Przegląd Epidemiologiczny - Państwowy Zakład Higieny

Nr 4
Tabela II. Częstość występowania działań niepożądanych
podczas terapii interferonem α w skojarzeniu z
rybawiryną u pacjentów z przewlekłym zapaleniem
wątroby typu C.
Table II. The frequency of adverse effects during PEG-
IFN-α/ribavirin therapy of patients with chronic
hepatitis C
Działania niepożądane terapii interferonem Częstość
α w skojarzeniu z rybawiryną
występowania
Depresja, bezsenność, zaburzenia koncentracji, ból i Bardzo często
zawroty głowy, nudności, biegunka, łysienie
Objawy grypopodobne, złe samopoczucie, uderzenia Często
gorąca, bóle mięśniowo-szkieletowe, małopłytkowość,
niedoczynność lub nadczynność tarczycy, senność,
migrena, spadek masy ciała
Zapalenie tarczycy, utrata słuchu, myśli samobójcze, Niezbyt często
omamy, neuropatia obwodowa
Zapalenie wsierdzia, reumatoidalne zapalenie stawów,
zaburzenia psychotoniczne, samobójstwa, śpiączka,
drgawki
Najczęstszym efektem ubocznym działania rybawiryny
jest niedokrwistość. Dlatego też, obecnie bada się analogi
RBV, które mogą być bezpieczniejsze dla pacjenta.
Jedną z takich substancji jest tarybawiryna (wiramidyna,
VRD). W badaniach II fazy wykazano podobny efekt
przeciwwirusowy jak w przypadku RBV, ale udało się
uzyskać mniejszą częstość występowania anemii. W badaniach
tych wzięło udział 278 pacjentów zakażonych
genotypem 1 HCV. Podawano im tarybawirynę w trzech
dawkach (20, 25, 30 mg/kg/dzień) lub standardową
terapię obejmującą PegIFN-α i RBV przez 48 tygodni.
Po 12 tygodniach leczenia uzyskano SVR (sustained
virological response) na poziomie odpowiednio 28,4;
24,3; 20,6% w stosunku do standardowej terapii, gdzie
osiągnięto SVR na poziomie 21,4% (12). SVR - jest to
trwała odpowiedź wirusologiczna, definiowana jako
ustępowanie wiremii w ciągu 24 tygodni po zakończeniu
leczenia u ok. 33-42% pacjentów zakażonych
genotypem 1 oraz 80-90% zakażonych genotypem 2 lub
3. RBV i jej analogi są niezbędne w terapii skojarzonej
z lekami działającymi bezpośrednio na HCV, gdyż ich
brak zmniejszał skuteczność wirusologiczną w tych
schematach leczenia (13). Obecnie trwają badania III
fazy, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
tarybawiryny w stosunku do rybawiryny (ViSER1).
W tym celu przebadano 972 pacjentów, którym podawano
600mg VRD dwa razy dziennie lub RBV (1000 lub
1200mg/dzień) skojarzoną z PegIFN-α. Nie osiągnięto
jednak lepszego efektu przeciwwirusowego. Uzyskano
SVR na poziomie 37,7% w stosunku do RBV na poziomie
52,3%. Udało się natomiast zmniejszyć częstość
występowania niedokrwistości: z 23,5% w przypadku
RBV do 5,3% w przypadku VRD. Na podstawie tych
badań wywnioskowano, iż dawka VRD na poziomie
600mg dwa razy dziennie, jest jednak niewystarcza-
Inhibitory wirusa wzw typu C – standardy i stan badań 475
Rzadko lub bardzo
rzadko
jąca do osiągnięcia najlepszej efektywności terapii, co
stwierdzono podczas II fazy badań (14).
Większość obecnych działań skierowanych jest
na opracowanie nowych rozwiązań terapeutycznych
(nowych leków) o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym.
POSZUKIWANIE NOWYCH LEKÓW
O DZIAŁANIU PRZECIWWIRUSOWYM
Badania nad nowymi lekami przeciwwirusowymi
opierają się głównie na opracowaniu preparatów mających
na celu hamowanie namnażania wirusa (hamowanie
cyklu replikacyjnego HCV), wpływając w ten
sposób na powielenie jego materiału genetycznego.
Dlatego też, celem działania nowych leków stają się
kluczowe enzymy cyklu replikacyjnego: polimeraza i
proteaza (15). Najbardziej zaawansowane badania dotyczą
opracowania inhibitorów tych dwóch enzymów
(ryc. 1).
Inhibitory polimerazy. RNA – zależna polimeraza
RNA (RdRp) to kluczowy enzym replikacji HCV,
stanowiący region NS5B wirusa. Jest on niezbędnym
elementem kompleksu replikacyjnego. Charakteryzuje
się wysokim stopniem konserwatywności, niezależnie
od genotypu, co stwarza poważny cel dla potencjalnych
leków. Obecnie prowadzi się intensywne prace nad
dwoma typami inhibitorów polimerazy RNA: nukleozydowymi
(NIs) i nienukleozydowymi (NNIs) (16, 17).
Nukleozydowe inhibitory polimerazy RNA (NIs)
wbudowują się w miejscu naturalnego substratu, do powiększającej
się cząsteczki RNA, blokując tym samym
dalszą elongację powstającego łańcucha RNA. Jednym
z pierwszych związków tego typu była walopicytabina
(NM283) (17). Stanowiła obiecujący element terapii
STAT-C (Specifically Targeted Antiviral Therapies for
HCV). Jednak, z powodu licznych efektów ubocznych,
głównie zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych,
dalsze badania nad tym związkiem zostały
przerwane przez amerykańską agencję US FDA (18).
Innym, obecnie intensywnie badanym inhibitorem,
jest analog R-7128 (PSI-6130). W badaniach, przy
użyciu systemów replikacyjnych, wykazano, że jest
on transformowany do farmakologicznie czynnych
pochodnych fosforanowych: PSI-6130-PT i R02433
(pochodna urydynowa). Są one bardziej stabilne,
charakteryzując się dłuższym czasem połowicznego
rozpadu (19, 20). PSI-6130 jest obecnie w I fazie badań
klinicznych. Dane z tych badań, prowadzonych na
genotypie 1 wirusa, wskazują na tempo RVR (Rapid
virological response - szybka odpowiedź wirusologiczna,
definiowana jako niewykrywalność HCV RNA 4
tygodnie po leczeniu) na poziomie >85% w porównaniu
do standardowej terapii (19%). R-7128 podawano