nowe wyzwanie kliniczne i ekonomiczne

Celowana antybiotykoterapia 

w oparciu o badanie MIC 

- nowe wyzwanie kliniczne i 

ekonomiczne 

Barbara Stefankowska, Hand-Prod

Farmakoekonomika 

• część ekonomiki ochrony 

zdrowia 

• optymalizacja farmakoterapii 

wybór metod postępowania 

umożliwiających uzyskanie - za te 

same pieniądze – maksymalnego 

efektu zdrowotnego

Analiza farmakoekonomiczna 

1. Musi uwzględniać 

• Koszty 

• Konsekwencje 

2. Musi mieć charakter porównawczy 

Co najmniej dwa lub więcej 

programów, czynników np. leków

Metody analizy farmakoekonomicznej 

1. Minimalizacja kosztów 

2. Koszt-efektywność (cost-effectiveness) 

3. Koszt korzyść (cost-benefit) 

4. Koszt-użyteczność (cost-utility)

Koszt-efektywność (cost-effectiveness) 

Które z porównywanych postępowań jest 

efektywne kosztowo? 

tzn. 

Dla którego z nich koszt jednego sukcesu 

terapeutycznego jest najniższy? 

Ocena różnych leków stosowanych w tej samej 

chorobie !!!

Koszt korzyść (cost-benefit) 

Stosunek uzyskanych korzyści do 

poniesionych kosztów: 

• Skrócenie czasu leczenia 

• Zmniejszenie liczby powikłań 

• Skrócenie czasu niezdolności do 

pracy

Ekonomiczne aspekty antybiotykoterapii 

Koszt antybiotyków wynosi 10-40% 

kosztów 

wszystkich leków stosowanych w szpitalu 

Do 40% antybiotyków jest stosowane 

niepotrzebnie 

Błędy w antybiotykoterapii zwiększają 

ryzyko powstawania szczepów opornych 

Leczenie szczepów opornych zwiększa 

koszty i długość hospitalizacji

Koszty pobytu w szpitalach związane z 

lekoopornością

Inne koszty leczenia zakażeń 

• Zakażenia wtórne 

• Absencja w pracy 

• Leczenie ambulatoryjne 

• Odszkodowania płacone przez szpitale !!! 

INNE KOSZTY „NIEMIERZALNE” 

Psychiczne 

Ubezpieczenia, zasiłki, itp. 

Ogólna ocena szacunkowa ~ 300 billion $ 

WARTOŚĆ LUDZKIEGO ŻYCIA ???

Czy ciężko chory człowiek 

jest wart ok. 100 zł/ 

dziennie

Analiza farmakoekonomiczna II 

Etest MIC – redukcja kosztów OIT 

Ciprofloksacyna w leczeniu zakażeń Pseudomonas spp. 

• przebadano 62 pacjentów na OIT, 

• wyniki metodami jakościowymi -AST wrażliwy, 

•Leczono Cipro; 

• po 3 dniach leczenia 25% - 15 pacjentów wciąż miało 

gorączkę; 

• Wyniki MIC wskazywały zredukowaną wrażliwość, 

chociaż MIC mieścił się w kategorii Wrażliwy



Konsekwencja niewiedzy – KOSZTY!!! 

• 15 pacjentów x 3 dni ekstra terapii = 45 dni nowej terapii 

• 15 pacjentów x 3 dni ekstra na OIT = 45 dni hospitalizacji 

• Koszty nowego antybiotyku: 45 x 120 $ = 5 400 $ 

• Koszty pobytu na OIT: 45 x 240 $ = 10 800 $ 

Całkowite koszty 

niewłaściwej antybiotykoterapii = 16 200 $ 

Koszt Etestów 62 paski x 2 $ = 124 $



Konsekwencja niewiedzy – KOSZTY!!! 

2008 r ? 

•Koszty nowego antybiotyku: 45 x 120 $ = 5 400 $ 

• Koszty pobytu na OIT: 45 x 1000 $ = 45 000 $ 

Całkowite koszty 

niewłaściwej antybiotykoterapii = 50 400 $ 

Koszt Etestów 62 paski x 2,5 $ = 155 $

• W pracy przebadano pacjentów z zapaleniem płuc o 

etiologii S. aureus; 

• Leczenie Va 

• 40 % - 25 pacjentów – brak sukcesu terapeutycznego, 

pomimo wrażliwości na VA in vitro 

• przedstawiono szczegółowo 2 pacjentów 

• Koszt terapii dla każdego z nich 

50 000 – 100 000 $

78 letni mężczyzna, choroba wieńcowa, nadciśnienienie, 

niewydolność nerek. 

Zapalenie płuc S. aureus 

4 kursy VA , 45 dni terapii VA, ponad 130 dni na OIT 

Dawka 1g /12h MIC ≤ 0,5

71- letnia kobieta, obturacyjna choroba płuc, 

Zapalenie płuc S. aureus 

2 kursy VA , 15 dni terapii VA, zmarła po 20 dniach 

Dawka 1g /12h MIC ≤ 0,5

Dlaczego OIT? 

Niewłaściwy antybiotyk ……. 

i co dalej??????? 

• Zwiększenie ryzyka zgonu 

• Zwiększenie czasu hospitalizacji 

• Zwiększenie kosztów leczenia

Jak jest źle? 

„30% pacjentów 

z ciężkimi zakażeniami krwi 

otrzymuje niewłaściwą 

terapię antybiotykową, 

w wyniku czego 

62% umiera”.

Śmiertelność w wyniku właściwej i niewłaściwej 

antybiotykoterapii

Czym jest 

terapia 

celowana 

jeżeli 

śmiertelność 

przekracza 

50%?

Co to jest terapia 

celowana? 

Trafienie w patogen

Etapy terapii celowanej? 

1. Identyfikacja czynnika etiologicznego 

2. Antybiogram – badanie wrażliwości 

jakościowo (S-I-R) 

3. Antybiogram – badanie wrażliwości 

ilościowo (MIC) 

4. Właściwa interpretacja PK/PD


1. Identyfikacja czynnika 

etiologicznego

Problem kliniczny 

Pseudomonas aeruginosa we krwi 

Co dalej?

Terapia celowana dla Gram - 

Patogen Antybiotyk Dawka dla 

ciężkiego 

zakażenia 

Pseudomonas aeruginosa 

Ceftazydym 

Piperacylina 

± aminoglikozyd 

3 x 2giv max 

6 x 4 iv max 

Acinetobacter baumanii Ampicylina/sulbaktam 4 x 3g iv 

Enterobacetriacae ESBL 

Stenotrophomonas 

maltophilia 

Karbapenem 

Drogi moczowe: 

aminoglikozyd, chinolon 

Kotrimoksazol 

2 x 960 mg 

Uwaga: antybiotyk jest dobierany wg antybiogramu i wartości MIC 

(szczególnie istotne dla P.aeruginosa i A.baumanii)


2. Antybiogram – badanie 

wrażliwości jakościowo 

(S-I-R)

Antybiogram – metody rutynowe 

S - sukces kliniczny jest bardzo 

prawdopodobny; 

I - przy zwiększeniu dawki lub częstości 

podawania istnieje szansa 

na wyleczenie, ale sukcesu klinicznego 

nie możemy przewidzieć; 

R - sukces kliniczny jest mało realny 

J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17

Co oznaczają metody rutynowe? 

Metody d-dd i oznaczania „breakpoint 

breakpoint” 

– punktów odcięcia 

nie określają dokładnej, ilościowej wartości MIC, a jedynie 

umożliwiają jakościowe zaszeregowania do kategorii 

lekowrażliwości S-I-R, wynik ≤ lub ≥ 

• Wyniki ekstrapolowane 

systemy automatyczne - zakres 3-4 rozcieńczeń, wartość 

„MIC” wyliczana z algorytmów, to nie jest 

„dokładny” MIC , tylko jedynie zakres wartości MIC

Antybiogram – metody rutynowe 

ceftazydym - S ≤ 8 

imipenem - S ≤ 8 

piperacylina tazobaktam - S ≤ 8 

tobramycyna - S ≤ 8 

ciprofloksacyna - S ≤ 8 

kolistyna - S ≤ 8 

Który lek wybrać?

nie zawsze oznacza 

„sukces”....

Antybiotykoterapia - niepowodzenia 

1. upośledzona funkcja układu immunologicznego: 

- stan biologiczny, wiek, odżywienie, schorzenia 

współistniejące, 

2. niedostępność antybiotyku w odpowiednim 

stężeniu w miejscu zakażenia: 

- zła penetracja wynikająca z właściwości antybiotyku, 

- zagęszczenie patogenów w miejscu zakażenia – inoculum; 

3. stężenia subterapeutyczne : 

- niewłaściwa dawka „trafionego” antybiotyku

S-I-R dla pacjentów krytycznych? 

„breakpoints’ nie są 

dostosowane do 

pacjentów w stanach 

krytycznych 

dawkowanie i analiza 

skuteczności nie są 

oparta na pacjentach OIT 

Pacjenci „krytyczni” 

nie są pacjentami standardowymi !!! 

Standaryzacja S-I-R nie ma sensu !!!

Aspekty mikrobiologiczne 

≤8 = kategoria „S” 

Wyniki oparte o stężenia graniczne nie 

gwarantują eradykacji zakażenia 



3. Antybiogram – badanie 

wrażliwości ilościowo (MIC)

Antybiogram - metody ilościowe 

• MIC - Minimal Inhibitory Concentration 

(μg/ml) 

najmniejsze stężenie hamujące wzrost i 

procesy życiowe bakterii 

• MBC - Minimal Bactericidal Concentration 

(μg/ml) 

najmniejsze stężenie bakteriobójcze (potrzebne do 

zabicia bakterii) 

4-5 x MIC = MBC 

Pea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034

Dokładny MIC? 

Precyzyjna 

wartość na skali 

np. 0,125 µg/ml 

jest dużo lepsza 

niż 4, nawet jeśli 

obie wartości leżą 

w kategorii 

wrażliwości ≤8 !!!

MIC 

na 

pasku!

„Dedicated to the rational use of antibiotics” 

Prof. Hans Erikson, Karolinska Institute, Sztokholm

Konfiguracja i zasada procedury Etest

Krążek - Użyteczny gradient wokół krążka wytwarza się 

poprzez dyfuzję. 

Dynamiczny, niestabilny i zmienny w czasie 

Etest – stabilny gradient wzdłuż paska

Co oznacza „dokładny” MIC ? 

Ilościowe określenie stopnia 

prawdopodobieństwa sukcesu 

terapeutycznego !!!

Antybiogram MIC 

ceftazydym - 1 

imipenem - 4 

piperacylina tazobaktam - 4 

tobramycyna - 1 

ciprofloksacyna - 0,5 

kolistyna - 2 

Który lek wybrać?

Pojęcie „Breakpoint” 

stężenie graniczne wartości 

MIC 

- punkt odcięcia dla 

kategorii lekowrażliwości 

(S-I-R)

Pojęcie „Breakpoint” 

“Breakpoint” MIC 

- CLSI - US , 

- EUCAST -UE 

- oparte na danych PK/PD dla 

każdego antybiotyku 

i wrażliwości patogenu - S, I, R, 


Różnice 

w punktach „Breakpoint” 

Antybiotyk CLSI EUCAST 

Cefepim 8 = S 1 = S 

Pip/Tazo 64/4 = S 16/4 = S 

Imipenem 4 = S 4 = S 


Farmakokinetyka leku we krwi 

10 

C max 

Stężenie leku w surowicy 

(mcg/ml) 

8 

6 

4 

2 

0 

MIC 

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 

Czas (godziny)

Iloraz Breakpoint/MIC – najprostszy Indeks PK/PD 

BMQ 

Aktywność in vitro pod względem MIC: Antybiotyk D > C > B > E > A 

Oczekiwana skuteczność pod względem BMQ: Antybiotyk C > E > D > B > A

Iloraz Breakpoint/MIC – najprostszy 

Indeks PK/PD 

Kalkulator Excel 

PENICYLINY 

Enterobacteriaceae 

R I S MIC MBQ 

Ampicillin AM 0,016-256 51100158 ≥ 32 16 ≤ 8 4 2 

Mezlocillin ≥ 128 32-64 ≤ 16 2 8 

Piperacillin PP 0,016-256 51102158 ≥ 128 32-64 ≤ 16 1 16 

Tetracycline TC 0,016-256 51102258 ≥ 128 32-64 ≤ 16 0,5 32 

Carbanicillin ≥ 64 32 ≤ 16 1,5 10,7 

Mecillinam ≥ 32 16 ≤ 8 0,125 64

Antybiogram BP/MIC 

MIC BP BMQ 

ceftazydym 1 8 8 

imipenem 4 4 1 

pip/tazo 4 64/4 16 

tobramycyna 1 4 4 

ciprofloksacyna 0,5 1 2 

kolistyna 2 2 1 

PTc ma najwyższy indeks BMQ – największa oczekiwana 

skuteczność terapeutyczna

MIC - konieczny 

• Ciężkie, inwazyjne zakażenia - sepsis, 

meningitidis, endocarditis, osteomielitis, pneumonia; 

• Immunosupresja - onkologia, hematologia, 

chemioterapia, noworodki; 

• Pacjenci OIT – stany krytyczne 

• Zaburzenia funkcji narządów - zmiany PK

MIC - konieczny 

• Materiały klinicznie istotne 

– fizjologicznie jałowe 

Krew, płyn m-r, BAL, tkanki 

• Trudne drobnoustroje („alert-patogeny”) 

MDR 

• Dynamika zmian MIC w trakcie leczenia, co 

świadczy o narastaniu oporności 

Kontrola zakażeń szpitalnych

Podstawowe elementy badania MIC 

Wspólny cel 

dla 

pacjentów 

krytycznych 

1. Wykrywanie oporności 

2. Trudne drobnoustroje i antybiotyki 

3. Dokładny, rzeczywisty MIC

MIC narzędzie 

diagnostyczne - terapeutyczne 

i ekonomiczne 

Odpowiedni ANTYBIOTYK dla danego 

PACJENTA w odpowiednim CZASIE, DAWCE 

i REDKCJA KOSZTÓW !!!

MIC i BMQ 

dobre wskaźniki siły 

leku przeciwdrobnoustrojowego 

ale !!! 

• oznaczane w statycznych warunkach in vitro 

• nie oddzwierciedlają aktywności 

w warunkach dynamicznych 

in vivo – pacjent w stanie krytycznym 

• zmienność faz wzrostu patogenów, 

• penetracja antybiotyków do tkanek 

• wiązanie z białkami 

Intesive Care Med. 2004, 30, 2145 

Rev Infect Dis, 1983; 5, 629 

J Antimicrob Chemother, 1990; 25,175

BMQ 

najprostszy indeks PK/PD 

• na tzw. pierwszy rzut 

• wybór leku o najlepszej oczekiwanej 

skuteczności 

Intesive Care Med. 2004, 30, 2145 

Rev Infect Dis, 1983; 5, 629 

J Antimicrob Chemother, 1990; 25,175

PK/PD 

jest bardziej skomplikowana 

• Przykład: 

Jeżeli dwa antybiotyki o tych samych punktach 

odcięcia „breakpoints” mają identyczne wartości 

MIC, interpretowane w obu przypadkach jako 

kategorie „wrażliwy”, 

jeden antybiotyk może 

zabijać drobnoustroje szybciej niż ten drugi!


4. Właściwa interpretacja PK/PD 

• jeszcze bardziej przybliżyć 

prawdopodobieństwo sukcesu 

terapeutycznego

Model PK / PD w OIT 

PK – Farmakokinetyka 

PD - Farmakodynamika


Farmakokinetyka PK 

• profil stężenia w surowicy 

• penetracja do miejsca zakażenia 

Farmakodynamika PD 

• zależność od stężenia i czasu 

• efekt poantybiotykowy (PAE) 

Jacobs MR Clin Microbiol Infect 2001; 7: 589-596

Model PK / PD 

optymalna 

antybiotykoterapia 

Antybiot 

biotyk 

PK 

Stężenie 

w miejscu 

infekcji 

PD 

Pacjent 

• Stan ogólny, wiek 

• Odporność 

• Wydolność narządowa 

Eradykacja 

patogenu 

Patogen 

MIC/MBC 

Wynik 

leczenia

Model PK / PD 

• Określa optymalną dawkę, czas i sposób 

podawania antybiotyków 

• Poprawia wyniki terapii 

• Zapobiega rozwojowi kolonizacji i 

szerzeniu się wielooporności


Farmakokinetyka 

absorpcja 

dystrybucja 

metabolizm 

eliminacja 

czyli: 

„ to, co organizm robi z lekiem” 

van Zanten, 2005

Model PK / PD 

Farmakokinetyka - parametry 

• Stężenie maksymalne C max i stężenie 

minimalne C min we krwi – oznaczanie??? 

• Objętość dystrybucji V d –L/kg 

Dawka/stężenie 

W ciężkiej sepsie V d jest większa niż 

zwykle - C max jest niższe 


Model PK / PD 

Farmakokinetyka - parametry 

• Klirens leku Cl 

• Biologiczny okres półtrwania t 0,5 

Niewydolność narządowa 

• Dostępność biologiczna F 


Model PK / PD 

Farmakodynamika 

biochemiczny i fizjologiczny efekt 

działania leku 

odpowiedź organizmu na efekt 

terapeutyczny 

czyli: 

„ to, co lek robi z organizmem” 

van Zanten, 2005


10 

C max 


(mcg/ml) 

8 

6 

4 

2 

0 

MIC 

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 

Czas (godziny) 

Dawka 

Dawka


10 


(mcg/ml) 

8 

6 

4 

2 

Area Under Curve 

(AUC) 

MIC 

0 

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 

Dawka 

Czas (godziny)


10 

C max 


(mcg/ml) 

8 

6 

4 

2 

Area Under Curve 

(AUC) 

T>MIC 

MIC 

0 

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 

Dawka 

Czas (godziny)

12 R 

10 

PK/PD-BP 

C max 


(mcg/ml) 

8 

6 

4 

2 

0 

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 

I 

S 

MIC 

Czas (godziny)

max /MIC - stosunek szczytowego 

stężenia leku po podaniu pojedynczej 

dawki do MIC 

• C max 


Farmakodynamika 

• AUC 24 /MIC - stosunek pola pod 

krzywą zależności zmian stężenia leku 

we krwi od czasu w ciągu 24 godzin 

• T>MIC - czas, w którym stężenie leku 

we krwi pozostaje powyżej MIC 



antybiotyki 

• Time-dependent 

effects 

(zależnośćć od czasu) 

• Concentration dependent effects 

(zależność od stężenia) 

• Concentration dependent effects+++ 

and time-dependent 

effects+ 

(zalezność 

od czasu i stężęnia)

Farmakodynamiczne właściwości 

różnych grup antybiotyków 

Antybiotyki Profil PD Optymalny 

parametr PD 

Cel leczenia 

Aminoglikozydy 

Fluorochinolony 

Metronidazol 

Zależny od stężenia; 

Przedłużony efekt 

C max /MIC 

Zwiększyć stężenie 

Cmax/MIC > 10 

Fluorochinolony 

Azytromycyna 

Tetracykliny 

Glikopeptydy 

Zależny od stężenia wraz z 

zależnością czasową; 

Przedłużony efekt 

AUC 24 / MIC 

Zwiększyć stężenie 

i wydłużyć czas 

ekspozycji 

AUC 24 / MIC dla G- > 125 

AUC 24 / MIC dla G+ > 40 

dla vanco 400 

Penicyliny 

Cefalosporyny 

Aztreonam 

Karbapenemy 

Linezolid 

Erytromycyna 

Klarytromycyna 

Klindamycyna 

TMP/SMX 

Zależny od czasu; 

Minimalnie przedłużony 

efekt 

T > MIC 

Wydłużyć czas ekspozycji 

T > MIC = 100% 

(przynajmniej 70%) 

Cmin/ MIC 4-5 

Clin Pharmacokinet 2006; 45 (8)


zależność od czasu 

• Cel: maksymalny czas powyżej MIC 

• Dawkowanie: powtórna wysoka 

dawka, skrócenie odstępów między 

następnym podaniem; przedłużony 

lub ciągły wlew 

• Grupa antybiotyków: β-laktamy, 

makrolidy, linezolid


β-laktamy 

• T>MIC (% między dawkami) zapewniający 

stężenie hamujące 

‣ Gram (+) 40-50% 

‣ Gram (-) 60-70% 

• Maksymalny efekt bójczy dla T>MIC ≈100% 

• Prawidłowa funkcja neutrofili zwiększa 

T>MIC o 5-10%


β-laktamy 

Stężenie 

[μg/mL] 

C max 

MIC 

T > MIC 

Czas [h] 

Dawka 

Dawka

Zakażenia wielobakteryjne 

Stężenie 

antybiotyku 

8.0 

Drobnoustrój A (MIC 8.0 mg/l) 

4.0 

Drobnoustrój B (MIC 4.0 mg/l) 

0.0 

Kolejna 

dawka 

antybiotyku 

Drobnoustrój C (MIC 0.5 mg/l) 

czas

Leczenie wewnątrzszpitalnego 

zapalenia płuc cefotaksymem 

W badaniu stosowano: 

bolus 1g i wlew ciągły 2g/dobę 

stężenie leku w surowicy było 5-krotnie wyższe niż 

MIC 

dawkowanie standardowe tj. 1 g co 8 h 

stężenie leku w surowicy jest równe MIC 

Van Zanten, BrJClinPharmacol, 2005

Leczenie wewnątrzszpitalnego 

zapalenia płuc cefotaksymem 

• Randomizowane prospektywne badanie 

93 chorych 

• 46 chorych - 1g co 8 g 

• 47 chorych 1 g a następnie wlew 2g/24 

Wydłużenie T>MIC oraz wyższe C/MIC w 

grupie z wlewem ciągłym 

Van Zanten, BrJClinPharmacol, 2007

0,5 - - - - - - - - - - - - 

-


meropenem 

Drusano GL Clin Infect Dis 2003; 36 Suppl: 42-50


zależność od stężęnia 

• Cel: maksymalny iloraz C max / MIC 

• Dawkowanie: jednorazowa wysoka 

dawka 

• Grupa antybiotyków: 

aminoglikozydy


aminoglikozydy 

• Skuteczność można określić ilorazem 

maksymalnych stężeń we krwi do MIC 

• Współczynnik C max /MIC powinien być ≥10 

• Dobry efekt poantybiotykowy 

• Ryzyko toksyczności zmniejszone poprzez 

podaż całkowitej dawki w pojedynczym 

podaniu



- wychwytywane przez komórki 

- penetracja śródkomórkowa - toksyczność 

- pojedyncza dawka dobowa - mniejsza toksyczność 

- stężenie przed kolejną dawką - C trough 

- PAE 

- po eksopzycji wzrost aktywności leukocytarnej - PALE 

- w przypadku neutropenii spadek aktywności - wzrost C max 

i razem z beta-laktamami (wydłużony PAE) 

Clin Infect Dis 1997, 24, 796 

Drugs, 2001, 61, 163 

J Antimicrob Chemother 1996, 37, 645


aminoglikozydy



Moore RD et al. J Infect Dis 1987; 155: 93-96


zależność od czasu i stężęnia 

• Cel: maksymalny iloraz AUC/MIC 

• Dawkowanie: wysoka dawka leku 

o długim t 0,5 lub zwiększenie 

częstości podawania 

• Grupa antybiotyków: 

fluorochinolony, wankomycyna


fluorochinolony 

• AUC/MIC 25-30 

infekcje o małym 

nasileniu i prawidłowa odporność 

• AUC/MIC 40 zakażenia Gram (+) 

• AUC/MIC 125 ciężkie zakażenie i/lub 

zaburzenia odporności 

• AUC/MIC 125-500500 zakażenia Gram (-)


fluorochinolony

Wartości AUC 24 / MIC 

a szybkość eradykacji 

• > 125 beta-laktamy, 

chinolony: 

eradykacja 7 dni; 

• > 250 chinolony: 

eradykacja 1-2 dni; 

• < 125 wysokie ryzyko selekcji szczepów 

opornych 

„AUIC i MIC potrzebne dla każdego pacjenta OIT 

oraz w przypadkach niepowodzeń”


fluorochinolony 

Hyatt JM, Schentag JJ Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21 Suppl: 9-11


antybiotyki

Indeksy BMQ i PK/PD

( Evans el al 1992 ) 

T > MIC 

ln 

100 

(Turnidge 1998)

Indeksy PK/PD 

Kalkulator Excel 

%T>MIC 

Vd (L) t1/2 Dose (mg) MIC DI %T>MIC 

21,7 2,5 1000 4 12 73 

AUC/MIC 

Vd (L) t1/2 Dose (mg) MIC DI % Protein BoundFREE AUC/MIC 

91 3,3 500 1 12 10% 47 

Pharmacokinetic parameters in critically ill patients 

Vd (L/kg) ke (hr-1) t1/2 (hrs) Reference 

Cefepime 

0.31 (0.1) 0.28 (0.58) 2.5 (1.2) (Lipman et al. , 1999) 

Piperacillin/Tazobactam* 0.31 (0.1) 0.46 (0.33) 1.5 (2.1) (Shikuma et al. , 1990) 

Imipenem/Cilastatin** 0.4 (0.23) 0.46 (0.36) 1.5 (1.9) (McKindley et al. , 

Meropenem 0.27 (0.1) 0.28 (0.58) 2.5 (1.2) (Kitzes-Cohen et al. , 

Ciprofloxacin 1.3 (0.5) 0.21(0.35) 3.3 (2) (Lipman et al. , 1998) 

Gatifloxacin*** 1.2 (0.3) 0.09 (0.41) 8 (1.7) (Rebuck et al. , 2002) 

Data reported as mean (SD) 

* Pharmacokinetics for piperacillin 

** Pharmacokinetics for imipenem 

*** Pharmacokinetics for levofloxacin

Terapia celowana osiągnęła 

cel PK/PD, gdy wartości 

BMQ były 3-6 

Mohr, J. et al. (2004) 

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic modeling can help 

guide targeted antimicrobial therapy for nosocomial 

gram-negative infectious in critically ill patients. 

DMID 48: 125 – 130.

• 19 pacjentów 

w stanie krytycznym z zakażeniami 

szpitalnymi pałeczkami Gram (-) 

• Antybiotyki dawkowano 

w oparciu o matematyczny model 

farmakodynamiczny ( PD ), który 

uwzględnia te zmieniające się 

parametry kinetyczne.

• Terapia empiryczna nie osiągnęła 

celu PK/PD - 16/19 

- szczepy niewrażliwe - 8/16 

- MIC w punkcie breakpoint – 6/8 

• Terapia celowana MIC – osiągnęła 

cele PK/PD – 18/19 

- monoterapia – 8/19 

- terapia skojarzona – 11/19 

• Sukces kliniczny – 17/19

Skuteczność terapii celowanej PK/PD

Klinicyści – proście o MIC i BMQ 

Wszystko w Waszych rękach !!!

Model PK / PD 

leki przeciwgrzybicze 

• Triazole 

• Polieny 

• Flucytozyna 

• Echinokandyny 

• AUC/MIC 

• C max /MIC 

• T > MIC 

• C max /MIC

Memorial Herman Hospital, Houston 

•Kliniczny Szpital Uniwersytetu Texas - 3 stopnia, 

• 700 łóżek; 

• Centrum urazowe 1 stopnia 

• Kliniki i Oddziały: 

-Transplantologia (nerki, wątroba) 

- Kardiologia, 

- Onkologia 

- Pediatryczny 

- Noworodkowy 

- Centrum Oparzeniowe 

- 75 łóżek OIT

Memorial Herman Hospital, Houston 

•Liczba wykonywanych posiewów/rok = 178 000; 

• Liczna badań lekowrażliwości AST/rok= 35 000 

• Antybiotyki (18) x AST izolaty/rok = 630 000; 

• Liczba badań lekowrażliwości AST na OIT/rok = 7 000; 

• Liczba badań lekowrażliwości na OIT z materiałów 

„krytycznych” – krew, płyn m-r, BAL, tkanki/rok = ~ 1800 

• Liczba Etest MIC - 6 antybiotyków na 1 izolat 

= ~ 10 800

Procedury OIT - Cele 

• Ocena terapii emirycznej; 

• Celowana antybiotykoterapia – wybór 

antybiotyku, jego dawki i czasu leczenia w 

oparciu o MIC i PK/PD; 

• Porównanie rutynowych metod AST 

z badaniem dokładnego MIC; 

• Porównanie wpływu badania MIC na sukces 

kliniczny, koszty leku i inne wtórne koszty – 

analiza farmakoekonomiczna

Procedury OIT - Metody 

• Materiały z: 

Zakażenia krwi, zapalenia płuc, 

zakażenia wewnątrzbrzuszne; 

• Etest MIC antybiogram 

dla wsztystkich pałeczek Gram (-) i ziarniaków Gram (+); 

• Normalna procedura AST dla innych; 

• Pacjenci OIT – konsultacja z farmakologiem klinicznym – 

prowadzenie celowanej antybiotykoterapii w oparciu o 

MIC i PK/PD

MIC Antybiogram dla Gram (-)

MIC Antybiogram dla Gram (+)

Przypadek OIT – Zapalenie płuc I 

• 72 letni mężczyzna, trudności z oddychaniem, 

przewlekła obturacyjna choroba płuc, olbrzymia 

nadwaga, 220 kg; 

• przyjęty na OIT z diagnozą zapalenia płuc 

• leczenie początkowe levofloxacin 500 mg Ivqd 

• z plwociny wyhodowano P. aeruginosa, śluzowe 

• terapię zmieniono na cefepime 2 gm IV q8h + 

tobramycin 640 mg IV qd 

• planowane leczenie na OIT 2 tygodnie LUB ?

Przypadek OIT – Zapalenie płuc II 

- LUB Oznaczenie rzeczywistego MIC dla kluczowych antybiotyków, 

Jakie wskazówki dają te wyniki?

Wzór na obliczenie AUC 24 / MIC 

dla ciprofloksacyny

Wykonano swoisty profil PK/PD 

dla tego pacjenta

Przypadek OIT – Zapalenie płuc III 

- Terapia celowana – Ciprofoxacin MIC 0,125, 

AUC 24 / MIC>125, 

dawka 750 mg doustnie, 2 razy dziennie; 

- Wynik mikrobiologiczny – ujemny posiew plwociny po 8 dniach na 

Cipro 

- Wynik kliniczny – całkowite wyleczenie zapalenia płuc 

- Koszty – Cefepime i Tobramycin ~ 100 $ dziennie 

14 dni = ~ 1400 $ 

Ciprofloxacin wraz z monitorowaniem leku = ~ 6 $ dziennie 

14 dni = ~ 84 $ 

- Oszczędności – Koszty leku = 1316 $ 

+ czas pobytu na OIT skrócony o co najmniej 5 dni = ~ 5000 $. 

Razem >6000 $

Kwestia Kosztów??? 

1 pasek 

Leki przecibakteryjne – 11-13 zł 

Leki przeciwgrzybicze – 18 zł


• 5 materiałów x 5 antybiotyków 

= 

250 – 300 zł/dzień 

versus 3000 zł OIT 

(NFZ)

Algorytm AST 

Uniwersytet Texas, dr Audrey Wanger 

TLENOWE 

MATERIAŁ 

Pseudomonas 

ICU i próbki 

Gram(-)niefermentującekrytyczne 

Enterobacteriaceae (inne) 

Staphylococci 

Enterococci 


(głównie mocze) 

Vitek 

Bulion 

mikrorozcieńcze 

nie 

(Pasco) 

ETEST 

ESBL 

VRE, GISA 

Alarmy, wątpliwe wyniki 

lub brak wzrostu 

WYBREDNE 

Beztlenowce 

Haemophilus, Neiseria 

Pneumococci & Streptococci 

Śluzowe, Pseudomonas/NF 

Grzyby (drożdże i pleśnie) 

Szybko rosnące mykobakterie 

Patogeny oportunistycze 

VRS 

VRE 

PRP 

Krążkowo- 

-dyfuzyjna 

Staphylococci (CNS) 

Enterococci ( mocze) 

Pneumococci (układ oddechowy)

Algorytm AST Pacjenci OIT 


Pacjenci OIT 

Pulmonologia 

Transplantologia 

Oparzenia 

Noworodki 

Chirurgia 

Hematologia 

Materiały 

krytyczne 

Krew, PMR 

Tkanki, BAL, 

płyny jałowe, 

kości 

AST 

Metody rutynowe 

Konsultacja 

z klinicystą 

i farmakologiem 

Przechować wszystkie izolaty 

ETEST 

OIT 

antybiogram 

ETEST 

MIC 

PK/PD

Algorytm AST Gram ujemne 



(głównie mocze) 

Enterobacteriaceae (inne) 

Gram ujemne niefermentujące 

Pseudomonas, Acinetobacter, 

S. maltophilia 

MATERIAŁ 

ICU i próbki krytyczne 

Bulion 

mikrorozcieńczenie 

(Pasco) 

Kolonie Śluzowe , Biofilm 

- Mukowiscydoza !!!! 

Vitek 

ESBL 

ETEST 

Alarmy, wątpliwe wyniki 

lub brak wzrostu

Wykrywanie oporności 

G(-) ESBL 

Jeśli ESBL+ 

- antybiotyki z wyboru – karbapenemy, 

- ale w oparciu o badanie MIC!!!! 

????? MBL !!! 

• Alternatywny panel MIC 

– Chinolony, Aminoglikozydy, Trim/Sulfa;


Trudne antybiotyki - Niestabilne 

cefalosporyny, imipenem, aztreonam 

Metody mikrorozcieńczeniowe 

rozcieńczeniowe, 

oraz systemy automatyczne: 

fałszywa oporność 

dla antybiotybiotyków niestabilnych:

Metody rutynowe 

Trudne drobnoustroje 

G (-) nie-fermentujące 

• Ograniczenia w wykrywaniu z powodu: 

• oporności niskiego stopnia 

• niskiego inokulum 

• opóźnionej ekspresji oporności 

• wczesny odczyt – fałszywa wrażliwość 

konieczność odczytu po 48h !!!

Algorytm AST G(-) niefermentujące 


Ps. aeruginosa, 

B. cepacia, Acinetobacter sp.. 

S. maltophilia 

Ceftazidime 

Cefepime 

Gatifloxacin 

Tobramycin 

Pip/Tazo 

Imipenem 

Minocycline 

ETEST 

Cefepime 

Gatifloxacin 

Ceftazidime 

Trim/Sulfa

Pseudomonas aeruginosa 

Wartości MIC dla meropenemu i imipenemu 

oznaczone za pomocą Etestu 

w a rtoś ć M IC 

3,5 

3 

2,5 

2 

1,5 

1 

0,5 

0 

MEROPENEM 

IMIPENEM 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 

liczba badań

Acinetobacter baumannii 

Wartości MIC dla meropenemu i imipenemu 

oznaczone za pomocą Etest 

5 

wartość MIC 

4 

3 

2 

1 

MEROPENEM 

IMIPENEM 

0 

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 

liczba badań

Przypadek Polski – Pierwszy 

szczep VISA 2000 

Centrum Onkologii Warszawa 

- mężczyzna z nowotworem żołądka 

- Wielokrotne posiewy krwi – MRSA (+); 

- leczenie Vancomycin i Teicoplanin – wiele tygodni 

KOSZTY !!!! ????? 

Metody rutynowe - wyniki Wrażliwy 

- oznaczono MIC metodą Etest = 4 - VISA? 

- terapię zmieniono na Sinercid 

- uzyskano eradykację MRSA i sukces kliniczny

Problemy z MIC Wankomycyny, 

a Leczenie Bakteriemii MRSA 

Badaniem objęto wyniki kliniczne 

i mikrobiologiczne 30 pacjentów 

- MRSA bakteriemia odzwierciedlała oporność na VA 

- Znaczący związek pomiędzy niepowodzeniem terapii a 

MIC 

MIC ≤0,5 = 55,6%; 

MIC 1-2 = 9,5% wyleczonych pacjentów

Niepowodzenia terapetyczne 

dla MIC w kategorii CLSI – 

wrażliwy 

1. Ukryta obniżona wrażliwość na glikopeptydy 

(hVISA/VISA) 

Metody rutynowe, a nawet referencyjna CLSI 

nie wykrywają obniżonej wrażliwości 

oporności niskiego stopnia, 

opóźnionej ekspresji


hVISA/VISA 

„ najbardziej dokładną metodą badania 

wrażliwości na VA dla Staphylococci są nieautomatyczne 

metody MIC (mikrorozcieńczenie 

w bulionie, rozcieńczenie w agarze lub dyfuzja 

gradientu do agaru), w których to metodach 

inkubacja musi trwać pełne 24 godziny 

potwierdzenie po 48 godz.”. 

Morbidity and Mortality Weekly Report, April 23, 2004:53(15)

Niepowodzenia terapetyczne 

dla MIC w kategorii CLSI – 

wrażliwy 

2. Zła farmakokinetyka VA


wankomycyna 

• Indukuje efekt poantybiotykowy 

• Właściwości PD wspólne 

dla aminoglikozydów i β-laktamów 

• Trudność w ustaleniu odpowiedniego 

dawkowania 

• Postulowane stężenie > 20 μg/ml


wankomycyna 

• Niekorzystny PK/PD 

– Wiązanie z białkami 

– Zła penetracja do tkanek 

– Toksyczność


wankomycyna 

• AUC/MIC > 400 i C/MIC 10 

• Stężenie we krwi 15-20g/mL – skuteczne przy 

MIC = 2 g/mL (2g leku) 

• W płucach stężenie sięga 20-30% stężenia we 

krwi 

• Dawki 1g co 12 godzin są niewystarczające 

Moise-Broder PA et al. ClinPharmacokinet 2004 

Hidayat LK et al.ArchInternMed 2006

MRSA 

Wielkość wartości AUC w zależności od wielkości MIC 

i obecności wolnej wankomycyny w surowicy 

30 wysokie wartości AUIC 24 dla wankomycyny 

wobec MRSA są konieczne ze względu na 

tolerancję na antybiotyk 

Eradykacja 

AUIC ≤ 866 - 39% 

AUIC > 866 - 80% 

10 

AUIC = 38 

MIC 4 

1,0 

AUIC = 153 

MIC 1 

0 12 godz.


• Jeśli VRE, VISA, VRS 

- antybiotyk z wyboru Linezolid ????? 

badanie MIC !!! 

• Alternatywny panel MIC 

Rifampicyna, Gatifloksacyna, Gentamycyna


• 

• Rozkład wartości MIC 

VA, TP, LZ

Przypadek OIT 

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych 

związane z przetoką 

7 – miesięczne niemowle, 

w płynie m-r Psedomonas aeruginosa

MIC 

Antybiogram 

bezpośrednio 

z materiału 

(płyn m-r) 

• 6 kluczowych 

antybiotyków; 

• MIC po 1 

dniu 

•Ratowanie 

życia !!!

- wartość 0,19 gwarantuje uzyskanie celu PK/PD 

– wymagane stężenie w PMR - 10xMIC, 

- w tym przypadku stężenie w PMR wynosi 10, a więc 52xMIC 

Pacjent leczony Meropenemem, zakażenie wyleczone w 1 tydzień

Propozycje dawkowania 

w ciężkich zakażeniach 

• Gentamycyna, Tobramycyna 7 mg/kg 

• Amikacyna 25-30 

mg/kg 

• Imipenem 

4 x 0,5-1,0 g (wlew 3h) 

• Meropenem 3 x 1,0 g (wlew 3h) 

• Wankomycyna 15 mg/kg dawka 

wstępna, następnie 40-50 

mg/kg 

ciągły wlew

Propozycje dawkowania 

w ciężkich zakażeniach 

• Ceftazydym, Cefepim 

30 mg/kg dawka wstępna wlew (0,5h), 

następnie 80-90 

mg/kg/24h ciągły wlew 

• Cefotaksym 1,0 g bolus, nastepnie 

2,0-4,0 g/24h ciągły wlew 

• Pip/Taz 

4 x 4,5 g (wlew 3h) 

• Ciprofloksacyna 3 x 400 mg (wlew 30min)

WHO a dawkowanie 

• DDD- może być stosowana do 

określenia zużycia antybiotyków w 

typowych oddziałach szpitalnych lub 

w skali całego szpitala. 

• DDD nie może być stosowana dla OIT 

i oddziałów pediatrycznych ! ! ! 

wg WHO – Heczko, Wójkowska-Mach 

„ Zakażenia szpitalne - Podręcznik dla zespołów kontroli zakażeń” 

PZWL 2009

MIC narzędzie 

diagnostyczne, terapeutyczne 

i ekonomiczne 

Odpowiedni ANTYBIOTYK dla danego 

PACJENTA w odpowiednim CZASIE, DAWCE 

i REDUKCJA KOSZTÓW !!!


Nie pozwólmy, 

aby badanie MIC 

było sprawą kosztów, 

bo NIE JEST !!!

Zespół ekspertów 

• Klinicysta z OIT 

• Mikrobiolog kliniczny 

• Farmakolog kliniczny !!! 

Cele: 

• Specjalista chorób zakaźnych 

• Komitet ds. Zakażeń 

• Komitet Terapeutyczny 

- Leczenie w oparciu o MIC i PK/PD 

- Analiza wyleczeń/niepowodzeń 

- Monitorowanie wyników leczenia 

- Oszczędności !!!

Zespół ekspertów 

• Klinicysta z OIT 

• Mikrobiolog kliniczny 

• Farmakolog kliniczny !!! 

• Specjalista chorób zakaźnych 

• Komitet ds. Zakażeń 

• Komitet teraputyczny 

Współpraca 

i jeszcze raz współpraca 

= 90% sukcesu

nowe wyzwanie kliniczne i ekonomiczne

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?