęŜenie LDH w surowicy krwi, definiowane

jako wartość dwukrotnie i więcej przekraczająca górny zakres normy, uwaŜane jest za zły

czynnik rokowniczy w chłoniakach nieziarniczych i koresponduje zwykle ze stopniem

zaawansowania procesu nowotworowego [130,131], a w programie grupy BFM kwalifikuje

pacjenta do protokołu wysokiego ryzyka, niezaleŜnie od stadium zaawansowania [166].

95


RównieŜ w badaniach CCG stwierdzono, Ŝe wysokie stęŜenie LDH w surowicy pacjentów z

chłoniakami wiąŜe się z gorszym rokowaniem [79].

Według danych z piśmiennictwa wysokie stęŜenia LDH obserwowano głównie w

zaawansowanych chłoniakach limfoblastycznych. Mora i wsp [167] wśród 95 chorych z

TLBL stwierdzali wysoką aktywność LDH u 31% chorych, podwyŜszoną u 22%, większość z

nich w stadium III i IV stadium zaawansowania. Z kolei Oschlies i wsp [81] opisali 63

pacjentów pediatrycznych z DLBCL, wśród których u większości (77%) stwierdzano niskie

stęŜenia LDH.

W analizowanej grupie pacjentów z NBS wysokie stęŜenie LDH (>2n) stwierdzono u

5 z 19 pacjentów (26%), a u kolejnych 5 (26%) stęŜenie LDH było podwyŜszone ale nie

przekraczało dwukrotnie górnego zakresu normy (n


LDH i u 4 podwyŜszone, a wśród 5 zmarłych chorych z chłoniakami limfoblastycznymi (4

TLBL i 1 BLBL), u 3 stęŜenia LDH w surowicy były wysokie.

W pracy Patte i wsp [131] podsumowującej wyniki leczenia chłoniaków z dojrzałych

komórek B, wyjściowe wysokie stęŜenie LDH (>2N) stwierdzono u 45% spośród 360

pacjentów; 5-letnie przeŜycia w tej grupie w porównaniu z grupą z niŜszym stęŜeniem LDH

wynosiły odpowiednio 89,5% i 95%. Ci sami autorzy opublikowali następnie wyniki

obserwacji łącznie 762 chorych zakwalifikowanych do grupy z wysoką lub prawidłową

aktywnością LDH, w których 4-letnie przeŜycia wyniosły odpowiednio 85,7% i 95,8% [190].

Zając-Spychała i wsp [191] analizując czynniki prognostyczne w B-NHL u dzieci stwierdzili

z kolei, Ŝe wznowa chłoniaka koreluje raczej z niskim wyjściowym stęŜeniem LDH w

surowicy. Istniejące rozbieŜności mogą być po części spowodowane istnieniem pięciu

izoenzymów LDH, których aktywność jest zróŜnicowana w zaleŜności od uszkodzonej tkanki

(nowotwory, zawały mięśnia sercowego i nerek). UwaŜa się, Ŝe w chłoniakach znaczenie

rokownicze mają wysokie stęŜenia izoenzymów LDH 1 i 2, które stwierdza się w 75%

przypadków NHL [192], a nie całkowity poziom LDH. Jednak oznaczanie izoenzymów LDH

nie jest jeszcze stosowane powszechnie.

Lokalizacja ogniska pierwotnego chłoniaka była odmienna u pacjentów z NBS i u

chorych bez zaburzeń odporności. Wyjątkowo często, bo w prawie połowie przypadków

chorych z NBS (48%), obserwowano zajęcie śródpiersia, a u ponad 20% zajęcie obwodowych

węzłów chłonnych. W grupie referencyjnej odpowiednie wartości wynosiły zaledwie 27% i

9%, natomiast przewaŜała lokalizacja w jamie brzusznej (38% w NHL ogółem, 54% w B-

NHL), podobnie jak w publikacjach innych autorów [131,145]. Fakt ten wiązać naleŜy z duŜą

grupą chłoniaków BL/BLL rozpoznanych w grupie referencyjnej i ich predyspozycją do

lokalizacji ogniska pierwotnego w jamie brzusznej. Wśród pacjentów z NBS i BL/BLL tylko

u 1 z 3 chorych stwierdzono pierwotną lokalizację w jamie brzusznej. Zupełnie nietypowa

była lokalizacja w śródpiersiu jedynego ogniska chłoniaka typu BLL u 5-letniej dziewczynki

z NBS; nie znaleziono w literaturze opisu podobnego przypadku.

W analizowanej grupie chorych z TLBL najczęstszą lokalizacją ogniska pierwotnego

było śródpiersie, zarówno wśród pacjentów z NBS (67%) jak i w grupie referencyjnej (85%).

W drugiej kolejności stwierdzano zajęcie obwodowych węzłów chłonnych, odpowiednio u

33% pacjentów z NBS i 7% z GR. Wyniki naszych obserwacji są zgodne z doniesieniami

innych autorów. Mora i wsp. [167] stwierdzili, Ŝe wśród 95 pacjentów z TLBL najczęstszą

pierwotną lokalizacją było śródpiersie (48% chorych), a następnie obwodowe węzły chłonne

(24%). W pracy Wróbel i wsp. [189] przedstawiającej 54 dzieci z TLBL, lokalizacja ogniska

97


pierwotnego w śródpiersiu dotyczyła 59,3% pacjentów, lokalizacja pierwotna w obwodowych

węzłach chłonnych 27,8%.

Bardzo rzadką lokalizacją chłoniaka jest okolica przykręgosłupowa, z uciskiem lub

naciekaniem rdzenia kręgowego – dotyczy około 2-4% przypadków [193,194,195]. Wśród

pacjentów leczonych w IPCZD takie umiejscowienie chłoniaka stwierdzono w grupie NBS u

2/19 (11%) chorych, (obydwaj z DLBCL), a w grupie referencyjnej u 4/105 (4%) chorych

(wszyscy z BL). Stosunkowo duŜa liczba leczonych pacjentów z paraplegią w grupie

referencyjnej wynikać moŜe z obecności w IPCZD Kliniki Neurochirurgii, gdzie z ośrodków

rejonowych kierowani byli pacjenci z rozpoznaniem guza kanału kręgowego. W

piśmiennictwie doniesienia na ten temat są nieliczne i z reguły dotyczą pojedynczych

przypadków [196,197], lub grupy od 5 do 7 chorych leczonych w danym ośrodku w ciągu 20

– 30 lat [193,194,195]. Najczęściej problem dotyczy lokalizacji chłoniaka w odcinku

piersiowym,tak jak u jednego z naszych pacjentów (zdjęcie nr 2, Aneks).

5.2. Diagnostyka chłoniaków u pacjentów z NBS – uwarunkowania, odrębności i

problemy

Zaburzenia układu odporności u chorych z NBS

Stałym objawem klinicznym występującym w zespole Nijmegen jest dysregulacja

układu odporności, zarówno typu komórkowego jak i humoralnego wynikająca, między

innymi, z upośledzenia mechanizmu naprawy DNA spowodowanego niedoborem nibryny

[20,21,31,45,46,198]. Genetyczny defekt naprawy DNA prowadzi do niestabilności

genomowej i wywiera niekorzystny wpływ na rozwój układu odporności [44,199].

Wieloletnie badania parametrów immunologicznych prowadzone u pacjentów z NBS

w naszym instytucie wykazały znaczną zmienność zaburzeń występującą między

poszczególnymi pacjentami, jak równieŜ u tej samej osoby w czasie trwania choroby [31]. W

większości przypadków obserwowano znaczną limfopenię i leukopenię z ewidentnym

obniŜeniem bezwzględnej liczby komórek immunokompetentnych [45].

Ocena odporności typu komórkowego w grupie naszych pacjentów z NBS,

prowadzona w okresie przednowotworowym, wykazała u ponad 70% badanych znaczne

obniŜenie odsetka i bezwzględnej liczby limfocytów T-pomocniczych (CD4+) z wyraźnym

niedoborem komórek „naiwnych” o fenotypie CD4+CD45RA oraz odwróceniem proporcji

komórek CD4+/CD8+. U ponad połowy z nich wykazano obniŜenie całkowitej liczby

limfocytów T CD3+, natomiast u 18% wzrost bezwzględnej liczby i odsetka komórek NK

98


(CD16+/CD56+). Uzyskane wyniki są zgodne z obserwacjami innych autorów i potwierdzają

zaburzenie procesu dojrzewania limfocytów T w NBS [30,148,152,200]. Michałkiewicz i

wsp. [45] szczegółowo opisali profil limfocytów T u 40 pacjentów z NBS leczonych w

IPCZD, dostarczając interesujących informacji na temat roli nibryny w procesie syntezy

receptora limfocytów T (TCR). Obok głębokiego defektu w rozkładzie subpopulacji

limfocytów T, wykazano niemal całkowite przesunięcie limfocytów T pomocniczych (CD4+)

w kierunku komórek „pamięci” z ekspresją izoformy CD45RO (CD4+/CD45RO) oraz wzrost

liczby limfocytów T z ekspresją γδ-TCR+. Autorzy sugerują prawdopodobny defekt

regeneracji grasiczozaleŜnych limfocytów T i/lub dominującą rolę mechanizmów

grasiczoniezaleŜnych w rozwoju limfocytów T w tym zespole. Ponadto, moŜna przypuszczać,

Ŝe limfocyty T γδ-TCR+, wykazujące słabą swoistość antygenową, tworzą wraz z komórkami

NK podstawowy mechanizm obronny przeciwko czynnikom zakaźnym, przyczyniając się

tym samym do słabej kontroli immunologicznej, obserwowanej u chorych z NBS. Podobne

zaburzenia opisywane były u pacjentów z A-T [201], u których powszechnie obserwowane są

zmiany dysplastyczne lub całkowity przedwczesny zanik grasicy.

U 76.5% naszych pacjentów z NBS, wykazaliśmy obniŜenie bezwzględnej liczby i

odsetka limfocytów B (CD19+). U pozostałych badanych ilość tych komórek była

prawidłowa, mimo stwierdzonych niedoborów immunoglobulin w surowicy. Obraz ten

wskazuje na wewnątrzkomórkowy defekt przełączania klas immunoglobulin (CSR), sugerując

udział nibryny w tym procesie. Na podstawie badań molekularnych wykazano, Ŝe zaburzenie

procesu CSR w NBS wynika z nieefektywnej rekombinacji na poziomie DNA [47,48].

Ostatnio wykazano, Ŝe niedobór nibryny w kompleksie MRN, biorącym udział w procesie

naprawy złamań podwójnej nici DNA, prowadzi do ilościowego defektu rekombinacji V(D)J

podczas róŜnicowania prekursorowych komórek B w szpiku. W konsekwencji, defekt ten

wpływa na jakość repertuaru receptorów limfocytów B i odgrywa istotną rolę w niedoborach

odporności obserwowanych u pacjentów z NBS [44].

W naszej grupie badanej, niedobór jednej lub więcej klas głównych immunoglobulin

wykazaliśmy u 82.4% pacjentów, z przewagą niedoboru IgG (65% badanych) i IgA (57%)

oraz znacznie rzadziej obserwowanego niedoboru IgM (18%). Uzyskane wyniki potwierdzają

występowanie bloku w procesie przełączania klas na poziomie genu łańcucha cięŜkiego µ lub

γ3. Charakterystyczną cechą zaburzeń humoralnych był niedobór jednej lub więcej podklas

IgG wykazany u wszystkich badanych (100%), ze zdecydowaną dominacją deficytu IgG4

(94%) i IgG2 (56%). Niezwykle istotną obserwacją jest moŜliwość „maskowania” niedoboru

podklas IgG przez prawidłowe stęŜenie całkowitych IgG w surowicy. Wynika stąd

99


konieczność badania podklas IgG u pacjentów z NBS, szczególnie u tych z nawracającymi

infekcjami, mimo prawidłowego poziomu całkowitych IgG. Wyniki naszych badań w

większości są zgodne z danymi przedstawionymi w piśmiennictwie, niemniej spotykane w

literaturze róŜnice dotyczące częstości występowania deficytów poszczególnych izotypów

immunoglobulin i/lub indywidualnego stopnia cięŜkości niedoboru mogą wynikać z małej

liczebności badanych grup i czasu trwania choroby w momencie analizy [31,46,199,200]. W

naszym materiale głębsze niedobory odporności humoralnej, zarówno w zakresie klas

głównych immunoglobulin, jak i podklas IgG, stwierdzaliśmy u pacjentów rozwijających

chłoniaki z komórek B. Jedną z ciekawszych obserwacji było wykazanie u 47% pacjentów

znacznie podwyŜszonego i narastającego w czasie stęŜenia IgM oraz obecność białka

monoklonalnego u 6 z nich. Obraz taki utrzymywał się przez kilka do kilkunastu miesięcy

przed rozwojem nowotworu, po czym u czworga z tych pacjentów, na krótko przed

rozpoznaniem chłoniaka (3 DLBCL i 1 TLBL) nastąpił gwałtowny spadek stęŜenia IgM do

wartości prawidłowych lub poniŜej dolnej granicy normy. W badaniu histopatologicznym

usuniętego węzła chłonnego wykazano w tych przypadkach ekspresję cytoplazmatyczną IgM

i łańcuchów lekkich kappa. Pasic i wsp [148] opisali przypadek pacjentki z NBS, u której w

wieku 10 lat rozpoznano i leczono TLBL/ALL, a u której 2 lata wcześniej stwierdzono

podwyŜszone stęŜenie IgM przy niskich stęŜeniach IgA i IgG i braku swoistej odpowiedzi na

podstawowe szczepienia (tęŜec, polio). W okresie tuŜ przed rozpoznaniem chłoniaka badań

nie powtarzano, natomiast przy ponownej kontroli w wieku 15 lat stwierdzono prawidłowe

poziomy IgM, IgG i podklas IgG, mimo braku odpowiedzi na szczepienie przeciwko

tęŜcowi, wzw B i pneumokokom, co świadczy o otrzymującym się defekcie na poziomie

swoistych przeciwciał. Szczegółowy obraz zaburzeń w grupie 40 polskich pacjentów z NBS

leczonych w IPCZD przedstawiła Gregorek i wsp. [31]. Autorzy wykazali, oprócz zaburzeń

syntezy całkowitych immunoglobulin i róŜnego stopnia niedoborów podklas IgG, brak lub

bardzo niskie miana swoistych przeciwciał, szczególnie po szczepieniu przeciwko wzw B.

UwaŜa się, Ŝe brak odpowiedzi przeciwko HBsAg w postaci ochronnych przeciwciał IgG

anty-HBs wymaga zastosowania u pacjentów z NBS intensywniejszego schematu

szczepienia.

U pacjentów z NBS, u których występują wielostronne zaburzenia układu odporności,

wzrastające stęŜenia IgM mogą być wyrazem źle kontrolowanej, przewlekłej infekcji [31].

Ponadto, autorzy obserwowali gwałtowny spadek stęŜenia IgM, wraz z zanikaniem białka

monoklonalnego w surowicy krótko przed rozwojem chłoniaka u 65% pacjentów z uprzednio

wysokim stęŜeniem IgM. Wskazuje to na konieczność prowadzenia systematycznych badań

100


kontrolnych (co 3-4 miesiące). W podsumowaniu autorzy pracy stwierdzili, Ŝe monitorowanie

stęŜenia IgM w surowicy krwi u pacjentów z NBS moŜe być uŜytecznym markerem

ułatwiającym rozpoznanie chłoniaka we wczesnym stadium rozwoju. PodwyŜszone stęŜenia

IgM u pacjentów z AT opisali teŜ Akha i wsp. [202], ale w przeciwieństwie do naszych

obserwacji, autorzy pracy wykazali obecność oligo/monoklonalnej gammapatii obejmującej

wszystkie główne izotypy immunoglobulin i nie wykazali korelacji z rozwojem chłoniaków.

Jedną z przyczyn występujących róŜnic moŜe być zbyt krótki okres obserwacji lub inny

mechanizm stymulacji klonalnej proliferacji. Z drugiej strony, w obserwacji Poradni

Onkologicznej IPCZD pozostaje pacjent, u którego bardzo wysokie stęŜenia IgM (do 10-

krotnie powyŜej normy dla wieku) utrzymywały się przez około 5 lat, z towarzyszącą

gammopatią monoklonalną IgM oraz uogólnioną limfadenopatią. U chłopca stwierdzono

takŜe przewlekłe mieszane zakaŜenie EBV/HBV oraz obecność krąŜących kompleksów

immunologicznych. StęŜenia IgM ulegały wahaniom, ale nigdy nie powracały do wartości

prawidłowych. W pobranym do badania histopatologicznego powiększonym węźle chłonnym

pachowym nie stwierdzono cech rozrostu nowotworowego. Chłopiec pozostaje nadal pod

systematyczną kontrolą w Poradni Onkologicznej.

W analizowanej grupie chorych z NBS i chłoniakami, u 67% stwierdzono obecność w

surowicy białka monoklonalnego, a u 20% biklonalnego. Gregorek i wsp [46] wykazali, Ŝe

rozwój gammapatii monoklonalnej i/lub klonalnych rearanŜacji Ig/TCR w limfocytach krwi

obwodowej u pacjentów z NBS moŜe poprzedzać rozwój chłoniaków średnio o około 2,5 lat.

Autorzy pracy wskazali na konieczność monitorowania gammapatii mono- i biklonalnej u

pacjentów z NBS, jako badania pomocnego we wczesnej diagnostyce rozrostów

limfoidalnych u tych chorych.

Konsekwencje defektu nibryny u chorych z NBS przypominają bardzo zaburzenia

opisywane u chorych z A-T; w obu grupach obserwuje się hipogammaglobulinemię, zmiany

proporcji subpopulacji limfocytów, nieprawidłową odpowiedź na stymulację antygenową czy

promieniowanie jonizujące [31,43].

Stopień funkcjonalnej degradacji układu immunologicznego jest ściśle związany z

duŜą wraŜliwością ustroju na nawracające i/lub cięŜkie zakaŜenia bakteryjne i wirusowe,

szczególnie dróg oddechowych, układu moczowego i przewodu pokarmowego.

Zaburzenia odporności w NBS a przebieg chłoniaków nieziarniczych

Z powodu złoŜonych zaburzeń odporności, zarówno komórkowej jak i humoralnej,

większość pacjentów z NBS często juŜ od wczesnego dzieciństwa zapada na infekcje dróg

101


oddechowych, zatok obocznych nosa, uszu, przewlekłą biegunkę czy zakaŜenia układu

moczowego [11,19,20,22,30,203]. Konieczność wielokrotnego lub przewlekłego stosowania

antybiotyków o szerokim spektrum często prowadzi do kolonizacji opornymi szczepami

bakteryjnymi, zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa.

W materiale własnym u pacjentów z NBS i chłoniakami nawracające infekcje dróg

oddechowych występowały u 79% chorych; u połowy z nich powikłane były rozstrzeniami

oskrzeli, a u 2 kolonizacją dróg oddechowych Pseudomonas aeruginosa. U 71% chorych

obserwowano zapalenia ucha środkowego, u 41% zakaŜenia układu moczowego, u 24%

przewlekłą biegunkę.

Oprócz zakaŜeń bakteryjnych u chorych z NBS występują takŜe zakaŜenia patogenami

oportunistycznymi, co ma związek z niedoborem odporności komórkowej. U 5 z 8 pacjentów

z NBS opisanych przez Resnika [30] stwierdzono przewlekłą grzybicę błon śluzowych i/lub

skóry i/lub paznokci, u 4 nawracające zakaŜenie wirusem Herpes simplex, u 2 gruźlicę (jedno

dziecko zmarło z tego powodu). W naszym materiale u 4 pacjentów rozpoznawano

przewlekłą grzybicę skóry i/lub paznokci, u 3 nawracające pleśniawki jamy ustnej, 2 dzieci

przebyło pneumocystozowe zapalenie płuc, u 3 odnotowano cięŜki przebieg ospy wietrznej, a

u 5 nawracające zakaŜenie wirusem Herpes simplex.

Systematyczne badanie obecności materiału genetycznego wirusów w krwi

obwodowej pacjentów z NBS przed rozpoznaniem chłoniaka wykazało wysoką częstość

zakaŜeń, zwłaszcza wirusem EBV (53% chorych), rzadziej CMV (24% chorych).

Obserwowano 2-3-krotnie wyŜsze ilości kopii DNA wirusa EBV wykrywanych u pacjentów

ze znacznym obniŜeniem bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T o fenotypie CD3+ w

porównaniu z pacjentami z prawidłowymi wartościami TCD3+.

Gregorek i wsp. [46] wykazali występowanie korelacji pomiędzy długo trwającą

gammapatią monoklonalną, przewlekłą obecnością wirusa, zwłaszcza EBV i rozwojem B-

NHL. W populacji ogólnej zakaŜenie EBV najczęściej jest łączone z chłoniakiem BL/BLL

oraz chorobą Hodgkina [204], znacznie rzadziej z DLBCL [205], jak miało to miejsce w

naszym materiale.

Szczególne znaczenie mają równieŜ infekcje wirusami hepatotropowymi, które u

pacjentów z NBS mogą mieć cięŜki i przewlekły przebieg. Postuluje się takŜe, Ŝe wirusy

HBV i HCV mogą brać udział w patogenezie chorób limfoproliferacyjnych, zwłaszcza u

pacjentów z defektem układu odpornościowego [206,207]. W analizowanej grupie pacjentów

z NBS HBV-DNA stwierdzono u 30% pacjentów, HCV-RNA u 13%.

102


Chłoniaki występujące w rzadkich zespołach uwarunkowanych genetycznie, takich jak

m.in. zespół ataksja teleangiektazia, zespół LIG4, czy NBS, w których stałym elementem są

zaburzenia odporności stanowią dodatkowe wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne [9].

Trudności w interpretacji objawów związanych z defektem immunologicznym i

nawracającymi infekcjami opóźniają często ustalenie rozpoznania nowotworu zmniejszając

tym samym szanse na jego wyleczenie [174,208,209]. Dotyczyło to takŜe analizowanej przez

nas grupy chorych z NBS, w której wiele objawów klinicznych związanych z rozwojem

chłoniaka było kojarzonych z kolejną infekcją.

Gorączka była niecharakterystycznym objawem obserwowanym u 7 dzieci z NHL,

który towarzysząc wcześniej częstym infekcjom nie budził podejrzenia choroby rozrostowej.

Kaszel był jednym z pierwszych objawów chłoniaka u 10 pacjentów z guzem w

śródpiersiu, zwłaszcza z TLBL. JednakŜe u pacjenta, który kaszle często lub stale, któremu ze

względu na nadwraŜliwość na promieniowanie jonizujące ogranicza się wykonywanie badań

radiologicznych, bardzo trudno jest rozgraniczyć, czy stan taki jest wyrazem przewlekłej

infekcji, jak interpretowano u większości naszych pacjentów, czy teŜ moŜe być związany z

rozwojem chłoniaka. Zwłaszcza, Ŝe niedodma spowodowana uciskiem guza na drogi

oddechowe teŜ sprzyja rozwojowi infekcji, a objawy kliniczne częściowo ustępują po

leczeniu antybiotykami. Przykładem moŜe być nasza pacjentka z duŜym guzem śródpiersia

przedniego uciskającego górne oskrzele (zdjęcie nr 1 - Aneks), leczona 3-krotnie w ciągu 5

miesięcy w szpitalu rejonowym z powodu zapalenia płuc z towarzyszącą niedodmą płata

górnego płuca prawego. Wśród 11 pacjentów z A-T i chorobą Hodgkina opisanych przez

Sandovala [210] stwierdzony u 5 nieprawidłowy obraz radiologiczny klatki piersiowej

traktowano jako przewlekłe zapalenie płuc, co było powodem kilkumiesięcznego leczenia

antybiotykami. Ponadto, u 8 z 11 chorych występował kaszel, gorączka i powiększenie

węzłów chłonnych szyjnych. U wszystkich ośmiu chorych chłoniaka rozpoznano w IV

stadium zaawansowania.

Limfadenopatia, zarówno obwodowa, jak i dotycząca jamy brzusznej czy śródpiersia,

moŜe być objawem chłoniaka, ale częściej jest spowodowana zakaŜeniem wirusem CMV czy

EBV. Obydwa zakaŜenia wirusowe mogą przebiegać z objawami masywnej limfadenopatii i

hepatosplenomegalii sugerując rozwój chłoniaka, jak równieŜ dawać zmiany w morfologii

krwi obwodowej sugerujące białaczkę [119,211]. Decyzja, w którym momencie naleŜy dąŜyć

do weryfikacji histopatologicznej u danego pacjenta wymaga duŜego doświadczenia. Wśród

leczonych przez nas 19 pacjentów u 18 (94%) powiększenie obwodowych węzłów chłonnych

związane było z rozwojem chłoniaka, w tym u 10 limfadenopatia miała charakter uogólniony,

103


a u 8 lokalny. U dziewięciorga dzieci stwierdzono w tym czasie zakaŜenie wirusem EBV, a u

4 wirusem CMV. U jednej pacjentki z potwierdzonym współistnieniem infekcji CMV i EBV

rodzice przez kilka miesięcy nie wyraŜali zgody na pobranie węzła chłonnego do badania

histopatologicznego. Dziecko zmarło ostatecznie w przebiegu grzybicy OUN, a w badaniu

pośmiertnym we wszystkich pobranych do badania węzłach chłonnych (obwodowych,

śródpiersia, jamy brzusznej) stwierdzono rozrost typu DLBCL. U kolejnej pacjentki, z

przewlekłym zakaŜeniem HCV, w ciągu pięciu miesięcy przed rozpoznaniem DLBCL

obserwowano stopniowo powiększające się węzły chłonne w jamie brzusznej oraz

hepatomegalię; nie zdecydowano się na diagnostykę inwazyjną uznając, Ŝe ten proces ma

związek z zakaŜeniem wirusowym. Bywają takŜe sytuacje odwrotne, jak w przypadku

pacjenta, u którego dwukrotnie pobierano powiększony obwodowy węzeł chłonny do badania

histopatologicznego podejrzewając rozwój chłoniaka, co nie znalazło jednak potwierdzenia w

badaniu mikroskopowym. Podobny przypadek u pacjentki z zespołem Nijmegen i nawrotową

limfadenopatią opisała Sobol i wsp. [203].

Problemy w diagnostyce chłoniaków w NBS

O trudnościach diagnostycznych związanych z interpretacją objawów u chorych z

niedoborami odporności świadczyć moŜe róŜnica mediany czasu ich trwania przed

rozpoznaniem chłoniaka. Okres ten był średnio ponad dwukrotnie dłuŜszy u pacjentów z NBS

niŜ w grupie referencyjnej, wynosił odpowiednio 13 i 5 tygodni (p=0,0127). Jedną z przyczyn

takiej róŜnicy mogła być wysoka częstość DLBCL u pacjentów z NBS (37%) w porównaniu z

grupą referencyjną (11%), gdyŜ największa róŜnica dotyczyła długości wywiadu w DLBCL,

którego mediana wynosiła 16 i 6,5 tygodni, odpowiednio wśród chorych z NBS i w grupie

referencyjnej (p= 0,0073).

Warto zwrócić uwagę na fakt, Ŝe przebieg tego podtypu chłoniaka (DLBCL) u

pacjentów z NBS był często nietypowy, co takŜe mogło mieć wpływ na czas, który upływał

do momentu ustalenia rozpoznania. U dwojga chorych pierwszym objawem było stopniowe

powiększanie się ślinianki przyusznej, które zostało rozpoznane przez lekarzy rodzinnych

jako nagminne zapalenie ślinianek przyusznych. U dwóch innych pacjentów, jednym z

pierwszych objawów były stopniowo nasilające się dolegliwości neurologiczne pod postacią

bólów pleców, parestezji i drętwienia kończyn dolnych aŜ do wystąpienia paraplegii,

związane z obecnością guza w okolicy przykręgosłupowej wnikającego do kanału kręgowego

przez otwory międzykręgowe i uciskającego worek oponowy i rdzeń kręgowy (zdjęcia nr 2 i

3, Aneks). Obaj chłopcy leczeni byli początkowo w szpitalach rejonowych, gdzie bez badań

104


obrazowych rozpoznano odpowiednio zespół korzeniowy i zapalenie opon mózgowordzeniowych,

i wdroŜono leczenie m.in. kortykosterydami, co opóźniło rozpoznanie chłoniaka

o kilka miesięcy. Paraplegia jako pierwszy objaw chłoniaka generalnie występuje niezwykle

rzadko. U pacjentów pediatrycznych opisywana jest w pojedynczych przypadkach, głównie w

przebiegu chłoniaka Burkitta [195,196], rzadziej chłoniaka Hodgkina [194]. Nie znaleziono

opisów występowania guza o typie DLBCL uciskającego lub naciekającego rdzeń kręgowy.

Diagnostyka róŜnicowa obejmuje niespecyficzne zmiany zapalne, gruźlicę, ziarniniaka

kwasochłonnego. Chłoniak pierwotnie manifestujący się objawami neurologicznymi moŜe

być trudny do identyfikacji, zwłaszcza po włączeniu kortykosterydów. Te doświadczenia

skłaniają nas do rekomendacji, aby pacjenci z NBS byli w takiej sytuacji niezwłocznie

przekazywani do ośrodka referencyjnego celem wykluczenia lub potwierdzenia procesu

rozrostowego.

Innym przykładem nietypowego przebiegu DLBCL, który sprawiał duŜe trudności

diagnostyczne i spowodował opóźnienie rozpoznania chłoniaka (o 4 miesiące) był przypadek

pacjenta z aktywnym zakaŜeniem CMV, objawową skazą małopłytkową (przy prawidłowych

pozostałych wartościach morfologii krwi i obrazie szpiku kostnego) oraz obecnością

pojedynczego ogniska w śledzionie o niejasnym charakterze. Pacjent otrzymał

przeciwwirusowe leczenie Gancyklowirem, ale w kolejnych badaniach obserwowano

stopniowe powiększanie się zmiany w śledzionie i zmienną małopłytkowość. W materiale z

wykonanej otwartej biopsji śledziony rozpoznano utkanie DLBCL.

U jednej pacjentki z DLBCL po 7-miesięcznym okresie narastającej limfadenopatii (i

braku zgody rodziców na pobranie do badania węzła chłonnego) doszło do rozwoju zespołu

Ŝyły głównej górnej.

W przypadku TLBL, odmiennie niŜ w DLBCL, wywiad chorobowy i przebieg

chłoniaka u chorych z NBS był podobny jak u pacjentów z grupy referencyjnej oraz doniesień

z piśmiennictwa. Wywiad u chorych z TLBL wynosił w naszym materiale w obu grupach

około 5 tygodni i był najkrótszy ze wszystkich podtypów chłoniaków. Mora i wsp [167]

równieŜ stwierdzili, Ŝe u prawie 70% z 93 pacjentów z TLBL wywiad chorobowy trwał

poniŜej 35 dni. Dominującym objawem TLBL zarówno wśród pacjentów z NBS jak i z grupy

referencyjnej była limfadenopatia związana z zajęciem obwodowych węzłów chłonnych a

następnie kaszel i duszność związane z obecnością guza śródpiersia. U pacjentów z NBS

częsta była równieŜ gorączka, którą wiązać moŜna z zakaŜeniem bakteryjnym towarzyszącym

uciskowi dróg oddechowych u pacjentów z zaburzeniami odporności.

105


Przebieg TLBL z obecnością guza śródpiersia moŜe być bardzo gwałtowny i

nierzadko prowadzi do zespołu Ŝyły głównej górnej oraz niewydolności oddechowej. W takiej

sytuacji wykonanie badania radiologicznego klatki piersiowej nawet u pacjenta z

nadwraŜliwością na promieniowanie jonizujące jest w pełni uzasadnione, jako badania

szybkiego, nieinwazyjnego i wnoszącego wiele informacji. Jednak przy coraz większej

świadomości rodziców dzieci z NBS i ich wiedzy o chorobie, i tu mogą pojawić się

problemy. Matka jednego z pacjentów z TLBL nie wyraŜała zgody na wykonanie badania

radiologicznego klatki piersiowej u swojego kaszlącego od kilku tygodni syna, motywując to

obawą przed naraŜeniem go na promieniowanie jonizujące.

W przypadku problemów diagnostycznych i podejrzenia chłoniaka u pacjentów z

zaburzeniami odporności, niektórzy autorzy zalecają inwazyjną diagnostykę np.

bronchofiberoskopową czy przeztchawiczą biopsję nacieków płucnych [212]. Nie było

potrzeby wykonywania takich zabiegów u naszych pacjentów.

Specyfika diagnostyki histopatologicznej rozrostów limfoidalnych w NBS

Diagnostyka histopatologiczna limfadenopatii u pacjentów ze złoŜonymi defektami

odporności, nawracającymi infekcjami, przewlekłą stymulacją antygenową i niedostateczną

odpowiedzią immunologiczną jest trudna i stwarza wiele problemów [146,172,203].

W analizowanej grupie 19 pacjentów z NBS czworo miało dwukrotnie pobierane

biopsje w odstępie od 9 dni do 3 miesięcy, gdyŜ w materiałach z pierwszej biopsji nie

stwierdzano cech nowotworu. U jednej pacjentki (2 biopsje w odstępie 3 miesięcy) w

materiale z pierwszej biopsji stwierdzono atypową proliferację limfocytów T, w drugiej juŜ

typowy obraz TLBL. Sobol i wsp [203] przedstawili 17-letnią pacjentkę z NBS i obwodową

limfadenopatią u której trzykrotnie w ciągu roku wykonywano biopsję węzłów chłonnych, za

kaŜdym razem stwierdzając atypową proliferację limfocytów T, bez przejścia w T-NHL. Po

ostatniej biopsji doszło do samoistnej regresji limfadenopatii. Podobna sytuacja wystąpiła teŜ

u naszego pacjenta pozostającego w obserwacji w Poradni Onkologicznej, u którego z

powodu zmiennej limfadenopatii dwukrotnie pobierano biopsję węzłów chłonnych, nie

stwierdzając cech nowotworu.

W analizowanym materiale wykazano, Ŝe choć spektrum chłoniaków występujących u

pacjentów z NBS cechuje pełna róŜnorodność: od rozrostów z małych, prekursorowych

komórek T do rozrostów z dojrzałych, duŜych limfocytów B, to rozpoznania ograniczyły się

do 4 typów: DLBCL, BL/BLL, TLBL oraz AILT. Dwa z tych typów, DLBCL oraz AILT,

rzadko lub bardzo rzadko są rozpoznawane w ogólnej populacji wieku rozwojowego [77,80].

106


Tylko 4 z 8 pacjentów zakwalifikowanych do grupy chłoniaków z niedojrzałych komórek T

spełniało wszystkie kryteria rozpoznania TLBL/ALL wg WHO 2001 [70]. Były to rozrosty T-

komórkowe, z dodatnią ekspresją TdT, które nie stwarzały istotnych trudności

diagnostycznych. Pozostałe 4 przypadki, leczone w latach 2006 – 2007 były Tdt-ujemne.

Doniesienia na temat występowania chłoniaka Burkitta i Burkitt-like u pacjentów z

zaburzeniami naprawy DNA są bardzo skąpe [38,178,208,213 ]. Chłoniaka Burkitta/Burkittlike,

najczęściej rozpoznawanego w populacji pediatrycznej [80,82], rozpoznano tylko u 3 (1

BL, 2 BLL) naszych pacjentów z NBS. Rozpoznanie chłoniaka Burkitt-like w klasyfikacji

WHO 2001 [70] zarezerwowane jest dla przypadków z obecna translokacją c-myc, która w

naszym materiale z przyczyn technicznych nie była potwierdzana. Jednak wszystkie 3

przypadki charakteryzowały się bardzo wysoką aktywnością mitotyczną (powyŜej 95%) i

agresywnym przebiegiem, typowym dla BL/BLL. Podobnie agresywny przebieg choroby

opisali Nowak i wsp. [38] w jedynej dostępnej w piśmiennictwie pracy dotyczącej chłoniaka

Burkitt-like u pacjenta z NBS.

W podsumowaniu naleŜy podkreślić, Ŝe diagnostyka chłoniaka u pacjenta z NBS jest

często niezwykle trudna, co niewątpliwie jest powodem rozpoznania nowotworu w

zaawansowanym stadium choroby (III lub IV) u większości naszych pacjentów (16 z 19,

84%). Czas od wystąpienia pierwszych objawów do rozpoznania pierwszego epizodu

chłoniaka u 13 pacjentów wahał się od 2 do 8 miesięcy; u pozostałych 6 był krótszy niŜ 2

miesiące. Natomiast u chorych pozostających w stałej obserwacji Poradni Onkologicznej,

nawet niesystematycznie, drugi epizod chłoniaka rozpoznawano po 1 do 2 miesięcy od

wystąpienia pierwszych objawów; nie stwierdzono Ŝadnego przypadku choroby w IV stadium

zaawansowania. U pacjenta po leczeniu kolejnej wznowy DLBCL, kontrolowanego co 2 – 3

miesiące, ostatni epizod wznowy wykryto jedynie na podstawie badania MR klatki piersiowej

pod postacią niewielkiej trzycentymetrowej zmiany w śródpiersiu przednim, bez Ŝadnych

objawów klinicznych choroby. Potwierdza to konieczność systematycznej obserwacji w

ośrodku onkologicznym kaŜdego pacjenta z zespołem Nijmegen, zarówno przed

wystąpieniem nowotworu, jak i po jego wyleczeniu, ze względu na niezwykle wysokie

ryzyko zachorowania.

Drugim problemem pozostaje zbyt niska rozpoznawalność zespołu Nijmegen u

pacjentów z małogłowiem i nawracającymi infekcjami. U dwóch naszych pacjentów i części

chorych opisanych w piśmiennictwie zespół Nijmegen rozpoznawany był dopiero po

wystąpieniu chłoniaka [38,39,40,41]. Dzieci takie, mimo nadwraŜliwości na promieniowanie

jonizujące, mają wykonywane wielokrotnie badania radiologiczne w przebiegu kolejnych

107


infekcji, nie są teŜ kierowane do odpowiednich specjalistów celem udzielenia im

wszechstronnej pomocy (genetyk, immunolog, onkolog). Mając na uwadze częstość

heterozygotycznego nosicielstwa tej mutacji w Polsce, oszacowaną na ponad 0,5% populacji

(1:177) [33] oraz Czechach i Ukrainie [10] moŜna przypuszczać, Ŝe duŜa liczba przypadków

tego zespołu nadal nie jest rozpoznawana.

5.3. Leczenie chłoniaków u pacjentów z NBS – odrębności, powikłania, wyniki

W ostatnich 30 latach dokonał się ogromny postęp w leczeniu chłoniaków

nieziarniczych u dzieci . Stało się to moŜliwe dzięki poznaniu poszczególnych podtypów

NHL i udokumentowaniu, Ŝe wymagają one róŜnej strategii postępowania, a takŜe dzięki

rozwojowi wielolekowej chemioterapii. Wiedza ta była fundamentalna dla tworzenia

skutecznych programów terapeutycznych [214]. W chłoniakach Burkitta, ze względu na

wybitnie wysoką aktywność proliferacyjną, skuteczne okazało się podawanie krótkich,

intensywnych kursów chemioterapii wielolekowej z maksymalnym skróceniem przerw

pomiędzy nimi, natomiast w leczeniu chłoniaków limfoblastycznych stosowanie protokołów

przeznaczonych do leczenia ALL, o mniejszej intensywności ale dłuŜszym czasie trwania.

W udoskonalaniu kolejnych protokołów chemioterapii wiodącą rolę odegrały 3 grupy

onkologów dziecięcych: amerykańska CCG (protokoły LSA2-L2 i COMP), francuska SFOP

(protokoły LMT i LMB) oraz niemiecka BFM (protokoły BFM). Prowadzone przez nie

wieloletnie, wieloośrodkowe badania spowodowały wzrost odsetka wyleczeń w chłoniaku

Burkitta z 45% [214] do 90% [131], a w TLBL z 64% [214] do 90% [134].

Ceną zwiększonej skuteczności programów wielolekowej chemioterapii jest ich

znaczna toksyczność ale, z uwagi na złe wyniki leczenia wznów, w chwili obecnej nie

ustalono zaleceń, aby zmniejszać intensywność leczenia u większości dzieci z chłoniakami

nieziarniczymi .

Mimo tak dobrych wyników leczenia chłoniaków dziecięcych powaŜny problem

stanowią pacjenci z wrodzonymi zaburzeniami odporności, u których chłoniaki występują

znacznie częściej niŜ w populacji ogólnej, a wyniki leczenia są znacznie gorsze [153]. Wśród

nich szczególną grupę chorych stanowią pacjenci z zaburzeniami naprawy DNA, którzy obok

wybitnej predyspozycji do rozwoju chłoniaków są teŜ dotknięci defektem naprawy zdrowych

tkanek uszkodzonych przez zastosowane cytostatyki czy promieniowanie jonizujące. Ponadto,

chorzy ci z powodu zaburzeń odporności obarczeni są licznymi towarzyszącymi

schorzeniami, które nie sprzyjają prowadzeniu intensywnej chemioterapii, a to w

konsekwencji moŜe prowadzić do niepowodzenia leczenia.

108


Najwcześniej poznaną grupą chorych z zaburzeniami odporności i nowotworami

złośliwymi są pacjenci z zespołem ataksja-teleangiektazja, zbliŜonym pod względem

zaburzeń molekularnych i defektu naprawy DNA do zespołu Nijmegen (43). Od wielu lat

podkreślano u tych pacjentów wybitną wraŜliwość na promieniowanie jonizujące i niektóre

cytostatyki [215,216], co miało wpływ na przebieg leczenia tych chorych. Opisano pacjentów

z A-T i chorobą Hodgkina, którzy zmarli z powodu powikłań radioterapii [174,176]. Eyre

[217] opisał leukoencefalopatię u 5,5-letniego pacjenta z ALL, leczonego zgodnie z

protokołem dokanałowym podawaniem metotreksatu i profilaktycznym napromienianiem na

OUN dawką 12 Gy. Donoszono równieŜ o powikłaniach po stosowaniu chemioterapii.

Sandoval i wsp. [174] obserwowali krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego u połowy

pacjentów z A-T, u których zastosowano cyklofosfamid (CTX) w dawce 1200 mg/m2. Ten

sam autor [210] opisał powikłania po zastosowaniu bleomycyny u 3 pacjentów z A-T,

wszyscy zmarli z powodu gwałtownie pogarszającej się funkcji płuc i niewydolności

oddechowej. Powikłania płucne po zastosowaniu bleomycyny były teŜ przyczyną zgonu u 2

chorych z chorobą Hodgkina przedstawionych przez Yalcina [218]. Irsfeld i wsp [219] opisali

regres psychoruchowy u pacjentki z A-T po stosowaniu winkrystyny (VCR). Tamminga i

wsp. [220] opisali przypadek 9-letniej pacjentki z A-T leczonej kompleksowo z powodu HD

IIA. Badając fibroblasty dziewczynki stwierdzili 3-krotnie większą wraŜliwość na

radioterapię i 1,2-krotnie większą na doksorubicynę.

Wszystkie wcześniejsze obserwacje pacjentów z A-T i chłoniakami wykazywały

znacznego stopnia toksyczność stosowanych cytostatyków i sugerowały, Ŝe naleŜy obniŜać

dawki leków przeciwnowotworowych u tych pacjentów. Ponadto, taki sposób postępowania

wspierały doniesienia, Ŝe moŜna uzyskać długoletnią remisję lecząc pacjentów

zredukowanymi dawkami leków. Yamada i wsp [221] przedstawili 12-letniego chłopca z A-T

i B-NHL leczonego 50% dawkami cytostatyków uzyskując długoletnią remisję. Rossi i wsp

[175] opisali pacjentkę 18-letnią z A-T i DLBCL w IV stadium zaawansowania leczoną

programem CHOP z rituximabem, w którym obniŜono dawki CTX do 30%, adriamycyny

(ADM) do 25% a VCR do 1 mg/m2; jedynie prednison podano w pełnej dawce. Pacjentka 2

lata po rozpoznaniu Ŝyła w pełnej remisji. Janic i wsp [222] opisali przypadek 4-letniej

pacjentki z A-T leczonej z powodu T-ALL, u której w związku z nasiloną toksycznością

(tyflitis wymagający interwencji chirurgicznej po 15 dniach leczenia indukcyjnego z uŜyciem

winkrystyny, daunorubicyny, prednisonu i asparaginazy) obniŜono w dalszym przebiegu

leczenia dawki metotreksatu (MTX) do 1 g/m2 i wyłączono całkowicie leki alkilujące.

109


Pomimo wydłuŜenia przerw pomiędzy kolejnymi kursami chemioterapii i obniŜaniu dawek

leków, pacjentka uzyskała CR i pozostawała w niej 2,5 roku.

Do niedawna niewiele było wiadomo na temat zespołu Nijmegen, a zwłaszcza

towarzyszących mu nowotworów oraz ich leczenia. Mimo Ŝe zespół ten występuje bardzo

rzadko, niewątpliwie w przeszłości w róŜnych ośrodkach leczono takich pacjentów, bez

świadomości, Ŝe są oni naraŜeni na cięŜkie zagraŜające Ŝyciu powikłania chemio- i

radioterapii. Jako przykład mogą słuŜyć opisane dwa przypadki pacjentów z rdzeniakami

móŜdŜku, którzy zmarli w wyniku zastosowania konwencjonalnych dawek radioterapii

[34,35]. Na drugim biegunie jest dwójka naszych pacjentów leczonych na początku lat 90-

tych poza IPCZD z powodu chłoniaków nieziarniczych. Rozpoznanie NBS zostało ustalone

dopiero po zakończeniu pełnego leczenia przeprowadzonego zgodne z obowiązującym w tym

czasie programem, szczęśliwie z dobrym efektem [155,223].

Zanim pojawiły się pierwsze doniesienia na temat leczenia pacjentów z NBS i

nowotworami, klinicyści musieli dokonywać własnych wyborów intensywności leczenia,

korzystając z doświadczenia uzyskanego w terapii pacjentów z zespołem A-T.

Pierwsze publikacje dotyczące leczenia chłoniaków u pacjentów z NBS, które

pojawiły się w latach 1999-2000, odzwierciedlają dylematy klinicystów co do stosowania

wszystkich zaleconych w protokołach leków i ich dawkowania [153,154], czy wreszcie w

ogóle podejmowania leczenia [146]. We wszystkich pracach podkreślano, Ŝe u tak

obciąŜonych pacjentów naleŜy wyłączyć bądź redukować dawki leków alkilujących,

metotreksatu oraz etopozydu [153,154]. RównieŜ na spotkaniu w Częstochowie w roku 2000,

gdzie odbyły się międzynarodowe warsztaty na temat NBS (International Workshop

Nijmegen breakage syndrome, Częstochowa 8-11 czerwca 2000 roku) postulowano

konieczność dostosowania leczenia chemioterapią do specyfiki pacjentów z NBS i redukcję

dawek cytostatyków [224].

Pierwszy pacjent z NBS i chłoniakiem przyjęty był do Kliniki Onkologii IPCZD w

połowie 1997 roku, kolejnych 4 w 1998 roku. Doświadczenie w ich prowadzeniu było

wówczas znikome, nie było teŜ dostępnych danych na ten temat w literaturze. Byli to chorzy

w złym stanie ogólnym, obciąŜeni wieloletnim wywiadem nawracających infekcji, rozstrzeni

oskrzeli, kolonizacji dróg oddechowych wieloopornymi szczepami bakterii, zwłaszcza

Pseudomonas aeruginosa. Obawiając się zagraŜających Ŝyciu powikłań po intensywnej

chemioterapii, w pierwszym okresie (lata 1997 – 2000) dawki cytostatyków były

redukowane. W oparciu o doświadczenia Sandovala w leczeniu chłoniaków u chorych z A-T

[174], u 3 pacjentów nie podawano w ogóle cyklofosfamidu. W dawkowaniu metotreksatu i

110


epidofilotoksyn kierowano się doniesieniami Treon [225] i Stine [226]. W pierwszym okresie

metotreksat zarówno w programie BFM 90 jak i LMB 89 podawano w dawkach 1g/m2

zamiast oryginalnych 3g, 5g czy 8g/m2, a etopozyd pomijano lub obniŜano jego dawki do

50%. Modyfikacje dawkowania cytostatyków u naszych chorych uzasadniały ponadto

doniesienia, w których wykazano, Ŝe in vitro fibroblasty pacjentów z NBS są wybitnie

nadwraŜliwe na cytostatyki, w tym bleomycynę (3,5-krotnie), etopozyd (2,5-krotnie) i

mitomycynę (1,5-krotnie) [227].

W skutecznym leczeniu chłoniaków, podobnie jak i innych złośliwych nowotworów,

istotną rolę odgrywa stosowanie pełnych dawek leków, a ich redukcja skutkuje brakiem

remisji, progresją, bądź nawrotem choroby. Wśród pacjentów z NBS i chłoniakami leczonych

znacznie zredukowanymi dawkami leków obserwowano po przejściowej częściowej remisji

progresję choroby i zgony, natomiast ci, u których dawki leków zredukowano do 70%

pozostawali w remisji [154].

W naszym materiale, u pacjentów z NBS leczonych w latach 1997 – 2000 (grupa I)

sposób leczenia chłoniaków zredukowanymi dawkami cytostatyków równieŜ okazał się

nieskuteczny. Wyniki leczenia były złe, do progresji i zgonu doszło u 9 z 10 leczonych

pacjentów. Dotyczyło to zwłaszcza chorych z TLBL, u 3/4 z nich doszło do progresji i zgonu

juŜ w fazie indukcyjnej leczenia. Złe wyniki oraz zdobywane przez nas stopniowo

doświadczenie, skłoniły do podejmowania leczenia z eskalacją dawek cytostatyków.

Zmieniono strategię postępowania, podając wyŜsze dawki od początku leczenia chłoniaka i

ewentualnie obniŜając je w następnych kursach w przypadku wystąpienia cięŜkich powikłań.

Od roku 2001 wszyscy chorzy z NBS (pacjenci grupy II) otrzymywali chemioterapię w

dawkach powyŜej 80%, a ostatnich 5 pacjentów leczonych od 2006 roku w dawkach prawie

100%. Od tego czasu ograniczanie dawki lub odsuwanie w czasie podania cytostatyku stało

się wyjątkiem a nie regułą.

W piśmiennictwie równieŜ coraz częściej pojawiały się głosy o złych wynikach

leczenia chłoniaków i białaczek u pacjentów z zaburzeniami naprawy DNA zredukowanymi

dawkami chemioterapii. Sandoval i Swift [174] opisali 32 pacjentów z A-T i nowotworami

układu chłonnego, z których 21 otrzymywało pełne dawki leków, a 11 zredukowane. CR

uzyskano u 76% chorych leczonych pełnymi dawkami i u 9% dawkami zredukowanymi.

PrzeŜycia całkowite były prawie dwukrotnie dłuŜsze w grupie pierwszej. RównieŜ Tamminga

i wsp [220] postulowali leczenie chłoniaków w A-T maksymalnie tolerowanymi dawkami, z

ominięciem radioterapii. Loeb i wsp [228] opisali 2 pacjentów leczonych standardowymi

protokołami z powodu T-ALL, u których nie rozpoznano wyjściowo A-T. U jednego z nich

111


nie obserwowano nasilonych powikłań, u drugiego trzeba było przerwać chemioterapię po 6

miesiącach ze względu na znaczną toksyczność leczenia. W obu przypadkach uzyskano

długotrwającą remisję.

Pasic i wsp [148] stosowali u pacjentki z NBS i TLBL/ALL dawki chemioterapii

naleŜne według programu nie obserwując niepoŜądanych działań w porównaniu z pacjentami

bez zaburzeń odporności; nie zdecydowano się tylko na profilaktyczne napromienianie

ośrodkowego układu nerwowego.

Najwięcej wątpliwości i obaw budziło stosowanie u pacjentów z NBS wysokich

dawek metotreksatu, zwłaszcza w połączeniu z doksorubicyną. Ten rodzaj chemioterapii

takŜe u pacjentów bez zaburzeń odporności powoduje uszkodzeniem śluzówek jamy ustnej i

przewodu pokarmowego, rzadziej neurotoksyczność, przemijającą nefrofoksyczność i

hepatotoksyczność. W pracy podsumowującej leczenie chłoniaków z dojrzałych komórek B

Reiter i wsp [130] wyrazili opinię, Ŝe MTX jest kluczowym składnikiem leczenia wszystkich

rozrostów z komórek B, a poprawa wyników leczenia pacjentów w stadium III w programie

BFM 90 w porównaniu do BFM 86 (EFS 81% vs 43%) wiązana jest z zastosowaniem

znacznie wyŜszej dawki MTX (5g/m2 zamiast 0,5 g/m2). Leczenie to obarczone jednak było

występowaniem cięŜkich zagraŜających Ŝyciu działań niepoŜądanych, zwłaszcza ze strony

śluzówek jamy ustnej. Metotreksat w leczeniu chłoniaków nieziarniczych stosowany jest w

róŜnych schematach w dawkach od 0,5 do 8 g/m2, we wlewach 3 lub 24 godzinnych,

Czynniki te mogą wpływać na skuteczność i toksyczność leczenia. W pracy Woessmann i

wsp. [136] podsumowano wyniki randomizowanego badania NHL-BFM-95 które miało

odpowiedzieć na 2 pytania: czy skrócenie czasu podawania MTX z 24 do 4 godzin zmniejszy

częstość powikłań śluzówkowych oraz czy u pacjentów z LDH poniŜej 500 mU/ml i nie

usuniętym guzem moŜna obniŜyć stosowana dawkę MTX z 5 do 1g/m2 bez obniŜenia

skuteczności leczenia. Po roku badania przerwano randomizację u chorych z zawansowaną

chorobą (stadium III i IV), stwierdzając wyraźnie lepsze przeŜycia u chorych otrzymujących

wlew 24-godzinny (EFS 91%) niŜ 4-godzinny (EFS 75%), choć z wyraźnie większą

toksycznością, zwłaszcza ze strony śluzówek. We wniosku końcowym stwierdzono, Ŝe czas

wlewu MTX moŜe być skrócony z 24 do 4 godzin, a dawka zmniejszona do 1g/m2 bez

istotnego wpływu na skuteczność leczenia, z wyraźnym zmniejszeniem toksyczności, tylko u

pacjentów z mniej zaawansowana chorobą – ramię R1 i R2 (stadium I, II i III z LDH


programie BFM 90. W grupie II stosowano MTX w dawkach naleŜnych: odpowiednio 3g/m2

w 3-godzinnym wlewie zgodnie z załoŜeniem programu LMB 89/01 dla grupy B i 5g/m2 we

wlewie 24-godzinnym w protokole M wg programu EURO-LB-02. Jedynym odstępstwem

było podanie 3g/m2 zamiast 8g/m2 w sekwencji 1 u dwójki dzieci (intensyfikacja leczenia wg

programu grupy C po braku CR po kuracji CYM1), poniewaŜ po powikłaniach 3 i 4 stopnia

związanych z kuracjami CYVE, nie zdecydowano się na podanie w kolejnej kuracji tak

wysokiej dawki z obawy przed zagraŜającymi Ŝyciu powikłaniami. Obydwoje pacjentów

osiągnęło CR na zakończenie leczenia. U wszystkich pacjentów grupy II po kuracjach z MTX

w dawce 3g/m2 w połączeniu z ADM doszło do powikłań hematologicznych, infekcyjnych

oraz śluzówkowych 3 i 4 stopnia wg CTC AE v3.0, które trwały dłuŜej niŜ w grupie

referencyjnej powodując opóźnione podanie kolejnej kuracji. Natomiast w protokole EURO-

LB-02 wszyscy pacjenci grupy II otrzymywali HD MTX w dawce naleŜnej 5g/m2, u

wszystkich występowała prawidłowa eliminacja leku z surowicy i u Ŝadnego z nich nie

odnotowano istotnych powikłań po chemioterapii, a kolejne dawki leku mogły być podawane

w terminie. Przeczy to wcześniejszym doniesieniom w literaturze, zalecającym nie

przekraczanie dawki HD MTX 1 g/m2 u pacjentów z NBS [153,154]. Z pewnością

zróŜnicowanie stosowanych dawek MTX mogło mieć wpływ na róŜne wyniki leczenia wśród

pacjentów grupy I i II.

Profilaktyka zajęcia OUN w DLBCL – chemioterapia dokanałowa

Ryzyko nacieku w OUN, zarówno pierwotnego jak i wtórnego związane jest z typem

histologicznym chłoniaka; najczęściej dotyczy chłoniaków limfoblastycznych i chłoniaka

Burkitta. Profilaktyka nawrotu w obrębie OUN stanowi istotny element terapii i obejmuje

dokanałowe podawanie cytostatyków (MTX, ARA-C, HC) i układowe stosowanie leków

penetrujących do OUN na wszystkich etapach leczenia [82]. W programie LMB89 / 2001

pacjenci bez zajęcia OUN i szpiku otrzymują 7 iniekcji dokanałowych MTX z HC, a pacjenci

z zajęciem szpiku bez zajęcia OUN 10 iniekcji dokanałowych MTX, ARA-C i HC. Taki

sposób postępowania dotyczy zarówno pacjentów z chłoniakami Burkitta jak i z DLBCL

[131,190]. W DLBCL znacznie rzadziej dochodzi do zajęcia OUN niŜ w chłoniakach

limfoblastycznych czy BL/BLL [83]. Laver i wsp [229] stwierdzili zajęcie OUN tylko u 3%

chorych z DLBCL. Nie stwierdzono równieŜ częstszego zajęcia OUN u pacjentów z

niedoborami odporności [230].

W analizowanym materiale Kliniki Onkologii IPCZD zajęcie OUN w DLBCL

stwierdzano tylko u 1 chorego (z NBS), u Ŝadnego z pacjentów nie stwierdzono nawrotu w

OUN. Powstaje więc pytanie, czy chorzy z DLBCL wymagają tak intensywnego leczenia

113


dokanałowego jak pacjenci z BL/BLL. Dokanałowe podawanie leków u dziecka jest

zabiegiem inwazyjnym, a u chorych młodszych lub z opóźnieniem psychoruchowym wymaga

znieczulenia ogólnego. Ponadto podawanie metotreksatu bezpośrednio do płynu mózgowo –

rdzeniowego wiąŜe się z ryzykiem potencjalnej neurotoksyczności [231], zwłaszcza w okresie

rozwojowym. Metotreksat podawany w wysokich dawkach drogą doŜylną osiąga

odpowiednie stęŜenia terapeutyczne w płynie mózgowo–rdzeniowym. U chorych dorosłych z

DLBCL stosuje się schemat CHOP, który nie obejmuje leczenia dokanałowego. Stosowanie

takiego schematu u pacjentów z NBS i DLBCL jest tym bardziej uzasadnione, Ŝe u

wszystkich pacjentów leczonych w naszym ośrodku stwierdzono profil immunofenotypowy

„non-GC”, typowy nie dla dzieci, ale właśnie dla pacjentów dorosłych.

W roku 2009 leczono w Klinice Onkologii IP-CZD kolejna pacjentkę z zespołem

Nijmegen i DLBCL, nie ujętą w niniejszym opracowaniu. Program leczenia obejmował 6

kursów Rituximab + CHOP (winkrystyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, prednizon), nie

podawano cytostatyków dokanałowo. Pacjentka pozostaje w remisji 24 miesiące.. Podobny

sposób leczenia u 17-letniego chłopca z NBS i DLBCL opisał Dumic i wsp. [149], pacjent

pozostawał w remisji 3 lata po zakończeniu leczenia. Być moŜe taki sposób leczenia jest

lepszą alternatywą dla chorych z zespołem Nijmegen i DLBCL niŜ stosowanie programu

LMB, ale z ostatecznymi wnioskami naleŜy jeszcze poczekać.

Opóźnienia w podawaniu kuracji chemioterapii

Zarówno chłoniaki Burkitta jak i chłoniaki limfoblastyczne charakteryzują się bardzo

wysoką frakcją wzrostową, w niektórych przypadkach dochodzącą prawie do 100% komórek,

i bardzo krótkim czasem podwojenia. Stan taki wymaga prowadzenia intensywnego leczenia

chemioterapią, celem utrzymania cytotoksycznych stęŜeń leków przez czas potrzebny do

wejścia w cykl podziałowy kaŜdej komórki nowotworu. Przerwy pomiędzy kuracjami muszą

być jak najkrótsze, Ŝeby nie dopuścić do ponownego ich namnaŜania, jednak na tyle długie,

Ŝeby doszło do odnowy szpikowej. Problem stanowią pacjenci, u których ze względu na

cięŜki stan ogólny lub pancytopenię dochodzi do wydłuŜania odstępów pomiędzy kolejnymi

kuracjami. Sytuacje takie dotyczyły wszystkich pacjentów z NBS, w większym stopniu z

grupy I niŜ II. Chorzy z grupy I rozpoczynali leczenie chłoniaka w gorszym stanie ogólnym,

skolonizowani opornymi bakteriami, otrzymywali przewlekłą antybiotykoterapię. Mimo stałej

substytucji preparatów immunoglobulin w trakcie chemioterapii doświadczali bardziej

nasilonych powikłań, zwłaszcza infekcyjnych, co przy początkowym braku doświadczenia w

prowadzeniu takich pacjentów powodowało decyzje o wydłuŜaniu przerw i wstrzymywaniu

podaŜy chemioterapii i mogło mieć wpływ na gorsze wyniki leczenia w tej grupie. W pracy

114


Patte [131] wydłuŜenie przerwy pomiędzy kuracjami COPADM 1 i 2 powyŜej 21 dni było

niezaleŜnym złym czynnikiem rokowniczym W naszym materiale u chorych z NBS przerwy

te dochodziły do 35 dni w grupie I i 27 dni w grupie II.

Radioterapia.

W oryginalnym protokole BFM 90 dla leczenia chłoniaków limfoblastycznych

przewidywano profilaktyczne napromienianie na OUN do dawki 12Gy, jednak w Klinice

Onkologii IPCZD nie stosowano profilaktycznej radioterapii OUN u Ŝadnego pacjenta,

zarówno z NBS jak i z grupy referencyjnej wychodząc z załoŜenia, Ŝe wysokie dawki MTX

wraz z chemioterapią dokanałową stanowią wystarczające zabezpieczenie przed nawrotem w

OUN. Okazało się to postępowaniem słusznym, gdyŜ z biegiem czasu kolejne ośrodki

onkologiczne wycofywały się z profilaktycznego napromieniania czaszki w chłoniakach

limfoblastycznych. W 1999 roku Amylon i wsp [232] opublikowali pracę podsumowującą

badanie POG 8704 (T-3) obejmujące leczenie 552 pacjentów z TLBL/ALL, w którym

radioterapię na OUN stosowano juŜ tylko u pacjentów z pierwotnym zajęciem OUN lub

białaczką z leukocytozą >50 K/µl, nie stwierdzając pogorszenia wyników leczenia.

Potwierdziła to Burkhard i wsp [233] nie obserwując wzrostu częstości nawrotów ani

pogorszenia przeŜycia wśród 156 pacjentów z chłoniakami limfoblastycznymi leczonymi wg

programu BFM95 bez radioterapii. Sandlund i wsp [234] leczyli 41 pacjentów z TLBL w

ciągu 10 lat bez radioterapii programem NHL 13 osiągając 5-letnie OS 90,2% i EFS 82,9%.

Marky i wsp [235] uzyskali EFS powyŜej 85% stosując intensywną chemioterapię bez

profilaktycznego napromieniania OUN. We włoskim programie AIEOP-BFM ALL2000 w

TLBL stosowano jeszcze profilaktyczne napromienianie czaszki u chorych wysokiego

ryzyka, natomiast w kolejnym programie AIEOP-BFM ALL2008 radioterapię stosuje się juŜ

tylko w przypadku pierwotnego zajęcia OUN [84], podobnie jak w protokole EURO-LB02.

W grupie referencyjnej u 6 pacjentów zastosowano radioterapię na resztkową,

nieoperacyjną masę guza po zakończeniu całego programu chemioterapii (w tym 3 z masą

wnikająca do kanału kręgowego) i u 4 pacjentów w leczeniu wznowy. W związku z

nadwraŜliwością na promieniowanie jonizujące nie stosowano radioterapii u Ŝadnego chorego

z NBS, łącznie z pacjentem z DLBCL z pierwotnym zajęciem OUN ani pacjentem ze wznową

TLBL w ośrodkowym układzie nerwowym.

Chirurgiczne usunięcie masy resztkowej

Protokoły chemioterapii, zarówno LMB w leczeniu chłoniaków z dojrzałych komórek

B jak i BFM90/EURO-LB-02 w leczeniu chłoniaków limfoblastycznych, przewidują

usunięcie chirurgiczne resztkowej masy guza po fazie indukcji, a jeŜeli zmiana jest

115


niemoŜliwa do resekcji, to pobranie materiału do badania histopatologicznego metodą biopsji

[82,131,136]. Takie postępowanie jest dyskusyjne, zwłaszcza jeŜeli dotyczy śródpiersia.

W analizowanej grupie chorych z B-NHL, zabieg usunięcia resztkowej masy guza

wykonano u 10 chorych z grupy referencyjnej (po 5 z grup B i C). Obecność utkania

chłoniaka stwierdzono u 2 z 10 pacjentów (obydwaj leczeni pierwotnie wg protokołu dla

grupy B); w pozostałych 8 przypadkach stwierdzono zmiany włókniste, bliznowate. Wśród 4

pacjentów z NBS obecność resztkowej masy po kuracji CYM1 stwierdzano u 4, jednak u

Ŝadnego z nich nie zdecydowano się na zabieg operacyjny ze względu na niekorzystną

lokalizację lub przewlekłe zmiany zapalne w płucach. Kontynuowano chemioterapię

intensyfikując leczenie zgodnie z programem dla grupy C. Po zakończeniu całego protokołu u

2 chorych stwierdzono CR, u 2 resztkowe zmiany były jeszcze widoczne, uległy samoistnej

inwolucji w trakcie kilku miesięcy po zakończeniu leczenia. Jedna z tych pacjentek (z BLL)

pozostaje w remisji 7,5 roku, u drugiego chorego (z DLBCL) doszło do kolejnego (drugiego)

nawrotu po 5,5 roku w innej lokalizacji.

W pracy Patte [131] wśród 113 pacjentów z BL i DLBCL, u których przy braku CR

wykonano biopsje lub usunięcie resztkowej masy, u 12 (10%) stwierdzono obecność utkania

nowotworowego. Z kolei w pracy Woessmann [136] podsumowującej wyniki

wieloośrodkowego badania BFM-95 dla B-NHL zabieg chirurgiczny usunięcia resztkowej

masy wykonano u 31 pacjentów, stwierdzając utkanie chłoniaka tylko u 1 z nich (3,2%).

W TLBL obecność masy resztkowej obserwuje się rzadziej. W materiale własnym

masę resztkową w śródpiersiu po zakończeniu protokołu I obserwowano tylko u 1 pacjenta z

NBS z grupy II (pierwotnie IV stadium zaawansowania z zajęciem szpiku). Wobec braku

zgody rodziców chłopca na zabieg operacyjny kontynuowano chemioterapię obserwując

regresję zmiany po protokole M; pacjent Ŝyje w CR 30 miesięcy po rozpoznaniu. W grupie

referencyjnej operowano 2 z 3 pacjentów z obecnością masy resztkowej w śródpiersiu, w obu

przypadkach stwierdzono utkanie TLBL. Mimo intensyfikacji leczenia (ALL-REZ) pacjenci

zmarli z powodu progresji.

W pracy Reitera [134] dotyczącej leczenia TLBL u 101 pacjentów, obecność masy

resztkowej (głównie w śródpiersiu) stwierdzono w 19 przypadkach. Weryfikację chirurgiczną

przeprowadzono u 10 z nich (5 resekcja i 5 biopsja) w Ŝadnym przypadku nie stwierdzając

utkania nowotworowego. Spośród 9 nie operowanych pacjentów u jednego doszło do

progresji i zgonu, pozostałych 8 Ŝyło w długotrwałych remisjach.

Z perspektywy czasu wydaje się więc, Ŝe nie w kaŜdym przypadku u chorych z NBS

naleŜy dąŜyć do weryfikacji histopatologicznej masy resztkowej pozostałej po wstępnej

116


chemioterapii, naraŜając pacjenta z zaburzeniami odporności na rozległy zabieg operacyjny.

Dotyczy to zwłaszcza chorych z DLBCL i większą komponentą tkanki włóknistej. Pacjenci ci

wymagają jednak ścisłej obserwacji pod kątem nawrotu.

Powikłania po chemioterapii

Stosowanie chemioterapii wiąŜe się z występowaniem działań niepoŜądanych o

róŜnym stopniu nasilenia. Stopień toksyczności chemioterapii zaleŜy od rodzaju stosowanych

cytostatyków, dawki leku oraz osobniczych właściwości pacjenta. Dobre wyniki leczenia

uzyskiwane u dzieci z nieziarniczymi chłoniakami związane są z wybitną intensywnością

stosowanych protokołów chemioterapii. W trakcie intensywnego leczenia obserwuje się

występowanie powikłań 3 i 4 stopnia wg CTC u wszystkich tak leczonych pacjentów. U

pacjentów z NBS niepoŜądane działania chemioterapii są szczególnie wyraŜone. Ma to

związek z wraŜliwością ich komórek na podwójne pęknięcia nici DNA spowodowane

niestabilnością chromosomową. Taką zwiększoną wraŜliwość wykazują między innymi

komórki hematopoetyczne [236].

W analizowanej grupie chorych powikłania (3-4 stopnia wg CTC) po chemioterapii

wg protokołu LMB 89/01 występowały u wszystkich pacjentów z NBS i u 74% chorych w

grupie referencyjnej, a po chemioterapii wg protokołu BFM90/EURO-LB02 u wszystkich

leczonych pacjentów z obydwu grup. Najczęstszym powikłaniem była mielosupresja i

powikłania infekcyjne.

Powikłania hematologiczne. Zahamowanie wszystkich 3 linii komórkowych z

objawami anemii, leukopenii i trombocytopenii częściej i wcześniej obserwowano u

pacjentów z NBS niŜ z grupy referencyjnej, a wśród chorych z NBS zwłaszcza u leczonych

po roku 2000 (grupa II). Jest to zrozumiałe w obliczu intensyfikacji chemioterapii w grupie II

z jednej strony, a zaburzeniami naprawy DNA i odnowy tkanek z drugiej strony. Ci pacjenci

wymagali teŜ najczęściej przetaczania preparatów krwiopochodnych. U 2 pacjentów z TLBL

doszło do zgonu w wyniku powikłań hematologicznych w trakcie leczenia progresji (pacjent z

NBS z grupy I z progresją w 36 dobie protokołu I, leczony wg programu ICE (ifosfamid,

karboplatyna, etopozyd) lub nawrotu (pacjentka z grupy referencyjnej leczona wg programu

ALL-REZ95 z powodu izolowanej wznowy szpikowej). Nasilone powikłania hematologiczne

w trakcie leczenia chłoniaków u chorych z NBS obserwowali takŜe inni autorzy. Sobol i wsp.

[39] opisali dwóch pacjentów z NBS i TLBL, którzy w trakcie leczenia protokołem BFM NB-

NHL93 prezentowali nawracającą objawową pancytopenię z koniecznością wielokrotnego

przetaczania preparatów krwiopochodnych. Szczepaniak-Kubat i wsp. [173] opisywali

głęboką długotrwałą neutropenię u dwóch leczonych pacjentek.

117


Toksyczność programu LMB89 oceniana w grupie 561 leczonych chorych bez

pierwotnych zaburzeń odporności wiązała się głównie z mielosupresją, zwłaszcza po

kuracjach COPADM i CYVE, po których ponad połowa pacjentów wymagała transfuzji

preparatów krwiopochodnych [131]. W grupie 105 chorych z B-NHL leczonych w ramach

wieloośrodkowego badania BFM 95 pancytopenia III/IV stopnia wg WHO dotyczyła aŜ 69%

chorych po bloku AA/BB i 87% chorych po bloku CC. Do zgonu w wyniku toksyczności

hematologicznej doszło u 1,9% chorych [136].

Powikłania infekcyjne. Zwiększona zapadalność na infekcje podczas chemioterapii

związana jest z przedłuŜającymi się okresami aplazji szpiku i dotyczy większości chorych

leczonych z powodu chłoniaków. Kolejnym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi

uogólnionych zakaŜeń jest sterydoterapia, będącą składową wszystkich protokołów leczenia

chłoniaków. Kortykosterydy z jednej strony hamują odpowiedź immunologiczną, zwłaszcza

typu komórkowego, z drugiej wywołują jatrogenną hiperglikemię która jest samodzielnym

czynnikiem sprzyjającym rozwojowi i cięŜszemu przebiegowi zakaŜeń [237,238]. Ponadto, w

ostatnich latach, w związku z rozwojem wysokospecjalistycznych procedur medycznych

(centralne cewniki Ŝylne, Ŝywienie pozajelitowe, agresywna chemioterapia wielolekowa,

antybiotykoterapia o szerokim spektrum), do inwazyjnych zakaŜeń bakteryjnych i

grzybiczych dochodzi znacznie częściej [239,240]. Jednym z wymienianych czynników

ryzyka jest teŜ stosowanie wysokich dawek ARA-C, jak to ma miejsce w kuracji CYVE w

programie LMB [241]. U pacjentów bez pierwotnych zaburzeń odporności najczęściej

obserwuje się gorączkę neutropeniczną lub tak zwaną gorączkę o nieustalonej etiologii, a

rzadziej uzyskuje się dodatnie kultury bakteryjne. Ponad trzy czwarte pacjentów leczonych w

wieloośrodkowym badaniu LMB89 wymagało podaŜy antybiotyków w związku z gorączką

neutropeniczną [131]. W pracy Spreafico i wsp. [133] 94% dzieci z chłoniakiem Burkitta w

III i IV stadium wymagało stosowania antybiotykoterapii, ale tylko u 30% uzyskano dodatnie

posiewy bakteriologiczne.

Dyskusyjnym jest profilaktyczne stosowanie w trakcie chemioterapii czynników

wzrostu kolonii granulocytów/makrofagów, zwłaszcza u pacjentów z NBS. W publikacjach

przedstawiających wyniki metaanaliz porównujących stosowanie u pacjentów z gorączką

neutropeniczną samej antybiotykoterapii oraz antybiotyków wraz z czynnikami wzrostu

granulocytów, rezultaty są niejednoznaczne. Postępowanie takie moŜe zmniejszać liczbę

epizodów neutropenii czy czas hospitalizacji [242], ale nie wpływa na długość

antybiotykoterapii, konieczność leczenia przeciwgrzybicznego, opóźnienia w podawaniu

chemioterapii oraz ostateczny czas przeŜycia [243,244]. Podkreśla się natomiast zwiększone

118


yzyko rozwoju ostrej białaczki mieloblastycznej czy zespołu mielodysplastycznego [245].

W naszym materiale nie stosowano rutynowo czynników wzrostu granulocytów/makrofagów,

podając je jedynie w przypadkach cięŜkich, zagraŜających Ŝyciu infekcji i/lub przedłuŜonej

neutropenii.

W prezentowanym materiale gorączkę neutropeniczną stwierdzano ze zbliŜoną

częstością wśród pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej, natomiast gorączkę z dodatnimi

posiewami ponad 2-5 krotnie częściej u chorych z NBS, zwłaszcza przy leczeniu programem

LMB o duŜej intensywności. Pacjenci z zespołem Nijmegen stanowili duŜy problem,

poniewaŜ byli to chorzy skolonizowani wieloopornymi szczepami bakteryjnymi, jeszcze

przed rozpoznaniem chłoniaka. Najczęściej stwierdzano bakterie z grupy Pseudomonas

aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus koagulazo-ujemny, Klebsiella

pnuemoniae. Część pacjentów otrzymywała przed rozpoznaniem chłoniaka przewlekłą

antybiotykoterapię, co wiązało się z późniejszą opornością na wiele antybiotyków. W

dodatku, pacjenci z NBS, hospitalizowani częściej i dłuŜej niŜ pacjenci bez zaburzeń

odporności, są skolonizowani florą szpitalną o większej zjadliwości, oporną na wiele

antybiotyków. Przykładem moŜe być leczenie 11-letniej pacjentki z NBS i AML przez Barth i

wsp. [40] powikłane epizodami cięŜkich, zagraŜających Ŝyciu infekcji, między innymi

posocznicą o etiologii Bortonella henselae z wieloogniskowymi ropniami w płucach,

wątrobie i śledzionie. Szerokowidmowa antybiotykoterapia przeciwbakteryjna sprzyja z kolei

rozwojowi inwazyjnych zakaŜeń grzybiczych, powodowanych najczęściej przez grzyby z

rodzaju Candida i Aspergillus. Źródłem zakaŜenia Candida jest własna flora droŜdŜakowa

pacjenta, a wrota zakaŜenia stanowią głównie śluzówki przewodu pokarmowego uszkodzone

w trakcie intensywnej chemioterapii wielolekowej stosowanej w leczeniu chłoniaków. U

części pacjentów zakaŜenie szerzy się drogą krwi do innych narządów [238,239,240].

Rzadziej dochodzi do egzogennego zakaŜenia rodzajem Aspergillus, którego zarodniki

występują powszechnie w otoczeniu. Do inwazji kropidlaka dochodzi najczęściej drogą

wziewną, a główną postacią choroby jest inwazyjna grzybica płuc [237,238]. CięŜkie,

zagraŜające Ŝyciu infekcje grzybicze rozwijają się u około 10–15% populacji

immunokompetentnych chorych z chłoniakami [173,238]. U pacjentów z NBS problem jest

powaŜniejszy, gdyŜ nakłada się na juŜ istniejące, pierwotne złoŜone defekty odporności.

Mühlemann i wsp. [246] podkreślali związek niedoboru limfocytów T CD4+ w promocji

zakaŜeń grzybiczych u chorych z nowotworami układu chłonnego, a defekt taki stwierdzono u

64% analizowanych pacjentów z NBS jeszcze w okresie przednowotworowym. Wśród

119


naszych pacjentów posocznica grzybicza wystąpiła u 10/19 (52%) chorych z NBS i 11/105

(10,5%) chorych z grupy referencyjnej, co potwierdza powyŜsze doniesienia.

Śmiertelność w leczeniu układowych grzybic sięga 30–70% [240,241]. U naszych

pacjentów z NBS wszystkie zgony z powodu powikłań infekcyjnych spowodowane były

posocznicą grzybiczą. U jednego chorego grzybicze zapalenie otrzewnej o etiologii

Aspergillus flavus było przyczyną przedterminowego zakończenia leczenia DLBCL. W

trakcie leczenia drugiego chłoniaka, PTCL, pomimo prowadzonej profilaktyki

przeciwgrzybiczej itrakonazolem, przy głębokiej neutropenii po chemioterapii wystąpiła

posocznica o etiologii Candida crusei. Mimo skojarzonego leczenia liposomalną postacią

amfoterycyny B (AmBisome) i worikonazolem (Vifend) pacjent zmarł.

Szczepaniak-Kubat i wsp. [173] opisali 2 pacjentki z NBS, u których w trakcie

leczenia pre-B ALL i TLBL obserwowano inwazyjne grzybice o etiologii Candida crusei i

Aspergillus sp. Jedna z tych chorych zmarła, druga pozostawała w remisji po przerwaniu

chemioterapii podtrzymującej i 6-miesięcznym leczeniu przeciwgrzybicznym. Obie pacjentki

miały implantowane centralne cewniki Broviaca, u obu obserwowano przedłuŜone okresy

gorączki neutropenicznej oraz stosowano antybiotykoterapię o szerokim spektrum wraz z

flukonazolem.

Stosowanie flukonazolu zarówno w leczeniu profilaktycznym jak i empirycznym

sprzyja selekcji opornych szczepów grzybów [173]. W uogólnionej kandydemii dodatnie

posiewy krwi uzyskuje się tylko u 25–50% chorych, a w grzybicy kropidlakowej u mniej niŜ

5% pacjentów [238,247], z tego powodu w Klinice Onkologii IP-CZD, w przypadku gdy

pacjent naleŜy do grupy wysokiego ryzyka zakaŜenia grzybiczego, zwłaszcza chory z NBS,

wcześnie wprowadza się empiryczne leczenie przeciwgrzybicze. Nie stosuje się w tym

leczeniu flukonazolu, ze względu na oporność wielu szczepów grzybów zarówno z gatunku

Candida jak i Aspergillus. Nie stosuje się równieŜ profilaktycznego leczenia flukonazolem.

Do zgonu z powodu powikłań infekcyjnych w naszym materiale doszło znacznie

częściej u pacjentów z NBS (16%) niŜ z grupy referencyjnej (1,9%). Wszystkie zgony z

wyjątkiem jednego były wynikiem niewydolności wielonarządowej w przebiegu posocznicy

grzybiczej, w jednym przypadku (pacjent z grupy referencyjnej) nie udało się ustalić czynnika

etiologicznego. Zgony z powodu powikłań infekcyjnych w trakcie leczenia chłoniaka u

pacjentów z NBS były teŜ opisywane przez innych autorów [154,173]. W podsumowaniu

badania LMB89 opublikowanym przez Patte i wsp. [131] stwierdzono, Ŝe do zgonu z powodu

powikłań infekcyjnych doszło tylko u 6 z 561 chorych (1,1%), w tym u 3 z powodu

niewydolności wielonarządowej w przebiegu sepsy (brak danych o etiologii), oraz w

120


pojedynczych przypadkach z powodu zapalenia płuc o etiologii Pneumocystis carini,

zapalenia mózgu, powikłań rzekomobłoniatego zapalenia jelit. Wśród 413 pacjentów

leczonych z powodu chłoniaka z dojrzałych komórek B w ramach wieloośrodkowego badania

BFM 90 [130], do zgonu z powodu toksyczności doszło u 11 (2,7%), w tym u 9 chorych z

powodu powikłań infekcyjnych (3 o etiologii Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter, 5 o

nieustalonej etiologii). Inni autorzy donosili o częstości zgonów z powodu toksyczności od

3% [145] nawet do 8,5% [144].

Powikłania śluzówkowe. Innym powikłaniem chemioterapii jest uszkodzenie

śluzówek jamy ustnej i przewodu pokarmowego. U chorych leczonych wg programu LMB

zapalenie śluzówek obserwuje się głównie po kuracjach COPADM i Sekwencji 1. Jest to

zgodne ze spostrzeŜeniami Patte i wsp. [131] opisujących powikłania po kuracjach

COPADM, które zdaniem autorów łączą się głównie z stosowaniem jednoczasowo ADM z

MTX a nie toksycznością kaŜdego leku osobno (brak powikłań po COPAD i CYM). Częstsze

i powaŜniejsze uszkodzenie śluzówek w grupie chorych z NBS wynika z jednej strony z

łatwiejszego ich uszkodzenia, z drugiej prawdopodobnie z powodu zaburzeń naprawy tkanek.

W naszym materiale uszkodzenie śluzówek jamy ustnej i przewodu pokarmowego 3 i 4

stopnia wg CTC występowało częściej u pacjentów z NBS niŜ z grupy referencyjnej, ale

róŜnice nie były istotne statystycznie. Bardziej nasilone powikłania obserwowano w trakcie

leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B wg programu BFM, zwłaszcza po kuracjach

COPADM. Seidemann i wsp. [153] motywowali konieczność obniŜania podawanej dawki

MTX do 1g/m2 u pacjentów z niedoborami odporności właśnie obawą przed nasilonymi

powikłaniami śluzówkowymi i ryzykiem rozwoju cięŜkich wtórnych infekcji.

Powikłania inne. Inne powikłania dotyczyły częściej chorych leczonych z powodu

TLBL i związane były z toksycznością L-Asparaginazy (L-Asp). Jest to jeden z

podstawowych cytostatyków w leczeniu rozrostów limfoblastycznych i związany jest 20-30%

ryzykiem wystąpienia objawów niepoŜądanych [248], w tym kilkunastoprocentowym

ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych [249]. W wyniku stosowania L-Asp wystąpić

moŜe zahamowanie syntezy róŜnych czynników krzepnięcia, antytrombiny III, białek C i S,

insuliny i innych białek.

W analizowanym materiale zaburzenia krzepnięcia oraz cechy niewydolności wątroby

w badaniach laboratoryjnych obserwowano ze zbliŜoną częstością u pacjentów z NBS i w

grupie referencyjnej, natomiast powikłania zakrzepowe częściej występowały u pacjentów z

NBS. Tłumaczyć to moŜna towarzyszącym często u chorych z NBS stanem zapalnym, który

121


poprzez aktywację układu krzepnięcia przez mediatory stanu zapalnego staje się dodatkowym

czynnikiem rozwoju zakrzepicy [250].

W pracy Wróbel i wsp. [251] dotyczącej objawów niepoŜądanych leczenia

preparatami L-Asp u 66 dzieci z chłoniakami limfoblastycznymi najczęstszym objawem

ubocznym były zaburzenia hemostazy: odchylenia w badaniach laboratoryjnych układu

krzepnięcia stwierdzano u 12% chorych, objawy zakrzepicy Ŝył nerkowych u 6%. Epizody

ostrego zapalenia trzustki przy stosowaniu L-Asp dotyczą od 2% do 16% pacjentów, mogą

być maskowane przez niskie stęŜenia amylazy i lipazy w surowicy związane z upośledzeniem

ich syntezy w trzustce [252]. W analizowanej grupie pacjentów z TLBL epizodu ostrego

zapalenia trzustki częściej obserwowano u chorych z NBS, natomiast nie rejestrowano

pozapalnych zmian torbielowatych w trzustce opisywanych w piśmiennictwie [252,253].

5.4. Wyniki leczenia chłoniaków nieziarniczych

Chłoniaki B-komórkowe

Uzyskane wyniki leczenia chłoniaków B-komórkowych u pacjentów z zespołem

Nijmegen są złe. śyje 4 z 10 chorych (40%). Pewnym optymizmem moŜe napawać fakt, Ŝe 3

Ŝyjących w CR pacjentów naleŜy do grupy II, a więc leczonych po roku 2000 wyŜszymi

dawkami cytostatyków. Dodatkowym korzystnym czynnikiem moŜe być fakt, Ŝe wszyscy oni

leczeni byli pierwotnie z powodu BL/BLL (1 był następnie leczony z powodu drugiego

nowotworu – DLBCL). Jedyny Ŝyjący pacjent z grupy I leczony jest obecnie z powodu

czwartego nawrotu DLBCL. Pięć kolejnych epizodów DLBCL, o róŜnej lokalizacji, z długimi

okresami remisji (do 7 lat), składają się na bardzo nietypowy przebieg choroby u tego

pacjenta (pacjent nr 1) i mają niewątpliwy związek z wybitną predyspozycją do rozwoju

chłoniaków w NBS, a być moŜe takŜe z niedostatecznym leczeniem pacjentów grupy I, choć

od trzeciego epizodu pacjent był leczony pełnymi dawkami cytostatyków [223].

Spośród 72 pacjentów grupy referencyjnej leczonych wg programu LMB Ŝyje 60

(83%), z okresem przeŜycia od 17 do 149 miesięcy, mediana 73 miesiące. Jest to wynik

znacznie lepszy niŜ w grupie chorych z NBS, ale nie tak dobry jak w podsumowanym

badaniu LMB 89 opublikowanym przez Patte w 2001 roku, w którym całkowite przeŜycia 5-

letnie w grupie 561 pacjentów wyniosły 92,5% [131], a 4-letnie przeŜycia w badaniu LMB 01

92,7% [190]. Najprawdopodobniej jest to związane z wyŜszym wyjściowym

zaawansowaniem choroby wśród chorych leczonych w naszym ośrodku (25% chorych w IV

stadium zaawansowania vs 13% w pracy Patte). Inni autorzy uzyskiwali 5-letnie OS od 81,4%

[144], 89% [130] do 89,4% [145].

122


Późne wznowy w DLBCL

U 2 pacjentów z NBS wznowy DLBCL wystąpiły po upływie 66 i 84 miesięcy od

pierwotnego rozpoznania i powstało pytanie: czy są to prawdziwe nawroty, czy drugie

chłoniaki u chorych z genetycznie uwarunkowaną skłonnością do rozwoju rozrostów układu

chłonnego. Większość wznów w chłoniakach limfoblastycznych i chłoniakach Burkitta ma

miejsce w ciągu roku, rzadziej do dwóch lat od rozpoznania [82]. Natomiast w DLBCL

wznowy mogą wystąpić nieco później, 2–3 lata po ustaleniu diagnozy [185]; późniejsze

ryzyko nawrotu wynosi około 2,2% na rok [254]. Wśród 15 nawrotów chłoniaków z

dojrzałych komórek B opisanych przez Patte [131] w badaniu LMB89 tylko 3 wystąpiły

ponad rok od diagnozy (21, 31, 32 miesiące) i wszystkie dotyczyły chorych z DLBCL, a w

badaniu FAB/LMB96 [190] u 2 pacjentów z DLBCL doszło do wznowy po 48 i 54

miesiącach od rozpoznania.

MoŜliwość wystąpienia późnych nawrotów w DLBCL potwierdził De Jong i wsp

[185] poddając analizie materiał biopsyjny 13 pacjentów leczonych z powodu drugiego

epizodu DLBCL, który wystąpił po okresie 50–207 miesięcy od pierwotnego rozpoznania,

mediana 81 miesięcy. W 10 z 13 badanych przypadków potwierdzono klonalny związek

pomiędzy rozpoznaniem pierwotnym a wznową polegający na identycznym przegrupowaniu

w genach łańcuchów cięŜkich Ig określany mianem kompletnego V(D)J. W trakcie dalszych

badań wykazano istnienie pewnych charakterystycznych, biologicznych cech, które mogłyby

wyjaśnić to zjawisko. Mianowicie, w 9 z 13 przypadków stwierdzono immunofenotypowo

przynaleŜność DLBCL do podtypu GC (ang. germinal center – GC), podczas gdy w grupie

kontrolnej, w której wznowy wystąpiły w okresie < 26 miesięcy, genotyp GC stwierdzono

tylko w 21%. Podtyp GC charakteryzuje się ekspresją genów, które występują fizjologicznie

w komórkach B centrów rozrodczych i wiąŜe się z lepszym rokowaniem. Podtyp ten jest

definiowany jako CD10+ lub CD10-/Bcl6+/MUM1-. Z kolei tzw. fenotyp „non-GCB”

(definiowany jako CD10-, Bcl-6- lub CD10-, Bcl-6+, Mum1+), wiązany jest ze złym

rokowaniem. [81,255]. W pracy de Jong w około 20% przypadków podtypowi GC

towarzyszyła translokacja t(14;18), podobnie jak w chłoniaku grudkowym, który teŜ

charakteryzuje się późnymi wznowami, natomiast translokacja ta nie występowała w podtypie

non-GC. W podsumowaniu przedstawiono opinię, Ŝe podtyp GC chłoniaka DLBCL, koreluje

z wyŜszą przeŜywalnością i lepszym rokowaniem bezpośrednim, ale wiąŜe się teŜ z

moŜliwością wystąpienia późnej wznowy.

Ciekawą pracę przedstawił Oschlies i wsp. [81] potwierdzając, Ŝe DLBCL u

pacjentów pediatrycznych w ogromnej większości (~90%) związane są z fenotypem GC, ale

123


ez obecności tak charakterystycznej dla DLBCL u pacjentów dorosłych translokacji t(14;18)

oraz Ŝe przebieg i rokowanie u dzieci jest znacznie korzystniejsze niŜ u pacjentów dorosłych.

Podobne wnioski wysunął Miles i wsp [168] badając materiał biopsyjny 79 chorych z

DLBCL leczonych w ramach wieloośrodkowego badania FAB. Fenotyp GC stwierdzono w

75% badanych próbek (w pozostałych: 14% non-GC, 11% fenotyp pośredni). Pacjenci z

fenotypem non-GC mieli tendencję do krótszego przeŜycia niŜ chorzy z fenotypem GC, ale

nie stwierdzono zaleŜności istotnych statystycznie, co wiązano z niewielką liczbą pacjentów

(11 chorych z non-GC).

W materiale własnym u Ŝadnego z analizowanych pacjentów z NBS i DLBCL nie

wykazano ekspresji CD10 i Bcl-6, co świadczy o pochodzeniu rozrostu nie z komórek

centrum blastycznego (non-GCB), który jest nietypowy dla pacjentów pediatrycznych i

gorszy rokowniczo. Nie mieliśmy moŜliwości oznaczenia translokacji t(14;18). Na podstawie

wykonanych badań molekularnych (klonalne rearanŜacje genów Ig/TCR), we wszystkich

przypadkach ponownych epizodów DLBCL u chorych z NBS potwierdzono wznowę

pierwotnego chłoniaka [169]. U jedynego pacjenta ze wznową DLBCL z grupy referencyjnej

nie było moŜliwości określenia ekspresji CD10 i Bcl-6 ze względu na skąpy materiał

biopsyjny, natomiast fenotyp GC (z obecnością CD10 i Bcl-6) potwierdzono u 10 z 12 (83%)

badanych pacjentów z grupy referencyjnej.

Drugim złym czynnikiem rokowniczym w analizowanej grupie pacjentów z NBS była

obecność białka Bcl2 [106,256]: w 6/7 (86%) przypadków stwierdzono jego bardzo silną

ekspresję, w porównaniu do 4/ 12 (33%) badanych pacjentów z grupy referencyjnej. Zarówno

prawidłowe, jak i nowotworowe komórki wywodzące się z centrum rozrodczego są bardzo

wraŜliwe na sygnał apoptozy, ale efekt ten moŜe być modyfikowany przez obecność białka

Bcl-2, które jest znanym inhibitorem apoptozy [106,168,188]. W pracy Barrans i wsp [188]

analizowano, czy podtyp GC, ekspresja bcl-2 i mutacja w genie p-53 korespondują z grupami

ryzyka IPI (kliniczny indeks rokowniczy oparty na rozległości choroby, stadium

zaawansowania, stęŜeniu LDH w surowicy i wieku pacjenta, ustalony przez Eastern

Cooperative Oncology Group – ECOG score). Wykazano w tym badaniu, Ŝe ekspresja bcl-2 i

fenotyp GC były niezaleŜnymi złymi czynnikami rokowniczymi. Z kolei Alizadech i

wsp.[255] wykazali ekspresję bcl-2 w 29% chłoniaków podtypu GC w porównaniu do 71%

podtypu non-GC. Lepsze rokowanie w podtypie GC potwierdzają wszyscy autorzy, a gorsze

wyniki w pracy Barrans [188] wiąŜą się z faktem, Ŝe aŜ u 66% badanych przez niego

pacjentów wykazano dodatkowo ekspresję bcl-2.

124


Chłoniaki T-komórkowe

Szczególnie złe wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z NBS i TLBL. śyje tylko

2/ 9 (22,2%) chorych. Zmarli wszyscy pacjenci z grupy I leczeni przed rokiem 2001 i 2/ 4

pacjentów grupy II leczonych w okresie późniejszym, dawkami leków powyŜej 80%. Czas

przeŜycia był istotnie lepszy w grupie II. Pacjenci z grupy I umierali wcześnie w trakcie

leczenia: jeden w trakcie protokołu I, dwoje w trakcie protokołu M. Tylko jedna chora

zakończyła cały protokół leczenia, ale 3 miesiące później doszło do wznowy. W grupie II, u

dwójki chorych wznowa wystąpiła w trakcie leczenia podtrzymującego w drugim roku

leczenia, dwoje zakończyło cały protokół i Ŝyje w CR 2,8 lat po zakończeniu leczenia. Złe

wyniki leczenia pacjentów z grupy I, u których z obawy przed wystąpieniem zagraŜających

Ŝyciu powikłań po chemioterapii stosowano obniŜane dawki cytostatyków spowodowały, Ŝe u

pacjentów z grupy II z załoŜenia nie redukowano dawek leków, licząc się z moŜliwością

wystąpienia cięŜkich powikłań. Okazało się jednak, Ŝe powikłania nie róŜniły się istotnie w

porównaniu do pacjentów grupy referencyjnej i leczenie mogło być kontynuowane.

W grupie referencyjnej 5-letnie przeŜycia całkowite w TLBL wyniosły 75%. Cztery z

5 zgonów związane były z progresją choroby. Wyniki te są porównywalne z danymi z

piśmiennictwa. Amylon i wsp. [232] przedstawili wyniki leczenia 552 pacjentów z

TLBL/ALL w ramach badania POG 8704 (T-3) w którym 4-letnie OS wyniosło 78%,

podobnie jak 5-letnie OS w wynikach Polskiej Pediatrycznej Grupy do leczenia Białaczek i

Chłoniaków [189]. Lepsze wyniki leczenia osiągnięto w wieloośrodkowym badaniu BFM 90,

w którym 5-letnie EFS wyniosło 90% [134]. W pracy Wróbel i wsp. [189] zwracano uwagę

na znaczny odsetek pacjentów w IV stadium zaawansowania w Polsce (33%) w porównaniu z

grupą BFM (18%). NaleŜy podkreślić, Ŝe w grupie referencyjnej leczonych przez nas

pacjentów, IV stadium zaawansowania stwierdzano u 13 / 20 (65%) pacjentów, co

niewątpliwie miało wpływ na uzyskane wyniki.

W pracy Reitera i wsp. [134] wszystkie nawroty TLBL (7/105) wystąpiły w

pierwszym roku od rozpoczęcia leczenia, co mogło sugerować ewentualne skrócenie leczenia

podtrzymującego z 24 do 18 miesięcy (testowane w programie EURO-LB 02). W naszym

materiale u 3 pacjentów z NBS do wznowy doszło w drugim roku leczenia, a u jednej

pacjentki z NBS i jednej z grupy referencyjnej juŜ po zakończeniu 24-miesięcznego leczenia.

Wszyscy pacjenci u których wystąpiła wznowa zmarli, zarówno w naszym ośrodku jak i w

badaniu grupy BFM. Wróbel i wsp. [189] analizując przyczyny niepowodzeń leczenia TLBL

w ramach PPGLBC stwierdzili, Ŝe wznowy wystąpiły u 8/54 (17%) pacjentów, przy czym u

7/ 8 chorych w trakcie leczenia i u jednego po jego zakończeniu. U wszystkich 7 chorych

125


występowały przerwy w prowadzeniu chemioterapii związane z towarzyszącymi

powikłaniami. W leczonej przez nas grupie pacjentów z NBS, zwłaszcza w okresie przed

rokiem 2001, równieŜ występowały znaczne opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli

chemioterapii związane z powikłaniami, co mogło mieć wpływ na niekorzystny wynik

leczenia.

Perspektywy - przeszczepienie komórek hematopoetycznych

U Ŝadnego pacjenta z NBS nie wykonano przeszczepienia komórek krwiotwórczych

przy wystąpieniu wznowy, choć w jednym przypadku rozwaŜano taki sposób postępowania.

Wydawało się jednak, Ŝe z uwagi na pierwotne zaburzenia naprawy DNA pacjenci z NBS nie

kwalifikują się do procedury przygotowawczej, a okres potransplantacyjny moŜe zakończyć

się zgonem z powodu powikłań. Z drugiej strony wznowa, zwłaszcza TLBL/T-ALL, rokuje

bardzo źle i z tego powodu jest wskazaniem do procedury SCT, a takŜe praktycznie jedyną

szansą na wyleczenie. Przeszczepienie komórek macierzystych koryguje teŜ istniejące

zaburzenia odporności.

W 2005 roku ukazało się pierwsze doniesienie o udanym alogenicznym przeszczepie

szpiku u pacjenta z NBS, zakwalifikowanym do niego po błędnej diagnozie anemii

Fanconiego [257]. W 2010 roku ukazała się praca Alberta i wsp.[258] dotycząca wykonania

alogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych u 6 pacjentów z NBS, w tym u 4 z

powodu opornego na leczenie lub nawrotowego chłoniaka/białaczki, i u 2 z powodu cięŜkich

zaburzeń odporności. Pięcioro z nich Ŝyje w remisji ze średnim czasem obserwacji 2,2 lat, z

jednoczesną korekcją zaburzeń odporności.

Doświadczenia te pokazują, Ŝe być moŜe oto dostajemy do ręki kolejne waŜne

narzędzie do leczenia nawrotów lub opornych na leczenie chłoniaków u chorych z NBS.

RozwaŜa się takŜe moŜliwość wykonania alogenicznego przeszczepienia komórek

krwiotwórczych u pacjentów z NBS w celu korekcji zaburzeń odporności i w konsekwencji

obniŜenie predyspozycji do nowotworzenia.

126


5.5. Proponowany algorytm postępowania w przypadku podejrzenia i rozpoznania

chłoniaka u pacjenta z zespołem Nijmegen

MoŜliwość prowadzenia wieloletnich obserwacji największej na świecie grupy chorych

z NBS i chłoniakami diagnozowanych i leczonych w jednym ośrodku, IPCZD, upowaŜniają

nas do zaproponowania algorytmu postępowania onkologicznego w tej grupie chorych.

Podejrzenie NBS

wywiad, badanie przedmiotowe (charakterystyczny fenotyp)

Genetyk

(analiza mutacji w genie NBN)

Brak

mutacji

Mutacja

c657del5 na

obu allelach

Pediatra Immunolog Onkolog Endokrynolog Psycholog

Ginekolog

Pedagog

Tabela 26. Rekomendacje opieki nad pacjentem z rozpoznaniem zespołu Nijmegen

Wskazania do badań /

opieki

Potwierdzone rozpoznanie

zespołu Nijmegen

Zaburzenia odporności

humoralnej i komórkowej

Wysokie ryzyko zachorowania

na nowotwór

Zaburzenia dojrzewania u

dziewcząt

Niepełnosprawność

intelektualna

Specjalista

Pediatra,

Lekarz rodzinny

Immunolog kliniczny

Onkolog

Endokrynolog

Ginekolog

Psycholog

Pedagog

Zakres badań / opieki

ocena tempa rozwoju fizycznego, doraźne

leczenie infekcji,

podstawowe badania diagnostyczne

systematyczna ocena stanu odporności, program

szczepień ochronnych,

profilaktyka zakaŜeń,

kwalifikacja do substytucji preparatami

immunoglobulin (IVIG, SCIG)

systematyczna ocena kliniczna pod kątem

objawów rozwoju nowotworu, zwłaszcza

chłoniaków i białaczek

ocena morfologii krwi, dynamiki stęŜeń LDH i

IgM, obecności białka monoklonalnego w

surowicy krwi; badania wirusologiczne;

USG jamy brzusznej

ocena postępu dojrzewania płciowego oraz

dojrzałości biologicznej; ocena hormonalna osi

podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej;

kwalifikacja do hormonalnej terapii zastępczej

ocena moŜliwości intelektualnych, wybór szkoły i

przyszłego zawodu

127


Rekomendacje profilaktycznej opieki onkologicznej u pacjentów z zespołem Nijmegen

Profilaktyczna opieka onkologiczna

Wizyty kontrolne w Poradni Onkologicznej co 3-6 miesięcy

Wywiad

Badanie

przedmiotowe

Badania

obrazowe

Badania

laboratoryjne

Nawracające

infekcje

PrzedłuŜony

kaszel

Bóle brzucha

Krwawienia,

siniaczenie

Osłabienie

/ inne objawy

Powiększenie

obwodowych

węzłów chłonnych

Powiększenie

wątroby i/lub

śledziony

Guz w jamie

brzusznej

Objawowa

skaza krwotoczna

Objawy

neurologiczne

Ochrona przed

promieniowaniem

RTG !

USG jamy

brzusznej/

węzłów chłonnych

miednicy małej

(ocena gonad)

Rezonans

magnetyczny

klatki piersiowej

/ innych okolic

/innych okolic

Podstawowe:

morfologia, OB.,

LDH

Immunologiczne

(immunoglobuliny,

dynamika stęŜeń IgM)

Wirusologiczne

(EBV, CMV, HBV,

HCV)

Białko

monoklonalne

ew. rearanŜacje

Ig/TCR w limfocytach

Przy podejrzeniu chłoniaka lub białaczki oprócz powyŜszych badań naleŜy jak

najszybciej pobrać materiał do badania mikroskopowego (węzeł chłonny, tkankę guza

pozawezłowego, płyn z jamy opłucnowej, otrzewnowej, szpik kostny).

Rekomendacje terapeutyczne po rozpoznaniu chłoniaka u pacjenta z zespołem Nijmegen

Pacjenci z NBS i rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego powinni być leczeni wg

obowiązujących protokołów leczniczych. NaleŜy dąŜyć do podawania chemioterapii w

przewidzianych danym programem dawkach i odstępach czasu, modyfikując je wyjątkowo, w

przypadkach nasilonej nietolerancji.

Ze względu na nawracające epizody neutropenii zaleca się podawanie substytucyjne

doŜylnych preparatów immunoglobulin co 3 tygodnie nawet u pacjentów, którzy nie musieli

otrzymywać takich preparatów przed rozpoznaniem chłoniaka.

128


Rekomendacje opieki onkologicznej po zakończeniu leczenia chłoniaka u pacjenta z

zespołem Nijmegen.

Zarówno plan wizyt kontrolnych po zakończeniu leczenia chłoniaka jak i zakres

wykonywanych badań róŜnią się u pacjentów z NBS w porównaniu do populacji chorych bez

pierwotnych zaburzeń odporności. Proponowany sposób postępowania przedstawiono w

tabeli 27.

Tabela 27. Proponowany kalendarz wizyt kontrolnych po zakończeniu leczenia chłoniaka u

pacjenta z zespołem Nijmegen

Czas po leczeniu Częstość wizyt Wykonywane badania

1-6 miesiąc

7-12 miesiąc

13-24 miesiąc

25-36 miesiąc

co 1 miesiąc

co 2 miesiące:

co 3 miesiące:

co 2 miesiące

co 4 miesiące:

co 3 miesiące

co 6 miesięcy

co 4 miesiące

co 6 miesięcy:

37-48 miesiąc Co 6 miesięcy (wyjątek

DLBCL co 4 miesiące)

49-60 miesiąc Co 6 miesięcy (wyjątek

DLBCL co 4 miesiące)

PowyŜej 60 miesięcy

co 12 miesięcy (wyjątek

DLBCL co 6 miesięcy)

- Badania podstawowe

- Badania immunologiczne

- Badania wirusologiczne

- USG jamy brzusznej

- biopsja szpiku (tylko przy wyjściowym zajęciu

szpiku)

- MR śródpiersia

- Badania podstawowe

- Badania immunologiczne

- Badania wirusologiczne

- USG jamy brzusznej

- MR śródpiersia

- biopsja szpiku (tylko przy wyjściowym zajęciu

szpiku)

- Badania podstawowe

- Badania immunologiczne

- Badania wirusologiczne

- USG jamy brzusznej

- MR śródpiersia

- biopsja szpiku (tylko przy wyjściowym zajęciu

szpiku)

- Badania podstawowe

- Badania immunologiczne

- Badania wirusologiczne

- USG jamy brzusznej

- MR śródpiersia

- Badania podstawowe

- Badania immunologiczne

- Badania wirusologiczne

- USG jamy brzusznej

- MR śródpiersia

- Badania podstawowe

- Badania immunologiczne

- Badania wirusologiczne

- USG jamy brzusznej

- MR śródpiersia

- Badania podstawowe

- Badania immunologiczne

- Badania wirusologiczne

- USG jamy brzusznej

- MR śródpiersia

129


VI. PODSUMOWANIE

1. Na podstawie oceny przebiegu klinicznego i porównania wybranych parametrów

diagnostycznych chłoniaków nieziarniczych u chorych z NBS i u pacjentów bez zaburzeń

odporności (grupa referencyjna) stwierdzono, Ŝe:

• U chorych z NBS dominowały dwa typy chłoniaków: (i) wywodzące się z

prekursorowych komórek T (TLBL – 42%) oraz (ii) rozlane chłoniaki z dojrzałych

duŜych komórek B (DLBCL – 37%), znacznie rzadziej występujące w ogólnej

populacji pediatrycznej.

• Wśród pacjentów z NBS występowały wyłącznie chłoniaki DLBCL wywodzące się z

aktywowanych limfocytów B (non-GC, bcl6- i CD10-) rzadko występujące w ogólnej

populacji wieku rozwojowego i charakteryzujące się gorszym rokowaniem.

• Rozpoznanie chłoniaków typu DLBCL było znacznie opóźnione u chorych z NBS w

porównaniu do grupy referencyjnej, z powodu ich nietypowego przebiegu.

2. Na podstawie oceny wybranych parametrów odporności humoralnej i komórkowej oraz

zakaŜeń wirusowych u chorych z NBS przed rozpoznaniem chłoniaka stwierdzono, Ŝe:

• Uzyskane wyniki badań odporności humoralnej mogą sugerować, Ŝe proces

przełączania klas immunoglobulin jest często zablokowany na poziomie genu

łańcucha cięŜkiego µ lub γ3.

• Głębsze niedobory odporności humoralnej, zarówno w zakresie klas głównych

immunoglobulin, jak i podklas IgG, występowały u chorych rozwijających chłoniaki

B-komórkowe.

• Systematyczna ocena dynamiki zaburzeń odporności, statusu zakaŜeń wirusowych i

obecności gammapatii monoklonalnej (stwierdzonej przed rozpoznaniem chłoniaka u

67% pacjentów) moŜe być przydatna we wczesnym monitorowaniu rozwoju

chłoniaków u chorych z NBS i wdroŜeniu celowanej diagnostyki.

3. Ocena wyników leczenia chłoniaków nieziarniczych w grupie chorych z NBS i u

pacjentów bez zaburzeń odporności (grupa referencyjna) wykazała, Ŝe:

• Wyniki leczenia chłoniaków u chorych z NBS nie były zadowalające ze względu na

współistnienie czynników obciąŜających (niedobory odporności, nawracające

infekcje), które utrudniały przeprowadzenie pełnej kuracji chemioterapią z powodu

nasilonych powikłań.

• Istotnie lepsze wyniki leczenia (przeŜycie) uzyskano u chorych, u których moŜliwe

było zastosowanie dawek cytostatyków przekraczających 80% dawek naleŜnych.

130


4. Na podstawie wieloletniej obserwacji oraz oceny procesu diagnostycznego i wyników

leczenia chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z NBS opracowano model opieki

pediatryczno-onkologicznej dla tej grupy chorych, wg którego zaleca się:

• Systematyczną obserwację w Poradni Onkologicznej co 3-6 miesięcy obejmującą

badanie podmiotowe i przedmiotowe, wykonanie podstawowych badań

laboratoryjnych i wirusologicznych, ocenę układu odporności oraz obecności białka

monoklonalnego w surowicy krwi.

• W przypadku wystąpienia objawów sugerujących rozwój chłoniaka konieczne jest

rozszerzenie diagnostyki o badania obrazowe (metodą USG i MR) oraz pobranie

materiału tkankowego do badania histopatologicznego.

• Po potwierdzeniu rozpoznania NHL i wdroŜeniu leczenia chemioterapią (wg

programu zaleŜnego od typu chłoniaka i stadium jego zaawansowania) naleŜy dąŜyć

do podawania chemioterapii w przewidzianych danym programem dawkach i

odstępach czasu, modyfikując je wyjątkowo, w przypadkach nasilonej nietolerancji.

131


VII. WNIOSKI

1. U pacjentów z NBS obserwuje się występowanie innych typów chłoniaków niŜ w

populacji bez zaburzeń odporności, a nietypowy przebieg choroby moŜe być przyczyną

zbyt późnego ich rozpoznawania.

2. Przed klinicznym rozpoznaniem chłoniaka u chorych z NBS stwierdza się występowanie

szeregu swoistych zaburzeń immunologicznych. i zakaŜeń wirusowych. Monitorowanie

wybranych biomarkerów w okresie przednowotworowym, po potwierdzeniu ich

przydatności, moŜe przyczynić się do wczesnego rozpoznawania chorób rozrostowych

układu chłonnego u pacjentów z NBS.

3. U pacjentów z NBS i chłoniakiem, mimo towarzyszących róŜnych schorzeń, naleŜy dąŜyć

do prowadzenia chemioterapii w dawkach zbliŜonych do zalecanych w protokołach

leczniczych.

4. Intensywne leczenie wspomagające w przypadku wystąpienia cięŜkich niepoŜądanych

działań pozwala na przeprowadzenie leczenia wg zalecanych programów, z niewielką

modyfikacją dawek cytostatyków.

5. Ze względu na znaczną specyfikę zachorowań na chłoniaki, pacjenci z NBS wymagają

specjalnego podejścia diagnostyczno-terapeutycznego, które mógłby zapewnić im

wyspecjalizowany ośrodek koordynujący.

132


VII A. STRESZCZENIE

Zespół Nijmegen (Nijmegen breakage syndrome; NBS; MIM *251260) jest chorobą o

genetycznie uwarunkowanej niestabilności chromosomowej charakteryzującą się pierwotnym

małogłowiem, złoŜonymi niedoborami odporności, nadwraŜliwością na promieniowanie

jonizujące oraz wysokim ryzykiem rozwoju nowotworów w młodym wieku, w szczególności

wywodzących się z układu chłonnego.

Celem pracy była ocena wybranych parametrów diagnostycznych oraz podsumowanie

wyników leczenia chłoniaków nieziarniczych (NHL) u chorych z zespołem Nijmegen

objętych opieką Kliniki Onkologii IPCZD w latach 1997-2008 w odniesieniu do dzieci z

chłoniakami bez zaburzeń odporności leczonych w Klinice.

Analizą objęto łącznie 124 pacjentów, w tym 19 chorych z NBS, w wieku od 3,8 do 23,9

lat (mediana 10,2 lat) oraz 105 pacjentów bez zaburzeń odporności, w wieku od 1 roku do 18

lat (mediana 10,2 lat), którzy stanowili grupę referencyjną (GR). W obu grupach, NBS i GR,

oceniono leczenie chłoniaków B-komórkowych (wg programów LMB89 i LMB2001) i T-

komórkowych (wg programów BFM90 i EURO-LBO2). Ponadto, ze względu na odmienną

strategię leczenia pacjentów z NBS przed i po roku 2000 (dawki leków odpowiednio 80% naleŜnych) porównano wyniki leczenia w I i II grupie. Toksyczność leczenia oceniano

wg kryteriów CTC AE v 3.0. W grupie chorych z NBS oceniano takŜe aktualny stan układu

odporności. Analizę statystyczną przeprowadzono z zastosowaniem testów dobranych

odpowiednio dla cech ilościowych i jakościowych w zaleŜności od liczebności badanych

grup. Istotność statystyczną stwierdzano przy p


4/ Czas od pojawienia się pierwszych objawów chłoniaka do chwili ustalenia rozpoznania był

ponad dwukrotnie dłuŜszy w grupie pacjentów z NBS niŜ w GR (mediana 13 tyg. vs. 5 tyg.;

p=0,0127).

5/ Na podstawie badań immunologicznych przeprowadzonych u 17 chorych z NBS przed

rozpoznaniem chłoniaka głębsze niedobory odporności humoralnej stwierdzano u pacjentów

rozwijających chłoniaki z komórek B. W trakcie obserwacji u 8 z 17 (47%) badanych

stwierdzano narastające w czasie stęŜenia IgM w surowicy, które ulegały obniŜeniu do

wartości prawidłowych krótko przed rozpoznaniem chłoniaka; w tym czasie u 67% chorych

występowała takŜe gammapatia monoklonalną.

6/ Stwierdzono istotne róŜnice w dawkowaniu cytostatyków u pacjentów z NBS w grupie I i

II (przed i po roku 2000); mediana dawek w programie LMB89/LMB2001 wynosiła 55% vs.

88%, w programie BFM 90/EURO-LB02 64% vs. 92%.

7/ W przypadku B-NHL czas od rozpoczęcia leczenia do uzyskania remisji nie róŜnił się w

obu grupach, natomiast ostateczne wyniki były lepsze w grupie II (przeŜycia 4/5) niŜ w grupie

I (przeŜycia 1/5).

8/ W przypadku TLBL obserwowano róŜnice w czasie uzyskania remisji pomiędzy grupą I i II

(CR w 33 dobie odpowiednio 40% i 75%). Występowały równieŜ róŜnice w realizacji procesu

leczenia. Całą fazę intensywną (protokół I, M i II) zrealizowało tylko 2/5 pacjentów z grupy I

oraz wszyscy 4/4 pacjenci z grupy II. śyje 0/5 chorych z grupy I i 2/4 z grupy II.

9/ Wyniki leczenia chłoniaków w grupie pacjentów z NBS są istotnie lepsze u chorych

leczonych po roku 2000, przy stosowaniu dawek cytostatyków powyŜej 80%: 5-letnie OS w

grupie II wyniosły 45% vs. 10% w grupie I (p=0,0210).

10/ Powikłania związane ze stosowaniem cytostatyków występowały u wszystkich pacjentów

z NBS; czas do wystąpienia mielosupresji był istotnie krótszy u pacjentów z NBS niŜ w

grupie referencyjnej (p=0,0059 i p=0,0077 odpowiednio w B- i T-NHL).

11/ Wyniki leczenia chłoniaków u pacjentów z NBS (łącznie w grupie I i II), były gorsze niŜ

u pacjentów bez pierwotnych zaburzeń odporności. Wśród pacjentów z NBS całkowite 5-

letnie przeŜycie wyniosło 25%, natomiast w grupie referencyjnej 82%. Mediana czasu

przeŜycia wynosiła odpowiednio w grupie NBS 3,8 lat, w GR 10,3 lat.

Na podstawie analizy wieloletnich obserwacji klinicznych oraz uzyskanych wyników

leczenia chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z NBS opracowano rozszerzone

rekomendacje diagnostyczno-terapeutyczne, uwzględniające specyfikę choroby zasadniczej.

Badania prowadzono częściowo w ramach projektu (promotorskiego) finansowanego

przez MNiSW N N407 100938.

134


ABSTRACT

Nijmegen breakage syndrome (NBS; MIM *251260) is a rare genetic condition of

chromosomal instability characterized by microcephaly, combined immunodeficiency,

radiation hypersensitivity, and strong predisposition to malignancy at a young age, particularly

of lymphoid origin.

The aim of the study was the analysis of selected diagnostic parameters and a summary of

treatment results of non-Hodgkin lymphomas (NHLs) in NBS patients with reference to

immunocompetent children treated in the Oncology Department of the Children's Memorial

Health Institute (CMHI) in 1997-2008.

The analysis surveyed a group of 124 patients, consisting of 19 patients with NBS, aged

from 3,8 to 23,9 years (median 10,2 yrs) and 105 immunocompetent patients, aged from 1 to

18 years (median 10,2 y) who represented a reference group (RG). In both groups, NBS and

RG, the treatment process of B-cell lymphomas (according to LMB 89 and LMB 01 protocols)

and T-cell lymphomas (according to BFM 90 and EURO-LB-02 protocols) was evaluated.

Furthermore, because of a different strategy of the treatment of NBS patients before (I) and

after (II) the year 2000 (below and above 80% of proper cytostatic doses, respectively) the

results of the treatment were compared between groups I and II. Toxicity was evaluated

according to CTC AE v. 3.0. In NBS patients the immune status was also evaluated.

Statistical analysis was performed with tests matched for quantitative and qualitative

variables depending on the number of patients. A p value of


5/ Basing on immunological tests performed in 17 patients with NBS before the lymphoma

diagnosis, more severe humoral immune deficiencies were observed in patients developing B-

cell lymphomas. During the follow-up of 8 (47%) out of 17 patients, an increasing

concentration of serum IgM was found, which normalized shortly before the diagnosis of

lymphoma. Simultaneously 67% of patients developed monoclonal gammopathy.

6 / There was a significant difference in dosage of cytostatic agents in patients with NBS in

group I and II (before and after the year 2000), the median dose in LMB89/LMB2001

protocols was 55% and 88% respectively, and in the BFM 90/EURO-LB02 protocols 64% and

92%.

7 / In B-NHLs the time between the treatment initiation till achieving a remission did not differ

in both groups, but the final results were better in group II (survival 4/5) than in group I

(survival 1/5).

8 / In TLBL there were differences in the time of achieving remission between groups I and II

(CR on day 33 in 40% and 75% of patients, respectively). There were also differences in the

process of treatment. The entire intensive phase (Protocol I, M and II) was realized only by 2/5

of patients in group I, and all 4/4 patients in group II. There are no subjects alive in group I and

there are 2/4 patients still alive in group II.

9 /The results of the treatment of lymphoma in patients with NBS were significantly better in

patients treated after the year 2000, with usage of cytostatic doses greater than 80%: 5-year

overall survival (OS) in group II was 45% vs. 10% in group I (p=0.0210).

10 / Complications associated with the cytostatic treatment occurred in all patients with NBS;

myelosuppression occurred significantly earlier in patients with NBS than in the RG group

(p=0.0059 and p=0.0077 in the B-and T-NHL, respectively).

11 / The results of the treatment of lymphoma in patients with NBS (including group I and II),

were worse than in immunocompetent patients. Among the patients with NBS 5-year OS was

25%, while in the RG 82%. Median survival time was 3.8 years in the NBS group and 10.3

years in RG.

On the basis of long-term clinical observations and the results of non-Hodgkin lymphoma

treatment in patients with NBS, as well as taking into account the specificity of the disease,

some new enhanced diagnostic and therapeutic recommendations were developed.

The study was partially supported by the Polish Ministry of Science and Higher Education

(grant no N N407 100938).

136


VII. PIŚMIENNICTWO

1. Lodish H, Berk A, Matsudaira P i wsp: Molecular Biology of the Cell. (wyd.): WH Freeman,

2004: 963-65.

2. Ronen A, Glickman BW. Human DNA repair genes. Environ Mol Mutagen. 2001;37: 241-63.

3. Hoeijmakers JH. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature.

2001;17:366-74.

4. Hill DA, Wang SS, Cerhan JR i wsp. Risk of non-Hodgkin lymphoma (NHL) in relation to

germline variation in DNA repair and related genes. Blood. 2006; 108: 3161–7.

5. Bassing CH, Alt FW. The cellular response to general and programmed DNA double strand

breaks. DNA Repair. 2004; 3: 781-796.

6. Pierce AJ, Hu P, Han M i wsp. Ku DNA end-binding protein modulates homologous repair of

double-strand breaks in mammalian cells. Genes Dev. 2001; 15:3237-42.

7. Knowles DM. Immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders. Mod Pathol.

1999;12: 200-217.

8. Vanasse GJ, Concannon P, Willerford DM. Regulated genomic instability and neoplasia in the

lymphoid lineage. Blood. 1999; 94: 3997-4010.

9. Gennery AR. Primary immunodeficiency syndromes associated with defective DNA doublestrand

break repair. British Medical Bulletin 2006; 5: 1–15

10. Varon R, Seemanova E, Chrzanowska KH i wsp: Clinical ascertainment of Nijmegen

breakage syndrome (NBS) and prevalence of the major mutation, 657del5 in three Slav

populations. Eur J Hum Genet. 2000; 8: 900-02.

11. Wegner R, German J, Chrzanowska K i wsp. Chromosomal Instability Syndromes other than

ataxia-teleangiectasia. W: Ochs H, Smith C, Puck J. (wyd.) Primary Immunodeficiency

Diseases: A Molecular and Cellular Approach. Oxford University Press 2007: 427-53.

12. Chrzanowska KH, Digweed M, Sperling K, Seemanova E. DNA-repair deficiency and cancer:

Lessons from lymphoma. W: H. Allgayer, H. Rehder, S. Fulda. (wyd.) Hereditary tumors.

From genes to clinical consequences. Weinheim: WILEY-VH; 2009: 377-91.

13. Weemaes C, Hustinx T, Scheres J i wsp. A new chromosomal instability disorder: Nijmegen

breakage syndrome. Acta Paediatr Scand. 1981; 70: 557-64.

14. Taalman RD, Jaspers NG, Scheres JM i wsp. Hypersensitivity to ionizing radiation, in vitro, in

a new chromosomal breakage disorder, the Nijmegen breakage syndrome. Mutat Res

1983;112: 23–32.

15. Seemanová E, Passarge E, Beneskova D i wsp. Familial microcephaly with normal

intelligence, immunodeficiency, and risk for lymphoreticular malignaciens: A new autosomal

recessive disorder. Am J Med Genet. 1985; 20: 639-48.

16. Taalman, R. D., Hustinx, T. W., Weemaes, C. M i wsp. (1989) Further delineation of the

Nijmegen breakage syndrome Am. J. Med. Genet. 32: 425-431.

17. Carney JP, Maser RS, Olivares H i wsp. The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen

breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage

response. Cell. 1998; 93: 477-86

18. Varon R, Vissinga C, Platzer M i wsp. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair

protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. Cell. 1998; 93: 467-76.

19. Chrzanowska KH, Kleijer WJ, Krajewska-Walasek M i wsp. Eleven Polish patients with

microcephaly, immunodeficiency, and chromosomal instability : the Nijmegen breakage

syndrome. Am J Med Genet. 1995; 57: 462-71.

20. van der Burgt I, Chrzanowska KH, Smeets D, Weemaes C. Nijmegen breakage syndrome. J

Med Genet. 1996; 33: 153–56.

21. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Nijmegen breakage syndrome.

Arch Dis Child. 2000; 82: 400- 06.

22. Chrzanowska KH. Małogłowie z niestabilnością chromosomową i zaburzeniami odporności -

zespół Nijmegen. Ped Pol 1996; LXXI: 223-234.

23. Chrzanowska KH. Zespół Nijmegen. Analiza kliniczna i genetyczna. Rozprawa habilitacyjna,

IP-CZD, Warszawa, 1999.

137


24. Chrzanowska KH, Stumm M, Beksinska-Figatowska M i wsp. Atypical clinical picture of the

Nijmegen breakage syndrome associated with developmental abnormalities of the brain. J

Med Genet 2001; 38: E3

25. Bekiesińska-Figatowska M, Chrzanowska KH, Sikorska J i wsp. Cranial MRI in Nijmegen

breakage syndrome, Neuroradiol. 2000; 42: 43-47.

26. Korzeniewska J, Chrzanowska K, Dembowska-Bagińska B. Funkcjonowanie poznawcze i

emocjonalno-społeczne pacjentów z zespołem Nijmegen w kontekście koncepcji fenotypu

behawioralnego. Standardy Med. 2007; 4: 216-19.

27. Chrzanowska KH, Szarras-Czapnik M, Gajdulewicz M i wsp. High prevalence of Primary

Ovarian Insufficiency in Girls and Young Women with Nijmegen Breakage Syndrome:

Evidence from a Longitudinal Study. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 3133-40.

28. Conley M.E., Spinner N.B., Emanuel B.S., Nowell P.C., Nichols W.W.: A chromosomal

breakage syndrome with profound immunodeficiency. Blood. 1986; 675: 1251-56.

29. Gregorek H, Olczak-Kowalczyk D, Dembowska-Bagińska B i wsp. Oral findings in patients

with Nijmegen breakage syndrome: a preliminary study.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral

Radiol Endod. 2009; 108: 39-45.

30. Resnik I, Kondratenko I, Togoev O i wsp. Nijmegen breakage syndrome: Clinical

characteristics and mutation analysis in eight unrelated Russian families. J Pediatr. 2002; 140:

355-61.

31. Gregorek H, Chrzanowska K, Michalkiewicz J i wsp. Heterogenity of humoral immune

abnormalities in children with Nijmegen breakage syndrome: an 8-year follow-up study in a

single centre. Clin Exp Immunol. 2002;130: 319-24.

32. Szczawińska-Popłonyk A, Popiel A, Bręborowicz A i wsp. Nijmegen breakage syndrome.

Diagnostic difficulties in primary immunodeficiency. Centr Eur J Immunol. 2005; 30: 83-88.

33. Chrzanowska K.H. Zespół Nijmegen – pierwotne małogłowie z wysokim ryzykiem rozwoju

nowotworu. Ped Pol. 2001; LXXVI: 327-38.

34. Bakhshi S, Cerosaletti KM, Concannon P i wsp. Medulloblastoma with adverse reaction to

radiation therapy in Nijmegen breakage syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25: 248-51.

35. Distel L, Neubauer S, Varon R i wsp. Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of

medulloblastoma in a child with unrecognised Nijmegen breakage syndrome. Med Pediatr

Oncol. 2003; 41: 44-48.

36. Meyer S, Kingston H, Taylor AM. Rhabdomyosarcoma in Nijmegen breakage syndrome:

strong association with perianal primary site. Cancer Genet Cytogenet. 2004;154: 169-74.

37. Mazurak M, CzyŜewska M, Gajewska E. Zespół Nijmegen. Prze Pediatr. 2006; 36: 64-69.

38. Nowak K, Pękacka K, Sekuła A i wsp. Przypadek nieziarniczego chłoniaka złośliwego B-

komórkowego i małogłowia u chłopca z zespołem Nijmegen. Prze Pediatr 1999; 29: 260-62.

39. Sobol G, Mizia A, Woś H i wsp. Rozpoznanie zespołu Nijmegen u dwóch chłopców z

nieziarniczymi chłoniakiem złośliwym T-komórkowym. Przeg Ped. 2002; 32: 223-226.

40. Barth E, Demori E, Pecile V i wsp. Anthracyclines in Nijmegen Breakage syndrome. Med

Pediatr Oncol. 2003; 4:122-24.

41. Jovanovic A, Minic P, Scekic-Guc M i wsp. Successful treatment of Hodgkin Lymphoma in

Nijmegen Breakage Syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2009; 31: 49-52

42. Taylor AM. Chromosomal instability syndromes. Best Pract Res Clin Haematol. 2001;14:

631-44.

43. Gatti RA. Ataxia-teleangiectasia. W: Vogelstein B, Kinzler KW. (wyd.) The Genetic Basis of

Human Cancer. McGraw-Hill 2002: 239-66.

44. van der Burg M, Pac M, Berkowska MA i wsp. Loss of juxtaposition of RAG-induced

immunoglobulin DNA ends is implicated in the precursor B-cell differentiation defect in NBS

patients. Blood 2010; 115: 4770-77.

45. Michałkiewicz J, Barth C, Chrzanowska K i wsp. Abnormalities in the T and NK lymphocyte

phenotype in patients with Nijmegen breakage syndrome. Clin Exp Immunol. 2003; 134: 482-

90.

46. Gregorek H, Chrzanowska KH, DzierŜanowska-Fangrat K i wsp. Nijmegen breakage

syndrome: long-term monitoring of viral and immunological biomarkers in peripheral blood

before development of malignancy. 2010;Clin Immunol 2010;135: 440-47.

138


47. Pan Q, Petit-Frere C, Lähdesmäki A i wsp. Alternative end joining during switch

recombination in patients with ataxia-telangiectasia. Eur J Immunol. 2002;32:1300-08.

48. Kracker S, Bergmann Y, Demuth I i wsp. Nibrin functions in Ig class-switch recombination.

Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102: 1584–89.

49. Lavin, M.F. ATM and the Mre11 complex combine to recognize and signal DNA doublestrand

breaks. Oncogene. 2007; 26: 7749–58.

50. Shiloh Y. Ataxia-telangiectasia and the Nijmegen breakage syndrome: related disorders but

genes apart. Annu Rev Genet. 1997; 31: 635-62.

51. Williams RS, Williams JS, Tainer JA. Mre11-Rad50-Nbs1 is a keystone complex connecting

DNA repair machinery, double-strand break signaling, and the chromatin template. Biochem

Cell Biol. 2007; 85: 509-20.

52. Maser RS, Winkel R, Petrini JH. An alternative mode of translation permits production of

variant NBS1 protein from the common Nijmegen breakage syndrome allele. Nature Genet.

2001; 27: 417-21.

53. Buscemi G, Savio C, Zannini L i wsp. Chk2 activation dependence on Nbs1 after DNA

damage. Mol Cell Biol. 2001; 21: 5214 - 22.

54. Paull TT i Lee JH. The MRE11/RAD50/NBN complex and its role as a DNA double-strand

break sensor for ATM. Cell Cycle. 2005; 4: 737–40.

55. Paull TT, Gellert M. The 3’ to 5’ exonuklease activity of Mre11 facilitates repair of DNA

double-strand breaks. Mol Cell. 1998; 1: 969-79.

56. Uziel T, Lerenthal Y, Moyal L i wsp. Requirement of the MRN complex for ATM activation

by DNA damage. EMBO J. 2003; 22: 5612–21.

57. De Jager M, van Noort J, van Gent i wsp. Human Rad50/Mre11 is a flexible complex that can

tether DNA ends. Mol Cell 2001; 8: 1129–35.

58. Tauchi H, Kobayashi J, Morishima K i wsp. Nbs l is essential for DNA repair by homologous

recombination in higher vertebrate cells. Nature. 2002; 420: 93-98.

59. Carney JP. Chromosomal breakage syndromes. Curr Opin Immunol. 1999;11: 443-47

60. German J, Archibald R, Bloom D. Chromosomal breakage in a rare and probably genetically

determined syndrome of man. Science. 1965; 148: 506-07.

61. Schroeder TM, Anschutz F, Knopp A. Spontane chromosomenaberrationen bei familiären

panmyelopathie. Humangenetik. 1964;1: 194-96.

62. Hecht F, Koler RD, Rigas DA i wsp. Leukemia and lymphocytes in ataxia telangiectasia.

Lancet 1966; 2:1193-95.

63. Webster A.D.B., Barnes D.E., Arlett C.F. i wsp. Growth retardation and immunodeficiency in

a patient with mutations in the DNA ligase I gene. Lancet. 1992; 339: 1508-09.

64. Stewart GS, Maser RS, Stankovic T. i wsp. The DNA double-strand break repair gene

hMRE11 is mutated in individuals with ataxia-telangiectasia-like disorder. Cell. 1999; 99:

577-87.

65. O’Driscoll M., Cerosaletti K.M., Girard P.-M. i wsp. DNA ligase IV mutation identified in

patients exhibiting developmental delay and immunodeficiency. Molecular Cell. 2001; 8:

1175-85.

66. Buck D, Malivert L, Chsseval R i wsp. Severe combined immunodeficiency with

microcephaly, growth retardation, and sensitivity to ionizing radiation. Eur J Immunol. 2006;

36: 224-35.

67. Waltes R, Kalb R, Gatei M i wsp. Human RAD50 deficiency in a Nijmegen breakage

syndrome-like disorder. Am J Hum Genet. 2009; 84: 605-16.

68. Lennert K, Kaiserling E, Mazzanti T. Diagnosis and differential diagnosis of lymphoepithelial

carcinoma in lymph nodes: histological, cytological and electron-microscopic findings. IARC

Sci Publ. 1978; 20: 51-64.

69. Robb-Smith AH. U.S. National Cancer Institute working formulation of non-Hodgkin's

lymphomas for clinical use. Lancet. 1982; 2: 432-34.

70. Jaffe ES, Harris NL, Stein H i Vardiman J. Pathology and genetics of tumours of the

hematopoetic and lymphoid tissues. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and

Lymphoid Tissue (wyd.) 2001, IARC Press, France. Lyon

139


71. Harris NL, Jaffe ES, Stein H i wsp. A revised European-American classification of lymphoid

neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994; 84:

1361-92.

72. Jaffe ES, Stein H, Swerdlow SH i wsp. B-cell lymphoma, unclassifiable, with features

intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkina lymphoma. W:

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL. (wyd.). WHO Classification of Tumours of

Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARS Press 2008: 267-68.

73. Kupfer, eMedicine 2009, przegląd

74. Kowalczyk RJ, Dudkiewicz E, Balwierz W i wsp. Incidence of childhood cancers in Poland in

1995-1999. Med Sci Monit 2002; 8: CR587-CR590.

75. Kavan P, Kabickova E, Gajdos P i wsp. Treatment of pediatric B-cell non-Hodgkin’s

lymphomas at the Motol Hospital in Prague, Czech Republic: results based on the NHL BFM

90 protocols. Pediatr Hematol Oncol. 1999;16: 201-12.

76. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies i wsp. The impact of age and gender on biology,

clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and

adolescence. British Journal of Hematology. 2005; 131: 39-49.

77. Coiffier B. Diffuse large cell lymphoma. Curr Opin Oncol. 2001; 13: 325-34.

78. Słomkowski M. Węzłowe postaci chłoniaków nieziarniczych złośliwych u osób dorosłych.

Post Nauk Med. 2003; 3-4: 61-70.

79. Cairo M, Krailo M, Morse M i wsp. Long-term follow-up of short intensive multiagent

chemotherapy without high-dose methotrexate (“Orange”) in children with advanced nonlymphoblastic

non-Hodkin’s lymphoma: a children’s cancer group report. Leukemia 2002;16:

594-600.

80. Patte C. Treatment of mature B-ALL and high grade B-NHL in children. Best Pract Res Clin

Hematol. 2003;15: 695-711.

81. Oschlies I, Klapper W, Zimmermann M i wsp. Diffuse large B-cell lymphoma in pediatric

patients belongs predominantly to the germinal-center type B-cell lymphomas: a

clinicopathologic analysis of cases included in the German BFM (Berlin-Frankfurt-Munster)

Multicenter Trial. Blood. 2006; 107: 4047-52.

82. Reiter A. Diagnosis and treatment of childhood Non-Hodgkin lymphoma. Hematology Am

Soc Hematol Educ Program. 2007: 285-96.

83. Reiter A i Klapper W. Recent advances in the understanding and management of diffuse large

B-cell lymphoma in children. Br J Haematol. 2008;142: 329-47.

84. Pession A, Masetti R. Rondelli R. Pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell

lymphoblastic lymphoma therapy. Hematology Meeting Reports. 2009; 3: 111–14.

85. Taddesse-Heath L, Pittaluga S, Sorbara L, i wsp. Marginal zone B-cell lymphoma in children

and young adults. Am J Surg Pathol. 2003; 27: 522-31

86. Gross TG, Shiramizu B: Lymphoproliferative disorders related to immunodeficiencies. W:

Weinstein HJ, Hudson MM. (wyd.) Pediatric Lymphomas. Link MP. 2007.

87. Tran H, Nourse J, Hall S i wsp. Immunodeficiency-associated lymphomas. Blood Reviews.

2008; 22: 261–81.

88. Lyons S, Liebowitz D. The role of human viruses in the pathogenesis of lymphoma. Semin

Oncol. 1998; 25: 461-475.

89. Smedby KE, Hjalgrim H, Melbye M i wsp. Ultraviolet radiation exposure and risk of

malignant lymphomas. J Natl Cancer Inst. 2005; 97:199-209.

90. Münger K, Hayakawa H, Nguyen CL i wsp. Viral carcinogenesis and genomic instability. W:

Leon P. Bignold. (wyd.) Cancer: Cell Structures, Carcinogens and Genomic Instability.

Birkhäuser Verlag/Switzerland. 2006: 179-99.

91. Shaffer AL, Yu X, He Y i wsp. BCL-6 represses genes that function in lymphocyte

differentiation, inflammation, and cell cycle control. Immunity. 2000; 13: 199-212.

92. Hachem A, Gartenhaus RB. Oncogenes as molecular targets in lymphoma. Blood. 2005; 106:

1911-23.

93. van Heemst D, den Reijer PM, Westendorp RG. Ageing or cancer: a review on the role of

caretakers and gatekeepers. Eur J Cancer. 2007; 43: 2144-52.

140


94. Siedlecki P, Zielenkiewicz P. Mammalian DNA methyltransferases. Acta Biochim Pol. 2006;

53: 245-56.

95. Best A, Matheson E, Minto L i wsp. Mismatch repair and the downstream target genes, PAX5

and Ikaros, in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res. 2010; 34: 1098-102.

96. Chaganti RSK, Nanjangud G, Schmidt H, Teruya-Feldstein J. Recurring Chromosomal

Abnormalities in Non-Hodgkin’s lymphoma: biologic and clinical significance. Semin

Hematol. 2000;37: 396-411.

97. Mazur G i Haus O. Cytogenetyka i genetyka molekularna chłoniaków nieziarniczych. Pol

Arch Med Wewn. 2002; 108: 993-1000.

98. Nigro JM, Baker SJ, Preisinger AC i wsp.. Mutations in the p53 gene occur in diverse human

tumour types. Nature. 1989; 342: 705-08.

99. Martín-Subero JI, Odero MD, Hernandez R Amplification of IGH/MYC fusion in clinically

aggressive IGH/BCL2-positive germinal center B-cell lymphomas. Genes Chromosomes

Cancer. 2005; 43: 414-23.

100. Osuchowska Z, Kawiak J. Regulacja cyklu komórkowego. Post Biol Kom. 2002; 3: 465-88.

101. Zech L, Haglund U, Nilsson K, Klein G. Characteristic chromosomal abnormalities in biopsies

and lymphoid-cell lines from patients with Burkitt and non-Burkitt lymphomas. Int J Cancer.

1976;17: 47-56.

102. Ong ST, LeBeau MM. Chromosomal abnormalities and molecular genetics of non-Hodgkin

lymphoma. Semin Oncol. 1998; 25; 447-60.

103. Aplan PD. Causes of oncogenic chromosomal translocation. Trends in Genetics. 2006; 22:

46-55.

104. Pieńkowska-Grela B. Aplikacje kliniczne badań cytogenetycznych w złośliwych chłoniakach

nieziarniczych. Nowotwory. 2003; 53: 58-67.

105. Hecht J, Aster J. Molecular biology of Burkitt’s lymphoma. J Clin Oncol. 2000; 18: 37707-21.

106. Kramer M, Hermans J, Wijburg E i wsp. Clinical revelance of BCL-2, BCL-6 and MYC

rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 1998; 92: 3152-62.

107. Abramson S i Shipp M. Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell

lymphoma: moving toward a molecularly targeted approach. Blood. 2005; 106: 1164-74

108. Sanchez-Beato M, Sanchez-Aguilera A, Piris MA. Cell cycle deregulation in B-cell

lymphomas. Blood. 2003;101:1220-35.

109. Pasqualucci L, Bereschenko O, Niu H i wsp. Molecular pathogenesis of non-Hodgkin

lymphoma: the role of Bcl-6. Leuk Lymphoma. 2003; 44: 5-12.

110. Duyster J, Bai RY, Morris SW. Translocations involving anaplastic lymphoma kinase (ALK).

Oncogene. 2001; 20: 5623-37.

111. Zamoyska R, Basson A, Filby A i wsp. The influence of the src-family kinases, Lck and Fyn,

on T cell differentiation, survival and activation. Immunol Rev 2003;191:107–18.

112. Cavé H, Suciu S, Preudhomme C i wsp. Clinical significance of HOX11L2 expression linked

to t(5;14)(q35;q32), of HOX11 expression, and of SIL-TAL fusion in childhood T-cell

malignancies: results of EORTC studies 58881 and 58951. Blood. 2004; 103: 442-50.

113. Riz I, Hawley RG. G1/S transcriptional networks modulated by the HOX11/TLX1 oncogene

of T-cell acute lymphoblastic leukemia. Oncogene. 2005; 24: 5561-75.

114. Willis TG, Dyer MJ. The role of immunoglobulin translocations in the pathogenesis of B-cell

malignancies. Blood. 2000; 96: 808-22.

115. Küppers R, Dalla-Favera R. Mechanisms of chromosomal translocations in B cell lymphomas.

Oncogene. 2001; 20: 5580-94.

116. Rezk SA, Weiss LM. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders, Hum

Pathol. 2007; 38: 1293-1304.

117. Wang Y, Liu X, Xing X i wsp. Variations of Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 gene in

gastric carcinomas and nasopharyngeal carcinomas from Northern China. Virus Res.

2010;147: 258-64.

118. Pagano JS. Viruses and lymphomas. N Engl J Med. 2002; 347: 78-79.

119. Dobrzańska J, Sawczuk – Chabin J i Warzocha K. Rola wirusów w etiopatogenezie

chłoniaków nieziarniczych. Onkol Prak Klin. 2006; 2: 64-72.

141


120. Murphy SB, Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin

lymphomas; dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol. 1980; 7: 332-39.

121. Pituch-Noworolska A, Mazur B. Immunofenotypowa diagnostyka chłoniaków nieziarniczych

u dzieci. Post Biol Kom. 2008; 35: 103-12.

122. Spachacz R, Łabędzka A, Łabędzka-Gardy M. i wsp. Znaczenie badań cytogenetycznych w

diagnostyce chłoniaków nieziarniczych u dzieci. Now Lek. 2003; 72: 433-37.

123. van Krieken JH, Langerak AW, Macintyre EA i wsp. Improved reliability of lymphoma

diagnostics via PCR-based clonality testing: report of the BIOMED-2 Concerted Action

BHM4-CT98-3936. Leukemia. 2007; 21: 201-06.

124. Seiler T, Hiddemann W, Dreyling M. Optimal application of antibodies in the treatment of

follicular lymphoma: current standards and future strategies. Immunotherapy. 2009; 1:

1015-24.

125. Zinzani PL, Gandolfi L, Stefoni V i wsp. Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan as a single agent in

patients with pretreated B-cell lymphoma: evaluation of the long-term outcome. Clin

Lymphoma Myeloma Leuk. 2010; 10: 258-61.

126. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER i wsp. Prognostic value of minimal residual

disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet. 1998; 352: 1731-38.

127. Szczepański T, Willemse MJ, Brinkhof B i wsp. Comparative analysis of Ig and TCR gene

rearrangements at diagnosis and at relapse of childhood precursor B-ALL provides improved

strategies for selection of stable PCR targets for monitoring of minimal residual disease,

Blood. 2002; 99: 2315-23.

128. van Dongen J, Langerak A, Szczepański T, van der Volden V. Molecular Monitoring of

Lymphoma. W: Canellos GP, Lister TA, Youn B. (wyd.) The Lymphomas. Saunders Elsevier.

2006: 89-109.

129. Anderson J, Jenkin R, Wilson J i wsp. Long term follow-up of patients treated with COMP or

LSA2-L2 therapy for childhood non-Hodgkin lymphoma: a report of CCG-551 from the

Childrens Cancer Group. J Clin Oncol.1993; 11: 1024-32.

130. Reiter A, Schrappe M, Tieman M i wsp. Improved treatment results in childhood B-cell

neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster

Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999; 94: 3294-306.

131. Patte C, Auperin A, Michon J i wsp. The Societe Francaise d’Oncology Pediatrique LMB89

protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial

response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood. 2001;

97: 3370-79.

132. Williams DM, Hobson R, Imeson J i wsp. Anaplastic large cell lymphoma in childhood:

analysis of 72 patients treated on The United Kingdom Children's Cancer Study Group

chemotherapy regimens. Br J Haematol. 2002; 117: 812-20. Review.

133. Le Deley MC, Rosolen A, Williams DM i wsp. Vinblastine in children and adolescents with

high-risk anaplastic large-cell lymphoma: results of the randomized ALCL99-vinblastine trial.

J Clin Oncol. 2010; 28: 3987-93.

134. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W i wsp. Intensive ALL-type therapy without local

radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic

lymphoma: a BFM Group report. Bllod. 2000; 95: 416-21.

135. Link M, Shuster J, Donaldson S i wsp. Treatment of children and young adults with earlystage

non-Hodgin lymphoma. N Eng J Med. 1997; 337: 1259-66.

136. Woessmann W, Seidemann K, Mann G i wsp. The impact of the methotrexate administration

schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a raport

of the BFM Group Study NHL-BFM 95. Blood. 2005; 105: 948-58

137. Rodenburg EM, Maartense E, Posthuma EF. Improved survival for patients with large B-cell

lymphoma after introduction of rituximab. Neth J Med. 2009; 67: 355-58.

138. Fields KK, Zorsky PE, Hiemenz JW i wsp. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide: a new

regimen with a broad spectrum of activity. J Clin Oncol. 1994; 12: 544-52.

139. Kobrinsky NL, Sposto R, Shah NR i wsp. Outcomes of treatment of children and adolescents

with recurrent non-Hodgkin’s lymphoma and Hodgkin’s disease with dexamethasone,

142


etoposide, cisplatin, cytarabine, and L-asparaginase, maintenance chemotherapy, and

transplantation: Children’s Cancer Group Study CCG-5912. J Clin Oncol. 2001; 19: 2390-96.

140. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M i wsp. Outcome of children with primary resistant or

relapsed non-Hodgin lymphoma and mature B-cell leukaemia after intensive first-line

treatment: a population-based analysis of the Austria Cooperative Study Group. Pediatr Blood

Cancer. 2005; 44: 70-76.

141. Burkhard B, Reiter A, Landman E i wsp. Poor Outcome for Children and Adolescents With

Progressive Disease or Relapse of Lymphoblastic Lymphoma: A Report From the Berlin-

Frankfurt-Muenster Group. J Clin Oncol. 2009; 27: 3363-69.

142. Cairo MS, Gerrard M, Sposto R i wsp. Results of a randomized international study of highrisk

central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in

children and adolescents. Blood. 2007; 109: 2736-43.

143. Gross TG, Hale GA, He W i wsp. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Refractory or

Recurrent Non-Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents. Biol Blood Marrow

Transplant. 2010; 16: 223-30.

144. Spreafico F, Massimino M, Luksch R i wsp. Intensive, very short-term chemotherapy for

advanced Burkitt’s lymphoma in children. J Clin Oncol. 2002; 20: 2783-88.

145. Pillon M, Di Tullio MT, Garaventa A i wsp. Long term results of the first Italian Association

of Pediatric Hematology and Oncology protocol for the treatment of pediatric B-cell non

Hodgkin lymphoma (AIEOP LNH92). Cancer. 2004; 101: 385-94.

146. Paulli M, Viglio A, Boveri E, Pitino A i wsp. Nijmegen breakage syndrome-associated T-cellrich

B-cell. Pediatr Dev Pathol. 2000; 3: 264-70.

147. Michallet AS, Lesca G, Radford-Weiss I i wsp. T-cell prolymphocytic leukemia with

autoimmune manifestations in Nijmegen breakage syndrome Ann Hematol 2003; 82: 515-17.

148. Pasic S, Vujic D, Florini M, Notarangelo LD. T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma in

Nijmegen breakage syndrome. Haematologica. 2004; 89: ECR27

149. Dumic M, Radman I, Krnic N i wsp. Successful treatment of diffuse large B-cell non-Hodgkin

lymphoma with modified CHOP (cyclophosphamid/ doxorubicin/ vincristine/ prednisone)

chemotherapy and rituximab in patient with Nijmegen syndrome. Clin lymphoma Myeloma.

2007; 7: 590-93.

150. Stockklausner C, Behnisch W, Mechtersheimer G i wsp. Long-Term Remission of Children

With Relapsed and Secondary Anaplastic Large Cell Non-Hodgkin Lymphoma (ALCL)

Following Treatment With Puls Dexamethasone and Low Dose Etoposide. Pediatr Blood

Cancer. 2008; 50: 126–129.

151. Gadomski A, DłuŜniewski A, Wróbel G i wsp. Złośliwe chłoniaki nieziarnicze u dzieci z

wrodzonymi niedoborami odporności. Pediatr Pol. 1997; 11: 141-143.

152. Kostyuchenko L, Makuch H, Kitsera N i wsp. Nijmegen breakage syndrome in Ukraine:

diagnostics and follow-up. Centr Eur J Immunol. 2009; 34: 46-52.

153. Seidemann K, Tiemann M, Henze G i wsp. Therapy for non-Hodgkin lymphoma in children

with primary immunodeficiency: analysis of 19 patients from the BFM trials. Med Ped Oncol

1999; 33: 536-44.

154. Seidemann K, Henze G, Beck JD i wsp. Non Hodgkin`s lymphoma in pediatric patients with

chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): Experience from the BFM trials. Ann

Oncol. 2000; 11: 141-145

155. Dembowska-Bagińska B, Perek D, BroŜyna A i wsp. Non-Hodgkin lymphoma (NHL) in

children with Nijmegen Breakage syndrome (NBS). Pediatr Blood Cancer. 2009; 52: 186-90.

156. Wolska-Kuśniesz B, Gregorek H, zapaśnik A i wsp. Wartości referencyjne stęŜeń

immunoglobulin G, A, M i D w surowicy zdrowych dzieci I osób dorosłych, mieszkańców

województwa mazowieckiego. Stand Med. 2010; 7: 524-532

157. Gregorek H, Imielska D, Gornicki J i wsp. Development of IgG subclasses in healthy Polish

children. Arch Immunol Ther Exp. 1994; 42: 377-82.

158. Comans-Bitter M, de Groot R, van den Beemd R i wsp. Immunophenotyping of blood

lymphocytes in childhood Reference values for lymphocyte subpopulations. J Pediatr 1997;

130: 388-93.

143


159. Kapusta M, Dzierzanowska D, Dunin-Wąsowicz D, Detection of cytomegalovirus in infant

cerebrospinal fluid by conventional PCR, nested PCR and PCR-Digene, Acta Microbiol. Pol.

2001; 50: 263-74.

160. Gennery AR, Cant AJ, Jeggo PJ. Immunodeficiency associated with DNA repair defects. Clin

Exp Immunol. 2000; 212: 1-7

161. Lim MS, Elenitoba-Johnson KS. The molecular pathology of primary immunodeficiencies. J

Mol Diagn. 2004; 6: 59-83.

162. Taylor AM, Groom A, Byrd PJ. Ataxia-telangiectasia-like disorder (ATLD) - its clinical

presentation and molecular basis. DNA Repair. 2004; 3: 1219-25.

163. Boffetta P, Chrzanowska KH. Epidemiologic perspective studies of NBS and lymphoma.

International Workshop on Nijmegen Breakage Syndrome, 8-11 June 2000, Częstochowa,

Polska.

164. Kruger L, Demuth D, Neitzel H i wsp. Cancer incidence and Nijmegen breakage syndrome is

modulated by the amount of a variant NBS protein. Carcinogenesis 2007; 28: 107-11.

165. Morell D, Cromartie E i Swift M. Mortality and cancer incidence in 263 patients with ataxia

telangiectasia. J Natl Cancer Inst. 1986; 77: 89-92.

166. Grenzebach J, Schrappe M, Ludwig W i wsp. Favorable outcome for children and adolescents

with T-cell lymphoblastic lymphoma with an intensive ALL-type therapy without local

radiotherapy. Ann Hematol. 2001; 80: B73-76

167. Mora J , Filippa D, Qin J, Wallner N. Lymphoblastic lymphoma of childhood and the LSA 2 -L 2

protocol. The 30-year experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Cancer. 2003;

98: 1283-91.

168. Miles R, Raphael M, McCarthy K i wsp. Pediatric Diffuse Large B-cell Lymphoma

demonstrates a high Proliferation Index, frequent c-Myc protein expression, and a high

incidence of Germinal Center subtype: Report of the French- American-British (FAB)

International Study Group. Pediatr Blood Cancer. 2008; 51: 369–74.

169. Gładkowska-Dura M, Chrzanowska KH, Dura W. Malignant lymphoma in Nijmegen

syndrome. Ann Pediatr Pathol. 2000; 4: 39-46.

170. Stankovic T, Kidd AMJ, Sutcliffe A i wsp. ATM mutations and phenotypes in ataxiatelangiectasia

families in the British Isles: expression of mutant ATM and the risk of

leukemia, lymphoma, and breast cancer. Am J Hum Genet. 1998; 62: 334-45.

171. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, i wsp. Pediatric follicular lymphoma – a clinico-pathological

study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma -

Berlin-Frankfurt-Münster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010; 95: 253-59.

172. Gładkowska-Dura M, DzierŜanowska-Fangrat K, Dura W i wsp. Unique morphological

spectrum of lymphomas in Nijmegen breakage syndrome (NBS) patients with high frequency

of consecutive lymphoma formation. J Pathol. 2008; 216: 337–44.

173. Szczepaniak-Kubat A, Trelińska J, Zalewska-Szewczyk B i wsp. Inwazyjne zakaŜenie

grzybicze w przebiegu chemioterapii u pacjentów z zespołem Nijmegen - prezentacja dwóch

przypadków. Przeg Pediatr. 2007; 37: 331-334

174. Sandoval C, Swift M. Treatment of lymphoid malignancies in patients with ataxiateleangiectasia.

Med Pediatr Oncol. 1998; 31: 491-97.

175. Rossi G, Zecca M, Marchi A i wsp. Modified CHOP-chemotherapy plus rituximab for diffuse

large B-cell lymphoma complicating ataxia-teleangiectasia. Br J Haematol. 2003; 120: 369-71.

176. Rogers P, Plowman P, Harris S, Arlett C. Four radiation hypersensitivity cases and their

implications for clinical radiotherapy. Radiother Oncol. 2000; 57: 143-54.

177. Olsen JH. Cancer in patients with atxia-teleangiectasia and their relatives in the Nordic

countries. J Natl Cancer Inst. 2001; 93: 121-27.

178. Jackson SP. Sensing and repairing DNA double-strand breaks. Carcinogenesis 2002; 23:

687-96.

179. Stumm M, Neubauer S, Keindorff S i wsp. High frequency of spontaneous translocations

revealed by FISH in cells from patients with the cancer-prone syndromes ataxia telangiectasia

and Nijmegen breakage syndrome. Cytogenet Cell Genet. 2001; 92: 186-91.

180. Kirsch IR, Lista F. Lymphocyte-specific genomic instability and risk of lymphoid malignancy.

Semin Immunol. 1997; 9: 207-15.

144


181. Marculescu R, le T, Simon P, Jaeger U, Nadel B. V (D)J-mediated translocations in lymphoid

neoplasms: a functional assessment of genomic instability by cryptic sites. J Exp Med. 2002;

195: 85-98.

182. Marculescu R., Vanura K, Montpellier B i wsp. Recombinase, chromosomal translocations

and lymphoid neoplasia: Targeting mistakes and repair failures. DNA Repair. 2006; 5:

1246-58.

183. Bredemeyer AL, Sharma GG, Huang CY i wsp. ATM stabilizes DNA double-strand-break

complexes during V(D)J recombination. Nature. 2006; 442: 466-70.

184. Dinkelmann M, Spehalski E, Stoneham T i wsp. Multiple functions of MRN in end-joining

pathways during isotype class switching. Nat Struct Mol Biol. 2009;16: 808-13.

185. De Jong D, Glass A, Boerrigter L i wsp. Very late relapse in diffuse large B-cell lymphoma

represents clonally related disease and is marked by germinal center cell features. Blood.

2003; 102; 324-327.

186. Lenz G, Wright GW, Emre NC. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by

distinct genetic pathways. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 13520–25.

187. Lahdesmaki A, Taylor AM, Chrzanowska KH, Pan-Hammarstrom Q. Delineation of the role

of the Mre11 complex in class switch recombination. J. Biol. Chem 2004; 279: 16479–87.

188. Barrans SL, Carter I, Owen RG i wsp. Germinal center phenotype and bcl-2 expression

combined with the International Prognostic Index improves patient risk stratification in diffuse

large B-cell lymphoma. Blood. 2002; 99: 1136-43.

189. Wróbel G, Kazanowska B, Chybicka A i wsp. Raport Polskiej Pediatrycznej Grupy ds.

Leczenia Białaczek i Chłoniaków Złośliwych u Dzieci. Część II. Przyczyny niepowodzeń w

leczeniu nieziarniczych chłoniaków limfoblastycznych linii T- komórkowej u dzieci na

podstawie wieloośrodkowych badań klinicznych. Adv Clin Exp Med. 2004; 13: 921-25.

190. Patte C, Auperin A, Gerrard M i wsp. Results of the randomized international FAB/LMB96

trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is

possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood. 2007; 109: 2773-80.

191. Zając-Spychała O, Derwich K, Mańkowska M i wsp. Analysis of prognostic factors in

children with B-cell non-Hodgkin lymphoma. Med Wieku Rozwoj. 2008; 12: 1087-91.

192. Bouafia F, Drai J, Bienvenu J i wsp. Profiles and prognostic values of serum LDH isoenzymes

in patients with haematopoietic malignancies. Bull Cancer. 2004; 91: 229-40.

193. Mora J, Wollner N. Primary epidural non-Hodgkin lymphoma: spinal cord compression

syndrome as the initial form of presentation in childhood non-Hodgkin lymphoma. Med

Pediatr Oncol. 1999; 32: 102-05.

194. Chahal S, Lagera JE, Ryder J, Kleinschmidt-DeMasters BK. Hematological neoplasms with

first presentation as spinal cord compression syndromes: a 10-year retrospective series and

review of the literature. Clin Neuropathol. 2003; 22: 282-90.

195. Ses E, N'dri Oka D, Varlet G i wsp. Medullary compression by Burkitt lymphoma. Analysis of

7 cases. Neurochirurgie. 2001; 47: 552-56.

196. Daley MF, Partington MD, Kadan-Lottick N, Odom LF. Primary epidural Burkitt lymphoma

in a child: case presentation and literature review. Pediatr Hematol Oncol. 2003; 20: 333-38.

197. Bekar A, Cordan T, Evrensel T, Tolunay S. A case of primary spinal intramedullary

lymphoma. Surg Neurol. 2001; 55: 261-64.

198. Van Engelem B, Hiel J, Gabreels F i wsp. Decreased immunoglobulin class switching in

Nijmegen breakage syndrome due to the DNA repair defect. Hum Immun. 2001; 62: 1324-27.

199. Gennery A, O’Driscoll M. Unravelling the web of DNA repair disorders. Clin Exp Immunol.

2003; 134: 385-87.

200. Gracia-Perez M, Allende L, Corelli A i wsp. Role of Nijmegen breakage syndrome protein in

specyfic T-lymphocyte activation pathways. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2001; 8: 757–61.

201. Paganelli R, Scala E, Scarselli E i wsp. Selective deficiency of CD41/CD45RA1 lymphocytes

in patients with ataxia-telangiectasia. J Clin Immunol. 1992; 12: 84–91.

202. Akha AAS, Humphrey RL, Winkelstein JA i wsp. Oligo-/monoclonal gammopathy and

hypergammaglobulinemia in ataksia-teleangiectasia. Medicine. 1999; 78: 370-81.

203. Sobol G, Mizia A, Małdyk J i wsp. Zespół Nijmegen z limfadenopatią nawrotową – dylematy

diagnostyczne. Pediatr Pol. 2003; 78: 625-28.

145


204. Küppers R. B cells under influence: transformation of B cells by Epstein-Barr virus. Nat Rev

Immunol. 2003; 3: 801-12.

205. Park S, Lee J, Ko YH i wsp. The impact of Epstein-Barr virus status on clinical outcome in

diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2007; 110: 972-78.

206. Lim ST, Gei G, Quek R i wsp. The relationship of hepatitis B virus infection and non-

Hodgkin’s lymphoma and its impact on clinical characteristics and prognosis, Eur J Hematol.

2007; 79: 132-37.

207. Gasparotto D, de Re V, Boiocchi M. Hepatitis C virus, B-cell proliferation and lymphomas.

Leuk Lymph. 2002; 43: 747-51.

208. Canioni D, Jabad N, Maclntyre E i wsp. Lymphoproliferative disorders in children with

primary immunodefficiencies: immunological status may be more predictive of the outcome

than other criteria. Histopathology. 2001; 38: 146-59.

209. Moreno-Perez D, Martín FJG, López R i wsp. Linfoma pulmonar asociado a syndrome de

Nijmegen. An Esp Pediatr. 2002; 57: 574-77.

210. Sandoval C, Swift M. Hodgkin disease in ataxia – teleangiectasia patients with poor outcomes.

Med Pediatr Oncol. 2003; 40: 162-166.

211. Young LS, Rickinson AB. Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat Rev Cancer 2004; 4: 757–68.

212. Campbell JH, Raina V, Banham SW i wsp. Pulmonary infiltrates--diagnostic problems in

lymphoma. Postgrad Med J. 1989; 65: 881-84.

213. Weyl Ben Arush M, Rosentahl J, Dale J i wsp. Ataxia telangiectasia and lymphoma: an

indication for individualized chemotherapy dosing – report of treatment in a highly inbred

Arab family. Ped Hemat Oncol. 1995; 12: 163-69.

214. Anderson JR, Wilson JF, Jenkin DT i wsp. Childhood non-Hodgkin's lymphoma. Results of a

randomized therapeutic trial comparing a 4-drug regimen (COMP) with a 10-drug regimen

(LSA2-L2). N Engl J Med. 1983; 308: 559-65.

215. Cunlift P, Mann J, Cameron A i wsp. Radiosensitivity in ataxia-teleangiectasia patients. Br J

Radiol. 1975; 48: 374-76.

216. Zampetti-Bosseler F, Scott D. The response of normal and ataxia-teleangiectasia cells to

bleomycin: relationship between chromosome damage, cell cycle delay and cell killing. Mutat

Res. 1985; 151: 89-94.

217. Eyre JA, Gardner-Medwin D, Summerfield GP. Leukoencephalopathy after prophylactic

irradiation for leukaemia in ataxia telangiectasia. Arch Dis Child 1988;63:1079-80.

218. Yalçin B, Kutluk MT, Sanal O i wsp. Hodgkin's disease and ataxia telangiectasia with

pulmonary cavities. Pediatr Pulmonol. 2002; 33: 399-403.

219. Irsfeld H, Korholz D, Janssen G i wsp. Fatal oucome in two girls with Hodgkin disease

complicating ataxia teleangiectasia (Louis-Barr syndrome) despite favorable response to

modified-dose chemotherapy. Med Pediatr Oncol. 2000; 34: 62-64.

220. Tamminga RY, Dolsma WV, Leeuw JA i Kampinga HH. Chemo- and radiosensitivity testing

in a patient with ataxia teleangiectasia and Hodgkin disease. Pediatr Hematol Oncol. 2002;19:

163-71.

221. Yamada Y, Inoue R, Fukao T i wsp. Ataxia-teleangiectasia associated with B-cell lymphoma:

the effect of a half dose of the drugs administered according to the acute lymphoblastic

leukaemia standard risk protocol. Pediatr Hematol Oncol. 1998; 15: 425-29

222. Janic D, Dokmanovic L, Jovanovic N, Lazic J. T-cell acute lymphoblastic leukaemia in a child

with ataxia-teleangiectasia: case report. J Pediatr Hematol Oncol 2007; 29: 713-15.

223. Wakulińska A, Dembowska-Bagińska B, Chrzanowska K, i wsp. Pięć kolejnych epizodów

Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) w ciągu 17 lat u pacjenta z zespołem Nijmegen.

Onkol Pol. 2010; 13: 43-48.

224. Perek D, śelazowski J, Dembowska-Bagińska B i wsp. Treatment strategy of lymphoma in

children with Nijmegen breakage syndrome. International Workshop Nijmegen breakage

syndrome. Częstochowa 2000, 8-11 June,24.

225. Treon SP, Chabner BA. Concepts in use of high-dose methotrexate therapy. Clin Chem. 1996;

42: 1322-29.

226. Stine KC, Saylors RL, Sawyer JR, Becton DL. Secondary acute myelogenous leukemia

following safe exposure to etoposide. J Clin Oncol. 1997; 15: 1583-86.

146


227. Kraakman-van der Zwet M, Overkamp W, Friedl A i wsp. Immortalization and

characterization of Nijmegen Breakage syndrome fibroblasts. Mutat Res. 1999; 434: 17-27.

228. Loeb D, Lederman H, Winkelstein J. Lymphoid malignancy as a presenting sign of ataxiateleangiectasia.

J Pediatr Hematol Oncol. 2000; 22: 464-46.

229. Laver JH, Kraveka JM, Hutchison RE i wsp. Advanced stage large-cell lymphoma in children

and adolescents: results of a randomized trial incorporating intermediate-dose methotrexate

and high-dose cytarabine in the maintenance phase of the APO regimen: a Pediatric Oncology

Group phase III trial. J Clin Oncol. 2005; 23: 541-47.

230. Salzburg J, Burkhard B, Zimmermann M i wsp. Prevalence, Clinical Pattern, and Outcome of

CNS Involvement in Childhood and Adolescent Non-Hodgkin's Lymphoma Differ by Non-

Hodgkin's Lymphoma Subtype: A Berlin-Frankfurt-Münster Group Report. J Clin Oncol.

2007; 25: 3915-22.

231. Łyskawa W. Chemioterapia w leczeniu choroby nowotworowej i jej neurotoksyczność.

Anestezjologia i Ratownictwo. 2009; 3: 80-87.

232. Amylon M, Shuster J, Pullen J i wsp. Intensive high-dose asparaginase consolidation improves

survival for pediatric patients with T cell acute lymphoblastic leukemia and advanced stage

lymphoblastic lymphoma: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia. 1999; 13: 335-42.

233. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M i wsp. Impact of cranial radiotherapy on central

nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative

stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol. 2006; 24: 491-99.

234. Sandlund JT, Pui CH, Zhou Y i wsp. Effective treatment of advanced-stage childhood

lymphoblastic lymphoma without prophylactic cranial irradiation: results of St Jude NHL13

study. Leukemia. 2009; 23: 1127-30.

235. Marky I, Bjork O, Forestier E i wsp. Intensive chemotherapy without radiotherapy gives more

than 85% event-free survival for non-Hodgkin lymphoma without central nervous

involvement: a 6-year population based study from the Nordic society of pediatric hematology

and oncology. J Ped Hemato Oncol. 2004; 26; 555-60.

236. Antoccia A, Ricordy R, Maraschio P i wsp. Chromosomal sensitivity to clastogenic agents and

cell cycle perturbations in Nijmegen breakage syndrome lymphoblastoid cell lines. Int J

Radiat Biol. 1997; 71: 41-49.

237. Szmyd K. Czynniki ryzyka wystąpienia zakaŜenia krwi u dzieci z upośledzoną odpornością.

Adv Clin Exp Med. 2004; 13: 575–580.

238. Stefaniak J. Inwazyjna aspergilloza płuc u chorych z nowotworami układu krwiotwórczego:

etiologia, czynniki ryzyka, rozpoznawanie, leczenie. ZakaŜenia. 2008; 3: 14-20.

239. Wakulińska A, Dembowska –Bagińska B, Więckowska J i wsp. ZakaŜenia grzybicze w

trakcie leczenia choroby nowotworowej u dzieci. Nowa Pediatria 1998; 2: 42-44.

240. Böhme A., Ruhnke M., Buchheidt D. i wsp. Treatment of fungal infections in hematology and

oncology. Ann. Hematol. 2003; 82 supl. 2: 133–140.

241. Wrzesień-Kuś A. Profilaktyka i leczenie infekcji grzybiczych u chorych z neutropenią. Acta

Hematol Pol. 2001; 32: 15-28.

242. Sasse AD, Brandalise S, Clark OA, Richards S. Colony stimulating factors for prevention of

myelosupressive therapy induced febrile neutropenia in children with acute lymphoblastic

leukaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2005;3:CD004139.

243. Ozkaynak MF, Krailo M, Chen Z i wsp: Randomized comparison of antibiotics with and

without granulocyte colony-stimulating factor in children with chemotherapy-induced febrile

neutropenia: A report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2005; 45:

274-80.

244. Herbst C, Naumann F, Kruse EB i wsp. Prophylactic antibiotics or G-CSF for the prevention

of infections and improvement of survival in cancer patients undergoing chemotherapy.

Cochrane Database Syst Rev. 2009; 1: CD007107.

245. Relling MV, Boyett JM, Blanco JG i wsp: Granulocyte colony-stimulating factor and the risk

of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment. Blood. 2003; 101: 3862-67.

246. Mühlemann K., Wenger C., Zenhäusern R. i wsp. Risk factors for invasive aspergillosis in

neutropenic patients with hematologic malignancies. Leukemia. 2005; 19: 545–50.

147


247. Yeo S, Wong B. Current status of nonculture methods for diagnosis of invasive fungal

infection. Clin. Microbiol. 2002; 15: 465–84.

248. Muller H.J., Boos J. Use of L-asparaginase in childhood ALL. Crit Rev Oncol Hematol. 1998;

28: 97-113.

249. Lee A.Y.Y., Levine M.N. The thrombophilic state induced by therapeutic agents in the cancer

patient. Semin Thromb Hemost. 1999; 25: 137-38.

250. Goldenberg A. Elevated Plasma Factor VIII and D-Dimer Levels as Predictors of Poor

Outcomes of Thrombosis in Children. N Engl J Med. 2004; 351: 1081

251. Wróbel G, L Maciejka-Kapuscinska, M Matysiak i wsp. Objawy niepoŜądane leczenia

preparatami L-Asparaginazy u chorych z nieziarniczym chłoniakiem złośliwym typu NB w

oparciu o materiał Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków

Złośliwych u dzieci. Med Wieku Rozwoj. 2003; 4 1 suppl: 67-72.

252. Sadoff J, Hwang S, Rosenfeld D i wsp.: Surgical pancreatic complications induced by L-

asparaginase. J. Pediatr. Surg. 1997; 32: 860-63.

253. Piotrowska A, Iwaszkiewicz K, Sopyło B i wsp. DrenaŜ zewnętrzny torbieli rzekomej trzustki

– powikłania stosowania l-asparaginazy u dzieci z chorobą nowotworową. Przeg Ped. 2007;

37: 148-50.

254. Lee A, Connors J, Klimo P i wsp. Late relapse in patients with diffuse large-cell lymphoma

treated with MACOP-B. J Clin Oncol. 1997; 15: 1745-53.

255. Alizadeh A, Eisen M, Davis R i wsp. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma

identified by gene expression profiling. Nature. 2000; 403: 503-11.

256. Jabłońska J, Jesionek-Kupnicka D. Usefulness of immunohistochemistry in identification of

prognostically important subgroups (GCB and ABC) in a heterogeneous group of diffuse large

B-cell lymphomas--a review article. Pol J Pathol. 2008; 59Barrans: 121-7.

257. New HV, Cale CM, Tischkowitz M i wsp. Nijmegen breakage syndrome diagnosed as

Fanconi anaemia. Pediatr Blood Cancer. 2005; 44: 494–99.

258. Albert M, Gennery A, Greil J i wsp. Successful SCT for Nijmegen breakage syndrome. Bone

Marrow Transplan. 2010; 45: 622–26.

148


XA. SPIS TABEL I RYCIN ZAMIESZCZONYCH W PRACY

Tabela 1. Charakterystyka zespołów związanych z zaburzeniami naprawy

podwójnych pęknięć nici DNA

Tabela 2. Klasyfikacja stadiów zaawansowania NHL wg St. Jude

Tabela 3. RóŜnice w badaniach immunohistochemicznych i cytogenetycznych w

poszczególnych podtypach nieziarniczych chłoniaków wieku dziecięcego.

Tabela 4. Charakterystyka głównych cytostatyków stosowanych w leczeniu

chłoniaków u dzieci

Tabela 5. Charakterystyka pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej leczonych z

powodu NHL

Tabela 6. Charakterystyka pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej leczonych z

powodu B-NHL

Tabela 7. Porównanie grup pacjentów z NBS i z grupy referencyjnej leczonych z

powodu T-NHL

Tabela 8. Analiza porównawcza pierwszych objawów chłoniaka u pacjentów z NBS

i w grupie referencyjnej

Tabela 9. Czas od wystąpienia pierwszych objawów do ustalenia rozpoznania NHL

(tygodnie) w grupie pacjentów NBS i w grupie referencyjnej

Tabela 10. Zaburzenia subpopulacji limfocytów krwi obwodowej przed

rozpoznaniem chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z NBS

Tabela 11. Niedobory klas głównych immunoglobulin oraz podklas IgG przed

rozpoznaniem chłoniaka u 17 pacjentów z NBS

Tabela 12. Rodzaje białka monoklonalnego i biklonalnego występujące w surowicy

pacjentów z NBS przed rozpoznaniem chłoniaków B- i T-komórkowych

Tabela 13. Czynniki obciąŜające u pacjentów z NBS przed rozpoznaniem chłoniaka

Tabela 14. Występowanie zakaŜeń wirusowych u 15 pacjentów z NBS przed

rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego

Tabela 15. Charakterystyka objawów klinicznych poprzedzających rozpoznanie

chłoniaka u 19 pacjentów z NBS.

Tabela 16. Dawki (%) poszczególnych cytostatyków stosowanych w leczeniu

programem LMB 89/01 u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I)

i 2001-2008 (grupa II).

Tabela 17. Ocena stopnia remisji w trakcie leczenia NHL B protokołem LMB 89/01

pacjentów z NBS w grupie i grupie 2 oraz w GR.

Tabela 18. Liczba epizodów powikłań po chemioterapii LMB 89/01 w 3 - 5 stopnia

wg CTC AE v 3.0 przypadających na 1 pacjenta u chorych z NBS i w

grupie referencyjnej

Tabela 19. Opóźnienia w realizacji protokołu LMB 89 u pacjentów z NBS

Tabela 20. Wznowy B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

Tabela 21. Dawki cytostatyków stosowanych w leczeniu chłoniaków T-

komórkowych u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I) i 2006-

2008 (grupa II).

Tabela 22. Ocena stopnia remisji w trakcie leczenia NHL B protokołem BFM 90/

EURO-LB-02

Tabela 23. Powikłania 3 - 5 stopnia wg CTC AE v 3.0 po chemioterapii BFM 90/

EURO-LB 02 u pacjentów z NBS i GR.

Tabela 24. Opóźnienia w realizacji protokołu leczenia chłoniaków T-komórkowych

Tabela 25. Analiza zgonów T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej

149


Tabela 26.

Tabela 27.

Tabela 28.

Rekomendacje opieki nad pacjentem z podejrzeniem / rozpoznaniem

zespołu Nijmegen

Proponowany kalendarz wizyt kontrolnych po zakończeniu leczenia

chłoniaka u pacjenta z zespołem Nijmegen

Proponowany kalendarz wizyt kontrolnych po zakończeniu leczenia

chłoniaka u pacjenta z zespołem Nijmegen

Rycina 1.

Rycina 2.

Rycina 3.

Rycina 4.

Rycina 5.

Rycina 6.

Rycina 7.

Rycina 8.

Rycina 9.

Rycina 10.

Rycina 11.

Rycina 12.

Rycina 13.

Rycina 14.

Rycina 15.

Rycina 16.

Rycina 17.

Rycina 18.

Rycina 19.

Rycina 20.

Częstość występowania poszczególnych typów chłoniaków u pacjentów z

NBS i w grupie referencyjnej

Rozkład stadium zaawansowania chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

Zajęcie szpiku i/lub oun w chłoniakach u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

Rozkład stęŜeń LDH w chłoniakach u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

Lokalizacja ogniska pierwotnego chłoniaka u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

Częstość występowania poszczególnych podtypów B-NHL u pacjentów z

NBS i w grupie referencyjnej

Porównanie stadium zaawansowania B-NHL u pacjentów z NBS i GR.

Zajęcie szpiku i OUN w B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

Rozkład stęŜeń LDH w B-NHL u pacjentów z NBS w grupie

referencyjnej

Lokalizacja ogniska pierwotnego B-NHL u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej.

Częstość występowania poszczególnych podtypów T-NHL u pacjentów z

NBS i w grupie referencyjnej.

Porównanie stadium zaawansowania T-NHL u pacjentów z NBS i w

grupie referencyjnej.

Zajęcie szpiku i OUN w T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej.

Rozkład stęŜeń LDH w T-NHL u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej.

Lokalizacja ogniska pierwotnego w T-NHL u pacjentów z NBS i z grupy

referencyjnej

Pierwsze objawy chłoniaka nieziarniczego u pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej

Czas trwania objawów przed rozpoznaniem chłoniaka u pacjentów z

NBS i w grupie referencyjnej.

Zaburzenia syntezy klas głównych immunoglobulin u pacjentów z NBS

przed rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego.

Niedobory podklas IgG u pacjentów z NBS przed rozpoznaniem

chłoniaka.

Porównanie niedoborów klas głównych immunoglobulin i podklas IgG

przed rozpoznaniem chłoniaków z linii B i T- komórkowych u pacjentów

z NBS.

Rycina 21. Dynamika stęŜeń IgM w surowicy przed rozpoznaniem chłoniaka u 3

pacjentów z NBS.

150


Rycina 22. Częstość występowania gammapatii monoklonalnej/biklonalnej w

zaleŜności od typu rozwijanego chłoniaka w grupie pacjentów z NBS.

Rycina 22. Immunoelektroforeza białek surowicy z narastaniem białka

monoklonalnego w czasie przed rozpoznaniem chłoniaka

– obserwacja 15-miesięczna

Rycina 23. Schemat leczenia pacjentów z NBS i z B-NHL programem LMB

Rycina 24. Schemat leczenia B-NHL programem LMB u pacjentów grupy

referencyjnej.

Rycina 25. Dawki (%) poszczególnych cytostatyków stosowanych w leczeniu

programem LMB 89/01 u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I

i 2001-2008 (grupa II).

Rycina 26. Powikłania infekcyjne w trakcie chemioterapii programem LMB 89/01 u

pacjentów z NBS (grupa I i grupa II) i w grupie referencyjnej.

Rycina 27. Opóźnienia (mediana) w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii w obu

grupach pacjentów z NBS

Rycina 28. Krzywe przeŜycia w chłoniakach z dojrzałych komórek B wśród

pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej.

Rycina 29. Krzywe przeŜycia w DLBCL wśród pacjentów z NBS i w grupie

referencyjnej.

Rycina 30. Schemat leczenia pacjentów z NBS i T-NHL protokołami BFM 90 i

EURO-LB02.

Rycina 31. Schemat leczenia T-NHL u pacjentów z grupy referencyjnej

Rycina 32. Dawki cytostatyków stosowanych w leczeniu chłoniaków T-

Komórkowych u pacjentów z NBS w latach 1997-2000 (grupa I) i 2006-

2008 (grupa II).

Rycina 33. Powikłania infekcyjne w trakcie chemioterapii programem BFM 90/

EURO-LB-02 u pacjentów z NBS (grupa I i grupa II) i GR.

Rycina 34. Opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli chemioterapii w obu grupach

pacjentów z NBS.

Rycina 35. Prawdopodobieństwo przeŜycia w TLBL wśród pacjentów z NBS i w

grupie referencyjnej.

Rycina 36. Prawdopodobieństwo przeŜycia całkowitego w chłoniakach

nieziarniczych

u pacjentów z NBS i w grupie referencyjnej.

Rycina 37. Wyniki leczenia NHL u pacjentów z NBS w zaleŜności od okresu

leczenia: grupa I (leczeni u latach 1997-2000), grupa II (leczeni w latach

2001-2008)

Rycina 38. Algorytm postępowania terapeutycznego w chłoniakach u pacjentów z

NBS

151


XB. SPIS TABEL I RYCIN ZAMIESZCZONYCH W ANEKSIE

Tabela 1. Klasyfikacja rozrostów limfoidalnych wg WHO 2001 (Jaffe 2001)

Tabela 2. Dawki leków stosowanych w kuracjach LMB 89/01 w latach 1998-2000

Tabela 3. Dawki leków stosowanych w kuracjach LMB 89/01 w latach 2001-2008

Tabela 4. Dawki leków stosowanych w kuracjach BFM90/EURO-LB-02

w protokole I

Tabela 5.

Tabela 6.

Tabela 7.

Dawki leków stosowanych w kuracjach BFM90/EURO-LB-02

w protokole M

Dawki leków stosowanych w kuracjach BFM90/EURO-LB-02

w protokole II

Pacjenci z NBS i chłoniakami – objawy kliniczne, stadium

zaawansowania, problemy diagnostyczne

Rycina 1. Program leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B wg LMB 89/01

Rycina 2. Program leczenia chłoniaków limfoblastycznych T-komórkowych

wg BFM 90/ EURO-LB-02

Rycina 3. Program chemioterapii wg LMB 89/2001

Rycina 4. Program chemioterapii wg BFM 90/ EURO-LB-02

Rycina 5. Przykłady nietypowych lokalizacji BLL i DLBCL u pacjentów z NBS

152


X. ANEKS

Tabela 1. Klasyfikacja rozrostów limfoidalnych wg WHO 2001 (Jaffe 2001)

Typ rozrostu:

1/ z prekursorowych komórek B:

- białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek B

2/ z dojrzałych (obwodowych) komórek B

- chłoniak/białaczka z komórek Burkitta i typu Burkitta („Burkitt-like”)

- chłoniak rozlany z duŜych komórek B

śródpiersiowy (grasiczy)

wewnątrznaczyniowy

pierwotny wysiękowy

- przewlekła białaczka limfocytarna/chłoniak z małych limfocytów B

- białaczka prolimfocytarna z komórek B

- chłoniak limfoplazmocytowy

- plazmocytoma, szpiczak plazmocytowy

- białaczka włochatokomórkowa

- chłoniaki strefy brzeŜnej z komórek B

pozawęzłowy związany z błoną śluzową (MALT)

węzłowy

śledzionowy

- chłoniak grudkowy

- chłoniak z komórek płaszcza

3/ z prekursorowych komórek T

- białaczka/chłoniak limfoblastyczny w komórek T

4/ z dojrzałych (obwodowych) komórek T i NK

- białaczka prolimfocytarna z komórek T

- białaczka z ziarnistych komórek T

- białaczka złośliwa z komórek NK

- chłoniak/bialaczka dorosłych z komórek T (HTLV+)

- ziarniniak grzybiasty

- zespół Sezary’ego

- chłoniak z obwodowych komórek T niesprecyzowany

- chłoniak wątrobowo – śledzionowy gamma-delta z komórek T

- chłoniak podskórny typu panniculitis

- chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T

- chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu nosowego

- chłoniak związany z enteropatią

- chłoniak anaplastyczny z duŜych komórek T/null, pierwotnie uogólnionych

153


Rycina 1. Program leczenia chłoniaków z dojrzałych komórek B wg LMB 89/01

Grupa A (stadium I i II resekowane): 2 kuracje COPAD

Grupa B (wszyscy nie kwalifikujący się do grupy A i C):

COP

ocena

remisja > 30% 2kuracje COPADM CYM1 CR CYM2 Sek 1

brak CR

remisja < 30% przejście do grupy C

Grupa C (zajęcie OUN lub > 25% blastów w szpiku)

ocena

COP 2 kuracje COPADM 2 kuracje CYVE CR Sek 1, 2, 3, 4

brak CR

weryfikacja histopatologiczna

obecne utkanie nowotworu

bez utkania nowotworu

Megachemioterapia i SCT Sek 1, 2, 3, 4

Rycina 2. Program leczenia chłoniaków limfoblastycznych T-komórkowych wg BFM 90/

EURO-LB-02

Grupa niskiego ryzyka (Stadium I i II): Protokół I – Protokół II – leczenie podtrzymujące

Grupa wysokiego ryzyka (Stadium III i IV): Protokół I – Protokół M – Protokół II – leczenie

podtrzymujące

Ocena remisji w 33 dobie:

Remisja

> 70% - kontynuacja protokołu


Rycina 3. Program chemioterapii wg LMB 89/2001

Leki Dawki Dni podania

COP

Winkrystyna 1 mg/m2 1

Cyklofosfamid 300 mg/m2 1

Prednizon 60 mg/m2 po 1-7

Metotreksat it, zaleŜnie od wieku 1

Hydrokortyzon it, zaleŜnie od wieku 1

COPADM

Prednizon 60 mg/m2 po 1- 5, redukcja w ciągu 3 dni

Winkrystyna 2 mg/m2 iv (maks. 2 mg/d) 1, 6

Daunorubicyna 60 mg/m2 iv 2

Metotreksat 3 (8*)g/m2 iv 1

Cyklofosfamid 500 mg/m2/d iv 2-4

Metotreksat zaleŜnie od wieku it 1, 6

Hyrocortyzon zaleŜnie od wieku it 1, 6

(w grupie C dokanałowo podaje się MTX+ARAC+HC w dobach 1, 3 i 5)

CYM

Metotreksat 3 g/m2 iv 8, 22, 36, 50

6-Merkaptopuryna 25 mg/m2 po 1 – 56

Metotreksat zaleŜnie od wieku it 8, 22, 36, 50

CYVE

Cytarabina 50 mg/m2 1 – 5

Cytarabina 3 g/m2 iv 2 - 5

Vepesid 200 mg/m2 iv 2 - 5

Sekwencja 1

Prednison

Winkrystyna 2 mg/m2 iv (maks. 2 mg/d) 1

Daunorubicyna 60 mg/m2 iv 2

Metotreksat 3 (8*)g/m2 iv 1

Cyklofosfamid 500 mg/m2/d iv 2-3

Metotreksat zaleŜnie od wieku it 1

Hyrocortyzon zaleŜnie od wieku it 1

Sekwencja 2 i 4

Cytarabina 50 mg/m2 sc co 12 godz 1 – 5

Vepesid 150 mg/m2 iv 1 - 3

Sekwencja 3

Jak Sekwencja 1 bez HD MTX i it

155


Rycina 4. Program chemioterapii wg BFM 90/ EURO-LB-02

Leki Dawki Dni podania

Protokół I (64 dni)

Prednizon lub 60 mg/m2 po lub 1- 28

Dexametazon

10 mg/m2 po

Winkrystyna 1,5 mg/m2 iv 8, 15, 22, 29

Daunorubicyna 30 mg/m2 iv 8, 15, 22, 29

Asparaginaza 5000 E/m2 iv (10 000 E/m2 iv) 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33

Cyklofosfamid 1 g/m2 iv 36, 63

Cytarabina 75 mg/m2 iv 38-41, 45-48, 53-55, 59-62

6-Merkaptopuryna 60 mg/m2 po 36 – 63

Metotreksat zaleŜnie od wieku it 1, 12, 33, 45, 59

Hyrocortyzon zaleŜnie od wieku it 1, 12, 33, 45, 59

Protokół M (56 dni)

Metotreksat 5 g/m2 iv 8, 22, 36, 50

6-Merkaptopuryna 25 mg/m2 po 1 – 56

Metotreksat zaleŜnie od wieku it 8, 22, 36, 50

Protokół II (49 dni)

Deksametazon 10 mg/m2 po 1 – 21

Winkrystyna 1,5 mg/m2 iv 8, 15, 22, 29

Doksorubicyna 30 mg/m2 iv 8, 15, 22, 29

Asparaginaza 10 000 E/m2 iv 8, 11, 15, 18

Cyklofosfamid 1 g/m2 iv 36

Cytarabina 75 mg/m2 iv 38-41, 45-48

6-Tioguanina 60 mg/m2 po 36-49

Metotreksat zaleŜnie od wieku it 38, 45

Leczenie podtrzymująca do 18 – 24 miesięcy

6-Merkaptopuryna 50 mg/m2 po codziennie

Metotreksat 20 mg/m2 po 1 raz w tygodniu

do końca leczenia

156


Rycina 5. Przykłady nietypowych lokalizacji BLL i DLBCL u pacjentów z NBS

Zdjęcie nr 1

Guz śródpiersia przedniego po stronie

prawej (BLL) u 5-letniej dziewczynki z

NBS

Zdjęcie nr 2

Guz okolicy przykręgosłupowej z

wnikaniem do kanału kręgowego i

uciskiem worka oponowego (DLBCL) u

18-letniego pacjenta z NBS

Zdjęcie nr 3

Guz okolicy przykręgosłupowej z

zajęciem kręgów oraz naciekaniem

rdzenia kręgowego (DLBCL) u 23-

letniego pacjenta z NBS

157


Tabela 2. Dawki leków (%) stosowane u pacjentów z NBS w leczeniu NHL B w latach

1998 – 2000 (grupa I)

COP

COPADM

1

COPADM

2

CYM 1

CYM 2

CYVE 1

CYVE 2

Sek 1

Sek 2

Sek 3

Sek 4

Suma

Sterydy 100 96 96 90,3 85,5 93,6

VCR 100 88 80 48,6 37,5 70,8

ADM 52,8 27 25,5 44,5 37,5

CTX 40 36 20 0 64,8 32,2

MTX 25,8 32 45,4 68 38,7 42

VP-16 22,4 18,6 57,5 50 37,1

ARA-C 71,6 100 53,2 49,4 75 81 71,7

Suma 80 59,7 51 58,2 84 37,8 34 40,6 66,3 58 65,5 55,0

Liczba

chorych

5 5 5 5 1 2 2 3 2 2 2

Tabela 3. Dawki leków (%) stosowane u pacjentów z NBS w leczeniu NHL B w latach

2001 – 2008 (grupa 2).

COP

COPADM

1

COPADM

2

CYM1

CYM2

CYVE1

Sterydy 100 92 92 93,0 100 95,4

VCR 95,3 83,3 83,3 82,3 100 88,8

ADM 77,5 70,5 74,0 100 80,5

CTX 98,3 67,8 67 72,0 100 81,0

MTX 88,7 88,7 94,6 93 60 89,0

VP-16 82,5 82,5 94,5 100 90,0

ARA-C 92,7 85 82,5 82,5 90 100 88,8

Suma 97,8 81,9 80,3 93,7 89 82,5 82,5 76,3 92,3 100 100 87,6

Liczba

chorych

4 4 4 4 3 2 2 4 2 1 1

CYVE2

Sek1

Sek2

Sek3

Sek4

Suma

158


Tabela 4. Dawki leków stosowanych w protokole I w latach 1997–2000 (grupa I) i

2006–2007 (grupa II).

Grupa I

Grupa II

S.S. M.P. R.Ch R.K. M.S. Suma A.G. P.R. P.D. N.W. Suma

Sterydy 100 100 100 100 62,5 92,5 Sterydy 100 100 80 100 95

VCR 70 75 62,5 52 100 71,9 VCR 100 75 75 100 87,5

ADM 70 76,3 50 31 65 58,5 ADM 100 75 70 100 86,3

L-Asp 43,5 43,8 47,3 61 72,8 53,7 L-Asp 100 50 85 70 76,0

CTX 63 63,5 46 41,2 80 58,7 CTX 100 100 90 50 85,0

ARA-C 73 47 50 51 80 60,2 ARA-C 100 100 90 100 97,5

6-MP 79 50 38,5 56,5 6-MP 100 85 100 100 96,2

Średnio 70,0 69,2 58,0 55,0 76,7 65,9 średnio 100 83,6 84,3 88,6 89,1

Tabela 5. Dawki leków stosowanych w protokole M w latach 1997–2000 (grupa I) i

2006–2008 (grupa II).

Grupa I

Grup II

S.S. M.P. R.Ch R.K. M.S. Suma A.G. P.R. P.D. N.W. Suma

MTX 20 20 20 30 22,5 MTX 100 100 100 100 100

6-MP 100 90 100 100 97,5 6-MP 100 100 100 100 100

Średnio 60 55 60 65 60 Średnio 100 100 100 100 100

Tabela 6. Dawki leków stosowanych w protokole II w latach 1997–2000 (grupa I) i

2006–2008 (grupa II).

Grupa I

Grupa II

S.S. M.P. R.Ch R.K. M.S. Suma A.G. P.R. P.D. N.W. Suma

Sterydy 100 100 100 Sterydy 88 100 100 100 97

VCR 80 70 75 VCR 75 75 75 85 77,5

ADM 50 60 55 ADM 75 75 75 100 81

L-Asp 50 40 45 L-Asp 100 100 80 80 90

CTX 50 50 50 CTX 100 100 100 100 100

ARA-C 50 100 75 ARA-C 100 100 100 75 94

6-TG 80 70 75 6-TG 100 100 100 100 100

Średnio 65,7 70 68 Średnio 90 90 90 91,4 90,4

159


Tabela 7 - Pacjenci z NBS i chłoniakami – objawy kliniczne, stadium zaawansowania,

problemy diagnostyczne

Lp.

Inicjał

y

Płeć

1.

LK*

M

Rok Wiek Diagnoza

(1991) (10,8) DLBCL

1998 18,1 DLBCL

2004 23,9 DLBCL

2007

26,2 DLBCL

Stadium

III

III

II

II

Lokalizacja chłoniaka Objawy kliniczne Traktowane jako: Długość

wywiadu

(miesiące)

Węzeł chłonny pachowy prawy, węzły

okołoaortalne

Masa węzłowa przykręgosłupowo Th2-

Th4,z penetracją do kanału kręgowego,

węzeł chłonny szyjny

Węzły chłonne pachowe obustronnie

Ślinianka przyuszna i okoliczne węzły

chłonne

Guz pachy prawej

Pobolewanie okolicy

międzyłopatkowej, drętwienie

kończyn dolnych, 3 miesiące

przed rozpoznaniem - spastyczne

poraŜenie kończyn dolnych,

miesiąc przed - powiększenie

węzła chłonnego szyjnego

Obustronnie powiększenie

węzłów chłonnych pachowych

Narastający obrzęk ślinianki

przyusznej

Węzeł odczynowy

8 miesięcy bagatelizowanie

objawów, 3 miesiące przed

diagnozą rozpoznano zapalenie

opon mózgowo – rdzeniowych

i włączono sterydy, objawy

ustąpiły, przy redukcji

sterydów nawrót objawów

Podejrzenie NHL

Podejrzenie NHL

3

11

1

0,5

Leczenie

BFM 86

LMB 89

R-CHOP

DHAP

Wynik i

czas

przeŜycia

(miesiące)

śyje, w

trakcie

leczenia

129

(222 od

pierwszego

epizodu

leczonego

w innym

ośrodku)

2008

27,7

DLBCL

II

Guz śródpiersia po stronie lewej średnicy

3 cm

Bezobjawowo, guz wykryty w

planowym badaniu MR

Podejrzenie NHL


ICE/

indywidualne

2.

AD*

K

3.

AZ

K

4.

AU

K

(1993)

1998

(14,7)

20,2

DLBCL

DLBCL

I

II

Węzeł chłonny pachowy

Ślinianka przyuszna i okoliczne węzły

chłonne

2000 4,5 DLBCL III Obwodowe węzły chłonne (szyjne,

nadobojczykowe, karkowe, pachowe) +

jama brzuszna (śledziona, węzły

okołoaortalne) + śródpiersie

2000 6,7 DLBCL III Węzły okołoaortalne, śródbrzusza, wnęki

wątroby, wątroba, węzeł pachowy prawy

Guz pachy prawej

Narastający obrzęk ślinianki

przyusznej

Zespół Ŝyły głównej górnej,

splenomegalia, obwodowa

limfadenopatia

Hepatomegalia, powiększenie

węzła chłonnego pachowego

prawego, gorączka

Podejrzenie NHL

Podejrzenie NHL

Węzły odczynowe, potem brak

zgody rodziców na biopsję

Odczynowe węzły chłonne

jamy brzusznej i powiększenie

wątroby przy przewlekłym

zakaŜeniu HCV


1

BFM 86

LMB 89

grupa B

Zgon z

powikłań

4

(69 od

pierwszego

epizodu)

7 LMB 89 Zgon z

progresji

6 LMB 89

grupa B/C

5

Zgon z

progresji

12

5.

PP

K

2000 11,7 DLBCL III Śródpiersie, płuca, węzły chłonne szyjne,

węzły chłonne jamy brzusznej

Narastająca duszność, kaszel,

goraczka, powiększenie węzła

chłonnego szyjnego

Dziecko z rozstrzeniami

oskrzeli od kilku lat, objawy

traktowano jako zapalne

1,5 LMB 89

grupa B

Zgon z

progresji

6

6.

KZ

K

2001

2003

8,5

10,7

DLBCL

DLBCL

I

III

Węzeł chłonny pachowy lewy

Jama brzuszna (śledziona, węzły

chłonne), obwodowe węzły chłonne

Guz lewej pachy

Gorączka, osłabienie,

splenomegalia, obwodowa

limfadenopatia

Podejrzenie NHL

Traktowane jako odczynowe

przy nawracających infekcjach

bakteryjnych, reaktywacjach

zakaŜenia EBV, CMV, HBV

1

12

Chirurgia

Nie leczona

Zgon z

progresji

26

7.

KO

M

2001

23,9

DLBCL

IV

Masa przykregosłupowa L1-L2 z

penetracją do kanału kręgowego, zajęcie

szpiku

Utrata masy ciała, bóle

kręgosłupa, parestezje kończyn

dolnych, gorączka, w końcu

głęboki niedowład kończyn

dolnych

Leczony jako „zespół

korzeniowy”

6

LMB 89

grupa B/C

Zgon z

powikłań

36

2004

26,7

T-NHL,

peripheral

III

śródpiersie, jama brzuszna (węzły

chłonne, nerki), obwodowe węzły

chłonne

Powiększenie obwodowych

węzłów chłonnych

limfadenopatia odczynowa

3

BFM 90

160


8.

DR

M

2001

2002

8,5

10,1

Burkitt-like

DLBCL

III

II

Węzły chłonne szyjne, jama brzuszna

(wątroba, śledziona, nerki, węzły chłonne

okołoaortalne

Śledziona

hepatosplenomegalia,

powiększenie węzłów chłonnych

szyjnych

splenomegalia, małopłytkowość

Węzły chłonne i

hepatosplenomegalia

traktowane jako odczynowe

reaktywacja zakaŜenia CMV

2

5

LMB 89

grupa B

usunięcie

śledziony

śyje w

II CR

104

9.

AB

K

10.

WW

K

11.

S.S

M

12.

MP

K

2002 5,8 Burkitt-like III Śródpiersie Nawracająca pneumonia w

górnym i środkowym polu płuca

prawego

2008 4,0 Burkitt II Ślinianka, migdałek podniebienny, węzły

chłonne szyjne

1997 10,0 TLBL IV Śródpiersie, jama brzuszna (nerki, węzły

chłonne), obwodowe węzły chłonne,

szpik

1997 8,5 TLBL IV Śródpiersie, jama brzuszna (wątroba,

węzły chłonne), obwodowe węzły

chłonne, szpik

Zapalenie ucha środkowego,

obrzęk ślinianki przyusznej

limfadenopatia szyjna

Zespół Ŝyły głównej górnej,

hepatosplenomegalia,

niewydolność nerek, gorączka,

uogólniona limfadenopatia

Hepatosplenomegalia, uogólniona

limfadenopatia, kaszel

Leczona trzykrotnie jako

zapalenie płuc

5 LMB 89

grupa B/C

Podejrzenie NHL 0,5 LMB 01

grupa B

Brak danych, złe warunki

środowiskowe

Pierwsza biopsja węzła

szyjnego – węzeł odczynowy,

po 3 miesiącach - choroba

uogólniona

śyje w

I CR

99

śyje w

I CR

18

0,25 BFM 90 Zgon z

progresji

3

4 BFM 90 Zgon z

progresji

39

13.

RC

M

14.

RK

M

15.

AG

K

16.

PR

M

17.

PD

M

18.

NW

K

19.

MS

K

1998 16,0 TLBL III Węzły chłonne szyjne, podŜuchwowe,

jama brzuszna (śledziona, węzły chłonne)

Splenomegalia, powiększenie

szyjnych i podŜuchwowych

węzłów chłonnych

1999 12,4 TLBL III Śródpiersie, obwodowe węzły chłonne Zespół Ŝyły głównej górnej,

uogólniona limfadenopatia

2006 19,0 TLBL III Węzły chłonne szyjne i nadobojczykowe,

węzły chłonne jamy brzusznej

2007 9,5 TLBL III Śródpiersie, szyjne i nadobojczykowe

węzły chłonne

2007 3,8 TLBL IV Śródpiersie, obwodowe węzły chłonne,

szpik

2007 7,2 TLBL III Śródpiersie, obwodowe węzły chłonne,

jama brzuszna (wątroba, śledziona, węzły

chłonne)

1999 8,1 T-AILD,

peripheral

III

Obwodowe węzły chłonne, jama

brzuszna wątroba, trzustka, węzły

chłonne)

* pierwszy epizod chłoniaka leczono w 1991 i 1993 roku w innym ośrodku onkologii dziecięcej

Powiększenie szyjnych i

nadobojczykowych węzłów

chłonnych

Duszność, kaszel, powiększenie

szyjnych i nadobojczykowych

węzłów chłonnych

Kaszel, obwodowa

limfadenopatia

Obwodowa limfadenopatia,

hepatosplenomegalia

Uogólniona limfadenopatia,

gorączka, hepatosplenomegalia

Podejrzenie NHL 1 BFM 90 Zgon z

progresji

14

Brak danych, złe warunki

środowiskowe

Węzły traktowane jako

odczynowe

0,5 BFM 90 Zgon z

powikłań

11

3 EURO-

LB02

Podejrzenie NHL 1 EURO-

LB02

Leczony dwukrotnie jako

zapalenie oskrzeli

1,5 EURO-

LB02

Podejrzenie NHL 0,25 EURO-

LB02

Brak zgody rodziców na

pobranie biopsji węzła

chłonnego

Zgon z

progresji

17

Zgon z

progresji

18

śyje w

I CR

27

śyje w

I CR

24

11 BFM 90 Zgon z

progresji

5

161

More magazines by this user
Similar magazines