医薬品インタビューフォーム - 医薬品医療機器情報提供ホームページ ...

2013 年 2 月 作 成 ( 第 2 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 873339
医 薬 品 インタビューフォーム
日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 2008 に 準 拠 して 作 成
剤 形 錠 剤 (フィルムコーティング 錠 )
製 剤 の 規 制 区 分
規 格 ・ 含 量
一 般 名
製 造 販 売 承 認 年 月 日
薬 価 基 準 収 載 ・
発 売 年 月 日
開 発 ・ 製 造 販 売 ( 輸 入 )・
提 携 ・ 販 売 会 社 名
処 方 せん 医 薬 品
注 意 ― 医 師 等 の 処 方 せんにより 使 用 すること
エリキュース 錠 2.5mg:1 錠 中 アピキサバン 2.5mg を 含 有
エリキュース 錠 5mg:1 錠 中 アピキサバン 5mg を 含 有
和 名 :アピキサバン(JAN)
洋 名 :Apixaban(JAN)
製 造 販 売 承 認 年 月 日 :2012 年 12 月 25 日
薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :2013 年 2 月 22 日
発 売 年 月 日 :2013 年 2 月 26 日
製 造 販 売 元 :ブリストル・マイヤーズ 株 式 会 社
販 売 提 携 :ファイザー 株 式 会 社
医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先
( 電 話 番 号 ・FAX 番 号 等 )
問 い 合 わ せ 窓 口
ブリストル・マイヤーズ 株 式 会 社 メディカル 情 報 部
TEL:0120-093-507(9:00~17:30/ 土 日 祝 日 および 当 社 休 業 日 を 除 く)
FAX:03-6705-7954
医 療 関 係 者 向 けホームページ:http://www.bms.co.jp/medical/index.html
ファイザー 株 式 会 社 製 品 情 報 センター
学 術 情 報 ダイヤル 0120-664-467 FAX 03-3379-3053
医 療 用 製 品 情 報
http://pfizerpro.jp/cs/sv/pfizerpro/di/Page/1259675500452
本 IF は 2013 年 2 月 作 成 の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 作 成 した。
最 新 の 添 付 文 書 情 報 は、 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページ http://www.info.pmda.go.jp/にてご 確 認 く
ださい。

IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 -
1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯
医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 、 添 付 文 書 と 略
す)がある。
医 療 現 場 で 医 師 ・ 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報
を 活 用 する 際 には、 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場
合 がある。
医 療 現 場 では、 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求
や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている。この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 す
るための 情 報 リストとしてインタビューフォームが 誕 生 した。 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師
会 ( 以 下 、 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が「 医 薬 品 インタビューフォーム」 以 下 、IF と
略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した。その 後 、 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者
向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて、 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 に
おいて IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた。
更 に 10 年 が 経 過 した 現 在 、 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 、 使 い 手 である 医 療 現
場 の 薬 剤 師 、 双 方 にとって 薬 事 ・ 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて、 平 成 20 年 9
月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において 新 たな IF 記 載 要 領 が 策 定 された。
2.IF とは
IF は「 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し、 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要
な、 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 、 処 方 設 計 のための 情 報 、 調 剤 のための 情 報 、 医
薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 、 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合
的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として、 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し、 薬 剤 師 等 のために 当 該
医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 」と 位 置 付 けられる。
ただし、 薬 事 法 ・ 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの、 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの
及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 ・ 判 断 ・ 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない。 言 い
換 えると、 製 薬 企 業 から 提 供 された IF は、 薬 剤 師 自 らが 評 価 ・ 判 断 ・ 臨 床 適 応 するととも
に、 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つことを 前 提 としている。
[IF の 様 式 ]
1 規 格 は A4 版 、 横 書 きとし、 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し、
一 色 刷 りとする。ただし、 添 付 文 書 で 赤 枠 ・ 赤 字 を 用 いた 場 合 には、 電 子 媒 体 ではこ
れに 従 うものとする。
2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し、 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する。
3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し、 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の「IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 」の 全 文
を 記 載 するものとし、2 頁 にまとめる。
[IF の 作 成 ]
1IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 、 注 射 剤 、 外 用 剤 )に 作 成 される。
2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する。
3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される。
4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの、 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師
をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 ・ 判 断 ・ 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない。
5「 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2008」( 以 下 、「IF 記 載 要 領 2008」と 略 す)によ
り 作 成 された IF は、 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし、 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体
(PDF)から 印 刷 して 使 用 する。 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない。

[IF の 発 行 ]
1「IF 記 載 要 領 2008」は、 平 成 21 年 4 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる。
2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については、「IF 記 載 要 領 2008」による 作 成 ・ 提 供 は 強 制 されるも
のではない。
3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 、 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点
並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ、 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改
訂 される。
3.IF の 利 用 にあたって
「IF 記 載 要 領 2008」においては、 従 来 の 主 にMRによる 紙 媒 体 での 提 供 に 替 え、PDFファ
イルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている。 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は、 電 子 媒 体 か
ら 印 刷 して 利 用 することが 原 則 で、 医 療 機 関 でのIT 環 境 によっては 必 要 に 応 じてMRに
印 刷 物 での 提 供 を 依 頼 してよいこととした。
電 子 媒 体 のIFについては、 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホー
ムページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている。
製 薬 企 業 は「 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き」 に 従 って 作 成 ・ 提 供 するが、IF
の 原 点 を 踏 まえ、 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 やIF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 につい
ては 製 薬 企 業 のMR 等 へのインタビューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ、IFの 利
用 性 を 高 める 必 要 がある。
また、 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては、IFが 改 訂 されるまでの
間 は、 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 、あるいは 医 薬
品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するとともに、IFの 使 用 にあ
たっては、 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する。
なお、 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている「 臨 床 成 績 」や「 主 な 外 国 での
発 売 状 況 」に 関 する 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり、その 取 扱 いには 十 分 留 意 す
べきである。
4. 利 用 に 際 しての 留 意 点
IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して
頂 きたい。しかし、 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により、 製
薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある。IF は 日 病 薬 の 記 載
要 領 を 受 けて、 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 ・ 提 供 するものであることから、 記 載 ・ 表 現
には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない。
また 製 薬 企 業 は、IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり、 今 後 インターネッ
トでの 公 開 等 も 踏 まえ、 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていること
を 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある。 (2008 年 9 月 )

目 次
Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目
1. 開 発 の 経 緯 ····························· 1
2. 製 品 の 治 療 学 的 ・ 製 剤 学 的 特 性 ············ 2
Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目
1. 販 売 名 ································· 3
(1) 和 名 ································ 3
(2) 洋 名 ································ 3
(3) 名 称 の 由 来 ·························· 3
2. 一 般 名 ································· 3
(1) 和 名 ( 命 名 法 ) ························ 3
(2) 洋 名 ( 命 名 法 ) ························ 3
(3)ステム(stem) ························· 3
3. 構 造 式 又 は 示 性 式 ······················· 3
4. 分 子 式 及 び 分 子 量 ······················· 3
5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) ························· 3
6. 慣 用 名 、 別 名 、 略 号 、 記 号 番 号 ············· 4
7.CAS 登 録 番 号 ··························· 4
Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目
1. 物 理 化 学 的 性 質 ························· 5
(1) 外 観 ・ 性 状 ··························· 5
(2) 溶 解 性 ······························ 5
(3) 吸 湿 性 ······························ 5
(4) 融 点 ( 分 解 点 )、 沸 点 、 凝 固 点 ············ 5
(5) 酸 塩 基 解 離 定 数 ······················ 5
(6) 分 配 係 数 ···························· 5
(7)その 他 の 主 な 示 性 値 ··················· 5
2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 ······ 5
3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 ··················· 5
4. 有 効 成 分 の 定 量 法 ······················· 5
Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目
1. 剤 形 ··································· 6
(1) 剤 形 の 区 別 、 規 格 及 び 性 状 ············· 6
(2) 製 剤 の 物 性 ·························· 6
(3) 識 別 コード ··························· 6
(4)pH、 浸 透 圧 比 、 粘 度 、 比 重 、 無 菌 の 旨 及 び 安
定 な pH 域 等 ························· 6
2. 製 剤 の 組 成 ····························· 6
(1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 ············ 6
(2) 添 加 物 ······························ 6
(3)その 他 ······························ 6
3. 懸 濁 剤 、 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 ········· 6
4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 ·········· 7
5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 ··············· 8
6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) ········ 8
7. 溶 出 性 ································· 8
8. 生 物 学 的 試 験 法 ························· 8
9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 ············ 8
10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 ················ 8
11. 力 価 ··································· 8
12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 ··············· 8
13. 治 療 上 注 意 が 必 要 な 容 器 に 関 する 情 報 ······· 8
14.その 他 ·································· 8
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目
1. 効 能 又 は 効 果 ···························· 9
2. 用 法 及 び 用 量 ··························· 9
3. 臨 床 成 績 ······························ 10
(1) 臨 床 データパッケージ ················· 10
(2) 臨 床 効 果 ··························· 12
(3) 臨 床 薬 理 試 験 : 忍 容 性 試 験 ············· 16
(4) 探 索 的 試 験 : 用 量 反 応 探 索 試 験 ········· 17
(5) 検 証 的 試 験 ························· 17
1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 ·········· 17
2) 比 較 試 験 ·························· 19
3) 安 全 性 試 験 ························ 24
4) 患 者 ・ 病 態 別 試 験 ··················· 24
(6) 治 療 的 使 用 ························· 27
1) 使 用 成 績 調 査 ・ 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 )・
製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) ·· 27
2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した
試 験 の 概 要 ························ 27
Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目
1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 ···· 28
2. 薬 理 作 用 ······························ 28
(1) 作 用 部 位 ・ 作 用 機 序 ··················· 28
(2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 ·············· 29
(3) 作 用 発 現 時 間 ・ 持 続 時 間 ··············· 35
Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目
1. 血 中 濃 度 の 推 移 ・ 測 定 法 ·················· 36
(1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 ················ 36
(2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 ················ 36
(3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 ········ 36
(4) 中 毒 域 ····························· 41
(5) 食 事 ・ 併 用 薬 の 影 響 ··················· 41
(6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した
薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因 ················ 42
2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ ·················· 43
(1)コンパートメントモデル ················· 43
(2) 吸 収 速 度 定 数 ······················· 43
(3)バイオアベイラビリティ ················· 43
(4) 消 失 速 度 定 数 ······················· 43
(5)クリアランス ·························· 43
(6) 分 布 容 積 ··························· 43
- i -

(7) 血 清 蛋 白 結 合 率 ····················· 43
3. 吸 収 ·································· 43
4. 分 布 ·································· 44
(1) 血 液 − 脳 関 門 通 過 性 ·················· 44
(2) 血 液 − 胎 盤 関 門 通 過 性 ················ 44
(3) 乳 汁 への 移 行 性 ····················· 44
(4) 髄 液 への 移 行 性 ····················· 44
(5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 ·············· 44
5. 代 謝 ·································· 45
(1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路 ··············· 45
(2) 代 謝 に 関 与 する 酵 素 (CYP450 等 )の 分 子 種 45
(3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合 ······ 45
(4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 ········· 46
(5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ ······· 46
6. 排 泄 ·································· 46
(1) 排 泄 部 位 及 び 経 路 ··················· 46
(2) 排 泄 率 ····························· 46
(3) 排 泄 速 度 ··························· 46
7. 透 析 等 による 除 去 率 ····················· 46
Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目
1. 警 告 内 容 とその 理 由 ····················· 47
2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) ····· 47
3. 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその
理 由 ·································· 48
4. 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその
理 由 ·································· 48
5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 ················· 48
6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 · 49
7. 相 互 作 用 ······························ 51
(1) 併 用 禁 忌 とその 理 由 ·················· 51
(2) 併 用 注 意 とその 理 由 ·················· 51
8. 副 作 用 ································ 53
(1) 副 作 用 の 概 要 ······················· 53
(2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 ·············· 53
(3)その 他 の 副 作 用 ····················· 54
(4) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常
一 覧 ······························· 55
(5) 基 礎 疾 患 、 合 併 症 、 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等
背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 ············· 63
(6) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法 · 63
9. 高 齢 者 への 投 与 ························ 63
10. 妊 婦 、 産 婦 、 授 乳 婦 等 への 投 与 ············ 64
11. 小 児 等 への 投 与 ························ 64
12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 ·············· 64
13. 過 量 投 与 ······························ 64
14. 適 用 上 の 注 意 ·························· 65
15.その 他 の 注 意 ··························· 65
16.その 他 ································· 65
Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目
1. 薬 理 試 験 ······························ 66
(1) 薬 効 薬 理 試 験 (「Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 」
参 照 ) ································ 66
(2) 副 次 的 薬 理 試 験 ······················· 66
(3) 安 全 性 薬 理 試 験 ······················· 66
(4)その 他 の 薬 理 試 験 ····················· 66
2. 毒 性 試 験 ······························ 67
(1) 単 回 投 与 毒 性 試 験 ····················· 67
(2) 反 復 投 与 毒 性 試 験 ····················· 67
(3) 生 殖 発 生 毒 性 試 験 ····················· 67
(4)その 他 の 特 殊 毒 性 ····················· 68
Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目
1. 規 制 区 分 ······························ 70
2. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 ··················· 70
3. 貯 法 ・ 保 存 条 件 ························· 70
4. 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 ··················· 70
(1) 薬 局 での 取 り 扱 いについて ·············· 70
(2) 薬 剤 交 付 時 の 注 意 ( 患 者 等 に 留 意 すべき 必 須
事 項 等 ) ······························ 70
5. 承 認 条 件 等 ···························· 70
6. 包 装 ·································· 70
7. 容 器 の 材 質 ····························· 70
8. 同 一 成 分 ・ 同 効 薬 ······················· 71
9. 国 際 誕 生 年 月 日 ························ 71
10. 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 ········· 71
11. 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 ····················· 71
12. 効 能 又 は 効 果 追 加 、 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の
年 月 日 及 びその 内 容 ····················· 71
13. 再 審 査 結 果 、 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその
内 容 ·································· 71
14. 再 審 査 期 間 ····························· 71
15. 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 ········· 71
16. 各 種 コード ······························ 72
17. 保 険 給 付 上 の 注 意 ······················· 72
ⅩⅠ. 文 献
1. 引 用 文 献 ······························ 73
2.その 他 の 参 考 文 献 ······················· 74
ⅩⅡ. 参 考 資 料
1. 主 な 外 国 での 発 売 状 況 ··················· 75
2. 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 ··············· 76
ⅩⅢ. 備 考
その 他 の 関 連 資 料 ························· 77
- ii -

Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目
1. 開 発 の 経 緯
エリキュース 錠 (アピキサバン)は、 米 国 ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS) 社 と 米 国 ファイザー 社
によって 共 同 開 発 された 血 液 凝 固 活 性 化 第 X 因 子 (FXa)を 可 逆 的 に 阻 害 する 経 口 抗 凝 固 薬 であ
る。
FXa は 第 X 因 子 が 活 性 化 されて 生 成 されるセリンプロテアーゼの 一 種 で、フィブリノーゲンをフィブリ
ンに 変 換 する 役 割 を 担 うトロンビン(FⅡa)を 生 成 する 酵 素 であり、 血 液 凝 固 の 中 心 的 役 割 を 果 たし
ている。アピキサバンは、この FXa に 対 して 高 い 親 和 性 と 選 択 性 を 有 し、FXa の 阻 害 を 介 してトロンビ
ン 産 生 を 抑 制 することにより、 直 接 的 な 抗 血 液 凝 固 作 用 及 び 間 接 的 な 抗 血 小 板 作 用 を 示 し、 抗 血 栓
作 用 を 発 揮 する。
海 外 では、2002 年 に 第 Ⅰ 相 試 験 が 開 始 され、 米 国 及 び 欧 州 連 合 (EU)においては、2011 年 9 月 に
「 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 (NVAF)に 伴 う 脳 卒 中 及 び 全 身 性 塞 栓 症 の 発 症 抑 制 」を 適 応 として 承 認 申
請 を 行 い、 米 国 においては 2012 年 12 月 、EU においては 2012 年 11 月 に 承 認 を 取 得 した。
日 本 では、 国 際 共 同 治 験 への 直 接 参 加 の 可 能 性 を 考 慮 し、2004 年 に 日 本 人 及 び 白 人 の 健 康 成 人
被 験 者 を 直 接 比 較 した 第 Ⅰ 相 試 験 ( 単 回 投 与 試 験 )をまず 米 国 で 実 施 した。さらに NVAF を 対 象 とし
た 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 に 加 え、 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )ならびに 臨 床 薬 理 試 験 ( 生 物
学 的 同 等 性 、 食 事 の 影 響 、 特 別 な 集 団 における 薬 物 動 態 、QT/QTc 評 価 試 験 、 薬 物 相 互 作 用 等 )
の 外 国 試 験 データ 等 を 臨 床 データパッケージとして、2011 年 12 月 21 日 に 製 造 販 売 承 認 申 請 を 行
い、2012 年 12 月 25 日 に「 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 における 虚 血 性 脳 卒 中 及 び 全 身 性 塞 栓 症 の
発 症 抑 制 」を 効 能 又 は 効 果 として、 承 認 を 取 得 した。
- 1 -

2. 製 品 の 治 療 学 的 ・ 製 剤 学 的 特 性
(1) 血 液 凝 固 活 性 化 第 X 因 子 (FXa)を 可 逆 的 に 阻 害 する 経 口 抗 凝 固 薬 である。(p.28 参 照 )
(2)FXa を 強 力 にかつ 選 択 的 に 阻 害 し、トロンビン 産 生 を 抑 制 することにより 直 接 的 な 抗 血 液 凝 固 作
用 及 び 間 接 的 な 抗 血 小 板 作 用 を 示 し、 抗 血 栓 作 用 を 発 揮 する。(p.29~38 参 照 )
(3) 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 を 対 象 とした 日 本 人 を 含 む 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 (ARISTOTLE:アリス
トテレス 試 験 )において、 有 効 性 ( 脳 卒 中 または 全 身 性 塞 栓 症 の 初 回 発 現 までの 期 間 、 全 死 亡 ま
での 期 間 ) 及 び 安 全 性 ( 出 血 性 イベント ※1 )の 双 方 で、 対 照 薬 に 対 する 優 越 性 が 示 され、サブグ
ループ 間 での 傾 向 に 差 は 認 められなかった。(p.12~14、19~22、24~26 参 照 )
(4) 副 作 用 の 概 要
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 を 対 象 とした 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 試 験 ( 日 本 人 335 例 を 含 む 総 投 薬 症 例
数 18,140 例 )において、9,088 例 に 本 剤 が 投 与 された。 副 作 用 が 報 告 された 症 例 は 9,088 例 中
2,524 例 (27.8%)であった。 主 な 副 作 用 は、 鼻 出 血 456 例 (5.0%)、 血 尿 234 例 (2.6%)、 挫 傷
151 例 (1.7%)、 血 腫 129 例 (1.4%)、 貧 血 103 例 (1.1%)であった。
日 本 人 335 例 中 160 例 に 本 剤 が 投 与 され、 副 作 用 が 報 告 された 症 例 は45 例 (28.1%)であった。
主 な 副 作 用 は、 鼻 出 血 11 例 (6.9%)、 皮 下 出 血 8 例 (5.0%)、 結 膜 出 血 4 例 (2.5%)、 挫 傷 3 例
(1.9%)、 皮 下 血 腫 3 例 (1.9%)、 便 潜 血 3 例 (1.9%)、 血 尿 3 例 (1.9%)であった。
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 を 対 象 とした 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 ( 総 症 例 218 例 )では、143 例 に 本 剤 が
投 与 された。 副 作 用 が 報 告 された 症 例 は 143 例 中 34 例 (23.8%)であった。 主 な 副 作 用 は、 鼻 出
血 5 例 (3.5%)、 尿 中 血 陽 性 3 例 (2.1%)であった。( 承 認 時 )
※2
重 大 な 副 作 用 として、 頭 蓋 内 出 血 ( 頻 度 不 明 )、 消 化 管 出 血 (0.7%)、 眼 球 内 出 血 (0.3%) 等
の 出 血 が 報 告 されている。(p.53~62 参 照 )
※1 出 血 性 イベント:ISTH 基 準 の 大 出 血
※2 国 際 共 同 臨 床 試 験 において 副 作 用 として 特 定 された 事 象 のうち、 海 外 においてのみ 認 められた 副 作 用 を 頻 度 不
明 として 記 載 した。
- 2 -

Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目
1. 販 売 名
(1) 和 名
エリキュース ® 錠 2.5mg
エリキュース ® 錠 5mg
(2) 洋 名
Eliquis ® tablets 2.5mg
Eliquis ® tablets 5mg
(3) 名 称 の 由 来
”Elegant”と”Liquid”の 合 成 語 として 命 名 され、”Equilibrium”( 平 衡 )の 意 味 を 含 む。
2. 一 般 名
(1) 和 名 ( 命 名 法 )
アピキサバン(JAN)
(2) 洋 名 ( 命 名 法 )
Apixaban(JAN)
apixaban(INN)
(3)ステム(stem)
-xaban: 抗 凝 固 剤 ( 血 液 凝 固 活 性 化 第 X 因 子 阻 害 剤 )
3. 構 造 式 又 は 示 性 式
4. 分 子 式 及 び 分 子 量
分 子 式 :C 25 H 25 N 5 O 4
分 子 量 :459.50
5. 化 学 名 ( 命 名 法 )
1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo
[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
- 3 -

6. 慣 用 名 、 別 名 、 略 号 、 記 号 番 号
開 発 番 号 :BMS-562247
7.CAS 登 録 番 号
503612-47-3
- 4 -

Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目
1. 物 理 化 学 的 性 質
(1) 外 観 ・ 性 状
白 色 ~ 微 黄 色 の 粉 末
(2) 溶 解 性
ジメチルスルホキシドにやや 溶 けにくく、エタノール(99.5)に 極 めて 溶 けにくく、 水 にほとんど 溶 け
ない。
(3) 吸 湿 性
吸 湿 性 はみられない。(25±0.5℃、 相 対 湿 度 4~95%RH)
(4) 融 点 ( 分 解 点 )、 沸 点 、 凝 固 点
融 点 :238~240℃( 高 温 顕 微 鏡 法 )
(5) 酸 塩 基 解 離 定 数
該 当 しない( 解 離 基 を 有 しない)
(6) 分 配 係 数
44.7〔log Po/w=1.65(1-オクタノール/ 緩 衝 液 、24±3℃、pH7.4)〕
(7)その 他 の 主 な 示 性 値
該 当 資 料 なし
2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性
試 験 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果
5℃ 二 重 のポリエチレン 袋 /ファイバードラム 36 ヵ 月
長 期 保 存 試 験
25℃/60%RH 二 重 のポリエチレン 袋 /ファイバードラム 36 ヵ 月
30℃/65%RH 二 重 のポリエチレン 袋 /ファイバードラム 36 ヵ 月
加 速 試 験 40℃/75%RH 二 重 のポリエチレン 袋 /ファイバードラム 6 ヵ 月
40℃/75%RH、 開 放 ポリエチレン 6 ヵ 月
い ず れ の 条 件 で も
変 化 を 認 めなかった。
苛 酷 試 験
-20℃ 二 重 のポリエチレン 袋 /ファイバードラム 3 ヵ 月
50℃ 二 重 のポリエチレン 袋 /ファイバードラム 3 ヵ 月
光 ( 曝 光 、 遮 光 ) シャーレ 4 日
a)
測 定 項 目 : 性 状 、 含 量 、 類 縁 物 質 、 水 分 、X 線 回 折
a) 光 安 定 性 試 験 ガイドラインに 従 う( 高 照 度 光 120 万 lx・hr 及 び 紫 外 線 A 200W・hr/m 2 )
3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法
赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 (ATR 法 )
液 体 クロマトグラフィー
4. 有 効 成 分 の 定 量 法
液 体 クロマトグラフィー
- 5 -

Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目
1. 剤 形
(1) 剤 形 の 区 別 、 規 格 及 び 性 状
製 剤 エリキュース 錠 2.5mg エリキュース 錠 5mg
性 状 黄 色 の 円 形 のフィルムコーティング 錠 桃 色 の 楕 円 形 のフィルムコーティング 錠
識 別 コード 893 894
外 観
直 径
長 径 9.7mm
直 径 6.0mm
長 径 ・ 短 径
短 径 5.2mm
厚 さ 2.7mm 3.8mm
重 さ 104mg 208mg
(2) 製 剤 の 物 性
該 当 しない
(3) 識 別 コード
「Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 、 規 格 及 び 性 状 」 参 照
(4)pH、 浸 透 圧 比 、 粘 度 、 比 重 、 無 菌 の 旨 及 び 安 定 な pH 域 等
該 当 しない
2. 製 剤 の 組 成
(1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量
エリキュース 錠 2.5mg:1 錠 中 アピキサバン 2.5mg を 含 有
エリキュース 錠 5mg:1 錠 中 アピキサバン 5mg を 含 有
(2) 添 加 物
エリキュース 錠 2.5mg: 無 水 乳 糖 、 結 晶 セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル 硫 酸 ナ
トリウム、ステアリン 酸 マグネシウム、ヒプロメロース、 乳 糖 水 和 物 、 酸 化 チタン、トリアセチン、 黄 色
三 二 酸 化 鉄
エリキュース 錠 5mg: 無 水 乳 糖 、 結 晶 セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル 硫 酸 ナトリ
ウム、ステアリン 酸 マグネシウム、ヒプロメロース、 乳 糖 水 和 物 、 酸 化 チタン、トリアセチン、 三 二 酸
化 鉄
(3)その 他
該 当 しない
3. 懸 濁 剤 、 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意
該 当 しない
- 6 -

4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性
試 験
長 期 保 存 試 験
苛
酷
試
験
加 速 試 験
温 度
保 存 条 件
( 温 度 / 湿 度 / 光 )
5℃/-/ 暗 所
25℃/60%RH/ 暗 所
30℃/75%RH/ 暗 所
40℃/75%RH/ 暗 所
50℃/-/ 暗 所
保 存 形 態 保 存 期 間 結 果
ブリスター 包 装
HDPE ボトル
ブリスター 包 装
HDPE ボトル
ブリスター 包 装
HDPE ボトル
ブリスター 包 装
HDPE ボトル
ブリスター 包 装
HDPE ボトル
36 ヵ 月
6 ヵ 月
湿 度 25℃/60%RH/ 暗 所 シャーレ 開 放 12 ヵ 月
温 湿 度 40℃/75%RH/ 暗 所 シャーレ 開 放 6 ヵ 月
光
25℃/-/ 蛍 光 灯 /
紫 外 線
36 ヵ 月 まで 安 定 であった。
水 分 のわずかな 増 加 及 び 硬 度 のわず
かな 減 少 が 認 められたが、その 他 の 試
験 項 目 については 開 始 時 から 36 ヵ 月
まで 変 化 は 認 められなかった。
36 ヵ 月 まで 安 定 であった。
2.5 mg 錠 では 硬 度 のわずかな 減 少 が、
5 mg 錠 では 水 分 のわずかな 増 加 が 認
められたが、その 他 の 試 験 項 目 につい
ては 開 始 時 から 36 ヵ 月 まで 変 化 は 認
められなかった。
36 ヵ 月 まで 安 定 であった。
水 分 のわずかな 増 加 が 認 められたが、
その 他 の 試 験 項 目 については 開 始 時
から 36 ヵ 月 まで 変 化 は 認 められなかっ
た。
36 ヵ 月 まで 安 定 であった。
水 分 の 増 加 が 認 められたが、その 他 の
試 験 項 目 については 開 始 時 から 36 ヵ
月 まで 変 化 は 認 められなかった。
36 ヵ 月 まで 安 定 であった。
水 分 のわずかな 増 加 が 認 められたが、
その 他 の 試 験 項 目 については 開 始 時
から 36 ヵ 月 まで 変 化 は 認 められなかっ
た。
6 ヵ 月 まで 安 定 であった。
水 分 のわずかな 増 加 並 びに 崩 壊 時 間
及 び 硬 度 のわずかな 減 少 が 認 められ
たが、その 他 の 試 験 項 目 については 開
始 時 から 6 ヵ 月 まで 変 化 は 認 められな
かった。
6 ヵ 月 まで 安 定 であった。
2.5 mg 錠 では 水 分 のわずかな 増 加 及
び 硬 度 のわずかな 減 少 が、5 mg 錠 で
は 崩 壊 時 間 及 び 硬 度 のわずかな 減 少
が 認 められたが、その 他 の 試 験 項 目 に
ついては 開 始 時 から 6 ヵ 月 まで 変 化 は
認 められなかった。
3 ヵ 月 3 ヵ 月 まで 安 定 であった。
12 ヵ 月 まで 安 定 であった。
水 分 のわずかな 増 加 並 びに 崩 壊 時 間
及 び 硬 度 の 低 下 が 認 められたが、その
他 の 試 験 項 目 については 開 始 時 から
12 ヵ 月 まで 変 化 は 認 められなかった。
6 ヵ 月 まで 安 定 であった。
水 分 の 増 加 並 びに 崩 壊 時 間 及 び 硬 度
の 減 少 が 認 められたが、その 他 の 試 験
項 目 については 開 始 時 から 6 ヵ 月 まで
変 化 は 認 められなかった。
シャーレ 開 放 6.25 日
a)
光 に 対 して 安 定 であった。
測 定 項 目 : 性 状 ( 色 、 形 状 )、 含 量 、 類 縁 物 質 、 水 分 、 溶 出 性 、 硬 度 、 崩 壊 性 、 微 生 物 限 度
ブリスター 包 装 :ポリ 塩 化 ビニル(PVC)/ポリ 塩 化 ビニリデン(PVDC) 片 面 アルミニウム 箔 、HDPE ボトル: 高 密 度 ポリエ
チレンボトル
a) 光 安 定 性 試 験 ガイドラインで 示 された 曝 光 量 に 相 当 する( 総 照 度 として 120 万 lx・hr 及 び 総 近 紫 外 放 射 エネルギー
として 200W・h/m 2 )
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5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性
該 当 しない
6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 )
該 当 しない
7. 溶 出 性
日 局 溶 出 試 験 法 パドル 法 による
8. 生 物 学 的 試 験 法
該 当 資 料 なし
9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法
赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 (ATR 法 )
10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法
・ 近 赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法
・ 液 体 クロマトグラフィー
11. 力 価
該 当 しない
12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物
該 当 しない
13. 治 療 上 注 意 が 必 要 な 容 器 に 関 する 情 報
該 当 しない
14.その 他
該 当 しない
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Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目
1. 効 能 又 は 効 果
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 における 虚 血 性 脳 卒 中 及 び 全 身 性 塞 栓 症 の 発 症 抑 制
【 解 説 】
本 剤 は、 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 (NVAF) 患 者 を 対 象 とした 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )
の 有 効 性 主 要 評 価 項 目 である 脳 卒 中 ( 虚 血 性 脳 卒 中 、 出 血 性 脳 卒 中 又 は 特 定 不 能 ) 及 び 全 身 性
塞 栓 症 の 発 症 抑 制 効 果 において、 対 照 薬 に 対 する 非 劣 性 が 示 された。また、 日 本 人 NVAF 患 者 を
対 象 とした 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 (ARISTOTLE-J 試 験 )の 有 効 性 評 価 項 目 である 脳 卒 中 、 全 身 性 塞 栓 症
の 発 現 、さらに、 心 筋 梗 塞 又 は 全 死 亡 の 発 現 において、 本 剤 ではいずれの 発 現 も 認 められなかった。
これらの 結 果 に 基 づき、 本 剤 の 効 能 又 は 効 果 を「 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 における 虚 血 性 脳 卒 中
及 び 全 身 性 塞 栓 症 の 発 症 抑 制 」と 設 定 した。
2. 用 法 及 び 用 量
通 常 、 成 人 にはアピキサバンとして 1 回 5mg を 1 日 2 回 経 口 投 与 する。
なお、 年 齢 、 体 重 、 腎 機 能 に 応 じて、アピキサバンとして 1 回 2.5mg 1 日 2 回 投 与 へ 減 量 する。
【 解 説 】
NVAF 患 者 を 対 象 とした 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )、 及 び 国 内 第 Ⅱ 相 試 験
(ARISTOTLE-J 試 験 )の 有 効 性 及 び 安 全 性 の 結 果 に 基 づき、 本 剤 の 用 法 及 び 用 量 を 設 定 した。
< 用 法 ・ 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >
次 の 基 準 の 2 つ 以 上 に 該 当 する 患 者 は、 出 血 のリスクが 高 く、 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれ
があるため、1 回 2.5mg 1 日 2 回 経 口 投 与 する。(「 臨 床 成 績 」の 項 参 照 )
・80 歳 以 上 (「 高 齢 者 への 投 与 」の 項 参 照 )
・ 体 重 60kg 以 下
・ 血 清 クレアチニン 1.5mg/dL 以 上
【 解 説 】
種 々の 臨 床 薬 理 的 検 討 から,アピキサバン 投 与 において 単 独 のリスク 因 子 による 投 与 量 の 調 整 の 必
要 性 は 確 認 されていない。しかし、いくつかのリスク 因 子 が 組 み 合 わされた 患 者 では、 他 の 心 房 細 動
患 者 と 比 較 して、 本 剤 の 血 中 濃 度 が 高 くなる 可 能 性 が 考 えられ、 特 に「 高 齢 」、「 低 体 重 」、「 腎 機 能
障 害 」のいずれかが 重 複 した 場 合 は、これらのリスク 因 子 を 単 独 で 有 する 場 合 と 比 較 して 本 質 的 に 出
血 のリスクが 高 く、 本 剤 の 薬 物 動 態 への 影 響 が 増 大 することが 予 想 される(「Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する
項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 ・ 測 定 法 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 」 参 照 )。NVAF 患 者 を 対 象
とした 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )では、 本 質 的 に 出 血 リスクが 高 いと 考 えられる 集 団
における 本 剤 の 血 中 濃 度 上 昇 リスクを 最 小 限 にするため、「80 歳 以 上 」、「 体 重 60kg 以 下 」、「 血 清 ク
レアチニン 1.5mg/dL 以 上 」のうち 2 つ 以 上 を 満 たす 患 者 に 対 しては、 無 作 為 化 割 付 時 に 本 剤 の 用
量 を 2.5mg 1 日 2 回 投 与 (BID)に 減 量 することとし、 試 験 期 間 を 通 して 同 用 量 を 継 続 した。その 結 果 、
本 剤 2.5mgBID の 有 効 性 は、5mgBID と 比 較 して 大 きな 違 いはみられなかった。また、2.5mgBID の 患
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者 数 は 少 ないものの、 対 照 薬 と 比 較 して 優 れた 有 効 性 及 び 安 全 性 が 示 されたことから、 前 述 の 減 量
規 定 は 妥 当 であると 考 えられた。
さらに、 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )の 日 本 人 部 分 集 団 における 有 効 性 主 要 評 価 項 目
及 び 安 全 性 に 関 する 評 価 項 目 の 結 果 は、 試 験 全 体 の 結 果 と 一 貫 した 傾 向 が 認 められたこと 等 から、
本 邦 においても 海 外 同 様 、 前 述 の 減 量 規 定 による 用 法 及 び 用 量 は 妥 当 であると 考 え、「 用 法 及 び 用
量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 」に 減 量 規 定 を 設 定 した。
3. 臨 床 成 績
(1) 臨 床 データパッケージ
評 価 資 料
試 験 区 分 試 験 No 対 象 方 法 概 要
第 I 相 試 験
臨 床 薬 理 試 験
CV185013 日 本 人 / 外 国 人 健
康 男 性
(32 例 )
二 重 盲 検 、4 期 4 処
置 、プラセボ 対 照 、
遂 次 、 用 量 漸 増 、ク
ロスオーバー
アピキサバン 2.5、10、25 及 び 50mg を
単 回 経 口 投 与 時 の 日 本 人 及 び 外 国 人
における 薬 物 動 態 、 安 全 性 及 び 忍 容 性
の 検 討
CV185046 日 本 人 健 康 男 性
(24 例 )
二 重 盲 検 、プラセボ
対 照 、 用 量 漸 増
アピキサバン 2.5、5 及 び 10mg を 1 日 2
回 7 日 間 反 復 経 口 投 与 時 の 日 本 人 に
おける 薬 物 動 態 、 安 全 性 及 び 忍 容 性 の
検 討
B0661019 外 国 人 健 康 男 女 非 盲 検 、2 期 2 処 置 、 アピキサバン 5mg を 単 回 経 口 投 与 時 の
(22 例 )
クロスオーバー 薬 物 動 態 に 及 ぼす 食 事 の 影 響 の 検 討
CV185002 外 国 人 健 康 男 女 二 重 盲 検 、プラセボ アピキサバン 10 及 び 25mg を 1 日 1 回
A (48 例 )
対 照
又 は 2.5、5、10 及 び 25mg を 1 日 2 回 7
日 間 反 復 経 口 投 与 時 の 安 全 性 及 び 忍
容 性 の 検 討
CV185006 外 国 人 健 康 男 性 非 盲 検
アピキサバン 20mg を 単 回 経 口 投 与 時 の
(10 例 )
絶 対 的 バイオアベイラビリティの 検 討
CV185007 外 国 人 健 康 男 女 非 盲 検 、4 群 4 期 4
アピキサバン 2.5mg を 単 回 経 口 投 与 時
(12 例 )
処 置 、クロスオーバ
の 薬 剤 局 所 送 達 による 薬 物 動 態 の 検 討
ー
CV185020 外 国 人 健 康 男 女 二 重 盲 検 、プラセボ アピキサバン 0.5、1.25、2.5、3.75 及 び
(40 例 )
対 照 、 逐 次 漸 増 5 mg を 単 回 静 脈 内 投 与 又 は 5mg を 単
回 経 口 投 与 し、アピキサバン 単 回 静 脈
内 投 与 時 の 安 全 性 及 び 忍 容 性 の 検 討
CV185058 中 国 人 健 康 男 女 二 重 盲 検 、プラセボ アピキサバン 10mg を 単 回 経 口 投 与 後 、
(18 例 )
対 照
10mg を 1 日 2 回 6 日 間 反 復 投 与 し、 中
国 人 における 薬 物 動 態 の 検 討
CV185074 外 国 人 健 康 男 女 非 盲 検 、2 期 2 剤 、ク アピキサバン 2.5mg を 12 時 間 毎 4 日 間
(14 例 )
ロスオーバー 反 復 投 与 時 の 薬 物 動 態 の 検 討
CV185018 外 国 人 健 康 男 女 / 非 盲 検 アピキサバン 10mg を 単 回 経 口 投 与 時 、
腎 機 能 低 下 者
腎 機 能 障 害 が 薬 物 動 態 に 及 ぼす 影 響
(8 例 /24 例 )
の 検 討
CV185022 外 国 人 健 康 男 女 非 盲 検 、2×2 要 因 試 アピキサバン 20mg を 単 回 経 口 投 与 時 、
(79 例 )
験
年 齢 及 び 性 別 が 薬 物 動 態 に 及 ぼす 影
響 の 検 討
CV185059 外 国 人 健 康 男 女 非 盲 検 、 並 行 群 間 アピキサバン 10mg を 単 回 経 口 投 与 時 、
(55 例 )
体 重 が 薬 物 動 態 に 及 ぼす 影 響 の 検 討
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CV185026 外 国 人 健 康 男 女
(20 例 )
非 盲 検 、1 投 与 順
序 、クロスオーバー
ケトコナゾール 反 復 併 用 下 、アピキサバ
ン 10mg を 単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 相 互
作 用 の 検 討
CV185032 外 国 人 健 康 男 女
(18 例 )
非 盲 検 、1 投 与 順 序 ジルチアゼム 反 復 併 用 下 、アピキサバ
ン 10mg を 単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 相 互
作 用 の 検 討
CV185045 外 国 人 健 康 男 女
(20 例 )
非 盲 検 、 逐 次 クロス
オーバー
リファンピシン 反 復 併 用 下 、アピキサバ
ン 5mg を 単 回 静 脈 内 投 与 又 は 10mg を
単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 相 互 作 用 の 検
討
CV185055 外 国 人 健 康 男 女
(20 例 )
非 盲 検 、4 処 置 4 期 、
4 投 与 順 序 、クロスオ
ーバー
エノキサパリン 単 回 併 用 下 、アピキサバ
ン 5mg を 単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 相 互
作 用 の 検 討
CV185025 外 国 人 健 康 男 女 /
肝 機 能 低 下 者
(16 例 /16 例 )
非 盲 検 、 多 施 設 共 同 アピキサバン 5mg を 単 回 経 口 投 与 時 、
肝 機 能 障 害 が 薬 物 動 態 に 及 ぼす 影 響
の 検 討
CV185054 外 国 人 健 康 男 女
(21 例 )
非 盲 検 、3 期 2 投 与
順 序
ナプロキセン 単 回 併 用 下 、アピキサバ
ン 10mg を 単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 相 互
作 用 の 検 討
第 Ⅱ 相 試 験 CV185067 日 本 人 NVAF 患 者 無 作 為 化 、 二 重 盲 検 アピキサバン 2.5 及 び 5mg を 1 日 2 回
(222 例 )
(ARISTOTLE-J 試
験 )
(アピキサバン)、 非
盲 検 (ワルファリン)
12 週 間 経 口 投 与 時 の 日 本 人 NVAF 患
者 における 安 全 性 及 び 有 効 性 に 関 する
ワルファリン( 用 量 調 整 )との 比 較
第 Ⅲ 相 試 験 CV185030 日 本 人 / 外 国 人
NVAF 患 者
(18,201 例 )
(ARISTOTLE 試 験 )
実 薬 対 照 (ワルファリ
ン)、 無 作 為 化 、 国 際
共 同 、 二 重 盲 検 、ダ
ブルダミー、 並 行 群
アピキサバン 5mg a) を 1 日 2 回 経 口 投 与
時 の NVAF 患 者 におけるワルファリン
( 用 量 調 整 )に 対 する 非 劣 性 の 検 証 ( 平
b)
均 1.7 年 投 与 )
間
CV185048 外 国 人 NVAF 患 者 無 作 為 化 、 国 際 共 ビタミン K 拮 抗 薬 無 効 あるいは 不 適 応
(5,598 例 ) 同 、 二 重 盲 検 、ダブ NVAF 患 者 におけるアピキサバン 5mg a)
(AVERROES 試 験 ) ルダミー、 並 行 群 間 を 1 日 2 回 経 口 投 与 時 のアスピリン(81
~324mg)に 対 する 優 越 性 の 検 証 ( 平 均
b)
59 週 投 与 )
NVAF: 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動
a) 出 血 リスクが 高 く、アピキサバンの 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある 被 験 者 は、アピキサバン 2.5mg を 1 日 2
回 経 口 投 与 とした。
b)イベント 試 験 のため、 投 与 期 間 は 平 均 値 を 示 した。
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(2) 臨 床 効 果
1) 第 Ⅲ 相 試 験 成 績
(ARISTOTLE 試 験 ) 1)
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 18,201 例 ( 日 本 人 336 例 を 含 む)を 対 象 に、アピキサバン 5mg1 日
2 回 (ただし、 年 齢 80 歳 以 上 、 体 重 60kg 以 下 、 血 清 クレアチニン 1.5mg/dL 以 上 の 3 項 目 のう
ち 2 項 目 以 上 を 満 たす 患 者 は 2.5mg1 日 2 回 )、または 対 照 薬 としてワルファリン(INR2.0~3.0
となるように 適 宜 調 節 )を 投 与 した 二 重 盲 検 群 間 比 較 試 験 を 実 施 し、 脳 卒 中 または 全 身 性 塞
栓 症 の 複 合 評 価 項 目 におけるワルファリンに 対 する 非 劣 性 の 検 証 を 主 要 目 的 とし、これが 満
たされた 場 合 は 優 越 性 の 検 証 が 行 われた( 事 前 に 規 定 した 閉 検 定 手 順 : 有 効 性 の 主 要 評 価
項 目 、 安 全 性 の 主 要 評 価 項 目 、 全 死 亡 における 優 越 性 )。 脳 卒 中 または 全 身 性 塞 栓 症 の 発
症 率 は、アピキサバン 群 1.27%/ 年 、ワルファリン 群 1.60%/ 年 であった。ワルファリンに 対 し
21%の 発 現 リスクの 抑 制 [ハザード 比 :0.79(95% 信 頼 区 間 :0.66~0.95)、Cox 比 例 ハザードモ
デル]が 認 められ、アピキサバンのワルファリンに 対 する 非 劣 性 が 検 証 された[ 非 劣 性 マージン
=1.38 及 び 有 意 水 準 0.025( 片 側 )]。さらに、アピキサバンのワルファリンに 対 する 優 越 性 が 示
された(p=0.0114)( 表 1)。 大 出 血 (ISTH 基 準 の 大 出 血 )の 発 現 率 は、アピキサバン 群 2.13%/
年 、ワルファリン 群 3.09%/ 年 であった。ワルファリンに 対 し 31%の 発 現 リスクの 抑 制 が 認 められ、
アピキサバンのワルファリンに 対 する 優 越 性 が 示 された[ハザード 比 :0.69(95% 信 頼 区 間 :
0.60~0.80)、Cox 比 例 ハザードモデル、p

表 1 有 効 性 評 価 ( 試 験 全 体 )〔 平 均 投 与 期 間 :アピキサバン 群 1.71 年 、ワルファリン 群 1.68 年 〕
脳 卒 中 / 全 身 性 塞
栓 症
虚 血 性 または 特 定
不 能 の 脳 卒 中
年 間 イベント 発 症 率 (イベント 発 症 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
ワルファリン 群
ハザード 比 、p 値
(95% 信 頼 区 間 )
1.27%/ 年 (212/9,120) 1.60%/ 年 (265/9,081) 0.79、p=0.0114(0.66、0.95)
0.97%/ 年 (162/9,120) 1.05%/ 年 (175/9,081) 0.92、p=0.4220(0.74、1.13)
出 血 性 脳 卒 中 0.24%/ 年 (40/9,120) 0.47%/ 年 (78/9,081) 0.51、p=0.0006(0.35、0.75)
全 身 性 塞 栓 症 0.09%/ 年 (15/9,120) 0.10%/ 年 (17/9,081) 0.87、p=0.7020(0.44、1.75)
心 筋 梗 塞 0.53%/ 年 (90/9,120) 0.61%/ 年 (102/9,081) 0.88、p=0.3720(0.66、1.17)
全 死 亡 3.52%/ 年 (603/9,120) 3.94%/ 年 (669/9,081) 0.89、p=0.0465(0.80、1.00)
心 血 管 死 1.80%/ 年 (308/9,120) 2.02%/ 年 (344/9,081) 0.89、- (0.76、1.04)
非 心 血 管 死 1.14%/ 年 (196/9,120) 1.22%/ 年 (208/9,081) 0.93、- (0.77、1.13)
死 因 不 明 0.58%/ 年 (99/9,120) 0.69%/ 年 (117/9,081) 0.84、- (0.64、1.09)
表 2 安 全 性 評 価 ( 試 験 全 体 )〔 平 均 投 与 期 間 :アピキサバン 群 1.71 年 、ワルファリン 群 1.68 年 〕
有 害 事 象 ( 試 験 全 体 )
有 害 事 象 等 発 現 率 ( 有 害 事 象 等 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
ワルファリン 群
全 有 害 事 象 81.5%(7,406/9,088) 83.1%(7,521/9,052)
因 果 関 係 を 否 定 できない 有 害 事 象 27.8%(2,524/9,088) 34.2%(3,092/9,052)
重 篤 な 有 害 事 象 35.0%(3,182/9,088) 36.5%(3,302/9,052)
出 血 に 関 連 した 有 害 事 象 25.2%(2,288/9,088) 32.7%(2,961/9,052)
有 害 事 象 による 中 止 7.6%(688/9,088) 8.4%(758/9,052)
死 亡 4.7%(429/9,088) 5.2%(468/9,052)
出 血 イベント( 試 験 全 体 )
年 間 イベント 発 現 率 (イベント 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
ハザード 比 、p 値
アピキサバン 群
ワルファリン 群
(95% 信 頼 区 間 )
大 出 血 (ISTH 基 準 ) 2.13%/ 年 (327/9,088) 3.09%/ 年 (462/9,052) 0.69、p

表 3 有 効 性 評 価 ( 日 本 人 部 分 集 団 )〔 平 均 投 与 期 間 :アピキサバン 群 2.00 年 、ワルファリン 群
1.75 年 〕
年 間 イベント 発 症 率 (イベント 発 症 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
ワルファリン 群
脳 卒 中 / 全 身 性 塞 栓 症 0.87%/ 年 (3/161) 1.67%/ 年 (6/175)
虚 血 性 または 特 定 不 能 の 脳 卒 中 0.87%/ 年 (3/161) 1.11%/ 年 (4/175)
出 血 性 脳 卒 中 0%/ 年 (0/161) 0.55%/ 年 (2/175)
全 身 性 塞 栓 症 0%/ 年 (0/161) 0%/ 年 (0/175)
全 死 亡 1.74%/ 年 (6/161) 3.02%/ 年 (11/175)
心 血 管 死 0.58%/ 年 (2/161) 0.55%/ 年 (2/175)
非 心 血 管 死 0.87%/ 年 (3/161) 1.65%/ 年 (6/175)
死 因 不 明 0.29%/ 年 (1/161) 0.82%/ 年 (3/175)
表 4 安 全 性 評 価 ( 日 本 人 部 分 集 団 )〔 平 均 投 与 期 間 :アピキサバン 群 2.00 年 、ワルファリン 群
1.75 年 〕
有 害 事 象 ( 日 本 人 部 分 集 団 )
有 害 事 象 等 発 現 率 ( 有 害 事 象 等 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
ワルファリン 群
全 有 害 事 象 96.3%(154/160) 96.6%(169/175)
因 果 関 係 を 否 定 できない 有 害 事 象 28.1%(45/160) 42.9%(75/175)
重 篤 な 有 害 事 象 31.9%(51/160) 34.3%(60/175)
出 血 に 関 連 した 有 害 事 象 38.1%(61/160) 51.4%(90/175)
有 害 事 象 による 中 止 10.6%(17/160) 17.7%(31/175)
死 亡 3.1%(5/160) 2.3%(4/175)
出 血 イベント( 日 本 人 部 分 集 団 )
年 間 イベント 発 現 率 (イベント 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
ハザード 比
アピキサバン 群
ワルファリン 群
(95% 信 頼 区 間 )
大 出 血 (ISTH 基 準 ) 1.26%/ 年 (4/160) 5.99%/ 年 (18/175) -
致 死 性 出 血 0.0%/ 年 (0/160) 0.65%/ 年 (2/175) -
頭 蓋 内 出 血 0.0%/ 年 (0/160) 1.97%/ 年 (6/175) -
消 化 管 出 血 0.63%/ 年 (2/160) 1.97%/ 年 (6/175) -
大 出 血 +CRNM 1.90%/ 年 (6/160) 7.86%/ 年 (23/175) -
全 出 血 20.95%/ 年 (51/160) 40.13%/ 年 (82/175) 0.60(0.42、0.85)
ISTH 基 準 : 国 際 血 栓 止 血 学 会 (International Society on Thrombosis and Haemostasis)による 出 血 基 準
CRNM: 臨 床 的 に 重 要 な 非 大 出 血
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(AVERROES 試 験 ) 2)
ワルファリン 不 適 応 の 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 (5,598 例 )を 対 象 に、アピキサバン(5mg1 日 2
回 :ただし、 年 齢 80 歳 以 上 、 体 重 60kg 以 下 、 血 清 クレアチニン1.5mg/dL 以 上 の3 項 目 のうち2
項 目 以 上 を 満 たす 患 者 は2.5mg1 日 2 回 )、または 対 照 薬 としてアスピリン(81~324mg/ 日 )を 投
与 した 二 重 盲 検 群 間 比 較 試 験 における 有 効 性 イベント( 脳 卒 中 または 全 身 性 塞 栓 症 )の 発 症
率 を 解 析 した 結 果 、 脳 卒 中 または 全 身 性 塞 栓 症 の 発 症 率 は、アピキサバン 群 1.62%/ 年 、アス
ピリン 群 3.63%/ 年 であった。アスピリンに 対 し55%の 抑 制 が 認 められ、アピキサバンのアスピリ
ンに 対 する 優 越 性 が 示 された[ハザード 比 :0.45(95% 信 頼 区 間 :0.32~0.62)、Cox 比 例 ハザ
ードモデル、p

2) 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 (ARISTOTLE-J 試 験 ) 3)
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 を 対 象 としてアピキサバン〔2.5mg1 日 2 回 ( 以 下 、2.5mg BID)、ある
いは5mg1 日 2 回 ( 以 下 、5mg BID)〕についてワルファリン(INR2.0~3.0となるように 適 宜 調 節 )
を 対 照 薬 として12 週 間 投 与 で 行 われた 部 分 盲 検 比 較 試 験 (ワルファリン 群 は 非 盲 検 、アピキサ
バン 群 の2 用 量 は 盲 検 下 )(222 例 )で、 安 全 性 主 要 評 価 項 目 である 大 出 血 (ISTH 基 準 ) 又 は 臨
床 的 に 重 要 な 非 大 出 血 の 複 合 評 価 項 目 の 発 現 率 を 解 析 したところ、アピキサバン2.5mg
BID1.4%(1/72 例 )、アピキサバン5mg BID1.4%(1/71 例 )で、ワルファリン5.3%(4/75 例 )と 比
較 して 本 剤 で 低 かった。なお、 全 ての 有 害 事 象 の 発 現 率 は 各 群 間 で 差 は 認 められなかった。
また、 有 効 性 に 関 して、 脳 卒 中 は、ワルファリン 群 で4.1%(3/74 例 )に 対 してアピキサバン 群 で
発 症 しなかった。 全 身 性 塞 栓 症 、 心 筋 梗 塞 、 全 死 亡 イベントに 関 しては、アピキサバン 群 、ワ
ルファリン 群 ともに 発 症 しなかった。
〔 社 内 資 料 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 におけるワルファリンを 対 照 とした 国 内 第 2 相 試 験 (ARISTOTLE-J 試 験 )〕
表 主 要 有 効 性 ・ 安 全 性 評 価 ( 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 )
脳 卒 中 / 全 身 性 塞
栓 症
脳 卒 中 / 全 身 性 塞
栓 症 / 全 死 亡
イベント 発 症 ( 現 ) 率 〔イベント 発 症 ( 現 ) 例 数 / 被 験 者 数 〕
アピキサバン 2.5mg 群 アピキサバン 5mg 群 ワルファリン 群
0.0%(0/74) 0.0%(0/74) 4.1%(3/74)
0.0%(0/74) 0.0%(0/74) 4.1%(3/74)
心 筋 梗 塞 / 全 死 亡 0.0%(0/74) 0.0%(0/74) 0.0%(0/74)
大 出 血 ( ISTH 基
準 )/CRNM
1.4%(1/72) 1.4%(1/71) 5.3%(4/75)
ISTH 基 準 : 国 際 血 栓 止 血 学 会 (International Society on Thrombosis and Haemostasis)による 出 血 基 準
CRNM: 臨 床 的 に 重 要 な 非 大 出 血
(3) 臨 床 薬 理 試 験 : 忍 容 性 試 験
< 単 回 投 与 試 験 > 4)
日 本 人 及 び 白 人 の 健 康 男 性 16 例 を 対 象 に、 本 剤 2.5、10、25 及 び 50mg 又 はプラセボを 単 回 経
口 投 与 した( 本 剤 は 逐 次 的 に 低 用 量 から 高 用 量 に 増 量 し、 各 投 与 間 には5 日 間 の 休 薬 期 間 を 設
定 し、4 用 量 を 全 て 投 与 )。 本 試 験 での 用 量 範 囲 において 本 剤 の 忍 容 性 は 良 好 であり、 最 大 耐
量 は 確 認 されなかった。
社 内 資 料 日 本 人 及 び 外 国 人 健 康 成 人 被 験 者 における 単 回 投 与 試 験
注 意 : 本 邦 において、 本 剤 の 承 認 されている 用 法 及 び 用 量 は「 通 常 、 成 人 にはアピキサバンとして1 回 5mgを1 日 2
回 経 口 投 与 する。なお、 必 要 に 応 じて、アピキサバンとして1 回 2.5mg 1 日 2 回 投 与 へ 減 量 する。」である。
< 反 復 投 与 試 験 > 5)
日 本 人 健 康 男 性 24 例 を 対 象 に、 本 剤 2.5、5 及 び 10mg 又 はプラセボを 1 日 2 回 7 日 間 空 腹 時
に 反 復 経 口 投 与 した。 本 試 験 での 用 量 範 囲 において 本 剤 の 忍 容 性 は 良 好 であった。
社 内 資 料 日 本 人 健 康 成 人 被 験 者 における 反 復 投 与 試 験
注 意 : 本 邦 において、 本 剤 の 承 認 されている 用 法 及 び 用 量 は「 通 常 、 成 人 にはアピキサバンとして1 回 5mgを1 日 2
回 経 口 投 与 する。なお、 必 要 に 応 じて、アピキサバンとして1 回 2.5mg 1 日 2 回 投 与 へ 減 量 する。」である。
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(4) 探 索 的 試 験 : 用 量 反 応 探 索 試 験
該 当 資 料 なし
【 解 説 】
心 房 細 動 を 対 象 とした 用 量 設 定 試 験 はイベントの 発 現 数 が 少 ないこと 等 から、 安 全 性 及 び 有 効
性 の 検 討 に 必 要 な 十 分 な 症 例 数 を 組 み 入 れる 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )に 参 加
することにより、 日 本 人 心 房 細 動 患 者 におけるワルファリンとの 有 効 性 及 び 安 全 性 の 比 較 、なら
びに 用 量 の 妥 当 性 の 検 証 が 可 能 であると 考 え、 当 該 試 験 に 参 加 した(「V. 治 療 に 関 する 項 目 3.
臨 床 成 績 (5) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 」 参 照 )。
また、 国 内 においては 心 房 細 動 患 者 を 対 象 とした 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 (ARISTOTLE-J 試 験 )を 計
画 ・ 実 施 した(「V. 治 療 に 関 する 項 目 3. 臨 床 成 績 (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応
試 験 」 参 照 )。
(5) 検 証 的 試 験
1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験
< 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 >(ARISTOTLE-J 試 験 ) 3)
日 本 人 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 (NVAF) 患 者 を 対 象 に、 本 剤 2 用 量 (2.5mg 又 は 5mg)を 1 日 2
回 、12 週 間 投 与 した。その 結 果 、 安 全 性 主 要 評 価 項 目 である 大 出 血 (ISTH 基 準 ) 又 は 臨 床 的
に 重 要 な 非 大 出 血 (CRNM)の 複 合 評 価 項 目 は、アピキサバン 2.5mg 群 1.4%(1/72 例 )、5mg
群 1.4%(1/71 例 )であり、ワルファリン 群 5.3%(4/75 例 )と 比 較 してアピキサバン 群 はいずれも
低 かった。なお、 全 ての 有 害 事 象 の 発 現 率 は、 各 投 与 群 間 で 差 は 認 められなかった。また、 有
効 性 ( 脳 卒 中 、 全 身 性 塞 栓 症 、 心 筋 梗 塞 又 は 全 死 亡 )に 関 しては、ワルファリン 群 では 4.1%
(3/74 例 )で 脳 卒 中 イベント(くも 膜 下 出 血 :1 例 、 虚 血 性 脳 卒 中 :2 例 )を 発 症 したが、アピキサ
バン 各 群 では 認 められなかった。
社 内 資 料 : 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 におけるワルファリンを 対 照 とした 国 内 第 2 相 試 験 (ARISTOTLE-J 試 験 )
試 験 デザイン
対 象
主 な 組 み 入
れ 基 準
試 験 方 法
主 要 評 価 項 目
副 次 評 価 項 目
多 施 設 共 同 無 作 為 化 実 薬 (ワルファリン) 対 照 部 分 二 重 盲 検 比 較 試 験
[ワルファリン 群 (PT-INR2.0~3.0 となるように 適 宜 調 節 )のみ 非 盲 検 ]
日 本 人 NVAF 患 者 222 例
・ 20 歳 以 上 の NVAF と 診 断 された 外 来 患 者 ( 性 別 は 問 わない)
・ 観 察 期 の 心 電 図 で 可 逆 的 な 原 因 によるものではない 心 房 細 動 が 認 められるか、 又 は 観 察
期 開 始 日 より 過 去 12ヵ 月 間 に 心 房 細 動 が2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけて2 回 以 上 認 められる
・ 脳 卒 中 リスク 因 子 [うっ 血 性 心 不 全 、 薬 物 治 療 を 必 要 とする 高 血 圧 症 、75 歳 以 上 、 糖 尿
病 、 脳 梗 塞 ( 一 過 性 脳 虚 血 発 作 を 含 む)の 既 往 ]のうち 1 つ 以 上 を 有 する
被 験 者 をアピキサバン 2.5mg 群 、5mg 群 、ワルファリン 群 に 1:1:1 に 割 りつけた。アピキサ
バン 2.5mg 群 は 本 剤 2.5mg を、5mg 群 は 本 剤 5mg を 1 日 2 回 朝 夕 食 後 に 12±2 時 間 の
間 隔 をあけて 12 週 間 投 与 した。ワルファリン 群 は、 適 正 な PT-INR が 得 られる 用 量 の 治 験
用 ワルファリン 錠 を 1 日 1 回 朝 食 後 に 12 週 間 投 与 した。
治 療 期 間 中 に 発 現 した 大 出 血 (ISTH 基 準 ) 又 は CRNM イベントの 複 合 評 価 項 目
・ 治 療 期 間 中 の 脳 卒 中 又 は 全 身 性 塞 栓 症 からなる 複 合 評 価 項 目
・ 治 療 期 間 中 の 脳 卒 中 、 全 身 性 塞 栓 症 又 は 全 死 亡 からなる 複 合 評 価 項 目
治 療 期 間 中 の 心 筋 梗 塞 又 は 全 死 亡 からなる 複 合 評 価 項 目
・ 治 療 期 間 中 に 発 現 した 全 出 血 イベント[ 大 出 血 (ISTH 基 準 )、CRNM 又 は 小 出 血 ]、 大
出 血 ならびに CRNM イベント 等
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結 果
・ 有 効 性 : 解 析 対 象 222 例
脳 卒 中 は、ワルファリン 群 で 4.1%(3/74 例 )に 発 症 し、アピキサバン 各 群 ( 各 74 例 )で
は 発 症 はなかった。また、 全 身 性 塞 栓 症 、 心 筋 梗 塞 、 全 死 亡 に 関 しては、アピキサバン
各 群 、ワルファリン 群 ともに 発 症 しなかった。
有 効 性 評 価
イベント 発 症 率 (イベント 発 症 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群 アピキサバン 群
ワルファリン 群
2.5mg
5mg
脳 卒 中 / 全 身 性 塞 栓 症 0.0%(0/74) 0.0%(0/74) 4.1%(3/74)
脳 卒 中 / 全 身 性 塞 栓 症 / 全 死 亡 0.0%(0/74) 0.0%(0/74) 4.1%(3/74)
心 筋 梗 塞 / 全 死 亡 0.0%(0/74) 0.0%(0/74) 0.0%(0/74)
・ 安 全 性 : 解 析 対 象 218 例
因 果 関 係 を 問 わない 有 害 事 象 の 発 現 率 に 差 は 認 められなかった。 因 果 関 係 を 否 定 で
きない 有 害 事 象 の 発 現 率 は、アピキサバン 群 と 比 較 してワルファリン 群 で 低 かった。 大
出 血 イベント(ISTH 基 準 )はアピキサバン 各 群 では 認 められなかったが、ワルファリン 群
では 1 例 に 認 められた。
有 害 事 象
有 害 事 象 発 現 率 ( 有 害 事 象 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
2.5mg
アピキサバン 群
5mg
ワルファリン 群
全 有 害 事 象 51.4%(37/72) 59.2%(42/71) 46.7%(35/75)
因 果 関 係 を 否 定 でき
ない 有 害 事 象
23.6%(17/72) 23.9%(17/71) 13.3%(10/75)
重 篤 な 有 害 事 象 1.4%(1/72) 7.0%(5/71) 5.3%(4/75)
出 血 に 関 連 した 有 害
事 象
12.5%(9/72) 23.9%(17/71) 17.3%(13/75)
有 害 事 象 による 中 止 5.6%(4/72) 5.6%(4/71) 5.3%(4/75)
死 亡 0.0%(0/72) 0.0%(0/71) 0.0%(0/75)
出 血 イベント
イベント 発 現 率 (イベント 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
2.5mg
アピキサバン 群
5mg
ワルファリン 群
大 出 血 ( ISTH 基 準 )
/CRNM
1.4%(1/72) 1.4%(1/71) 5.3%(4/75)
大 出 血 0.0%(0/72) 0.0%(0/71) 1.3%(1/75)
CRNM ※2 1.4%(1/72) 1.4%(1/71) 4.0%(3/75)
ISTH 基 準 : 国 際 血 栓 止 血 学 会 (International Society on Thrombosis and Haemostasis)による 出
血 基 準
CRNM: 臨 床 的 に 重 要 な 非 大 出 血
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2) 比 較 試 験
< 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 >(ARISTOTLE 試 験 ) 1)
主 要 目 的 : 脳 卒 中 のリスク 因 子 を 1 つ 以 上 有 する 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 (NVAF) 患 者 を 対 象 に、
脳 卒 中 ( 虚 血 性 、 出 血 性 又 は 特 定 不 能 ) 又 は 全 身 性 塞 栓 症 の 複 合 評 価 項 目 において、 本 剤
のワルファリン〔 国 際 標 準 比 (INR)の 目 標 範 囲 2.0~3.0〕に 対 する 非 劣 性 を 検 証 する。
本 治 験 は 国 際 共 同 治 験 であり、41 ヵ 国 の 医 療 機 関 1,053 施 設 で 実 施 された。
社 内 資 料 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 におけるワルファリンを 対 照 とした 国 際 共 同 第 3 相 試 験 (ARISTOTLE 試
験 )
試 験 デザイン
対 象
主 な 組 み 入 れ
基 準
試 験 方 法
主 要 評 価 項 目
主 な 副 次 評 価
項 目
国 際 多 施 設 共 同 無 作 為 化 実 薬 (ワルファリン) 対 照 二 重 盲 検 ダブルダミー 並 行 群 間 比 較 試 験
脳 卒 中 のリスク 因 子 を 1 つ 以 上 有 する NVAF 患 者 18,201 例
心 房 細 動 又 は 心 房 粗 動 の 他 、 以 下 に 示 す 脳 卒 中 のリスク 因 子 を 1 つ 以 上 有 する 18 歳 以 上
の 男 女
・75 歳 以 上
・ 脳 卒 中 、 一 過 性 脳 虚 血 発 作 、 全 身 性 塞 栓 症 のいずれかの 病 歴
・ 症 候 性 うっ 血 性 心 不 全 又 は 左 室 駆 出 率 40% 以 下 の 左 室 機 能 不 全
・ 糖 尿 病
・ 薬 物 治 療 を 要 する 高 血 圧
被 験 者 をアピキサバン 群 とワルファリン 群 に 1:1 に 割 り 付 けした。アピキサバン 群 は 本 剤
5mg を 1 日 2 回 、 平 均 約 89 週 間 経 口 投 与 した。ワルファリン 群 はワルファリン 2mg 錠
(INR の 目 標 範 囲 を 2.0~3.0 として 用 量 を 調 節 )を 平 均 約 88 週 間 経 口 投 与 した。
※ 年 齢 80 歳 以 上 、 体 重 60kg 以 下 、 血 清 クレアチニン 1.5mg/dL 以 上 の 3 項 目 のうち 2
項 目 以 上 を 満 たした 場 合 は 2.5mg を 1 日 2 回 経 口 投 与 。
・ 脳 卒 中 ( 虚 血 性 、 出 血 性 又 は 特 定 不 能 ) 又 は 全 身 性 塞 栓 症 の 初 発 までの 期 間
・ 国 際 血 栓 止 血 学 会 (ISTH) 基 準 による 大 出 血 の 初 発 までの 期 間
・ 以 下 の 項 目 の 初 発 までの 期 間
脳 卒 中 ( 出 血 性 、 虚 血 性 又 は 特 定 不 能 )
全 身 性 塞 栓 症
全 死 亡
脳 卒 中 ( 虚 血 性 、 出 血 性 又 は 特 定 不 能 )、 全 身 性 塞 栓 症 又 は 大 出 血 の 複 合 評 価 項 目
脳 卒 中 ( 虚 血 性 、 出 血 性 又 は 特 定 不 能 )、 全 身 性 塞 栓 症 又 は 全 死 亡 の 複 合 評 価 項 目
脳 卒 中 ( 虚 血 性 、 出 血 性 又 は 特 定 不 能 )、 全 身 性 塞 栓 症 、 大 出 血 又 は 全 死 亡 の 複 合 評 価 項 目
脳 卒 中 ( 虚 血 性 、 出 血 性 又 は 特 定 不 能 )、 全 身 性 塞 栓 症 、 心 筋 梗 塞 又 は 全 死 亡 の 複 合 評 価 項 目
ワルファリン 投 与 歴 がない 被 験 者 での 脳 卒 中 ( 虚 血 性 、 出 血 性 又 は 特 定 不 能 )、 全 身
性 塞 栓 症 又 は 大 出 血 の 複 合 評 価 項 目
・ 以 下 の 事 象 の 初 発 までの 期 間
大 出 血 (ISTH 基 準 ) 又 は 非 大 出 血 イベントの 複 合 事 象
全 ての 出 血 イベント
- 19 -

結 果
・ 有 効 性 ( 試 験 全 体 ): 解 析 対 象 18,201 例
アピキサバン 群 は、 脳 卒 中 ( 出 血 性 又 は 虚 血 性 ) 及 び 全 身 性 塞 栓 症 の 発 症 率 におい
てワルファリン 群 に 対 し 21%の 抑 制 が 認 められ、ワルファリン 群 に 対 する 非 劣 性 が 検 証
され〔 非 劣 性 マージン=1.38 及 び 有 意 水 準 0.025( 片 側 )〕、さらに 優 越 性 が 示 された
(p=0.0114)。また、 全 死 亡 の 発 現 率 においてもアピキサバン 群 はワルファリン 群 に 対 し
11%の 抑 制 が 認 められ、ワルファリン 群 にする 優 越 性 が 示 された(p=0.0465)。
有 効 性 評 価 ( 試 験 全 体 )
年 間 イベント 発 症 率
(イベント 発 症 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群 ワルファリン 群
脳 卒 中 / 全 身 性 塞 1.27%/ 年 1.60%/ 年
栓 症
(212/9,120) (265/9,081)
全 死 亡
3.52%/ 年 3.94%/ 年
(603/9,120) (669/9,081)
心 血 管 死
1.80%/ 年 2.02%/ 年
(308/9,120) (344/9,081)
非 心 血 管 死 1.14%/ 年 1.22%/ 年
(196/9,120) (208/9,081)
虚 血 性 又 は 特 定 不 0.97%/ 年 1.05%/ 年
能 の 脳 卒 中
(162/9,120) (175/9,081)
出 血 性 脳 卒 中 0.24%/ 年 0.47%/ 年
(40/9,120) (78/9,081)
全 身 性 塞 栓 症 0.09%/ 年 0.10%/ 年
(15/9,120) (17/9,081)
心 筋 梗 塞
0.53%/ 年 0.61%/ 年
(90/9,120) (102/9,081)
ハザード 比 、p 値
(95% 信 頼 区 間 )
0.79、p=0.0114
(0.66、0.95)
0.89、p=0.0465
(0.80、1.00)
0.89、-
(0.76、1.04)
0.93、-
(0.77、1.13)
0.92、-
(0.74、1.13)
0.51、p=0.0006
(0.35、0.75)
0.87、p=0.7020
(0.44、1.75)
0.88、p=0.3720
(0.66、1.17)
図 脳 卒 中 又 は 全 身 性 塞 栓 症 の Kaplan-Meier 曲 線 ( 試 験 全 体 )
- 20 -

・ 有 効 性 ( 日 本 人 部 分 集 団 ): 解 析 対 象 集 団 336 例
有 効 性 評 価 項 目 ( 日 本 人 部 分 集 団 )
年 間 イベント 発 症 率 (イベント 発 症 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
ワルファリン 群
脳 卒 中 / 全 身 性 塞
栓 症
0.87%/ 年 (3/161) 1.67%/ 年 (6/175)
全 死 亡 1.74%/ 年 (6/161) 3.02%/ 年 (11/175)
心 血 管 死 0.58%/ 年 (2/161) 0.55%/ 年 (2/175)
非 心 血 管 死 0.87%/ 年 (3/161) 1.65%/ 年 (6/175)
原 因 不 明 0.29%/ 年 (1/161) 0.82%/ 年 (3/175)
・ 安 全 性 ( 試 験 全 体 ): 解 析 対 象 18,140 例
アピキサバン 群 の 全 般 的 な 安 全 性 プロファイルはワルファリン 群 と 同 様 であった。
大 出 血 (ISTH 基 準 )の 発 現 率 において、アピキサバン 群 はワルファリン 群 に 対 し 31%
の 抑 制 が 認 められ、ワルファリン 群 に 対 する 優 越 性 が 示 された(p

・ 安 全 性 ( 日 本 人 部 分 集 団 ): 解 析 対 象 335 例
有 害 事 象 ( 日 本 人 部 分 集 団 )
有 害 事 象 等 発 現 率 ( 有 害 事 象 等 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
ワルファリン 群
全 有 害 事 象 96.3%(154/160) 96.6%(169/175)
因 果 関 係 を 否 定 できない
有 害 事 象
28.1%(45/160) 42.9%(75/175)
重 篤 な 有 害 事 象 31.9%(51/160) 34.3%(60/175)
出 血 に 関 連 した 有 害 事 象 38.1%(61/160) 51.4%(90/175)
有 害 事 象 による 中 止 10.6%(17/160) 17.7%(31/175)
死 亡 3.1%(5/160) 2.3%(4/175)
出 血 イベント( 日 本 人 部 分 集 団 )
年 間 イベント 発 現 率 (イベント 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
ワルファリン 群
大 出 血 (ISTH 基 準 ) 1.26%/ 年 (4/160) 5.99%/ 年 (18/175)
致 死 性 出 血 0.0%/ 年 (0/160) 0.65%/ 年 (2/175)
頭 蓋 内 出 血 0.0%/ 年 (0/160) 1.97%/ 年 (6/160)
消 化 管 出 血 0.63%/ 年 (2/160) 1.97%/ 年 (6/160)
ISTH 基 準 : 国 際 血 栓 止 血 学 会 (International Society on Thrombosis and Haemostasis)によ
る 出 血 基 準
< 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 >(AVERROES 試 験 ) 2)
主 要 目 的 : 脳 卒 中 のリスク 因 子 を 1 つ 以 上 有 し、ビタミン K 拮 抗 薬 (ワルファリン) 療 法 が 無 効 又
は 不 適 応 な 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 (NVAF) 患 者 を 対 象 に、 脳 卒 中 又 は 全 身 性 塞 栓 症 の 複 合
評 価 項 目 において 本 剤 のアスピリンに 対 する 優 越 性 を 検 証 する。
本 治 験 は 国 際 共 同 治 験 であり、36 ヵ 国 の 医 療 機 関 526 施 設 で 実 施 された。
社 内 資 料 ワルファリン 不 適 応 な 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 におけるアスピリンを 対 照 とした 国 際 共 同 第 3 相 試
験 (AVERROES 試 験 )
試 験 デザイン
対 象
主 な 組 み 入 れ
基 準
試 験 方 法
国 際 多 施 設 共 同 無 作 為 化 実 薬 (アスピリン) 対 照 二 重 盲 検 ダブルダミー 並 行 群 間 比 較 試 験
脳 卒 中 のリスク 因 子 を 1 つ 以 上 有 するワルファリン 不 適 応 な NVAF 患 者 5,598 例
発 作 性 、 持 続 性 又 は 永 続 性 心 房 細 動 が 確 認 され(スクリーニング 時 又 は 組 み 入 れ 前 6 ヵ 月
以 内 )、 脳 卒 中 のリスク 因 子 が 1 つ 以 上 認 められ、 組 み 入 れ 時 にビタミン K 拮 抗 薬 の 投 与 が
ない 50 歳 以 上 の 男 女 ( 妊 娠 可 能 な 女 性 を 含 む)
被 験 者 をアピキサバン 群 とアスピリン 群 に 1:1 に 割 り 付 けした。アピキサバン 群 は、 本 剤
5mg ※ を 1 日 2 回 、 平 均 約 59.5 週 間 経 口 投 与 した。アスピリン 群 は、アスピリンを 1 日 1
回 (81~324mg)、 平 均 約 59.1 週 間 経 口 投 与 した。
※ベースライン 時 に「80 歳 以 上 」、「 体 重 60kg 以 下 」、「 血 清 クレアチニン 1.5mg/dL 以 上 」
の 基 準 のうち 2 つ 以 上 を 満 たした 場 合 は 2.5mg を 1 日 2 回 経 口 投 与 。
- 22 -

主 要 評 価 項 目
副 次 評 価 項 目
結 果
・ 脳 卒 中 ( 虚 血 性 、 出 血 性 又 は 特 定 不 能 ) 又 は 全 身 性 塞 栓 症 の 初 発 までの 期 間
・ 大 出 血 の 初 発 までの 期 間
・ 脳 卒 中 ( 虚 血 性 、 出 血 性 又 は 特 定 不 能 )、 全 身 性 塞 栓 症 、 心 筋 梗 塞 又 は 血 管 死 の 初 発
までの 期 間
・ 以 下 のイベントの 初 発 までの 期 間
大 出 血 (ISTH 基 準 ) 又 は 臨 床 的 に 重 要 な 非 大 出 血
全 出 血
※1
・ 有 効 性 : 解 析 対 象 5,598 例
アピキサバン 群 は、 脳 卒 中 又 は 全 身 性 塞 栓 症 の 発 症 率 においてアスピリン 群 に 対 し
55%の 抑 制 が 認 められ、アスピリン 群 に 対 する 優 越 性 が 示 された(p

有 害 事 象
有 害 事 象 等 発 現 率 ( 有 害 事 象 等 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
アスピリン 群
全 有 害 事 象 65.5%
(1,833/2,798)
69.2%
(1,925/2,780)
因 果 関 係 を 否 定 できない
有 害 事 象
16.6%
(465/2,798)
重 篤 な 有 害 事 象 23.5%
(657/2,798)
出 血 に 関 連 した 有 害 事 象 10.0%
(281/2,798)
有 害 事 象 による 中 止 9.5%
(266/2,798)
死 亡 3.3%
(91/2,798)
出 血 イベント
年 間 イベント 発 現 率 又 はイベント 発 現 率
(イベント 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群 アスピリン 群
大 出 血 (ISTH 基 準 ) 1.41%/ 年 0.92%/ 年
(45/2,798) (29/2,780)
致 死 性 出 血
0.16%/ 年 0.16%/ 年
(5/2,798) (5/2,780)
16.7%
(464/2,780)
28.9%
(804/2,780)
9.3%
(259/2,780)
13.0%
(362/2,780)
4.1%
(115/2,780)
ハザード 比 、p 値
(95% 信 頼 区 間 )
1.54、p=0.0716
(0.96、2.45)
-
ISTH 基 準 : 国 際 血 栓 止 血 学 会 (International Society on Thrombosis and Haemostasis)による
出 血 基 準
※1 中 間 解 析 により、アピキサバンはアスピリンと 比 較 して 有 効 性 に 有 意 差 が 認 められ、 許 容
可 能 な 安 全 性 プロファイルも 認 められたことから、 本 試 験 は 早 期 に 有 効 中 止 となった。
※2 試 験 の 早 期 中 止 により 有 意 水 準 を 調 整 したため、 統 計 学 的 有 意 差 はなかった( 調 整 後 の
有 意 水 準 :0.00003)。また、 早 期 中 止 のため 死 亡 イベント 数 が 想 定 イベント 数 に 比 べて
少 なかったため、 統 計 学 的 有 意 差 は 示 されなかった。
3) 安 全 性 試 験
「V. 治 療 に 関 する 項 目 3. 臨 床 成 績 (5) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 」 参 照
【 解 説 】
2つの 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 、AVERROES 試 験 )は、 共 に 大 規 模 且 つイベ
ント 試 験 であったため、 治 験 薬 投 与 期 間 は 長 期 であった(ARISTOTLE 試 験 : 平 均 投 与 期 間 ;
約 1.7 年 、AVERROES 試 験 : 平 均 投 与 期 間 ; 約 1.1 年 )。
4) 患 者 ・ 病 態 別 試 験
該 当 資 料 なし
< 参 考 > 1)、2)
国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 、AVERROES 試 験 )における 部 分 集 団 解 析 において、
アピキサバンの 有 効 性 プロファイルを 部 分 集 団 で 検 討 したところ、アピキサバンの 有 効 性 プロ
ファイルは、ワルファリン(ARISTOTLE 試 験 )またはアスピリン(AVERROES 試 験 )と 比 較 して、
各 試 験 の 全 体 集 団 で 認 められたものと 差 はなかった。
- 24 -

表 脳 卒 中 または 全 身 性 塞 栓 症 に 対 する 層 別 解 析 ( 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 )
ワルファリンを 対 照 とした 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )
試 験 全 体 ( 全 症 例 )
日 本 人 部 分 集 団
年
齢
体
重
腎
機
能
65 歳 未 満
65~74 歳
75 歳 以 上
50kg 以 下
50kg 超
60kg 以 下
60kg 超
重 度 ま た
は 中 等 度
軽 度
正 常
年 間 イベント 発 症 率
(イベント 発 症 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
(n=9,120)
1.00%/ 年
(51/2,731)
1.25%/ 年
(82/3,539)
1.56%/ 年
(79/2,850)
2.75%/ 年
(12/274)
1.23%/ 年
(199/8,814)
2.01%/ 年
(34/1,018)
1.18%/ 年
(177/8,070)
2.11%/ 年
(54/1,502)
1.24%/ 年
(87/3,817)
0.99%/ 年
(70/3,761)
ワルファリン 群
(n=9,081)
0.86%/ 年
(44/2,740)
1.73%/ 年
(112/3,513)
2.19%/ 年
(109/2,828)
4.54%/ 年
(17/239)
1.53%/ 年
(247/8,812)
3.20%/ 年
(52/967)
1.42%/ 年
(212/8,084)
2.67%/ 年
(69/1,515)
1.69%/ 年
(116/3,770)
1.12%/ 年
(79/3,757)
ハザード 比
(95% 信 頼 区 間 )
1.16
(0.77、1.73)
0.72
(0.54、0.96)
0.71
(0.53、0.95)
-
-
0.63
(0.41、0.97)
0.83
(0.68、1.01)
0.79
(0.56、1.13)
0.74
(0.56、0.97)
0.88
(0.64、1.21)
年 間 イベント 発 症 率
(イベント 発 症 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
(n=161)
0.00%/ 年
(0/41)
1.41%/ 年
(2/67)
0.89%/ 年
(1/53)
0.00%/ 年
(0/14)
0.96%/ 年
(3/147)
0.00%/ 年
(0/58)
1.35%/ 年
(3/103)
0.00%/ 年
(0/41)
1.69%/ 年
(3/85)
0.00%/ 年
(0/35)
アスピリンを 対 照 とした 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (AVERROES 試 験 )
ワルファリン 群
(n=175)
0.00%/ 年
(0/44)
2.07%/ 年
(3/71)
2.47%/ 年
(3/60)
0.00%/ 年
(0/16)
1.84%/ 年
(6/159)
2.28%/ 年
(3/67)
1.32%/ 年
(3/108)
4.94%/ 年
(4/44)
0.93%/ 年
(2/101)
0.00%/ 年
(0/30)
年 間 イベント 発 症 率 (イベント 発 症 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群 (n=2,807)
アスピリン 群 (n=2,791)
ハザード 比 (95% 信 頼 区 間 )
年
齢
体
重
腎
機
能
65 歳 未 満 0.73%/ 年 (7/855) 1.93%/ 年 (19/865) 0.38(0.16、0.89)
65~74 歳 2.02%/ 年 (24/1,049) 2.78%/ 年 (29/938) 0.73(0.43、1.25)
75 歳 以 上 2.00%/ 年 (20/903) 6.00%/ 年 (65/988) 0.34(0.20、0.56)
60kg 以 下 3.88%/ 年 (18/459) 4.61%/ 年 (20/422) 0.84(0.44、1.58)
60kg 超 1.23%/ 年 (33/2,348) 3.48%/ 年 (93/2,367) 0.36(0.24、0.53)
重 度 ま た
は 中 等 度
2.25%/ 年 (13/545) 5.61%/ 年 (32/539) 0.40(0.21、0.76)
軽 度 1.83%/ 年 (22/1,074) 4.95%/ 年 (58/1,075) 0.37(0.23、0.61)
正 常 1.09%/ 年 (12/955) 1.48%/ 年 (16/923) 0.74(0.35、1.57)
- 25 -

表 大 出 血 (ISTH 基 準 )に 対 する 層 別 解 析 ( 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 )
ワルファリンを 対 照 とした 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )
試 験 全 体 ( 全 症 例 )
日 本 人 部 分 集 団
年
齢
体
重
腎
機
能
65 歳 未 満
65~74 歳
75 歳 以 上
50kg 以 下
50kg 超
60kg 以 下
60kg 超
重 度 ま た
は 中 等 度
軽 度
正 常
年 間 イベント 発 現 率
(イベント 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
(n=9,088)
1.17%/ 年
(56/2,723)
1.99%/ 年
(120/3,529)
3.33%/ 年
(151/2,836)
3.22%/ 年
(13/271)
2.11%/ 年
(313/8,785)
2.33%/ 年
(36/1,013)
2.11%/ 年
(290/8,043)
3.21%/ 年
(73/1,493)
2.45%/ 年
(157/3,807)
1.46%/ 年
(96/3,750)
ワルファリン 群
(n=9,052)
1.51%/ 年
(72/2,732)
2.82%/ 年
(166/3,501)
5.19%/ 年
(224/2,819)
3.77%/ 年
(13/239)
3.07%/ 年
(447/8,785)
4.28%/ 年
(62/965)
2.96%/ 年
(398/8,059)
6.44%/ 年
(142/1,512)
3.21%/ 年
(199/3,758)
1.84%/ 年
(119/3,746)
ハザード 比
(95% 信 頼 区 間 )
0.78
(0.55、1.11)
0.71
(0.56、0.89)
0.64
(0.52、0.79)
-
-
0.55
(0.36、0.83)
0.72
(0.62、0.83)
0.50
(0.38、0.67)
0.76
(0.62、0.94)
0.79
(0.61、1.04)
年 間 イベント 発 現 率
(イベント 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群
(n=160)
1.12%/ 年
(1/41)
0.79%/ 年
(1/66)
1.96%/ 年
(2/53)
3.51%/ 年
(1/14)
1.04%/ 年
(3/146)
1.88%/ 年
(2/58)
0.95%/ 年
(2/102)
1.21%/ 年
(1/41)
1.25%/ 年
(2/85)
1.33%/ 年
(1/34)
アスピリンを 対 照 とした 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (AVERROES 試 験 )
ワルファリン 群
(n=175)
2.31%/ 年
(2/44)
4.94%/ 年
(6/71)
10.82%/ 年
(10/60)
3.24%/ 年
(1/16)
6.30%/ 年
(17/159)
7.90%/ 年
(9/67)
4.82%/ 年
(9/108)
13.79%/ 年
(8/44)
4.16%/ 年
(8/101)
3.96%/ 年
(2/30)
年 間 イベント 発 現 率 (イベント 発 現 例 数 / 被 験 者 数 )
アピキサバン 群 (n=2,798)
アスピリン 群 (n=2,780)
ハザード 比 (95% 信 頼 区 間 )
年
齢
体
重
65 歳 未 満 0.81%/ 年 (8/855) 0.49%/ 年 (5/862) 1.67(0.55、5.11)
65~74 歳 0.90%/ 年 (11/1,044) 0.56%/ 年 (6/935) 1.61(0.60、4.36)
75 歳 以 上 2.65%/ 年 (26/899) 1.70%/ 年 (18/983) 1.57(0.86、2.86)
60kg 以 下 1.94%/ 年 (9/456) 0.91%/ 年 (4/420) 2.21(0.68、7.21)
60kg 超 1.32%/ 年 (36/2,342) 0.92%/ 年 (25/2,359) 1.44(0.86、2.40)
腎
機
能
重 度 ま た
は 中 等 度
3.54%/ 年 (20/544) 1.60%/ 年 (9/536) 2.21(1.01、4.86)
軽 度 0.98%/ 年 (12/1,068) 1.09%/ 年 (13/1,072) 0.90(0.41、1.98)
正 常 0.71%/ 年 (8/953) 0.36%/ 年 (4/919) 2.01(0.60、6.67)
〔 社 内 資 料 ワルファリン 不 適 応 な 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 におけるアスピリンを 対 照 とした 国 際 共 同 第 3 相 試 験
(AVERROES 試 験 )〕
〔 社 内 資 料 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 におけるワルファリンを 対 照 とした 国 際 共 同 第 3 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )〕
- 26 -

(6) 治 療 的 使 用
1) 使 用 成 績 調 査 ・ 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 )・ 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 )
該 当 資 料 なし
2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要
該 当 しない
- 27 -

Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目
1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群
ワルファリンカリウム、エノキサパリンナトリウム、フォンダパリヌクスナトリウム、ダビガトランエテキシラ
ートメタンスルホン 酸 塩 、エドキサバントシル 酸 塩 水 和 物 、リバーロキサバン
2. 薬 理 作 用
(1) 作 用 部 位 ・ 作 用 機 序
アピキサバンは、 血 液 凝 固 カスケードにおける 外 因 性 及 び 内 因 性 血 液 凝 固 経 路 の 合 流 点 である
第 Xa 因 子 (FXa)を 強 力 かつ 可 逆 的 に 直 接 阻 害 し、プロトロンビンからトロンビンへの 変 換 を 抑 制
することによってトロンビン 産 生 を 減 少 させ、 直 接 的 な 抗 血 液 凝 固 作 用 及 び 間 接 的 な 抗 血 小 板
作 用 を 示 し、 抗 血 栓 作 用 を 発 揮 する。
図 アピキサバンの 作 用 機 序
矢 坂 正 弘 : 医 薬 ジャーナル 47:106, 2011[L20120410122]より 作 成
- 28 -

(2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績
1)FXa に 対 する 阻 害 作 用
アピキサバンの 各 種 ヒトプロテアーゼに 対 する 親 和 性 、ヒト FXa の 生 理 的 基 質 であるプロトロン
ビンに 対 する 阻 害 能 、 動 物 種 由 来 FXa に 対 する 阻 害 作 用 を 検 討 した。
1ヒト 酵 素 に 対 する 親 和 性 (in vitro) 6)、7)
アピキサバンは、ヒト FXa の 活 性 部 位 に 対 する 強 力 且 つ 直 接 的 な 阻 害 作 用 を 示 し、 阻 害 定
数 (K i ) 値 は 25℃で 0.08nmol/L であり、 他 のヒトプロテアーゼと 比 較 して FXa に 対 する 高 い
選 択 性 を 示 した。また、 酵 素 反 応 速 度 論 的 な 解 析 の 結 果 、アピキサバンの FXa 阻 害 作 用
は 急 速 に 発 現 し( 結 合 速 度 定 数 :12μmol/L -1 s -1 )、 可 逆 的 である( 解 離 速 度 定 数 :
0.0034s -1 )ことが 明 らかになった。
表 各 種 ヒトプロテアーゼ 阻 害 作 用 における Ki 値 (25℃)
酵 素
Ki(nmol/L)
FXa 0.08
活 性 化 プロテイン C >37,600
カテプシン B >25,000
カテプシン D >25,000
カテプシン G >25,000
カテプシン L >25,000
補 体 因 子 I IC 50 >30,000
キマーゼ >25,000
キモトリプシン 3,500
FIXa >15,000
FVIIa >15,000
FXIa >12,000
MT-SP1 マトリプターゼ >25,000
好 中 球 エラスターゼ 24,000
血 漿 カリクレイン 3,700
プラスミン >25,400
トロンビン 3,100
組 織 カリクレイン-1 >30,000
組 織 プラスミノーゲン 活 性 化 因 子 >40,000
トリプシン >20,000
ウロキナーゼ >13,000
IC 50 :50% 阻 害 濃 度
【 方 法 】 阻 害 薬 の 存 在 下 又 は 非 存 在 下 で、 合 成 基 質 を 含 有 する 緩 衝 液 に 酵 素 を 添 加 することで 反 応 を 開 始
させた。 合 成 基 質 の 分 解 に 伴 う 吸 光 度 又 は 蛍 光 光 度 の 変 化 から 酵 素 活 性 を 測 定 し、 複 数 濃 度 のアピ
キサバンによるヒト FXa 及 び 各 種 ヒトプロテアーゼの 阻 害 活 性 を 観 察 し、Ki 値 を 算 出 した。また、 急 速
混 合 ストップドフロー 法 を 用 い、 反 応 速 度 を 経 時 的 に 検 討 し、アピキサバンの 結 合 速 度 定 数 を 算 出 し
た。さらに、 予 め 調 製 した FXa とアピキサバンの 複 合 体 を 基 質 中 で 100 倍 希 釈 することで 解 離 速 度 定
数 を 求 めた。
Ki=IC 50 /(1+S/Km) S: 基 質 濃 度 、Km: 基 質 のミカエリス 定 数
2プロトロンビナーゼ 活 性 の 阻 害 (in vitro) 6)
アピキサバンは、プロトロンビナーゼ 複 合 体 において、プロトロンビンに 対 する FXa 活 性 を
非 競 合 的 に 阻 害 し、K i 値 は 25℃で 0.63nmol/L、37℃で 0.62nmol/L であった。
【 方 法 】リン 脂 質 小 胞 の 膜 表 面 に FXa、FVa、カルシウムイオン 及 びリン 脂 質 からなるプロトロンビナーゼ 複 合
体 を 作 成 した。25℃ 又 は 37℃の 条 件 において、FVa、カルシウムイオン 及 びトロンビン 合 成 基 質 をイン
キュベーションし、FXa 及 びプロトロンビナーゼを 添 加 することによって 反 応 を 開 始 した。トロンビン 合 成
基 質 の 分 解 を 各 濃 度 triplicate で 測 定 することでプロトロンビナーゼ 活 性 を 測 定 し、アピキサバンの 阻
害 作 用 (Ki 値 )を 検 討 した。
- 29 -

3 動 物 種 由 来 の FXa に 対 する 親 和 性 (in vitro) 8)
アピキサバンは、ラット、ウサギ 及 びイヌ 由 来 の FXa を 直 接 阻 害 し、K i 値 はそれぞれ 1.4、
0.16 及 び 1.8nmol/L であった。
【 方 法 】 各 動 物 種 血 漿 から FX を 分 離 し、ラッセルクサリヘビの 蛇 毒 で 活 性 化 後 、 精 製 した FXa を 用 いた。FXa、
アピキサバン 及 び 合 成 基 質 を 緩 衝 液 中 で 混 和 後 、 合 成 基 質 から 発 色 基 遊 離 による 吸 光 度 変 化 を 各
濃 度 triplicate で 測 定 して 各 動 物 由 来 の FXa に 対 するアピキサバンの Ki 値 を 測 定 した。
2) 血 液 凝 固 系 に 対 する 作 用
ヒト 血 漿 を 用 い、アピキサバンのトロンビン 産 生 及 び 血 液 凝 固 への 作 用 を 検 討 した。
1トロンビン 産 生 に 対 する 作 用 (in vitro) 6)
アピキサバンは、ヒト 乏 血 小 板 血 漿 における 組 織 因 子 誘 発 性 トロンビン 産 生 を 濃 度 依 存 的
に 抑 制 し、アピキサバンの 50nmol/L ではトロンビン 産 生 速 度 が 約 50% 抑 制 され、
100nmol/L ではトロンビン 産 生 の 最 大 値 が 約 50% 抑 制 された。
図 ヒト 乏 血 小 板 血 漿 における 組 織 因 子 誘 発 性 トロンビン 産 生 に 対 する 作 用
【 方 法 】アピキサバン 存 在 下 又 は 非 存 在 下 のヒト 乏 血 小 板 血 漿 に 組 織 因 子 を 加 えてトロンビン 産 生 を 誘 発 し
た。 組 織 因 子 誘 発 性 トロンビン 産 生 に 対 するアピキサバンの 阻 害 能 を、トロンボグラム 法 9) を 用 いて 評
価 した。 実 験 は 各 濃 度 quadruplicate で 測 定 した。
- 30 -

2 血 液 凝 固 パラメータへの 影 響 (in vitro) 10)
プロトロンビン 時 間 国 際 標 準 比 (PT-INR)、 活 性 化 部 分 トロンボプラスチン 時 間 (aPTT) 及
び HEPTEST ® 試 験 の 凝 固 時 間 が 2 倍 に 延 長 する 血 漿 中 アピキサバン 濃 度 は、それぞれ
1.9、7.6 及 び 0.19μmol/L であった。 一 方 、20μmol/L までの 血 漿 中 アピキサバン 濃 度 で
は、トロンビン 時 間 の 延 長 は 認 められなかった。
【 方 法 】 健 康 被 験 者 から 得 た 血 漿 にアピキサバンを 加 え、プロトロンビン 時 間 、aPTT 及 び HEPTEST R 試 験 の 凝
固 時 間 を、それぞれの 分 析 キットを 用 いて 測 定 した。 得 られたプロトロンビン 時 間 より 国 際 標 準 比 を 算 出
した。また、プールしたヒト 血 漿 にアピキサバンを 加 え、トロンビン 時 間 を 測 定 した。
3) 血 小 板 凝 集 に 対 する 作 用
ヒト 血 小 板 凝 集 に 対 するアピキサバンの 作 用 を 検 討 した。
1 組 織 因 子 誘 発 性 ヒト 血 小 板 凝 集 の 抑 制 (in vitro) 11)
アピキサバンは、 組 織 因 子 誘 発 性 の 血 液 凝 固 経 路 に 由 来 するトロンビンによる 血 小 板 凝
集 を 濃 度 依 存 的 に 抑 制 し、IC 50 は 3.5nmol/L であった。 一 方 、 直 接 的 な 凝 集 惹 起 剤 である
アデノシン 二 リン 酸 、α-トロンビン、トロンビン 受 容 体 活 性 化 ペプチド(SFLLRN-NH 2 ) 及 び
コラーゲンによる 血 小 板 凝 集 に 対 して、アピキサバンの 作 用 は 認 められなかった。
図 組 織 因 子 誘 発 性 ヒト 血 小 板 凝 集 に 対 する 作 用
【 方 法 】ヒト 多 血 小 板 血 漿 に、アピキサバンの 存 在 下 又 は 非 存 在 下 に 組 織 因 子 を 添 加 して、 外 因 性 凝 固 経 路
から 生 成 されるトロンビンによる 血 小 板 凝 集 を 測 定 した。また、ヒトの 多 血 小 板 血 漿 を 用 い、アピキサバ
ンの 存 在 下 又 は 非 存 在 下 にアデノシン 二 リン 酸 、α‐トロンビン、SFLLRN‐NH 2 及 びコラーゲンを 添 加
して、これらにより 惹 起 される 血 小 板 凝 集 に 対 する 影 響 を 検 討 した。
- 31 -

4) 血 栓 及 び 出 血 モデルにおける 作 用
各 動 物 種 の 血 栓 及 び 出 血 モデルを 用 いて、 血 栓 形 成 への 影 響 を 検 討 した。アピキサバンは、
止 血 能 を 維 持 した 用 量 で 用 量 依 存 的 な 抗 血 栓 作 用 を 示 し、これらの 試 験 での 血 漿 中 アピキサ
バン 濃 度 を 測 定 した 結 果 、 血 栓 形 成 に 対 する IC 50 は 0.1~7.57μmol/L であった。
1 糖 尿 病 / 肥 満 (db/db)マウスにおける 血 栓 バイオマーカーの 発 現 に 対 する 作 用 (マウス) 12)
アピキサバンを 1 日 2 回 に 分 けて 投 与 することにより、1 日 1 回 の 投 与 と 比 べより 効 果 的 に、
db/db マウスにおけるトロンビン-アンチトロンビンⅢ 複 合 体 (T-AT) 及 び 可 溶 性 CD40 リガ
ンド(sCD40L)の 血 漿 中 濃 度 を 低 下 させ、 野 生 型 C57BL/6 マウスと 同 等 レベルまで 正 常 化
させた。
【 方 法 】 試 験 開 始 時 の 血 漿 中 グルコース 濃 度 が 250±50mg/dL の 範 囲 にある 雄 性 db/db マウスを 用 いた。アピ
キサバンの 5、50mg/kg の 用 量 を 1 日 2 回 、 又 は 10、100mg/kg の 用 量 を 1 日 1 回 、 対 照 群 には 溶 媒
をいずれも 3 日 間 経 口 投 与 した 後 、 採 血 を 行 い、 酵 素 免 疫 測 定 法 により 血 漿 中 T-AT 及 び sCD40L 濃
度 を 測 定 した。また、 比 較 のため 正 常 マウスとして 野 生 型 C57BL/6 マウスのデータも 取 得 した。
2 血 栓 及 び 出 血 モデルにおける 作 用 (ラット) 13)
血 栓 重 量 を50% 抑 制 するアピキサバンの 血 漿 中 濃 度 (IC 50 )は、 動 静 脈 シャント 血 栓 、 組 織
因 子 誘 発 うっ 滞 性 静 脈 血 栓 、 塩 化 鉄 誘 発 大 静 脈 血 栓 及 び 塩 化 鉄 誘 発 頚 動 脈 血 栓 モデル
でそれぞれ 5.71、7.57、1.84 及 び 3.23μmol/L であった( 表 1)。また、 表 皮 、 腎 皮 質 及 び
腸 間 膜 の 出 血 モデルにおいて、アピキサバン 3mg/kg/ 時 では 出 血 時 間 を 溶 媒 対 照 の 1.9
~3.0 倍 に 延 長 させ、1mg/kg/ 時 では 腸 間 膜 出 血 時 間 の 延 長 を 示 したものの、 表 皮 出 血 時
間 及 び 腎 皮 質 出 血 時 間 の 延 長 はみられず、0.1 及 び 0.3mg/kg/ 時 ではいずれのモデルに
おいても 出 血 時 間 の 延 長 は 認 められなかった( 表 2)。アピキサバンは、 出 血 時 間 に 延 長 を
来 さない 用 量 範 囲 で 抗 血 栓 作 用 を 示 した。
表 1 各 種 血 栓 モデルにおける 効 力
モデル
動 静 脈 シャント 血 栓
モデル
組 織 因 子 誘 発 うっ 滞 性
静 脈 血 栓 モデル
塩 化 鉄 誘 発 大 静 脈
血 栓 モデル
塩 化 鉄 誘 発 頚 動 脈
血 栓 モデル
アピキサバン
0.1 mg/kg/ 時
測 定 せず
測 定 せず
抑 制 率 (%) ※1
アピキサバン アピキサバン
0.3 mg/kg/ 時 1 mg/kg/ 時
アピキサバン
3 mg/kg/ 時
16.3±2.4 * 42.7±1.2 * 78.1±2.4 *
13.7±3.7 * 39.2±2.9 * 61.4±2.0 *
12.1±13.0 47.5±8.4 * 68.9±6.4 * 90.3±2.0 *
11.8±13.3 47.4±7.3 * 58.1±7.1 * 61.9±4.4 *
ID 50
(mg/kg/ 時 ) ※2
1.20
(1.05~1.38)
1.55
(1.27~1.90)
0.39
(0.18~0.85)
0.72
(0.22~2.33)
ID 50 :50% 阻 害 用 量 、IC 50 :50% 阻 害 濃 度 、※1: 平 均 値 ±SEM、※2: 平 均 値 (95% 信 頼 区 間 )、
*:p

表 2 出 血 時 間 への 影 響
※
溶 媒 対 照 との 比
アピキサバンの 用 量 表 皮 出 血 時 間 腎 皮 質 出 血 時 間 腸 管 膜 出 血 時 間
0.1mg/kg/ 時 1.18±0.16 1.25±0.10 1.34±0.25
0.3 mg/kg/ 時 0.89±0.09 1.23±0.06 1.62±0.25
1 mg/kg/ 時 1.03±0.18 1.34±0.12 2.43±0.48 *
3 mg/kg/ 時 1.92±0.53 * 2.13±0.17 * 2.98±0.58 *
※: 平 均 値 ±SEM、*:p

図 2 電 気 刺 激 頚 動 脈 血 栓 モデルにおける 頚 動 脈 血 流 量 低 下 に 対 する 作 用
図 3 絹 糸 誘 発 大 静 脈 血 栓 モデルにおける 抗 血 栓 作 用 ( 治 療 効 果 の 検 討 )
【 方 法 】 麻 酔 下 の 雄 性 NZW ウサギ(13 週 齢 、2~4kg)を 用 いた。
抗 血 栓 作 用 については、 以 下 のモデルにおいて 評 価 した。 動 静 脈 シャント 血 栓 モデル:8cm の 絹 糸 を
含 む 動 静 脈 シャントデバイスを 大 腿 動 脈 と 大 腿 静 脈 間 に 接 続 し、40 分 間 の 血 液 灌 流 後 に 絹 糸 に 付
着 した 血 栓 の 重 量 を 測 定 した。 電 気 刺 激 頚 動 脈 血 栓 モデル: 頚 動 脈 に 電 磁 血 流 計 プローブ 及 び 双
極 型 フック 電 極 を 装 着 し、 電 気 刺 激 (4mA、3 分 間 ) 後 の 閉 塞 性 血 栓 の 形 成 を 血 流 量 のモニタリングに
より 観 察 した。90 分 の 観 察 の 後 、 血 栓 を 摘 出 して 重 量 を 測 定 した。 絹 糸 誘 発 大 静 脈 血 栓 モデル: 銅 線
の 先 に 取 り 付 けた 絹 糸 を、 大 腿 静 脈 を 介 して 腹 部 大 静 脈 に 留 置 し、 絹 糸 に 付 着 した 血 栓 の 重 量 を 測
定 した。 血 栓 形 成 の 抑 制 作 用 の 検 討 では、 薬 物 を 絹 糸 留 置 1 時 間 前 より 静 脈 内 持 続 投 与 し、 絹 糸 留
置 90 分 後 の 血 栓 重 量 に 対 する 効 果 を 検 討 した。 血 栓 の 治 療 効 果 の 検 討 では、 絹 糸 留 置 30 分 後 から
薬 物 を 投 与 し、その 2 時 間 後 の 血 栓 重 量 に 対 する 効 果 を 検 討 した。
出 血 への 影 響 については、 表 皮 出 血 のモデルを 用 い 出 血 時 間 を 評 価 した。すなわち 後 肢 の 爪 上 皮
の 先 端 を 切 断 し、 止 血 するまでの 時 間 を 測 定 した。
- 34 -

4 血 栓 及 び 出 血 モデルにおける 作 用 (イヌ) 15)
アピキサバンは、 動 静 脈 シャント 血 栓 モデルにおける 血 栓 形 成 抑 制 の IC 50 は 3.3μmol/L
であり、 電 気 刺 激 大 腿 動 脈 血 栓 モデルにおいて 開 存 時 間 を 2 倍 に 延 長 する 濃 度 は 1.2μ
mol/L であった( 図 )。また、これら 両 モデルで 抗 血 栓 作 用 が 認 められた 血 漿 中 アピキサバ
ン 濃 度 において、 凝 固 及 び 出 血 時 間 は 軽 度 の 延 長 しかみられなかった( 表 )。
図 血 栓 モデルにおける 濃 度 依 存 的 な 抗 血 栓 作 用
表 血 漿 中 濃 度 及 び 血 液 凝 固 への 影 響
用 量
(mg/kg+mg/kg/ 時 ) a
血 漿 中 アピキサバン 濃 度
(μmol/L)
投 与 前 との 比 較
PT aPTT 出 血 時 間
溶 媒 測 定 せず 1.0±0.01 1.1±0.02 1.1±0.13
0.14+0.014 0.71±0.07 1.2±0.02 * 1.2±0.07 * 1.2±0.23
0.28+0.028 1.51±0.11 1.3±0.03 * 1.2±0.04 * 1.2±0.21
0.56+0.056 3.54±0.20 1.6±0.05 * 1.2±0.01 * 1.2±0.16
1.12+0.112 7.61±0.30 2.0±0.04 * 1.5±0.05 * 1.8±0.41
2.24+0.224 15.32±1.82 2.4±0.12 * 1.6±0.1 * 1.7±0.30
4.48+0.448 31.6±1.26 3.5±0.14 * 2.3±0.08 * 5.2±1.38 *
平 均 値 ±SEM、n=6~14、 * p

Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目
1. 血 中 濃 度 の 推 移 ・ 測 定 法
(1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度
該 当 資 料 なし
4)
(2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間
日 本 人 健 康 成 人 12 例 に、アピキサバン 2.5 及 び 10 mg を 空 腹 時 に 単 回 経 口 投 与 したときの 最
高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間 (T max )は 投 与 後 3~3.5 時 間 であった(「VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1.
血 中 濃 度 の 推 移 ・ 測 定 法 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 」 参 照 )。
(3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度
いずれの 試 験 も、 液 体 クロマトグラフィー/タンデム 質 量 分 析 法 (LC-MS/MS)を 用 いて、 血 漿 中
アピキサバンの 分 析 を 実 施 した。
1 単 回 投 与 (CV185013) 4)
日 本 人 健 康 成 人 男 性 (12 例 )に、アピキサバン 2.5 及 び 10 mg を 空 腹 時 に 単 回 経 口 投 与 し
たときの 血 漿 中 濃 度 推 移 及 び 薬 物 動 態 パラメータを 以 下 に 示 す。 単 回 経 口 投 与 後 、 日 本 人
における T max は 投 与 後 3~3.5 時 間 であり、 消 失 半 減 期 (T 1/2 )は 6~8 時 間 であった。
図 単 回 経 口 投 与 時 の 血 漿 中 濃 度 推 移
表 単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 動 態 パラメータ
投 与 量 C a max (ng/mL) AUC a 0-∞ (ng・h/mL) T b max (h) T c 1/2 (h) CLR c (L/h) %UR c
2.5mg(n=12) 52.5(16) 466(17) * 3.50(1.5,6.0) 6.12(1.21) * 1.11(0.31) 19.56(6.19)
10 mg(n=12) 175.7(22) 1,628(18) 3.00(1.0,6.0) 8.11(4.18) 1.15(0.33) 18.46(5.60)
* n=10 a 幾 何 平 均 値 ( 変 動 係 数 %)、b 中 央 値 ( 最 小 値 、 最 大 値 )、c 算 術 平 均 値 ( 標 準 偏 差 )、
C max : 最 高 血 漿 中 濃 度 、AUC 0-∞ : 無 限 大 時 間 までの 血 漿 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 、T max : 最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間 、
T 1/2 : 消 失 半 減 期 、CLR: 腎 クリアランス、%UR: 尿 中 回 収 率
承 認 された【 用 法 及 び 用 量 】
通 常 、 成 人 にはアピキサバンとして 1 回 5mg を 1 日 2 回 経 口 投 与 する。
なお、 年 齢 、 体 重 、 腎 機 能 に 応 じて、アピキサバンとして 1 回 2.5mg 1 日 2 回 投 与 へ 減 量 する。
- 36 -

2 反 復 投 与 (CV185046) 5)
※)
日 本 人 健 康 成 人 男 性 6 例 に、アピキサバン 1 回 2.5 及 び 5mg を 1 日 2 回 朝 夕 空 腹 時 に 7
日 間 反 復 投 与 したときの 7 日 目 ( 午 前 投 与 後 )の 血 漿 中 濃 度 推 移 及 び 薬 物 動 態 パラメータを
以 下 に 示 す。 血 漿 中 濃 度 はアピキサバン 投 与 3 日 目 に 定 常 状 態 に 到 達 し、 累 積 係 数 は 1.7
~1.9 であった。7 日 間 投 与 後 のアピキサバンの T 1/2 は 8~10 時 間 であった。
※) 朝 夕 投 与 は 12 時 間 毎 に 行 い、 朝 投 与 は 10 時 間 の 絶 食 後 、 夕 投 与 は 3 時 間 の 絶 食 後 に 実 施 した。
図 反 復 経 口 投 与 時 の 平 均 血 漿 中 濃 度 推 移
表 反 復 経 口 投 与 時 の 薬 物 動 態 パラメータ(7 日 目 の 午 前 投 与 後 )
投 与 量 及 び
投 与 方 法
2.5mg 1 日 2 回
(n=6)
5mg 1 日 2 回
(n=6)
C max
a
(ng/mL)
83.6
(21)
205.1
(13)
AUC(TAU) a
(ng・h/mL)
592.5
(17)
1,548.8(11)
T max
b
(h)
2.0
(1.0,4.0)
3.5
(3.0,4.0)
T 1/2
c
(h)
8.4
(2.9)
10.1
(4.1)
a 幾 何 平 均 値 ( 変 動 係 数 %)、b 中 央 値 ( 最 小 値 、 最 大 値 )、c 算 術 平 均 値 ( 標 準 偏 差 )、
AI a
1.7
(12)
1.9
(19)
CLR
(L/h)
0.94
(0.34)
1.07
(0.28)
Cmin a
(ng/mL)
19.7
(18)
63.0
(11)
C max : 最 高 血 漿 中 濃 度 、AUC(TAU):1 投 与 区 間 における 血 漿 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 、T max : 最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間 、
T 1/2 : 消 失 半 減 期 、AI: 累 積 係 数 、CLR: 腎 クリアランス、Cmin:トラフ 血 漿 中 濃 度 値
- 37 -

3 腎 機 能 障 害 者 における 薬 物 動 態 (CV185018) 16) 「 外 国 人 データ」
外 国 人 成 人 腎 機 能 障 害 者 〔 軽 度 (クレアチニンクリアランス[CLcr]51~80 mL/min:10 例 )、 中
等 度 (CLcr 30~50 mL/min:7 例 )、 重 度 (CLcr 15~29 mL/min:7 例 )〕 及 び 腎 機 能 正 常 成 人
(CLcr>80 mL/min:8 例 )に、アピキサバン10mgを 単 回 経 口 投 与 したときの 血 漿 中 濃 度 推 移
及 び 薬 物 動 態 パラメータを 以 下 に 示 す。 回 帰 モデルによる 推 定 結 果 から、 腎 機 能 障 害 が 軽
度 (24 時 間 のCLcr = 65 mL/min)、 中 等 度 (24 時 間 のCLcr = 40 mL/min) 及 び 重 度 (24 時 間
のCLcr = 25 mL/min)の 被 験 者 で、 腎 機 能 が 正 常 な 被 験 者 (24 時 間 のCLcr = 100 mL/min)
と 比 較 して、アピキサバンのC max の 幾 何 平 均 値 はそれぞれ2%、3% 及 び4% 高 く、AUC 0-∞ の
幾 何 平 均 値 はそれぞれ16%、29% 及 び38% 高 かった。24 時 間 のCLcrが15 mL/minと、 非 常
に 低 い 場 合 でも、 腎 機 能 が 正 常 な 被 験 者 からのAUCの 増 加 率 は 約 44%と 推 定 された。
図 単 回 経 口 投 与 時 の 血 中 濃 度 ( 腎 機 能 別 )
表 回 帰 モデルに 基 づくアピキサバン C max 、AUC 0-∞ の 統 計 解 析 結 果
薬 物 動 態 パラメータ
C max (ng/mL)
AUC 0-∞
(ng・h/mL)
24 時 間 CLcr 調 整 済 み
(mL/min) 幾 何 平 均 値
幾 何 平 均 値 の 比 点 推 定 値 (90% 信 頼 区 間 )
100 230 ― ―
65 234 65/100 1.020(0.914~1.138)
40 238 40/100 1.034(0.857~1.249)
25 240 25/100 1.043(0.824~1.320)
15 241 15/100 1.049(0.803~1.370)
100 2749 ― ―
65 3193 65/100 1.161(1.017~1.325)
40 3552 40/100 1.292(1.030~1.621)
25 3788 25/100 1.378(1.038~1.829)
15 3953 15/100 1.438(1.043~1.982)
承 認 された【 用 法 及 び 用 量 】
通 常 、 成 人 にはアピキサバンとして 1 回 5mg を 1 日 2 回 経 口 投 与 する。
なお、 年 齢 、 体 重 、 腎 機 能 に 応 じて、アピキサバンとして 1 回 2.5mg 1 日 2 回 投 与 へ 減 量 する。
- 38 -

4 肝 機 能 障 害 者 における 薬 物 動 態 (CV185025) 17) 「 外 国 人 データ」
外 国 人 成 人 肝 機 能 障 害 者 〔 軽 度 (Child-Pugh A) 及 び 中 等 度 (Child-Pugh B): 各 8 例 〕 及 び
健 康 成 人 ( 肝 機 能 正 常 被 験 者 :16 例 )に、アピキサバン 5mg を 単 回 経 口 投 与 したときの 血 漿
中 濃 度 推 移 及 び 薬 物 動 態 パラメータを 以 下 に 示 す。 肝 機 能 障 害 者 及 び 健 康 成 人 の 薬 物
動 態 は 類 似 していた。
図 単 回 経 口 投 与 時 の 血 中 濃 度 ( 肝 機 能 別 )
表 単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 動 態 パラメータ( 肝 機 能 別 )
肝 機 能 障 害 の
程 度
C max
a
(ng/mL)
AUC 0-∞
a
(ng・h/mL)
T max
b
(h)
T 1/2
c
(h)
CLR a
(mL/min)
%UR c
正 常 (n=16) 123(26) 1,054(35) 2.5(1.00,4.00) 14.8(10.2) 0.59(41) 12.8(4.6)
軽 度 (Child-Pugh A:n=8) 104(29) 1,083(30) 3.25(2.00,4.00) 14.7(7.0) 0.89(29) 19.4(4.8)
中 等 度 (Child-Pugh B:n=8) 115(25) 1,152(28) 3.00(2.00,4.00) 17.1(16.8) 0.56(49) 13.8(5.5)
a 幾 何 平 均 値 ( 変 動 係 数 %)、b 中 央 値 ( 最 小 値 、 最 大 値 )、c 算 術 平 均 値 ( 標 準 偏 差 )、
C max : 最 高 血 漿 中 濃 度 、AUC 0-∞ : 無 限 大 時 間 までの 血 漿 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 、T max : 最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間 、
T 1/2 : 消 失 半 減 期 、CLR: 腎 クリアランス、%UR: 尿 中 回 収 率
- 39 -

5 年 齢 及 び 性 別 による 薬 物 動 態 への 影 響 (CV185022) 18) 「 外 国 人 データ」
外 国 人 健 康 成 人 男 女 〔 若 年 (21~40 歳 ):40 例 、 高 齢 (65~79 歳 ):39 例 〕に、アピキサバン
20mg を 単 回 経 口 投 与 したときの 薬 物 動 態 パラメータの 統 計 解 析 の 要 約 を 以 下 に 示 す。C max
に 年 齢 の 影 響 は 認 められなかった(90% 信 頼 区 間 が 基 準 範 囲 80~125% 内 )が、AUC 0-∞ は
高 齢 者 でやや 高 い 値 (32%)を 示 した。また、 女 性 の C max 及 び AUC 0-∞ は 男 性 と 比 較 して、
18% 及 び 15% 高 かった。
表 単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 動 態 パラメータの 統 計 解 析 の 要 約 ( 年 齢 及 び 性 別 群 別 )
年 齢
薬 物 動 態
パラメータ
C max
(ng/mL)
AUC 0-∞
(ng・h/mL)
年 齢 層
調 整 済 み
幾 何 平 均
若 年 (18~40 歳 )(n=40) 315.4
高 齢 (65 歳 以 上 )(n=39) 337.6
若 年 (18~40 歳 )(n=40) 3,433
高 齢 (65 歳 以 上 )(n=39) 4,541
幾 何 平 均 値
の 比
高 齢 / 若 年
高 齢 / 若 年
点 推 定 値
(90% 信 頼 区 間 )
1.07
(0.96~1.19)
1.32
(1.20~1.46)
性 別
C max
(ng/mL)
AUC 0-∞
(ng・h/mL)
男 性 (n=40) 301.0
女 性 (n=39) 353.7
男 性 (n=40) 3,680
女 性 (n=39) 4,235
女 性 / 男 性
女 性 / 男 性
C max : 最 高 血 漿 中 濃 度 、AUC 0-∞ : 無 限 大 時 間 までの 血 漿 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積
1.18
(1.06~1.31)
1.15
(1.04~1.27)
6 体 重 による 薬 物 動 態 への 影 響 (CV185059) 19) 「 外 国 人 データ」
外 国 人 健 康 成 人 55 例 〔 低 体 重 (≦50 kg:18 例 )、 標 準 体 重 (65~85 kg:18 例 ) 及 び 高 体 重
(≧120 kg:19 例 )〕に、アピキサバン 10 mg を 空 腹 時 に 単 回 経 口 投 与 したときの 薬 物 動 態 パ
ラメータの 統 計 解 析 の 要 約 を 以 下 に 示 す。アピキサバンの 曝 露 量 には 体 重 の 影 響 が 認 めら
れ、 標 準 体 重 群 と 比 較 して 低 体 重 群 の C max 及 び AUC 0-∞ はそれぞれ 27% 及 び 20% 増 加 し、
高 体 重 群 ではそれぞれ 31% 及 び 23% 低 下 した。 低 体 重 群 では 女 性 (89%)が 多 く、 高 体 重
群 では 男 性 (84%)が 多 かったので、 観 察 された 差 が 体 重 ではなく 性 別 に 関 連 している 可 能
性 が 考 えられた。そこで、 用 量 および 体 重 で 基 準 化 したアピキサバンの C max と AUC 0-∞ を 比 較
した 結 果 、 各 体 重 群 内 で 男 性 と 女 性 は 同 様 の 曝 露 量 であり、 性 別 の 影 響 はないと 考 えられ
た。
表 単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 動 態 パラメータの 統 計 解 析 の 要 約 ( 体 重 群 別 )
薬 物 動 態
パラメータ
体 重 群
調 整 済 み
幾 何 平 均
幾 何 平 均 値 の 比
点 推 定 値
(90% 信 頼 区 間 )
低 体 重 (50 kg 以 下 )(n=18) 264 低 体 重 / 標 準 体 重 1.272(1.075~1.506)
C max
(ng/mL)
高 体 重 (120 kg 以 上 )(n=19) 144 高 体 重 / 標 準 体 重 0.692(0.586~0.818)
標 準 体 重 (65~85 kg)(n=16 a) ) 207 - -
AUC 0-∞
(ng・h/mL)
低 体 重 (50 kg 以 下 )(n=18) 2,424 低 体 重 / 標 準 体 重 1.198(1.011~1.419)
高 体 重 (120 kg 以 上 )(n=19) 1,561 高 体 重 / 標 準 体 重 0.771(0.652~0.912)
標 準 体 重 (65~85 kg)(n=16 a) ) 2,024 - -
a) 標 準 体 重 群 の2 例 はデータ 解 析 から 除 外 した。
C max : 最 高 血 漿 中 濃 度 、AUC 0-∞ : 無 限 大 時 間 までの 血 漿 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積
承 認 された【 用 法 及 び 用 量 】
通 常 、 成 人 にはアピキサバンとして 1 回 5mg を 1 日 2 回 経 口 投 与 する。
なお、 年 齢 、 体 重 、 腎 機 能 に 応 じて、アピキサバンとして 1 回 2.5mg 1 日 2 回 投 与 へ 減 量 する。
- 40 -

(4) 中 毒 域
該 当 資 料 なし
(5) 食 事 ・ 併 用 薬 の 影 響
(B0661019) 20) 「 外 国 人 データ」
外 国 人 健 康 成 人 22 例 に、アピキサバン 5 mg を 空 腹 時 及 び 食 後
※)
に 単 回 経 口 投 与 したときの 薬
物 動 態 パラメータを 以 下 に 示 す。アピキサバン 食 後 投 与 における C max 及 び AUC 0-∞ は 空 腹 時 と
比 較 して、それぞれ 約 15% 及 び 約 20% 減 少 した。
※) 食 事 は 標 準 的 な 高 脂 肪 高 カロリー 食
表 単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 動 態 パラメータ( 食 事 の 有 無 別 )
薬 物 動 態
パラメータ
アピキサバン5 mg
空 腹 時 投 与 (n=22)
調 整 済 み 幾 何 平 均 値 幾 何 平 均 値 の 比 ( 食 後 投 与 / 空 腹 時 投 与 )
アピキサバン5 mg
食 後 投 与 (n=22)
点 推 定 値 (90% 信 頼 区 間 )
C max (ng/mL) 121.3 103.2 0.85(0.79, 0.91)
AUC 0-∞ (ng・h/mL) 1229 982.3 * 0.80(0.75, 0.85)
C max : 最 高 血 漿 中 濃 度 、AUC 0-∞ : 無 限 大 時 間 までの 血 漿 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 、* n=21
非 臨 床 試 験 により、アピキサバンの 曝 露 量 が 影 響 を 受 ける 可 能 性 がある 薬 物 相 互 作 用 は、 主 とし
て CYP3A4 及 び CYP3A5 による 代 謝 あるいは P- 糖 蛋 白 (P-gp)を 介 する 排 出 の 阻 害 又 は 誘 導
に 関 連 していることが 予 想 されたことから、CYP3A4 及 び P-gp を 阻 害 又 は 誘 導 する 薬 剤 によるア
ピキサバンの 薬 物 動 態 に 及 ぼす 影 響 について 検 討 した。また、 同 効 薬 であるエノキサパリンとの
薬 力 学 的 な 相 互 作 用 についても 検 討 を 行 った。
1ケトコナゾール ※ (CV185026) 21) 「 外 国 人 のデータ」
外 国 人 健 康 成 人 18 例 を 対 象 に、CYP3A4 及 び P-gp の 強 力 な 阻 害 剤 であるケトコナゾール
(1 回 400 mg 1 日 1 回 経 口 投 与 )とアピキサバン(10 mg 単 回 経 口 投 与 )を 併 用 投 与 したとき、
アピキサバンの C max 及 び AUC の 平 均 値 はアピキサバン 単 独 投 与 と 比 較 して、それぞれ 約
1.6 及 び 約 2 倍 に 増 加 した。
※)アゾール 系 抗 真 菌 剤 ( 経 口 剤 、 国 内 未 発 売 )
2ジルチアゼム(CV185032) 22) 「 外 国 人 のデータ」
外 国 人 健 康 成 人 18 例 を 対 象 に、ケトコナゾールより 弱 い CYP3A4 及 び P-gp 阻 害 剤 であるジ
ルチアゼム(1 回 360 mg 1 日 1 回 経 口 投 与 )とアピキサバン(10 mg 単 回 経 口 投 与 )を 併 用 し
たとき、アピキサバンの C max 及 び AUC の 平 均 値 はアピキサバン 単 独 投 与 と 比 較 して、それぞ
れ 約 1.3 及 び 約 1.4 倍 に 増 加 した。
3ナプロキセン(CV185054) 23) 「 外 国 人 のデータ」
外 国 人 健 康 成 人 21 例 を 対 象 に、P-gp 阻 害 剤 であるナプロキセン(500 mg 単 回 経 口 投 与 )と
アピキサバン(10 mg 単 回 経 口 投 与 )を 併 用 投 与 したとき、アピキサバンの C max 及 び AUC の
平 均 値 はアピキサバン 単 独 投 与 と 比 較 して、それぞれ 約 1.6 及 び 約 1.5 倍 に 増 加 した。
承 認 された【 用 法 及 び 用 量 】
通 常 、 成 人 にはアピキサバンとして 1 回 5mg を 1 日 2 回 経 口 投 与 する。
なお、 年 齢 、 体 重 、 腎 機 能 に 応 じて、アピキサバンとして 1 回 2.5mg 1 日 2 回 投 与 へ 減 量 する。
- 41 -

4リファンピシン(CV185045) 24) 「 外 国 人 のデータ」
外 国 人 健 康 成 人 20 例 を 対 象 に、 強 力 な CYP3A4 及 び P-gp 誘 導 剤 であるリファンピシン(1
回 600 mg 1 日 1 回 経 口 投 与 )とアピキサバン(10 mg 単 回 経 口 投 与 )を 併 用 投 与 したとき、ア
ピキサバンの C max 及 び AUC の 平 均 値 はアピキサバン 単 独 投 与 と 比 較 して、それぞれ 42 及
び 54% 減 少 した。
5エノキサパリン(CV185055) 25) 「 外 国 人 のデータ」
外 国 人 健 康 成 人 20 例 を 対 象 に、エノキサパリン(40 mg 単 回 皮 下 投 与 )とアピキサバン(5 mg
単 回 経 口 投 与 )を 併 用 投 与 したとき、FXa の 阻 害 は 相 加 的 であった。
26)
(6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因
※)
母 集 団 薬 物 動 態 解 析 において、 体 重 、 腎 機 能 、 性 別 及 び 年 齢 などの 内 因 性 因 子 がアピキサ
バンの 曝 露 量 に 及 ぼす 影 響 の 大 きさについて 推 定 を 行 い、これらの 因 子 による 典 型 的 な 患 者
( 体 重 70 kg、CLcr 80 mL/min、65 歳 の 非 アジア 人 AF 男 性 患 者 )からの 変 化 は 概 ね 25% 未 満
と 推 定 された。また、 母 集 団 薬 物 動 態 解 析 結 果 より 推 定 したアピキサバンの 曝 露 量 (1 日 あたりの
AUC)に 対 する 安 全 性 評 価 項 目 ( 大 出 血 及 び 複 合 出 血 )との 関 係 を 解 析 した 結 果 、アピキサバン
の 曝 露 量 の 増 加 にともない 大 出 血 のリスク 及 び 大 出 血 または CRNM のリスクが 上 昇 する 傾 向 が
認 められた。
患 者 が 服 薬 を 忘 れた 場 合 、 次 の 服 薬 予 定 時 に 飲 み 忘 れたものを 同 時 に 服 用 した 場 合 、 予 定 ど
おりに 服 薬 した 場 合 と 比 較 し、 服 薬 後 24 時 間 の AUC 及 び C max は 19% 及 び 32% 上 昇 すると 予
測 された。さらに、 服 薬 を 忘 れた 後 に 次 の 服 薬 予 定 時 の 6 時 間 前 に 飲 み 忘 れたものを 服 用 した
場 合 、 予 定 どおりに 服 薬 した 場 合 と 比 較 して AUC 及 び C max は 10% 及 び 17% 上 昇 すると 予 測 さ
れた ※※) 。このような 服 薬 パターンでの 曝 露 量 の 変 化 は 比 較 的 軽 微 であった。
※) 第 I 相 試 験 8 試 験 (CV185002A、CV185013、CV185022、CV185046、CV185058、CV185059、CV185018、
CV185074)、NVAF 患 者 を 対 象 とした 第 II 相 試 験 1 試 験 ( ARISTOTLE-J 試 験 ) 及 び 第 III 相 試 験 1 試 験
(ARISTOTLE 試 験 )のデータに、ACS 患 者 を 対 象 とした 第 II 相 試 験 2 試 験 (CV185070、CV185023)のデータを
加 え、 最 終 的 な 解 析 には 被 験 者 4,385 例 から 採 取 した 薬 物 動 態 データを 使 用 した。
※※) 体 重 70 kg、CLcr 80 mL/min、65 歳 の 非 アジア 人 AF 男 性 患 者 がアピキサバン5 mg 1 日 2 回 投 与 を 受 け、
CYP3A4/P-gp 阻 害 薬 は 併 用 していない 条 件 での 血 漿 中 濃 度 - 時 間 プロファイルを 母 集 団 薬 物 動 態 モデ
ルを 用 いて 予 測 した。
承 認 された【 用 法 及 び 用 量 】
通 常 、 成 人 にはアピキサバンとして 1 回 5mg を 1 日 2 回 経 口 投 与 する。
なお、 年 齢 、 体 重 、 腎 機 能 に 応 じて、アピキサバンとして 1 回 2.5mg 1 日 2 回 投 与 へ 減 量 する。
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2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ
(1)コンパートメントモデル
単 回 投 与 時 及 び 定 常 状 態 における 薬 物 動 態 パラメータは、バリデーションがとられた 解 析 ソフト
を 用 いて、ノンコンパートメント 法 により 算 出 した。
母 集 団 薬 物 動 態 解 析 におけるアピキサバンの 薬 物 動 態 は、 一 次 吸 収 及 び 一 次 消 失 を 伴 う 2 コン
パートメントモデルにより 記 述 された。
(2) 吸 収 速 度 定 数
該 当 資 料 なし
(3)バイオアベイラビリティ 24)、27) 「 外 国 人 データ」
外 国 人 健 康 成 人 を 対 象 とした 2 試 験 (CV185020、CV185045)において、アピキサバンの 投 与 量
10 mg までの 絶 対 バイオアベイラビリティは 約 50%であった。
(4) 消 失 速 度 定 数
該 当 資 料 なし
(5)クリアランス 27)、28) 「 外 国 人 データ」
外 国 人 健 康 成 人 6 例 に、アピキサバン 0.5~5 mg を 静 脈 内 単 回 投 与 したときの 全 身 クリアランス
(CLT)は 約 3.3 L/h(55 mL/min)であり、 腎 クリアランス(CLR)は CLT の 27%に 相 当 する。
(6) 分 布 容 積
27)、28)
「 外 国 人 データ」
外 国 人 健 康 成 人 6 例 に、アピキサバン 0.5~5 mg を 静 脈 内 単 回 投 与 したときの 分 布 容 積 (Vss)
は、 約 21 L であった。
29)
(7) 血 清 蛋 白 結 合 率
ヒト 血 清 を 用 いた in vitro 試 験 では、アピキサバン 濃 度 0.46 μg/mL における 血 清 蛋 白 結 合 率 は
約 87%であり、 主 としてアルブミンと 結 合 する。 一 方 、アピキサバン 投 与 後 のヒト 血 清 (アピキサバ
ン 濃 度 0.034~0.11 μg/mL)を 用 いた 試 験 では 約 93%であった。
3. 吸 収
30)
主 として、 消 化 管 上 部 から 吸 収 されると 考 えられる。
承 認 された【 用 法 及 び 用 量 】
通 常 、 成 人 にはアピキサバンとして 1 回 5mg を 1 日 2 回 経 口 投 与 する。
なお、 年 齢 、 体 重 、 腎 機 能 に 応 じて、アピキサバンとして 1 回 2.5mg 1 日 2 回 投 与 へ 減 量 する。
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4. 分 布
(1) 血 液 ‐ 脳 関 門 通 過 性
該 当 資 料 なし
< 参 考 >ラット 31)
ラット(Long Evans、 雄 n=3/ 時 点 )に[ 14 C]アピキサバンを 20 mg/kg の 用 量 で 単 回 経 口 投 与 したと
きの 組 織 分 布 を 組 織 摘 出 法 によって 検 討 したところ、 投 与 後 12 時 間 までの 組 織 対 血 漿 比 は 脳
及 び 骨 髄 で 最 も 低 く、0.1 未 満 であった。
(2) 血 液 ‐ 胎 盤 関 門 通 過 性
該 当 資 料 なし
< 参 考 >ラット 32)
妊 娠 18 日 のラット(SD、n=1/ 時 点 )に[ 14 C]アピキサバンを 5 mg/kg の 用 量 で 単 回 経 口 投 与 したと
きの 組 織 分 布 を 定 量 的 全 身 オートラジオグラフィーにより 検 討 したところ、 放 射 能 は 胎 盤 及 び 羊
膜 並 びに 胎 児 の 血 液 、 脳 、 腎 臓 及 び 肝 臓 に 速 やかに 分 布 し、T max は 4 時 間 であった。 胎 児 血 中
C max は 0.509 μg eq./g( 母 体 血 中 C max の 36%)であり、 放 射 能 は 投 与 後 8 時 間 でも 検 出 可 能 で
あった(0.072 μg eq./g)。 投 与 後 8 時 間 では 胎 児 脳 の 放 射 能 が 定 量 下 限 未 満 となり、 投 与 後 24
時 間 では 羊 膜 (3.52 μg eq./g)を 除 く 組 織 で 定 量 下 限 未 満 であった。 投 与 後 48 時 間 では 胎 児
の 全 組 織 で 定 量 下 限 未 満 となった。
(3) 乳 汁 への 移 行 性
該 当 資 料 なし
< 参 考 >ラット 33)
哺 育 ラット(SD、n=3/ 時 点 )に[ 14 C]アピキサバンを5 mg/kgの 用 量 で 哺 育 10または11 日 に 単 回 経
口 投 与 し、 液 体 シンチレーション 計 測 法 により 血 液 、 血 漿 及 び 乳 汁 中 の 放 射 能 を 測 定 したところ、
乳 汁 中 放 射 能 は 投 与 後 6 時 間 でC max に 達 し、その 後 の 推 移 は 血 漿 中 放 射 能 の 経 時 変 化 と 類 似
し、 乳 汁 中 のT 1/2 (3.7 時 間 )は 血 漿 中 のT 1/2 (4.3 時 間 )と 同 程 度 であった。また、 乳 汁 中 濃 度 は 血
漿 中 濃 度 よりも 高 く、C max 及 びAUCの 乳 汁 対 血 漿 比 はそれぞれ8.6 及 び30であった。アピキサバ
ンの 未 変 化 体 は 乳 汁 中 放 射 能 の96.0~99.4%を 占 め、 代 謝 物 は 検 出 されなかった。
(4) 髄 液 への 移 行 性
該 当 資 料 なし
(5)その 他 の 組 織 への 移 行 性
該 当 資 料 なし
< 参 考 >ラット 31)
ラット(Long Evans、 雄 n=3/ 時 点 )に[ 14 C]アピキサバンを 20 mg/kg の 用 量 で 単 回 経 口 投 与 したと
きの 組 織 分 布 を 組 織 摘 出 法 によって 検 討 したところ、 薬 物 由 来 の 放 射 能 は 広 く 組 織 に 分 布 し、
投 与 後 12 時 間 までに 放 射 能 の 組 織 対 血 漿 中 濃 度 比 が 10 を 超 えた 組 織 は、 膀 胱 、 消 化 管 及 び
甲 状 腺 であった。 放 射 能 の 組 織 AUC は 胃 で 最 も 高 く、 以 下 、 小 腸 、 膀 胱 及 び 甲 状 腺 の 順 であっ
た。 心 臓 、 骨 髄 及 び 脳 の 組 織 AUC は 最 も 低 値 であった。
- 44 -

5. 代 謝
28)
(1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路
3-オキソピペリジニル 基 の O- 脱 メチル 化 及 び 水 酸 化 がアピキサバンの 主 な 代 謝 部 位 である。
循 環 血 液 中 に 存 在 するアピキサバンの 主 要 代 謝 物 は、 薬 理 活 性 を 有 しない O- 脱 メチルアピキ
サバン 硫 酸 抱 合 体 (M1)であり、AUC 0-48 は 未 変 化 体 の 約 25%であった。なお、ヒトに 特 有 な 代 謝
物 は 認 められなかった。
確 認 されているアピキサバンの 代 謝 経 路 は、O- 脱 メチル 化 、 硫 酸 化 及 び/ 又 は 水 酸 化 を 伴 う O-
脱 メチル 化 、モノ 酸 化 等 である。
図 アピキサバンの 推 定 代 謝 経 路
(2) 代 謝 に 関 与 する 酵 素 (CYP450 等 )の 分 子 種
主 として、CYP3A4/5 を 介 して 代 謝 され、CYP1A2、2C8、2C9、2C19 及 び 2J2 の 寄 与 は 小 さい。
(3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合
該 当 資 料 なし
- 45 -

(4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率
ヒト 血 中 主 代 謝 物 であるO- 脱 メチルアピキサバン 硫 酸 抱 合 体 (M1)に 薬 理 活 性 は 認 められて
いない。
(5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ
該 当 しない
6. 排 泄
(1) 排 泄 部 位 及 び 経 路
アピキサバンとその 代 謝 物 は、 尿 中 及 び 糞 中 にほとんどが 回 収 される。 腎 排 泄 及 び 胆 汁 排 泄 等
の 複 数 の 排 泄 経 路 を 有 し、さらに 消 化 管 分 泌 が 関 与 している 可 能 性 も 考 えられる。なお、アピキ
サバンは P- 糖 蛋 白 (P-gp) 及 び 乳 癌 耐 性 蛋 白 (BCRP)の 基 質 である。
27)
(2) 排 泄 率
14
C-アピキサバンを 健 康 成 人 に 経 口 投 与 した 時 、 投 与 された 放 射 能 の 約 25%が 代 謝 物 として 主
として 糞 中 に 回 収 された。 未 変 化 体 の 尿 中 排 泄 は、 全 身 クリアランスの 約 27%を 占 め、 胆 汁 中 排
泄 及 び 腸 での 分 泌 の 寄 与 も 観 察 されている。
(3) 排 泄 速 度
該 当 資 料 なし
7. 透 析 等 による 除 去 率
該 当 資 料 なし
【 解 説 】
透 析 患 者 への 投 与 は 使 用 経 験 がないため、 推 奨 されない(「V. 治 療 に 関 する 項 目 2. 用 法 及 び 用
量 」 参 照 )。
- 46 -

Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目
1. 警 告 内 容 とその 理 由
【 警 告 】
本 剤 の 投 与 により 出 血 が 発 現 し、 重 篤 な 出 血 の 場 合 には、 死 亡 に 至 るおそれがある。 本 剤 の 使
用 にあたっては、 出 血 の 危 険 性 を 考 慮 し、 本 剤 投 与 の 適 否 を 慎 重 に 判 断 すること。 本 剤 による 出
血 リスクを 正 確 に 評 価 できる 指 標 は 確 立 されておらず、 本 剤 の 抗 凝 固 作 用 を 中 和 する 薬 剤 はない
ため、 本 剤 投 与 中 は、 血 液 凝 固 に 関 する 検 査 値 のみならず、 出 血 や 貧 血 等 の 徴 候 を 十 分 に 観 察
すること。これらの 徴 候 が 認 められた 場 合 には、 直 ちに 適 切 な 処 置 を 行 うこと。(「 禁 忌 」、「 用 法 ・
用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 」、「 慎 重 投 与 」、「 重 要 な 基 本 的 注 意 」、「 過 量 投 与 」の 項 参 照 )
【 解 説 】
本 剤 の 投 与 により 出 血 が 発 現 し、その 出 血 が 重 篤 な 場 合 には、 死 亡 に 至 るおそれがある。したがっ
て、 本 剤 の 使 用 にあたっては、 本 剤 投 与 の 適 否 を 慎 重 に 判 断 すること。 本 剤 による 出 血 リスクを 正 確
に 評 価 できる 指 標 は 確 立 されておらず、 本 剤 の 抗 凝 固 作 用 を 中 和 する 薬 剤 がないことから、 本 剤 投
与 中 は 血 液 凝 固 に 関 する 検 査 値 のみならず、 出 血 や 貧 血 等 の 徴 候 を 十 分 に 観 察 すること。また、こ
れらの 徴 候 が 認 められた 場 合 には、 直 ちに 適 切 な 処 置 を 行 うこと。なお、 患 者 には 鼻 出 血 、 歯 肉 出
血 、 血 尿 、 喀 血 、 吐 血 及 び 血 便 等 の 異 常 な 出 血 の 徴 候 が 認 められた 場 合 には、 医 師 に 連 絡 するよう
指 導 すること。
2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む)
【 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと)】
(1) 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者
(2) 臨 床 的 に 問 題 となる 出 血 症 状 のある 患 者 [ 出 血 を 助 長 するおそれがある。](「 重 要 な 基 本 的
注 意 」の 項 参 照 )
(3) 血 液 凝 固 異 常 及 び 臨 床 的 に 重 要 な 出 血 リスクを 有 する 肝 疾 患 患 者 [ 出 血 の 危 険 性 が 増 大 す
るおそれがある。]
(4) 腎 不 全 (クレアチニンクリアランス 15mL/min 未 満 )の 患 者 [ 使 用 経 験 がない。]
【 解 説 】
(1) 医 薬 品 の 一 般 的 な 注 意 事 項 として 設 定 した。 本 剤 には 以 下 の 成 分 が 含 まれている。
主 成 分 :アピキサバン
添 加 剤 : 無 水 乳 糖 、 結 晶 セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル 硫 酸 ナトリウム、ステア
リン 酸 マグネシウム、ヒプロメロース、 乳 糖 水 和 物 、 酸 化 チタン、トリアセチン、 黄 色 三 二
酸 化 鉄 (2.5mg 錠 のみ)、 三 二 酸 化 鉄 (5mg 錠 のみ)
これらの 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 には、 本 剤 を 投 与 しないこと。
(2) 本 剤 は 抗 凝 固 剤 であるため、 臨 床 的 に 問 題 となる 出 血 のある 患 者 に 本 剤 を 投 与 すると、 出 血 を
助 長 するおそれがあることから、 設 定 した。
(3) 臨 床 的 に 重 要 な 出 血 リスクとは、 出 血 した 場 合 に 迅 速 な 止 血 が 困 難 で 重 度 の 出 血 を 生 じる 可 能
性 のある 疾 患 や 状 態 を 指 す。
例 ) 食 道 静 脈 瘤 、 胃 十 二 指 腸 潰 瘍 、 動 脈 瘤 、 著 明 な 血 小 板 減 少 等
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臨 床 的 に 重 要 な 出 血 リスクを 有 する 肝 疾 患 患 者 がさらに 血 液 凝 固 異 常 を 伴 う 場 合 、 極 めて 出 血
リスクが 高 くなる 可 能 性 がある。このため、「 血 液 凝 固 異 常 及 び 臨 床 的 に 重 要 な 出 血 リスクを 有
する 肝 疾 患 患 者 」への 本 剤 の 投 与 は、 許 容 できない 出 血 リスクを 伴 う 可 能 性 があることから、 設
定 した。
(4) 腎 不 全 (クレアチニンクリアランス 15mL/min 未 満 )の 患 者 に 対 する 使 用 経 験 がないため、
設 定 した。]
3. 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由
該 当 しない
4. 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由
「V. 治 療 に 関 する 項 目 2. 用 法 及 び 用 量 」 参 照
5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由
慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること)
(1) 出 血 のリスクが 高 い 患 者 ( 先 天 性 あるいは 後 天 性 出 血 性 疾 患 、 活 動 性 の 潰 瘍 性 消 化 管 疾 患 、
細 菌 性 心 内 膜 炎 、 血 小 板 減 少 症 、 血 小 板 疾 患 、 出 血 性 脳 卒 中 の 既 往 、コントロール 不 良 の
重 度 の 高 血 圧 症 、 脳 ・ 脊 髄 ・ 眼 科 領 域 の 最 近 の 手 術 歴 等 を 有 する 患 者 )[ 出 血 の 危 険 性 が 増
大 するおそれがある。]
(2) 重 度 の 肝 障 害 のある 患 者 [ 使 用 経 験 がない。]
(3) 腎 障 害 (クレアチニンクリアランス 15~50mL/min)のある 患 者 [ 出 血 の 危 険 性 が 増 大 する
おそれがある。]
(4) 高 齢 者 (「 高 齢 者 への 投 与 」の 項 参 照 )
(5) 低 体 重 の 患 者 [ 低 体 重 の 患 者 では 出 血 の 危 険 性 が 増 大 するおそれがある。]
【 解 説 】
(1) 本 剤 は 抗 凝 固 剤 であるため、 出 血 のリスクが 高 い 患 者 では 出 血 のリスクが 増 大 する 可 能 性 がある
ため、 慎 重 投 与 とした。
(2) 重 度 の 肝 障 害 患 者 に 対 し 使 用 経 験 はないため、 慎 重 投 与 とした。なお、 軽 度 及 び 中 等 度 の 肝 機
能 障 害 被 験 者 と 健 康 成 人 の 薬 物 動 態 は 類 似 していた(「Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃
度 の 推 移 ・ 測 定 法 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 」 参 照 )。
(3) 腎 障 害 (クレアチニンクリアランス15~50mL/min)のある 患 者 に 投 与 した 場 合 、 腎 障 害 の 程 度 に
応 じて 全 出 血 イベントの 発 現 率 は 上 昇 する 傾 向 がみられた。また、 腎 機 能 低 下 自 体 が 出 血 リス
クを 上 昇 させる 可 能 性 があるため、 慎 重 投 与 とした。
(4) 本 剤 20mgを 単 回 経 口 投 与 した 場 合 、 若 年 者 (21~40 歳 )と 比 較 して 高 齢 者 (65~79 歳 )の
AUC 0-∞ はやや 高 い 値 (32%)を 示 しました 19) 。また、 一 般 に、 高 齢 者 では 腎 機 能 が 低 下 し、 本 剤
の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがあるため、 慎 重 投 与 とした。
(5) 本 剤 10mgを 単 回 経 口 投 与 した 場 合 、 標 準 体 重 群 (65~85kg)と 比 較 して 低 体 重 群 (≦50kg)の
C max 及 びAUC 0-∞ はそれぞれ27% 及 び20% 増 加 した。また、 低 体 重 の 患 者 では 本 剤 の 血 中 濃 度
が 上 昇 する 可 能 性 があり、 出 血 の 危 険 性 が 増 大 するおそれがあるため、 慎 重 投 与 とした。
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6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法
重 要 な 基 本 的 注 意
(1) 凝 固 能 検 査 (プロトロンビン 時 間 (PT)、 国 際 標 準 比 (INR)、 活 性 化 部 分 トロンボプラスチン 時
間 (aPTT) 等 )は、 本 剤 の 抗 凝 固 能 をモニタリングする 指 標 とはならないため、 本 剤 投 与 中 は
出 血 や 貧 血 等 の 徴 候 を 十 分 に 観 察 すること。また、 必 要 に 応 じて、 血 算 値 (ヘモグロビン 値 )、
便 潜 血 等 の 検 査 を 実 施 し、 急 激 なヘモグロビン 値 や 血 圧 の 低 下 等 の 出 血 徴 候 を 確 認 するこ
と。 臨 床 的 に 問 題 となる 出 血 や 貧 血 の 徴 候 が 認 められた 場 合 には、 本 剤 の 投 与 を 中 止 し、
出 血 の 原 因 を 確 認 すること。また、 症 状 に 応 じて、 適 切 な 処 置 を 行 うこと。
(2) 患 者 には、 鼻 出 血 、 皮 下 出 血 、 歯 肉 出 血 、 血 尿 、 喀 血 、 吐 血 及 び 血 便 等 、 異 常 な 出 血 の 徴
候 が 認 められた 場 合 、 医 師 に 連 絡 するよう 指 導 すること。
(3) 他 の 抗 凝 固 剤 と 併 用 する 場 合 には、 出 血 の 徴 候 を 十 分 に 観 察 しながら 本 剤 を 投 与 すること。
(「 相 互 作 用 」の 項 参 照 )
(4) 抗 血 小 板 薬 との 併 用 療 法 を 必 要 とする 患 者 においては、 出 血 リスクが 増 大 することに 注 意 す
ること。これらの 薬 剤 と 本 剤 の 併 用 の 可 否 については、 本 剤 との 併 用 を 開 始 する 前 に、リスク
ベネフィットを 考 慮 して 慎 重 に 判 断 すること。 抗 血 小 板 薬 2 剤 との 併 用 時 には、 出 血 リスクが
特 に 増 大 するおそれがあるため、 本 剤 との 併 用 についてはさらに 慎 重 に 検 討 し、 治 療 上 の
有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 された 場 合 のみ、これらの 薬 剤 と 併 用 すること。(「 相 互 作
用 」、「その 他 の 注 意 」の 項 参 照 )
(5)ビタミン K 拮 抗 剤 (ワルファリン)から 本 剤 へ 切 り 替 える 際 には、ビタミン K 拮 抗 剤 の 投 与 を 中
止 し、PT-INR が 2.0 未 満 となってから 本 剤 の 投 与 を 開 始 すること。
(6) 本 剤 からビタミン K 拮 抗 剤 (ワルファリン)に 切 り 替 える 際 には、PT-INR が 治 療 域 の 下 限 を 超
えるまでは、 本 剤 とワルファリンを 併 用 すること。
(7) 他 の 抗 凝 固 剤 ( 注 射 剤 )から 本 剤 に 切 り 替 える 場 合 、 次 回 に 投 与 を 予 定 していた 時 間 まで 間
隔 をあけて、 本 剤 の 投 与 を 開 始 すること。ただし、 抗 凝 固 剤 (ヘパリン 等 )の 持 続 静 注 から 切 り
替 える 場 合 は、 持 続 静 注 中 止 と 同 時 に 本 剤 の 投 与 を 開 始 すること。
(8) 本 剤 から 他 の 抗 凝 固 剤 ( 注 射 剤 )へ 切 り 替 える 場 合 は、 次 回 に 投 与 を 予 定 していた 時 間 まで
間 隔 をあけて、 切 り 替 える 薬 剤 の 投 与 を 開 始 すること。
(9) 待 機 的 手 術 、 侵 襲 的 手 技 を 実 施 する 患 者 では、 患 者 の 出 血 リスクと 血 栓 リスクに 応 じて、 処
置 日 の 2~4 日 前 に 本 剤 の 投 与 を 中 止 し、 代 替 療 法 (ヘパリン 等 )の 使 用 を 考 慮 すること。 緊
急 を 要 する 手 術 、 侵 襲 的 手 技 の 場 合 は、 緊 急 性 と 出 血 リスクが 増 大 していることを 十 分 に 比
較 考 慮 すること。
(10) 待 機 的 手 術 、 侵 襲 的 手 技 等 による 抗 凝 固 療 法 ( 本 剤 を 含 む)の 一 時 的 な 中 止 は、 塞 栓 症 の
リスクを 増 大 させる。 手 術 後 は、 患 者 の 臨 床 状 態 に 問 題 がなく 出 血 がないことを 確 認 してから、
可 及 的 速 やかに 再 開 すること。
(11) 患 者 の 判 断 で 本 剤 の 服 用 を 中 止 することのないよう 十 分 な 服 薬 指 導 をすること。 本 剤 を 服 用
【 解 説 】
し 忘 れた 場 合 には、 気 づいたときにすぐに 1 回 量 を 服 用 し、その 後 通 常 どおり 1 日 2 回 服 用
するよう 指 導 すること。 服 用 し 忘 れた 場 合 でも 一 度 に 2 回 量 を 服 用 しないよう 指 導 すること。
(1) 本 剤 を 投 与 する 際 に 最 も 注 意 しなければならない 副 作 用 は 出 血 である。プロトロンビン 時 間
(PT)、 国 際 標 準 比 (INR)、 活 性 化 部 分 トロンボプラスチン 時 間 (aPTT) 等 の 各 種 凝 固 パラメータ
は、 本 剤 の 抗 凝 固 能 を 測 定 するのに 十 分 な 感 度 を 有 していないため、 出 血 リスクの 正 確 な 評 価
に 適 していない。 本 剤 投 与 中 は 出 血 や 貧 血 等 の 徴 候 を 十 分 に 観 察 すること。また、 必 要 に 応 じ
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て、 血 算 値 等 の 検 査 を 実 施 し、 急 激 なヘモグロビン 値 や 血 圧 の 低 下 が 認 められた 場 合 には、 本
剤 の 投 与 を 中 止 し、 出 血 の 原 因 を 確 認 するとともに、 症 状 に 応 じて 外 科 的 止 血 や 新 鮮 凍 結 血
漿 の 輸 注 等 の 適 切 な 処 置 の 開 始 を 考 慮 する 必 要 がある。
(2)ARISTOTLE 試 験 、ARISTOTLE-J 試 験 において、 本 剤 が 投 与 された 症 例 に、 鼻 出 血 、 皮 下 出
血 、 結 膜 出 血 、 便 潜 血 、 血 尿 等 の 出 血 の 発 現 が 認 められた。 出 血 の 重 篤 化 を 未 然 に 防 ぐため
に、 出 血 やその 徴 候 が 認 められた 場 合 には、 医 師 に 連 絡 するよう 指 導 することが 必 要 である。
(3) 本 剤 は 抗 凝 固 剤 であり、 他 の 抗 凝 固 剤 と 併 用 することにより 出 血 リスクが 増 大 する 可 能 性 がある
ため、 併 用 時 には 出 血 の 徴 候 を 十 分 に 観 察 する 必 要 がある。
(4) 本 剤 と 抗 血 小 板 剤 はともに 抗 血 栓 作 用 を 有 しており、 併 用 により 出 血 リスクが 増 大 する 可 能 性 が
あるため、 本 剤 との 併 用 を 開 始 する 前 に、リスクベネフィットを 慎 重 に 検 討 する 必 要 がある。
(5)ARISTOTLE 試 験 では、ワルファリンから 本 剤 に 切 り 替 える 際 、INR が 2.0 を 下 回 るまで 本 剤 を 投
与 しておらず、その 結 果 、 主 要 評 価 項 目 、 大 出 血 、 大 出 血 又 は 臨 床 的 に 重 要 な 非 大 出 血 の 複
合 評 価 項 目 、 全 出 血 のそれぞれの 年 間 イベント 発 現 率 は、 全 体 集 団 及 び 日 本 人 部 分 集 団 のい
ずれにおいても、ワルファリン 群 に 比 べ 本 剤 群 の 方 が 低 かった。この 結 果 より、ビタミン K 拮 抗 剤
(ワルファリン)から 本 剤 へ 切 り 替 える 際 には、ビタミン K 拮 抗 剤 の 投 与 を 中 止 した 後 、INR が 2.0
未 満 (ビタミン K 拮 抗 剤 の 治 療 域 の 下 限 )となってから 本 剤 の 投 与 を 開 始 する 必 要 がある。
(6)ARISTOTLE 試 験 では 本 剤 からワルファリンに 切 り 替 える 際 、ワルファリンの 初 回 投 与 後 48 時 間
まで 本 剤 の 投 与 を 継 続 することを 認 めた。 結 果 、 本 剤 からワルファリンに 切 り 替 えた 群 では、ワル
ファリンを 継 続 した 群 と 比 較 し 脳 卒 中 または 全 身 性 塞 栓 症 のイベント 数 の 増 加 が 認 められた。そ
の 原 因 の 一 つとして、 十 分 な 抗 凝 固 療 法 に 移 行 できなかった 可 能 性 が 考 えられた。ワルファリン
の 治 療 開 始 初 期 においては 抗 凝 固 作 用 が 安 定 していない。 十 分 な 抗 凝 固 作 用 の 発 現 が 得 ら
れていることを 確 認 した 上 で 本 剤 を 中 止 することにより、 継 続 的 に 抗 凝 固 作 用 を 得 ることができ
るため、 本 剤 からビタミン K 拮 抗 剤 (ワルファリン)に 切 り 替 える 際 には、INR が 治 療 域 の 下 限 を
超 えるまでは、 本 剤 とワルファリンを 併 用 する 必 要 がある。
(7) 他 の 抗 凝 固 剤 ( 注 射 剤 )から 本 剤 に 切 り 替 える 場 合 は、 他 の 抗 凝 固 剤 の 薬 物 動 態 を 考 慮 し、 次
回 に 投 与 を 予 定 していた 時 間 に 本 剤 を 投 与 すること。 持 続 投 与 される 主 な 抗 凝 固 薬 (ヘパリン
等 )は、 定 速 静 注 中 止 後 急 速 に 血 中 濃 度 は 低 下 し、 投 与 終 了 3 時 間 後 には 消 失 する。 一 方 、
本 剤 は 投 与 後 3~3.5 時 間 で 最 高 血 漿 中 濃 度 に 達 し、 抗 Ⅹa 因 子 活 性 は 本 剤 の 血 漿 中 濃 度 に
比 例 する。 持 続 静 注 中 止 時 に 本 剤 を 投 与 することにより、 抗 凝 固 状 態 を 維 持 しつつ、かつ 過 剰
な 抗 凝 固 状 態 を 生 じることなく 本 剤 治 療 に 移 行 できると 考 えられる。
(8) 本 剤 から 他 の 抗 凝 固 剤 ( 注 射 剤 )への 切 り 替 えを 行 う 場 合 は、 次 回 に 投 与 を 予 定 していた 時 間
まで 間 隔 をあけ、 切 り 替 える 薬 剤 を 投 与 すること。
(9) 手 術 、 侵 襲 的 手 技 を 実 施 する 患 者 に 対 する 本 剤 に 起 因 する 出 血 リスクを 減 らすために、 設 定
した。 本 剤 の 投 与 を 中 止 した 場 合 、 最 終 投 与 後 24 時 間 (1 日 )、48 時 間 (2 日 )、72 時 間 (3 日 )
の 時 点 で、 朝 の 投 与 後 の 定 常 状 態 のトラフ 濃 度 と 比 較 して、 本 剤 の 濃 度 はそれぞれ 49%、
80%、92% 低 下 すると 推 定 されている。 本 剤 の 抗 Ⅹa 因 子 活 性 は 血 漿 中 濃 度 と 比 例 すること
を 考 慮 すると、 手 術 や 侵 襲 的 手 技 を 行 う 2~4 日 前 に 投 与 を 中 止 することにより、 本 剤 に 起 因
する 出 血 のリスクを 低 下 させることができると 考 えられている。 臨 床 試 験 において 手 術 、 侵 襲 的
手 技 の 際 に 本 剤 の 中 止 が 必 要 になった 症 例 は 限 定 されており、さらに 日 本 人 部 分 集 団 の 該
当 症 例 は 極 めて 少 なく、 明 確 な 基 準 を 設 ける 事 は 困 難 であることから 安 全 性 を 考 慮 した 規 定 と
した。 本 剤 投 与 中 の 患 者 において、 緊 急 を 要 する 手 術 、 侵 襲 的 手 技 が 必 要 になった 場 合 は、
緊 急 性 と 出 血 リスクを 十 分 に 比 較 考 慮 すること。
(10) 待 機 的 手 術 、 侵 襲 的 手 技 等 による 抗 凝 固 療 法 ( 本 剤 を 含 む)の 一 時 的 な 中 止 は、 塞 栓 症 のリ
スクを 増 大 させる。 何 らかの 理 由 により 本 剤 の 投 与 を 一 時 的 に 中 止 した 場 合 には、 患 者 の 状
態 に 問 題 がなく、 出 血 がないことを 確 認 してから、 可 及 的 速 やかに 再 開 すること。
(11) 患 者 の 判 断 で 本 剤 の 服 用 を 中 止 すると 血 栓 塞 栓 症 の 発 症 リスクが 高 まるため、 十 分 な 服 薬 指
導 をすること。 本 剤 を 服 用 し 忘 れた 場 合 には、 気 づいたときにすぐに 1 回 量 を 服 用 し、その 後
通 常 どおり 1 日 2 回 服 用 し、 一 度 に 2 回 量 を 服 用 しないよう 指 導 すること。
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7. 相 互 作 用
相 互 作 用
本 剤 は、 主 に CYP3A4/5 によって 代 謝 される。また、 本 剤 は P- 糖 蛋 白 及 び 乳 癌 耐 性 蛋 白
(BCRP)の 基 質 となる。(「 薬 物 動 態 」の 項 参 照 )
(1) 併 用 禁 忌 とその 理 由
該 当 しない
(2) 併 用 注 意 とその 理 由
併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること)
薬 剤 名 等 臨 床 症 状 ・ 措 置 方 法 機 序 ・ 危 険 因 子
本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがあ
るため、 本 剤 2.5mg 1 日 2 回 投 与 を 考 慮
すること、あるいは、 治 療 上 の 有 益 性 と
危 険 性 を 十 分 に 考 慮 し、 本 剤 との 併 用
が 適 切 と 考 えられない 患 者 には 併 用 し
ないこと。(「 薬 物 動 態 」の 項 参 照 )
アゾール 系 抗 真 菌 剤 (フルコナ
ゾールを 除 く)
イトラコナゾール
ボリコナゾール 等
HIV プロテアーゼ 阻 害 剤
リトナビル 等
マクロライド 系 抗 菌 薬
クラリスロマイシン
エリスロマイシン 等
フルコナゾール
ナプロキセン
ジルチアゼム
リファンピシン
フェニトイン
カルバマゼピン
フェノバルビタール
セイヨウオトギリソウ(St. John's
Wort、セント・ジョーンズ・ワート)
含 有 食 品
血 小 板 凝 集 抑 制 作 用 を 有 する 薬 剤
アスピリン
クロピドグレル 硫 酸 塩
ジピリダモール
チクロピジン 塩 酸 塩
シロスタゾール
オザグレルナトリウム 等
抗 凝 固 剤
ワルファリンカリウム
未 分 画 ヘパリン
へパリン 誘 導 体
低 分 子 ヘパリン
エノキサパリンナトリウム
フォンダパリヌクスナトリウム
ダビガトランエテキシラートメタ
ンスルホン 酸 塩
アルガトロバン 水 和 物 等
血 栓 溶 解 剤
ウロキナーゼ
t-PA 等
非 ステロイド 性 消 炎 鎮 痛 剤
ジクロフェナクナトリウム
ナプロキセン 等
本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれが
あるため、 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察
するなど 注 意 すること。(「 薬 物 動 態 」
の 項 参 照 )
本 剤 の 血 中 濃 度 が 減 少 するおそれが
ある。(「 薬 物 動 態 」の 項 参 照 )
抗 血 小 板 薬 との 併 用 は、 出 血 リスクが
増 大 することに 注 意 すること。 特 に 抗
血 小 板 薬 2 剤 との 併 用 は、 治 療 上 の
有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 され
た 場 合 のみ、 併 用 すること。(「 重 要 な
基 本 的 注 意 」、「その 他 の 注 意 」の 項
参 照 )
これらの 薬 剤 との 併 用 により、 出 血 の
危 険 性 が 増 大 する 可 能 性 がある。この
ような 場 合 には、 患 者 の 状 態 を 十 分 に
観 察 するなど 注 意 すること。(「 薬 物 動
態 」の 項 参 照 )
これらの 薬 剤 の 強 力 な CYP3A4
及 び P- 糖 蛋 白 の 阻 害 作 用 によ
り、 本 剤 の 代 謝 及 び 排 出 が 阻 害
されると 考 えられる。
これらの 薬 剤 の CYP3A4 及 び P-
糖 蛋 白 の 阻 害 作 用 により、 本 剤
の 代 謝 及 び 排 出 が 阻 害 されると
考 えられる。
これらの 薬 剤 又 はセイヨウオトギ
リソウの 強 力 な CYP3A4 及 び P-
糖 蛋 白 の 誘 導 作 用 により、 本 剤
の 代 謝 及 び 排 出 が 促 進 されると
考 えられる。
本 剤 は 抗 凝 固 作 用 を 有 するた
め、これら 薬 剤 と 併 用 すると 出 血
を 助 長 するおそれがある。
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【 解 説 】
< 薬 物 相 互 作 用 >
(1) 海 外 臨 床 薬 理 試 験 において、 強 力 な CYP3A4 及 び P- 糖 蛋 白 の 阻 害 剤 であるケトコナゾールとア
ピキサバンの 併 用 投 与 により、アピキサバンの Cmax ならびに AUC が 増 加 し、 強 力 な CYP3A4 及
び P- 糖 蛋 白 の 誘 導 剤 であるリファンピシンとアピキサバンの 併 用 投 与 により、Cmax ならびに AUC
が 減 少 したことから、 併 用 注 意 とした。(「Ⅶ.1.(5)2. 併 用 薬 の 影 響 」の 項 参 照 )
(2) 血 小 板 凝 集 抑 制 作 用 を 有 する 薬 剤 、 抗 凝 固 剤 、 血 栓 溶 解 剤 、 非 ステロイド 性 消 炎 鎮 痛 剤 とアピキ
サバンとの 併 用 投 与 は、 出 血 のリスクが 増 大 する 可 能 性 がある。ARISTOTLE 試 験 では、 抗 血 小
板 薬 を 併 用 した 部 分 集 団 において、 全 体 集 団 及 び 日 本 人 部 分 集 団 の 出 血 イベントの 発 現 率 はワ
ルファリン 群 と 比 較 して 本 剤 群 で 低 かったものの、 出 血 リスクは 高 まった。また、 海 外 臨 床 試 験 に
おいて 抗 凝 固 剤 であるエノキサパリンとアピキサバンの 併 用 投 与 により、FXa 阻 害 作 用 は 相 加 的
であったことから、 併 用 注 意 とした(「Ⅶ.1.(5)2. 併 用 薬 の 影 響 」の 項 参 照 )。
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8. 副 作 用
(1) 副 作 用 の 概 要
副 作 用
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 を 対 象 とした 第 3 相 国 際 共 同 試 験 ( 日 本 人 335 例 を 含 む 総 投 薬 症
例 数 18,140 例 )において、9,088 例 に 本 剤 が 投 与 された。 副 作 用 が 報 告 された 症 例 は 9,088
例 中 2,524 例 (27.8%)であった。 主 な 副 作 用 は、 鼻 出 血 456 例 (5.0%)、 血 尿 234 例 (2.6%)、
挫 傷 151 例 (1.7%)、 血 腫 129 例 (1.4%)、 貧 血 103 例 (1.1%)であった。
日 本 人 335 例 中 160 例 に 本 剤 が 投 与 され、 副 作 用 が 報 告 された 症 例 は 45 例 (28.1%)であっ
た。 主 な 副 作 用 は、 鼻 出 血 11 例 (6.9%)、 皮 下 出 血 8 例 (5.0%)、 結 膜 出 血 4 例 (2.5%)、 挫
傷 3 例 (1.9%)、 皮 下 血 腫 3 例 (1.9%)、 便 潜 血 3 例 (1.9%)、 血 尿 3 例 (1.9%)であった。
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 を 対 象 とした 国 内 第 2 相 試 験 ( 総 症 例 218 例 )では、143 例 に 本 剤
が 投 与 された。 副 作 用 が 報 告 された 症 例 は 143 例 中 34 例 (23.8%)であった。 主 な 副 作 用 は、
鼻 出 血 5 例 (3.5%)、 尿 中 血 陽 性 3 例 (2.1%)であった。 ( 承 認 時 )
【 解 説 】
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 を 対 象 とした 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 ) 及 び 国 内 第 Ⅱ
相 試 験 (ARISTOTLE-J 試 験 )における 主 な 副 作 用 発 現 頻 度 を 記 載 した。
(2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状
重 大 な 副 作 用
出 血 : 頭 蓋 内 出 血 ( 頻 度 不 明
注 )
)、 消 化 管 出 血 (0.7%)、 眼 球 内 出 血 (0.3%) 等 の 出 血 があら
われることがあるので、 観 察 を 十 分 に 行 い、 異 常 が 認 められた 場 合 には、 投 与 を 中 止 するな
ど 適 切 な 処 置 を 行 うこと。
注 ) 国 際 共 同 臨 床 試 験 において 副 作 用 として 特 定 された 事 象 のうち、 海 外 においてのみ 認 められた 副 作 用
【 解 説 】
を 頻 度 不 明 として 記 載 した。
安 全 性 主 要 評 価 項 目 において 大 出 血 (ISTH 基 準 )と 判 断 された 副 作 用 を「 重 大 な 副 作 用 」として
記 載 した。いずれも 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )の 日 本 人 症 例 で 認 められ、その 発
現 頻 度 は、 消 化 管 出 血 2 例 (0.7%) 及 び 眼 球 内 出 血 1 例 (0.3%)であった。
表 「 大 出 血 」と 判 断 された 副 作 用 の 内 訳 ( 日 本 人 被 験 者 )
年 齢 / 性 別 / 体 重 /
血 清 クレアチニン
60 歳 代 / 男 性 /60.0kg/
1.14mg/dL
70 歳 代 / 男 性 /61.5kg/
1.39mg/dL
70 歳 代 / 女 性 /64.5kg/
0.76mg/dL
出 血 事 象 名
下 部 消 化 管 出 血
*
直 腸 出 血
眼 底 出 血
重 篤 度
重 症 度
非 重 篤
重 度
重 篤
中 等 度
非 重 篤
中 等 度
* 本 症 例 は、 出 血 事 象 確 認 後 大 腸 がんと 診 断 された。
** 治 験 終 了 時 継 続 中 。
投 与 量 発 現 日 転 帰
5mg
1 日 2 回 投 与
5mg
1 日 2 回 投 与
5mg
1 日 2 回 投 与
52 日 目 回 復
549 日 目 回 復
864 日 目 継 続
**
- 53 -

(3)その 他 の 副 作 用
その 他 の 副 作 用
次 のような 副 作 用 があらわれた 場 合 には、 症 状 に 応 じて 適 切 な 処 置 を 行 うこと。
種 類
頻 度 1% 以 上 1% 未 満
注 )
頻 度 不 明
免 疫 系 障 害 過 敏 症 ( 皮 疹 等 の 薬 物 過 敏 症 、ア
レルギー 性 浮 腫 等 のアナフィラキ
シー 反 応 等 )
神 経 系 障 害 味 覚 異 常 、くも 膜 下 出 血 、
三 叉 神 経 痛
脳 出 血 、 頭 蓋 内 又 は 脊 髄 内 出 血
( 硬 膜 下 血 腫 及 び 脊 髄 血 腫 等 )
眼 障 害 眼 出 血 眼 充 血
血 管 障 害
血 腫 、 腹 腔 内 出 血
呼 吸 器 、 胸 郭 及
び 縦 隔 障 害
鼻 出 血 喀 血 、 咳 嗽 気 道 出 血 ( 肺 胞 出 血 、 喉 頭 出 血 、
及 び 咽 頭 出 血 等 )
胃 腸 障 害 歯 肉 出 血 、 口 腔 内 出 血 、 便 秘 、 腹 部 不 直 腸 出 血 、 痔 出 血 、 後 腹 膜 出 血
胃 腸 出 血 、
消 化 不 良 、
便 潜 血 陽 性
快 感 、 上 腹 部 痛 、 血 便 排
泄 、 下 痢 、 逆 流 性 食 道 炎
肝 胆 道 系 障 害
血 中 ビリルビン 増 加 、γ-GTP 肝 機 能 異 常
増 加
腎 及 び 尿 路 障 害 血 尿 、 尿 中 尿 中 蛋 白 陽 性
血 陽 性
生 殖 系 及 び 乳 房
前 立 腺 炎 、 膣 出 血
不 正 出 血 、 尿 生 殖 器 出 血
障 害
傷 害 、 中 毒 及 び 挫 傷 処 置 後 出 血 外 傷 性 出 血 、 切 開 部 位 出 血
処 置 合 併 症
皮 膚 及 び 皮 下 組
織 障 害
円 形 脱 毛 症 、そう 痒 症 、 紫
斑 、 膿 疱 性 乾 癬 、 顔 面 腫 脹
その 他
初 期 不 眠 症 、 疲 労 、 血 小 板 適 用 部 位 出 血
減 少 症 、 血 中 ブ ド ウ 糖 変
動 、 高 尿 酸 血 症 、 血 中 ブド
ウ 糖 増 加 、 血 中 CK(CPK)
増 加
副 作 用 発 現 頻 度 は、 承 認 時 までの 国 内 臨 床 試 験 及 び 国 際 共 同 臨 床 試 験 の 日 本 人 被 験 者 の 成 績 に 基 づ
き 算 出 した。
注 ) 国 際 共 同 臨 床 試 験 において 副 作 用 として 特 定 された 事 象 のうち、 海 外 においてのみ 認 められた 副 作
用 を 頻 度 不 明 として 記 載 した。
【 解 説 】
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 を 対 象 とした 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 (ARISTOTLE-J 試 験 ) 及 び 国 際 共 同 第
Ⅲ 相 試 験 (ARISTOTLE 試 験 )において、 本 剤 が 投 与 された 日 本 人 被 験 者 計 303 例 より 報 告 された
副 作 用 を、その 発 現 頻 度 と 共 に 記 載 した。
- 54 -

(4) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧
表 1 副 作 用 の 発 現 頻 度 (ARISTOTLE 試 験 )( 承 認 時 )
試 験 全 体
日 本 人 症 例
安 全 性 評 価 対 象 例 数 9,088 例 160 例
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 ) 2,524 例 (27.8%) 45 例 (28.1%)
副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 ) 副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 )
器 官 別 大 分 類
器 官 別 大 分 類
基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例 基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例
感 染 症 および 寄 生 虫 症 56(0.6) - 転 移 性 結 腸 癌 1(

副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 ) 副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 )
器 官 別 大 分 類
器 官 別 大 分 類
基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例 基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例
高 ナトリウム 血 症 1(

副 作 用
器 官 別 大 分 類
基 本 語
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 ) 副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 )
器 官 別 大 分 類
試 験 全 体 日 本 人 症 例 基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例
片 耳 難 聴 1(

副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 ) 副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 )
器 官 別 大 分 類
器 官 別 大 分 類
基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例 基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例
胃 食 道 逆 流 性 疾 患 7(

副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 ) 副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 )
器 官 別 大 分 類
器 官 別 大 分 類
基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例 基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例
血 性 水 疱 2(

副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 ) 副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 )
器 官 別 大 分 類
器 官 別 大 分 類
基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例 基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例
胃 腸 管 動 静 脈 奇 形 1(

副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 ) 副 作 用
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 )
器 官 別 大 分 類
器 官 別 大 分 類
基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例 基 本 語
試 験 全 体 日 本 人 症 例
凝 固 検 査 異 常 1(

表 2 副 作 用 の 発 現 頻 度 (ARISTOTLE-J 試 験 )( 承 認 時 )
安 全 性 評 価 対 象 例 数
アピキサバン 投 与 全 症 例
143 例
副 作 用 発 現 例 数 ( 発 現 率 ) 34 例 (23.8%)
副 作 用
器 官 別 大 分 類
基 本 語
副 作 用 発 現 例 数
( 発 現 率 )
代 謝 および 栄 養 障 害 2(1.4)
コントロール 不 良 の 糖 尿 病 1(0.7)
高 尿 酸 血 症 1(0.7)
精 神 障 害 1(0.7)
初 期 不 眠 症 1(0.7)
神 経 系 障 害 1(0.7)
三 叉 神 経 痛 1(0.7)
眼 障 害 1(0.7)
結 膜 出 血 1(0.7)
呼 吸 器 , 胸 郭 および 縦 隔 障 害 6(4.2)
鼻 出 血 5(3.5)
咳 嗽 1(0.7)
胃 腸 障 害 10(7.0)
歯 肉 出 血 2(1.4)
腹 部 不 快 感 1(0.7)
上 腹 部 痛 1(0.7)
便 秘 1(0.7)
下 痢 1(0.7)
消 化 不 良 1(0.7)
逆 流 性 食 道 炎 1(0.7)
血 便 排 泄 1(0.7)
胃 腸 出 血 1(0.7)
皮 膚 および 皮 下 組 織 障 害 3(2.1)
皮 下 出 血 1(0.7)
そう 痒 症 1(0.7)
紫 斑 1(0.7)
腎 および 尿 路 障 害 2(1.4)
血 尿 2(1.4)
一 般 ・ 全 身 障 害 および 投 与 部 位 の 状 態 1(0.7)
疲 労 1(0.7)
臨 床 検 査 10(7.0)
尿 中 血 陽 性 3(2.1)
血 中 ビリルビン 増 加 2(1.4)
尿 中 蛋 白 陽 性 1(0.7)
血 中 クレアチンホスホキナーゼ 増 加 1(0.7)
血 中 ブドウ 糖 増 加 1(0.7)
γ-グルタミルトランスフェラーゼ 1(0.7)
便 潜 血 1(0.7)
傷 害 , 中 毒 および 処 置 合 併 症 1(0.7)
挫 傷 1(0.7)
MedDRA Version 12.0
- 62 -

(5) 基 礎 疾 患 、 合 併 症 、 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度
該 当 資 料 なし
(6) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法
【 禁 忌 】( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと)
(1) 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者
副 作 用 (2)その 他 の 副 作 用
頻 度 不 明 : 過 敏 症 ( 皮 疹 等 の 薬 物 過 敏 症 、アレルギー 性 浮 腫 等 のアナフィラキシー 反 応 等 )
【 解 説 】
「Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 」、「 同 8. 副 作 用 (3)その
他 の 副 作 用 」 参 照
9. 高 齢 者 への 投 与
高 齢 者 への 投 与
一 般 に 高 齢 者 では 腎 機 能 が 低 下 し 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがあるので、 患 者 の 状 態
を 観 察 しながら 慎 重 に 投 与 すること。 特 に 80 歳 以 上 の 患 者 に 対 しては、 腎 機 能 低 下 ( 血 清 クレア
チニン 1.5mg/dL 以 上 ) 及 び 体 重 (60kg 以 下 )に 応 じて 本 剤 を 減 量 すること。(「 用 法 ・ 用 量 に 関 連
する 使 用 上 の 注 意 」、「 薬 物 動 態 」の 項 参 照 )
【 解 説 】
高 齢 者 は 一 般 的 に 腎 機 能 が 低 下 していることが 多 いため、 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 する 可 能 性 があ
る。また、80 歳 以 上 の 高 齢 者 で、 重 度 の 腎 機 能 低 下 あるいは 低 体 重 があれば、 本 剤 の 減 量 を 考 慮
する 必 要 がある(「V. 治 療 に 関 する 項 目 2. 用 法 及 び 用 量 」 参 照 )。
- 63 -

10. 妊 婦 、 産 婦 、 授 乳 婦 等 への 投 与
妊 婦 、 産 婦 、 授 乳 婦 等 への 投 与
(1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には、 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 さ
れる 場 合 にのみ 投 与 すること。[ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない。 動 物 実 験
(マウス 34) 、ラット 32)、35) 及 びウサギ 36) )で 胎 児 への 移 行 が 認 められている。]
(2) 授 乳 中 の 婦 人 に 投 与 することを 避 け、やむを 得 ず 投 与 する 場 合 には 授 乳 を 中 止 させること。
[ 動 物 実 験 (ラット)で 乳 汁 中 への 移 行 が 認 められている 33) 。]
【 解 説 】
(1) 母 動 物 の 血 漿 中 アピキサバン 濃 度 (C max )に 対 する 胎 児 中 濃 度 (C max )は、マウスで 10%、ラットで
9~36%であった。 一 方 、ウサギでは 1 検 体 (2.9ng/mL) 以 外 、 定 量 下 限 (2ng/mL) 未 満 であった。
また、 妊 娠 中 の 婦 人 に 対 し 使 用 経 験 がなく、 本 剤 の 安 全 性 は 確 立 していない。
(2) 本 剤 のヒトでの 乳 汁 移 行 は 不 明 である。 動 物 実 験 (ラット)では 乳 汁 中 に 移 行 することが 報 告 され
ている。
11. 小 児 等 への 投 与
小 児 等 への 投 与
低 出 生 体 重 児 、 新 生 児 、 乳 児 、 幼 児 又 は 小 児 に 対 する 安 全 性 及 び 有 効 性 は 確 立 していない。
[ 使 用 経 験 がない。]
【 解 説 】
小 児 等 に 対 し 使 用 経 験 がなく、 本 剤 の 安 全 性 は 確 立 していない。
12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響
該 当 しない
13. 過 量 投 与
過 量 投 与
(1) 症 状 : 本 剤 の 過 量 投 与 により、 出 血 リスクが 増 大 する。
(2) 処 置 : 本 剤 の 抗 凝 固 作 用 を 中 和 する 薬 剤 はない。 出 血 の 徴 候 が 認 められた 場 合 には、 適 切
な 処 置 を 行 うこと。また、 活 性 炭 による 処 置 を 考 慮 すること。[ 外 国 人 健 康 成 人 において、 本 剤
20 mg を 経 口 投 与 後 2 及 び 6 時 間 に 活 性 炭 を 経 口 投 与 したとき、アピキサバンの C max は 変 化
しなかったが、AUC は 約 50% 及 び 27% 低 下 し、 消 失 半 減 期 は 活 性 炭 非 投 与 時 の 13.4 時 間
から 5.3 及 び 4.9 時 間 に 短 縮 した 37) 。]
出 血 した 場 合 には、 症 状 に 応 じて 外 科 的 止 血 や 新 鮮 凍 結 血 漿 の 輸 注 等 も 考 慮 すること。
【 解 説 】
過 量 投 与 時 の 症 状 、 処 置 について 記 載 した。 過 量 投 与 時 には 活 性 炭 投 与 により AUC の 低 下 及 び
消 失 半 減 期 が 短 縮 するため、 処 置 方 法 として 有 効 である 可 能 性 がある。
- 64 -

14. 適 用 上 の 注 意
適 用 上 の 注 意
薬 剤 交 付 時 :
PTP 包 装 の 薬 剤 は PTP シートから 取 り 出 して 服 用 するよう 指 導 すること。[PTP シートの 誤 飲 によ
り、 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し、 更 には 穿 孔 をおこして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発
することが 報 告 されている。]
【 解 説 】
PTP 包 装 の 薬 剤 に 共 通 の 注 意 事 項 である。
1.「PTPの 誤 飲 対 策 について」( 日 薬 連 発 第 240 号 平 成 8 年 3 月 27 日 )
2.「PTPの 誤 飲 対 策 について( 改 定 )」( 日 薬 連 発 第 304 号 平 成 8 年 4 月 18 日 )
上 記 に 基 づき 設 定 した。
15.その 他 の 注 意
日 本 人 を 含 む 急 性 冠 症 候 群 の 患 者 ( 承 認 外 効 能 ・ 効 果 )を 対 象 とした 国 際 共 同 臨 床 試 験 において、
本 剤 5mg1 日 2 回 群 とプラセボ 群 の 比 較 が 行 われたが、 本 剤 群 で 臨 床 的 に 重 要 な 出 血 の 増 加 が 認 め
られたこと 等 から、 試 験 は 早 期 に 中 止 となった。この 試 験 ではほとんどの 患 者 でアスピリン 及 びチエノ
ピリジン 系 抗 血 小 板 薬 の2 剤 との 併 用 が 行 われていた 39) 。
【 解 説 】
抗 血 小 板 薬 を 併 用 している、 複 数 の 心 血 管 系 、 非 心 血 管 系 合 併 症 を 有 するハイリスクな 急 性 冠 症 候
群 発 症 後 患 者 を 対 象 とした 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 では、 多 くの 患 者 でアスピリンとチエノピリジン 系 抗
血 小 板 薬 の2 剤 との 併 用 療 法 ( 日 本 人 被 験 者 は、ほぼ 全 ての 患 者 が2 剤 併 用 症 例 )を 受 けており、プラ
セボ 群 に 比 べてアピキサバン 群 において、 出 血 イベントの 増 加 がみられたことから、 試 験 中 断 された。
16.その 他
(CV185031) 39) 「 外 国 人 のデータ」
外 国 人 健 康 成 人 40 例 を 対 象 に、アピキサバン 1 回 50mg 1 日 1 回 3 日 間 経 口 投 与 したとき、プラセ
ボで 補 正 した QTc 間 隔 は 延 長 しなかった。
- 65 -

Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目
1. 薬 理 試 験
(1) 薬 効 薬 理 試 験 (「Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 」 参 照 )
(2) 副 次 的 薬 理 試 験
40)
評 価 対 象
動 物 種 /
系 統
投 与 方 法
用 量
(mg/kg)
性 別 /
例 数
特 記 すべき 所 見
受 容 体 / イ
オ ン チ ャ ネ
ル 結 合 能 又
は 酵 素 活 性
63 種 の 受 容
体 及 びイオ
ンチャネル、
酵 素
in vitro 1、10
μmol/L
該 当
なし
・いずれに 対 する 作 用 も 認 められなかった。
(3) 安 全 性 薬 理 試 験
41)~49)
評 価 対 象
動 物 種 /
系 統
投 与 方 法
用 量
(mg/kg)
性 別 /
例 数
特 記 すべき 所 見
心 血 管 系
( 電 気 生 理
学 )
hERG チャ
ネル 発 現 細
胞
ウサギ 摘 出
プルキンエ
線 維
in vitro 3 、 10 、 30
μmol/L
in vitro 30μmol/L
該 当
なし
・hERG カリウム 電 流 に 及 ぼす 作 用 、またプ
ルキンエ 線 維 を 用 いた 心 筋 活 動 電 位 に 対
する 作 用 を 示 さず、QT 間 隔 延 長 及 び 活
動 電 位 持 続 時 間 延 長 を 引 き 起 こす 可 能
性 は 低 いと 考 えられた。
心 血 管 系
( テ レ メ ト リ
ー)
イヌ/ ビー
グル
( 無 麻 酔 )
経 口
単 回
0、50 雄 2
雌 2
・ 心 電 図 パラメータ 及 び 血 行 動 態 に 対 する
影 響 は 認 められなかった。
静 脈 内
単 回
0、1.25、
4.0
雄 3
雌 3
心 血 管 系
中 枢 神 経 系
呼 吸 系
イヌ/ ビー
グル
経 口
3 ヵ 月
0、5、10、
20 ※
(1 日 1 回 )
雄 6
雌 6
・ 心 血 管 系 、 中 枢 神 経 系 及 び 呼 吸 系 への
影 響 は 認 められなかった。
(4)その 他 の 薬 理 試 験
該 当 資 料 なし
- 66 -

2. 毒 性 試 験
50)~53)
(1) 単 回 投 与 毒 性 試 験
マウス( 最 高 用 量 4,000mg/kg)、ラット( 同 4,510mg/kg) 及 びイヌ( 同 1,500mg/kg)において 死 亡 例
はみられず、 忍 容 性 は 良 好 であった。サル 2 例 が 死 亡 し、1 例 を 状 態 悪 化 により 切 迫 屠 殺 したが、
死 因 は 採 血 部 位 からの 重 篤 な 出 血 と 考 えられ、 採 血 時 の 不 慮 の 大 腿 動 脈 損 傷 及 びアピキサバン
の FXa 阻 害 作 用 によるものと 推 察 された。なお、サルは O- 脱 メチルアピキサバン 硫 酸 抱 合 体 の 曝
露 量 が 非 常 に 低 く、 毒 性 評 価 に 用 いる 非 げっ 歯 類 として 適 切 でないと 考 えられたことから 毒 性 試
験 に 用 いる 非 げっ 歯 類 としてイヌを 選 択 した。
(2) 反 復 投 与 毒 性 試 験
48)、49)、54)、55)
ラット 及 びイヌを 用 い、それぞれ 最 長 6 ヵ 月 間 及 び 1 年 間 反 復 経 口 投 与 した。いずれの 動 物 種 で
も 忍 容 性 は 良 好 であり、 標 的 器 官 毒 性 及 びアピキサバン 投 与 に 関 連 した 明 らかな 出 血 は 認 めら
れなかった。PT 及 び aPTT の 延 長 ならびに 出 血 時 間 の 延 長 が 認 められたが、 薬 理 作 用 に 基 づく
変 化 と 考 えられ、 明 らかな 出 血 性 病 変 は 伴 わなかったことから、 毒 性 所 見 と 判 断 しなかった。 無
毒 性 量 における 曝 露 量 と 臨 床 推 奨 用 量 におけるヒト 曝 露 量 との 比 (AUC)は、ラット 6 ヵ 月 間 経 口
投 与 毒 性 試 験 で 11 倍 、イヌ 1 年 間 経 口 投 与 毒 性 試 験 で 44 倍 であった。
動 物 種 / 系 統
投 与 経 路 / 投 与 期 間
投 与 量
(mg/kg/ 日 )
無 毒 性 量
(mg/kg/ 日 )
SD ラット 経 口 /3 ヵ 月 間 0、75、150、300 300
SD ラット 経 口 /6 ヵ 月 間 0、50、200、600 600
ビーグル 犬 経 口 /3 ヵ 月 間 0、5、10、20 20
ビーグル 犬 経 口 /1 年 間 0、10、30、100 100
(3) 生 殖 発 生 毒 性 試 験
56)
1 受 胎 能 及 び 着 床 までの 初 期 胚 発 生 に 関 する 試 験
ラット 雌 雄 親 動 物 生 殖 能 及 び 初 期 胚 発 生 にアピキサバン 投 与 による 影 響 は 認 められなかった。
無 毒 性 量 の 600 mg/kg/ 日 における 雄 及 び 雌 の AUC は、 臨 床 推 奨 用 量 でのヒト AUC のそれ
ぞれ 9 倍 及 び 12 倍 であった。
動 物 種 / 系 統
SD ラット
投 与 経 路 / 投 与 時 期
経 口 / 雄 : 交 配 2 週 前 ~ 計 画 剖
検 前 日
雌 : 交 配 15 日 前 ~ 妊 娠 7 日
( 妊 娠 16 日 に 帝 王 切 開 )
投 与 量
(mg/kg/ 日 )
0、50、200、600
無 毒 性 量 (mg/kg/ 日 )
親 動 物
一 般 毒 性 :600
生 殖 毒 性 :600
胚 ・ 胎 児
発 生 毒 性 :600
34)~36)、57)
2 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 する 試 験
マウス、ラット 及 びウサギを 用 いた 各 試 験 の 最 高 用 量 において、アピキサバン 投 与 による 胚 ・ 胎
児 発 生 への 影 響 及 び 奇 形 の 発 生 は 認 められなかった。 母 動 物 ではアピキサバンの 薬 理 作 用
による PT 延 長 が 認 められたが、 胚 ・ 胎 児 発 生 には 影 響 を 及 ぼさなかった。また、 各 動 物 種 に
おいて(ウサギ 経 口 投 与 試 験 を 除 く)、 胎 児 へのアピキサバンの 曝 露 が 確 認 された。なお、ウサ
ギの 経 口 投 与 では 十 分 なアピキサバンの 曝 露 量 が 得 られなかったため、ウサギの 静 脈 内 投 与
及 びマウスの 経 口 投 与 試 験 を 実 施 した。ラット 及 びマウス 試 験 の 無 毒 性 量 における 母 動 物 の
AUC は、 臨 床 推 奨 用 量 でのヒト AUC のそれぞれ 5 倍 及 び 12 倍 であった。
- 67 -

動 物 種 / 系 統
投 与 経 路 / 投 与 時 期
投 与 量
(mg/kg/ 日 )
無 毒 性 量 (mg/kg/ 日 )
親 動 物 胚 ・ 胎 児
CD-1 マウス
経 口 / 妊 娠 6~15 日
( 妊 娠 18 日 に 帝 王 切 開 )
0、600、900、1,500
一 般 毒 性 :1,500
生 殖 毒 性 :1,500
発 生 毒 性 :1,500
SD ラット
経 口 / 妊 娠 6~15 日
( 妊 娠 20 日 に 帝 王 切 開 )
0、100、300、1,000、
3,000
一 般 毒 性 :3,000
生 殖 毒 性 :3,000
発 生 毒 性 :3,000
NZW ウサギ
経 口 / 妊 娠 7~19 日
( 妊 娠 29 日 に 帝 王 切 開 )
0 、 60 、 180 、 500 、
1,500
一 般 毒 性 :1,500
生 殖 毒 性 :1,500
発 生 毒 性 :1,500
NZW ウサギ
静 脈 内 ( 次 回 静 脈 )/
妊 娠 7~19 日
( 妊 娠 29 日 に 帝 王 切 開 )
0、1.25、2.5、5
一 般 毒 性 :5
生 殖 毒 性 :5
発 生 毒 性 :5
58)
3 出 生 前 及 び 出 生 後 の 発 生 ならびに 母 体 の 機 能 に 関 する 試 験
ラットを 用 いた 試 験 において、 母 動 物 毒 性 がみられなかった 200mg/kg/ 日 以 上 の 用 量 で F 1 世
代 の 雌 に 交 尾 率 の 低 下 及 びそれに 伴 う 妊 娠 率 の 低 下 が 軽 度 に 認 められたが、 施 設 背 景 値 の
範 囲 内 又 は 背 景 値 をわずかに 下 回 る 程 度 であり、 母 動 物 の AUC が 臨 床 推 奨 用 量 におけるヒ
ト AUC の 14 倍 以 上 に 相 当 する 高 曝 露 量 でのみ 認 められた 所 見 であることから、ヒトへの 外 挿
性 は 低 いと 考 えられた。 母 動 物 及 び 雄 出 生 児 の 無 毒 性 量 における AUC は 臨 床 推 奨 用 量 での
ヒト AUC の 15 倍 、 雌 出 生 児 の 無 毒 性 量 における AUC はヒト AUC の 4 倍 であった。
動 物 種 / 系 統 投 与 経 路 / 投 与 時 期
投 与 量
無 毒 性 量 (mg/kg/ 日 )
(mg/kg/ 日 ) 親 動 物 出 生 児 (F 1 )
一 般 毒 性 :1,000
SD ラット 経 口 / 妊 娠 6 日 ~ 哺 育 20 日 0、25、200、1,000 一 般 毒 性 :1,000 生 殖 毒 性 : 雄 1,000
雌 25
(4)その 他 の 特 殊 毒 性
59)~63)
1 遺 伝 毒 性 試 験
細 菌 を 用 いる 復 帰 突 然 変 異 試 験 及 び、チャイニーズハムスター 卵 巣 細 胞 (CHO)を 用 いる 染
色 体 異 常 試 験 (in vitro 試 験 )、ラット 小 核 試 験 及 び、ラット 1 ヵ 月 間 経 口 投 与 による 末 梢 血 リン
パ 球 染 色 体 異 常 試 験 (in vivo 試 験 )の 結 果 、いずれも 陰 性 であった。これらの 結 果 から、アピ
キサバンは 遺 伝 毒 性 を 有 さないと 結 論 された。
64)、65)
2がん 原 性 試 験
CD-1 マウス 及 び SD ラットを 用 いた 2 年 間 (104 週 間 ) 混 餌 投 与 試 験 の 結 果 、いずれの 動 物 種
でも、 投 与 に 関 連 した 腫 瘍 発 生 は 最 高 用 量 まで 認 められず、アピキサバンにがん 原 性 はない
と 結 論 した。マウスにおける 最 高 用 量 の 1,500mg/kg/ 日 ( 雄 ) 及 び 3,000mg/kg/ 日 ( 雌 )は、 体
重 60kg のヒトにおける 臨 床 推 奨 用 量 のそれぞれ 9,000 及 び 18,000 倍 に 相 当 し、AUC はヒト
AUC のそれぞれ 2 及 び 5 倍 であった。また、ラットにおける 最 高 用 量 の 600mg/kg/ 日 は、 臨 床
推 奨 用 量 の 3,600 倍 に 相 当 し、AUC はヒト AUC の 最 大 11 倍 であった。
- 68 -

3 光 毒 性 試 験
66)
Balb/c 3T3 マウス 線 維 芽 細 胞 を 用 いた in vitro 光 毒 性 試 験 の 結 果 、UVA 照 射 下 及 び 非 照 射
下 で 細 胞 生 存 率 の 減 少 はみられず、アピキサバンは 光 毒 性 を 有 さないと 考 えられた。
4 依 存 性 試 験
中 枢 神 経 系 への 影 響 を 示 唆 する 変 化 がみられず、アピキサバンの 脳 への 移 行 は 低 いことから
実 施 しなかった。
5 抗 原 性 試 験
免 疫 系 への 影 響 を 示 唆 する 変 化 が 認 められなかったことから 実 施 しなかった。
6 局 所 刺 激 性 試 験
臨 床 投 与 経 路 が 経 口 であるため、 局 所 刺 激 性 試 験 は 実 施 しなかった。
- 69 -

Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目
1. 規 制 区 分
製 剤 : 処 方 せん 医 薬 品
注 意 - 医 師 等 の 処 方 せんにより 使 用 すること
有 効 成 分 : 該 当 しない
2. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限
使 用 期 限 :3 年 ( 使 用 期 限 の 年 月 は 外 箱 に 記 載 されている)
3. 貯 法 ・ 保 存 条 件
貯 法 : 室 温 保 存
4. 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点
(1) 薬 局 での 取 り 扱 いについて
該 当 しない
(2) 薬 剤 交 付 時 の 注 意 ( 患 者 等 に 留 意 すべき 必 須 事 項 等 )
「VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 14. 適 用 上 の 注 意 」 参 照
5. 承 認 条 件 等
該 当 しない
6. 包 装
エリキュース 錠 2.5mg:100 錠 (10 錠 ×10)PTP
140 錠 (14 錠 ×10)PTP
500 錠 瓶 入 り
エリキュース 錠 5mg :100 錠 (10 錠 ×10)PTP
140 錠 (14 錠 ×10)PTP
500 錠 瓶 入 り
7. 容 器 の 材 質
包 装 形 態
ブリスターシート
瓶 (ボトル)
外 箱
材 質
片 面 二 層 フィルム〔ポリ 塩 化 ビニル(PVC)/ポリ 塩 化 ビニリデン(PVDC)〕
片 面 アルミニウム 箔
ボトル: 高 密 度 ポリエチレン(HDPE)
キャップ:ポリプロピレン
紙
- 70 -

8. 同 一 成 分 ・ 同 効 薬
同 効 薬 :ワルファリンカリウム、アスピリン、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン 酸 塩 、エドキサバ
ントシル 酸 塩 水 和 物 、リバーロキサバン
9. 国 際 誕 生 年 月 日
2011 年 5 月 18 日 ( 欧 州 連 合 )
【 解 説 】
「 股 関 節 全 置 換 術 、 膝 関 節 全 置 換 術 施 行 患 者 における 静 脈 血 栓 塞 栓 症 の 発 症 抑 制 (VTEp)」を 適
応 として、 承 認 を 取 得 した。
10. 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号
販 売 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 承 認 番 号
エリキュース 錠 2.5mg 2012 年 12 月 25 日 22400AMX01496000
エリキュース 錠 5mg 2012 年 12 月 25 日 22400AMX01497000
11. 薬 価 基 準 収 載 年 月 日
販 売 名
エリキュース 錠 2.5mg
エリキュース 錠 5mg
薬 価 基 準 収 載 年 月 日
2013 年 2 月 22 日
2013 年 2 月 22 日
12. 効 能 又 は 効 果 追 加 、 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容
該 当 しない
13. 再 審 査 結 果 、 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容
該 当 しない
14. 再 審 査 期 間
8 年 間 (2012 年 12 月 25 日 ~2020 年 12 月 24 日 )
15. 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報
本 剤 は 新 医 薬 品 であるため、 厚 生 労 働 省 告 示 第 107 号 ( 平 成 18 年 3 月 6 日 付 )に 基 づき、2014 年
2 月 末 日 までは、1 回 14 日 分 を 限 度 とされている。
- 71 -

16. 各 種 コード
販 売 名
包 装
厚 生 労 働 省 薬 価 基 準
収 載 医 薬 品 コード
HOT(9 桁 ) 番 号
レセプト 電 算 コード
100 錠
(10 錠 ×10)
1222494010101
エ リ キ ュ ー ス 錠
2.5mg
140 錠
(14 錠 ×10)
3339004F1029
1222494010201
622224901
500 錠
( 瓶 )
1222494010301
100 錠
(10 錠 ×10)
1222500010101
エ リ キ ュ ー ス 錠
5mg
140 錠
(14 錠 ×10)
3339004F2025
1222500010201
622225001
500 錠
( 瓶 )
1222500010301
17. 保 険 給 付 上 の 注 意
該 当 しない
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ⅩⅠ. 文 献
1. 引 用 文 献
1) 社 内 資 料 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 におけるワルファリンを 対 照 とした 国 際 共 同 第 3 相 試 験
(ARISTOTLE 試 験 ):[EQ201231/L20120626026]
2) 社 内 資 料 ワルファリン 不 適 応 な 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 におけるアスピリンを 対 照 とした 国 際 共
同 第 3 相 試 験 (AVERROES 試 験 ):[EQ201239/L20120626028]
3) 社 内 資 料 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 におけるワルファリンを 対 照 とした 国 内 第 2 相 試 験
(ARISTOTLE-J 試 験 ):[EQ201232/L20120626027]
4) 社 内 資 料 日 本 人 及 び 外 国 人 健 康 成 人 被 験 者 における 単 回 投 与 試 験 :[EQ201208/L20120626006]
5) 社 内 資 料 日 本 人 健 康 成 人 被 験 者 における 反 復 投 与 試 験 :[EQ201209/L20120626007]
6) 社 内 資 料 トロンビン 産 生 に 対 する 作 用 [930028745/L20120626005]
7) 社 内 資 料 [930028744/L20121108011]
8) 社 内 資 料 [930037330/L20121108012]
9)Hemker, H.C., et al.: Pathophysiol Haemost Thromb., 33(1), 4(2003) :[EQA3-0005/L20121009286]
10) 社 内 資 料 血 液 凝 固 に 対 する 作 用 [930028747/L20121217005]
11) 社 内 資 料 血 小 板 凝 集 に 対 する 作 用 [930028741/L20121217006]
12) 社 内 資 料 [930028753/L20121108013]
13) 社 内 資 料 血 栓 及 び 出 血 モデルラットにおける 作 用 [930028752/L20121217007]
14) 社 内 資 料 血 栓 及 び 出 血 モデルウサギにおける 作 用 [930028738/L20121217008]
15) 社 内 資 料 血 栓 及 び 出 血 モデルイヌにおける 作 用 [930028749(amendment 1)/L20121217009]
16) 社 内 資 料 腎 機 能 の 影 響 試 験 :[EQ201222/L20120626009]
17) 社 内 資 料 肝 機 能 の 影 響 試 験 :[EQ201223/L20120626010]
18) 社 内 資 料 年 齢 及 び 性 別 の 影 響 試 験 :[EQ201224/L20120626011]
19) 社 内 資 料 体 重 の 影 響 試 験 :[EQ201225/L20120626012]
20) 社 内 資 料 食 事 の 影 響 試 験 :[EQ201210/L20120626008]
21) 社 内 資 料 ケトコナゾールとの 相 互 作 用 試 験 :[EQ201226/L20121108003]
22) 社 内 資 料 ジルチアゼムとの 相 互 作 用 試 験 :[EQ201227/L20121108008]
23) 社 内 資 料 ナプロキセンとの 相 互 作 用 試 験 :[EQ201228/L20121108009]
24) 社 内 資 料 アピキサバン 静 脈 内 投 与 を 含 むリファンピシンとの 相 互 作 用 :[EQ201211/L20121108004]
25) 社 内 資 料 エノキサパリンとの 相 互 作 用 試 験 :[EQ201229/L20121108005]
26) 社 内 資 料 服 用 忘 れ 及 び 休 薬 時 の 曝 露 量 の 推 定 :[EQ201240/L20121108014]
27) 社 内 資 料 静 脈 内 投 与 試 験 :[EQ201212/L20120626014]
28) 社 内 資 料 マスバランス 試 験 :[EQ201213/L20120626015]
29) 社 内 資 料 ヒトでの 蛋 白 結 合 率 :[EQ201214/L20120626016]
30) 社 内 資 料 局 所 消 化 管 吸 収 試 験 :[EQ201241/L20121108015]
31) 社 内 資 料 [930005742/L20121108016]
32) 社 内 資 料 妊 娠 ラットを 用 いた 組 織 分 布 試 験 :[EQ201202/L20121108006]
- 73 -

33) 社 内 資 料 授 乳 ラットを 用 いた 組 織 分 布 試 験 :[EQ201205/L20121108007]
34) 社 内 資 料 マウスを 用 いた 生 殖 発 生 毒 性 試 験 :[EQ201201/L20121217001]
35) 社 内 資 料 ラットを 用 いた 生 殖 発 生 毒 性 試 験 :[EQ201203/L20121217002]
36) 社 内 資 料 ウサギを 用 いた 生 殖 発 生 毒 性 試 験 :[EQ201204/L20121217003]
37) 社 内 資 料 外 国 人 健 康 成 人 被 験 者 における 活 性 炭 投 与 試 験 :[EQ201206/L20120705001]
38) 社 内 資 料 急 性 冠 症 候 群 患 者 を 対 象 とした 国 際 共 同 第 3 相 試 験 (APPRAISE-2 試 験 ):
[EQ201207/L20121113008]
39) 社 内 資 料 綿 密 な QT 試 験 :[EQ201230/L20121108010]
40) 社 内 資 料 [930002531 /L20121108017]
41) 社 内 資 料 [930002567 /L20121108018]
42) 社 内 資 料 [930015526 /L20121108019]
43) 社 内 資 料 [930036572 /L20121108020]
44) 社 内 資 料 [930036574/L20121108021]
45) 社 内 資 料 [930002541/L20121108022]
46) 社 内 資 料 [930010808/L20121108023]
47) 社 内 資 料 [930002540/L20121108024]
48) 社 内 資 料 [930004221/L20121108025]
49) 社 内 資 料 [930012966/L20121108026]
50) 社 内 資 料 [930002397/L20121108027]
51) 社 内 資 料 [930002410/L20121108028]
52) 社 内 資 料 [930016135/L20121108029]
53) 社 内 資 料 [930015741/L20121108030]
54) 社 内 資 料 [930005268/L20121108031]
55) 社 内 資 料 [930012967/L20121108032]
56) 社 内 資 料 [930016567/L20121108033]
57) 社 内 資 料 [930016662/L20121108034]
58) 社 内 資 料 [930036745/L20121108035]
59) 社 内 資 料 [930002536/L20121108036]
60) 社 内 資 料 [930006384/L20121108037]
61) 社 内 資 料 [930015541/L20121108038]
62) 社 内 資 料 [930002539/L20121108039]
63) 社 内 資 料 [930015561/L20121108040]
64) 社 内 資 料 [930031442/L20121108041]
65) 社 内 資 料 [930031443/L20121108042]
66) 社 内 資 料 [930021524/L20121108043]
2.その 他 の 参 考 文 献
該 当 資 料 なし
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ⅩⅡ. 参 考 資 料
1. 主 な 外 国 での 発 売 状 況
アピキサバンは、 海 外 において「 静 脈 血 栓 塞 栓 症 の 発 症 抑 制 」、「 静 脈 血 栓 塞 栓 症 の 治 療 ( 急 性 深
部 静 脈 血 栓 / 肺 塞 栓 症 )」、「 心 房 細 動 に 伴 う 脳 卒 中 及 び 全 身 性 塞 栓 症 の 発 症 抑 制 (SPAF)」を 予 定
適 応 症 として、ブリストル・マイヤーズ スクイブ 社 とファイザー 社 によって 共 同 開 発 が 進 められてい
る。
股 関 節 全 置 換 術 、 膝 関 節 全 置 換 術 施 行 患 者 における 静 脈 血 栓 塞 栓 症 の 発 症 抑 制 (VTEp)の 適 応
については、 欧 州 連 合 (EU)にて、 欧 州 医 薬 品 庁 (EMA)に 対 し 中 央 審 査 方 式 による 承 認 申 請 がなさ
れ、2011 年 5 月 に 承 認 されている。2013 年 2 月 現 在 EU 諸 国 、カナダをはじめとして、20 の 国 と 地
域 で 承 認 されている。
一 方 、SPAF の 適 応 については、 米 国 及 び EU では 2011 年 9 月 に 承 認 申 請 されており、 米 国 におい
ては 2012 年 12 月 、EU においては 2012 年 11 月 に 承 認 を 取 得 した。
EU における 添 付 文 書 内 容
国 名
会 社 名
販 売 名
剤 形 ・ 規 格
承 認 年
欧 州 連 合 (EU)
ブリストル・マイヤーズスクイブ 社 、ファイザー 社
ELIQUIS 2.5mg、5mg フィルムコート 錠
フィルムコート 錠 ・1 錠 中 アピキサバン 2.5mg 及 び 5mg 含 有
2011 年
効 能 又 は 効 果
※
待 機 的 股 関 節 又 は 膝 関 節 置 換 術 後 の 成 人 患 者 における 静 脈 血 栓 塞 栓 症 (VTE)の 予 防 ・
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 に 伴 う 脳 卒 中 及 び 全 身 性 塞 栓 症 の 発 症 抑 制
※ 日 本 における「 効 能 又 は 効 果 」は 以 下 の 通 りであり、 日 本 の 承 認 事 項 とは 異 なる。
【 効 能 又 は 効 果 】
非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 における 虚 血 性 脳 卒 中 及 び 全 身 性 塞 栓 症 の 発 症 抑 制
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2. 海 外 における 臨 床 支 援 情 報
妊 婦 への 投 与 に 関 する 海 外 情 報
分 類 カテゴリー 概 要
[ 英 語 ] [ 日 本 語 ]
オーストラリア C Drugs which, owing to their
pharmacological effects, have
caused or may be suspected of
causing, harmful effects on the
human fetus or neonate without
causing malformations. These
本 邦 における 使 用 上 の 注 意 「 妊
婦 、 産 婦 、 授 乳 婦 等 への 投 与 」
の 項 の 記 載 は 以 下 の 通 りである
が、オーストラリアの 分 類 では
「Category C」に 位 置 付 けられ
ている(2011 年 12 月 )
effects may be reversible.
Accompanying texts should be
consulted for further details.
FDA B There are no adequate and
well-controlled studies of
ELIQUIS in pregnant women.
Treatment is likely to increase
the risk of hemorrhage during
pregnancy and delivery.
ELIQUIS should be used during
pregnancy only if the potential
benefit outweighs the potential
risk to the mother and fetus.
本 邦 における 使 用 上 の 注 意 「 妊
婦 、 産 婦 、 授 乳 婦 等 への 投 与 」
の 項 の 記 載 は 以 下 の 通 りである
が 、 米 国 FDA の 分 類 で は
「Category B」に 位 置 付 けられて
いる(2013 年 2 月 )。
※ 日 本 における 使 用 上 の 注 意 「 妊 婦 、 産 婦 、 授 乳 婦 等 への 投 与 」は 以 下 の 通 りである。
【 使 用 上 の 注 意 】( 抜 粋 )
6. 妊 婦 、 産 婦 、 授 乳 婦 等 への 投 与
(1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には、 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断
される 場 合 にのみ 投 与 すること。[ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない。 動 物
実 験 (マウス、ラット 及 びウサギ)で 胎 児 への 移 行 が 認 められている。]
(2) 授 乳 中 の 婦 人 に 投 与 することを 避 け、やむを 得 ず 投 与 する 場 合 には 授 乳 を 中 止 させること。
[ 動 物 実 験 (ラット)で 乳 汁 中 への 移 行 が 認 められている。]
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ⅩⅢ. 備 考
その 他 の 関 連 資 料
【 治 療 に 関 するガイドライン】
・ESC Guidelines:http://www.escardio.org/guidelines
・AHA/ASA Science Advisory: http://stroke.ahajournals.org/content/43/12/3442
・ 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン:http://www.j-circ.or.jp/guideline/index.htm
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製 造 販 売 元
ブリストル・マイヤーズ 株 式 会 社
〒163-1328
東 京 都 新 宿 区 西 新 宿 6-5-1
販 売 提 携
ファイザー 株 式 会 社
〒151-8589
東 京 都 渋 谷 区 代 々 木 3-22-7
資 料 請 求 先
ブリストル・マイヤーズ 株 式 会 社 メディカル 情 報 部
( 住 所 ) 東 京 都 新 宿 区 西 新 宿 6-5-1
(TEL)0120-093-507
ファイザー 株 式 会 社 製 品 情 報 センター
( 住 所 ) 東 京 都 渋 谷 区 代 々 木 3-22-7
(TEL)0120-664-467
2013 年 2 月 作 成
EQ/13-02/0059/15-01
MIF13D002B