Infektionsforsvaret
Infektionsforsvaret
Infektionsforsvaret
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
5<br />
<strong>Infektionsforsvaret</strong><br />
Hovedparten af de infektionssygdomme, som rammer mennesker, forårsages<br />
af organismer, der er mindre end de fleste humane celler. Vi er bestandig omgivet<br />
af disse mikroorganismer, der stammer fra jord, fødemidler, støv, dyr og<br />
andre mennesker. For mikroorganismerne udgør den menneskelige organisme<br />
et ressourcerigt miljø, hvor de kan vokse og formere sig. Mange af dem<br />
er imidlertid gennem langvarig ko-evolution blevet tilpasset et liv på menneskekroppens<br />
ydre og indre overflader, hvor de udgør den såkaldte normalflora.<br />
Kun hvis individets resistens nedsættes, eller hvis disse mikroorganismer<br />
kommer ind steder, hvor de normalt ikke forekommer, giver de anledning<br />
til infektion (fx colibakterier i urinvejene). Sådanne mikroorganismer kaldes<br />
opportunistiske patogener. Kun få mikroorganismer er obligat patogene - dvs.<br />
sygdomsfremkaldende i den raske værtsorganisme. De fleste af disse patogener<br />
har udviklet særlige egenskaber, der gør dem i stand til at invadere værtsorganismen,<br />
formere sig og spredes til andre individer. Værtsorganismens<br />
hurtige død er sjældent resultatet heraf - i evolutionsmæssigt lys ville det jo<br />
heller ikke være hensigtsmæssigt, idet mikroorganismen herved ville<br />
»udrydde sig selv«. På den anden side har mennesket gennem naturlig udvælgelse<br />
udviklet en vis grad af resistens, og gennem det adaptive immunsystem<br />
udviklet evnen til at erhverve livslang immunitet over for visse endemiske<br />
patogener. Influenza og forkølelsesvirus er eksempler på patogener, som ofte<br />
gør de eksponerede individer syge, men som også oftest bekæmpes med succes<br />
af immunsystemet. Nyere patogener som HIV og Ebola-virus har ikke gennemgået<br />
en langvarig ko-evolution med mennesket (dets immunsystem), men<br />
med tiden vil de infektionssygdomme, der forårsages heraf, formentlig ændre<br />
karakter.<br />
Barrierer<br />
Den første hindring for mikroorganismers indtrængen er organismens barrierer.<br />
Disse består dels af fysiske barrierer: epitelceller forbundet af tight junctions<br />
(fx hudens celler), ciliebevægelser (mucustransport, fx i bronkierne), flow<br />
af luft eller væske; kemiske barrierer: lav pH (ventrikel), enzymer (fx lyzosomer)<br />
i sekreter (fx tårevæske), fedtsyrer på huden, antibakterielle peptider (fx produceret<br />
af Paneth-celler i tarmepitelets krypter); og biologiske barrierer: substratkonkurrence<br />
fra normalfloraen. Barrierernes betydning illustreres af, at
44<br />
beskadigelse heraf pga. traumer (fx brandsår) eller virale infektioner (fx influenza)<br />
ofte resulterer i infektion med bakterier - også bakterier, der normalt ikke<br />
er patogene.<br />
Infektion og det innate immunforsvar<br />
Immunologi<br />
De fleste infektiøse mikroorganismer »afvises« af barriererne på kroppens<br />
indre og ydre overflader. Af de mikroorganismer, der slipper igennem barriererne<br />
og starter en infektion, elimineres formentlig hovedparten af det innate<br />
immunsystems effektorfunktioner. En af de første komponenter heri er komplementsystemet.<br />
Længe før det adaptive immunsystem har dannet specifikke<br />
antistoffer, aktiverer mikroorganismerne komplement via den alternative eller<br />
den lektin-inducerede aktiveringsvej. Dette kan resultere i lysis af mikroorganismen<br />
eller opsonisering, som letter fagocytose via makrofager og neutrofile<br />
granulocytter. De fagocyterende celler er udstyret med overfladereceptorer,<br />
som kan binde strukturer på mikroorganismers overflade (Tabel 5.1).<br />
Når mikroorganismen er fagocyteret, elimineres den vha. det såkaldt respiratoriske<br />
burst, dvs. intern (i fagolysosomet) frigivelse af frie iltradikaler og<br />
toksiske oxygenmetabolitter. I tilfælde af viral infektion frigives fra de inficerede<br />
celler interferon-α og -β. Signalet til interferonproduktion kommer fra<br />
dobbeltstrenget RNA - en form for RNA, som findes i visse virale genomer,<br />
men ikke i normale humane celler. Interferonerne forhindrer virusspredning<br />
bl.a. gennem aktivering af en endoribonuklease, som nedbryder viralt RNA,<br />
samt ved aktivering af NK-celler. Endelig kan det innate immunsystems celler<br />
frigive visse fylogenetisk konserverede antimikrobielle molekyler som defensiner,<br />
cekropiner og granulysin. Vigtigheden af det innate immunforsvar illustreres<br />
af den kliniske betydning af defekter heri (se Kap. 11, Immundefekter).<br />
Tabel 5.1. Overfladereceptorer på fagocyterende celler<br />
Overfladereceptor Ligand<br />
Mannosereceptor Mannoser<br />
Scavenger-receptor Sialsyre<br />
CD14 LPS<br />
Toll like receptors LPS, ds RNA<br />
Glycan receptor Polysaccharider
5. <strong>Infektionsforsvaret</strong> 45<br />
Inflammation<br />
Vævsbeskadigelse, herunder infektion, medfører inflammation. Mediatorer<br />
heraf er bl.a. de vasoaktive prostaglandiner og leukotriener, ligesom makrofager<br />
frigiver inflammatoriske cytokiner, TNF-α, IL-1, IL-6 mm. Disse øger<br />
endotelcellernes ekspression af adhæsionsmolekyler og karrenes permeabilitet,<br />
hvorved ekstravasation af immunsystemets celler lettes, og de virker<br />
kemotaktisk, hvorved yderligere immunologiske celler rekrutteres. Et andet<br />
resultat af inflammationen er enzymatisk resorption af ekstracellulærmatrix.<br />
NK-celler<br />
Ved virale infektioner er NK-cellemedieret drab af virusinficerede celler af stor<br />
betydning. NK-cellerne aktiveres først og fremmest af interferoner, TNFα og<br />
IL-12, som alle frisættes tidligt i infektionens forløb. NK-celler har især betydning<br />
ved herpesvirusinfektioner og infektion med intracellulære organismer<br />
som Listeria. Visse virus (fx CMV) er i stand til at nedregulere den inficerede<br />
celles ekspression af MHC-klasse I, hvilket forhindrer drab af cellen vha. CD8+<br />
cytotoksiske T-lymfocytter. NK-cellen repræsenterer her en »escape-mekanisme«,<br />
idet manglende ekspression af MHC-klasse I netop stimulerer NK-cellen<br />
til drab (se også Kap. 1, Oversigt over immunsystemet).<br />
Det innate immunsystem starter det adaptive<br />
Såvel initieringen af det innate immunsvar som induktionen af specifikke,<br />
adaptive effektormekanismer er afhængig af signaler fra det innate immunsystem.<br />
Disse signaler startes ved genkendelse af patogener vha. ikke-klonale,<br />
germline-kodede receptorer, som er principielt forskellige fra de klonalt distribuerede<br />
antigenreceptorer, der optræder på B- og T-lymfocytter. Disse receptorer<br />
sidder på antigenpræsenterende celler (makrofager, dendritiske celler)<br />
og genkender et begrænset antal mønstre (eng.: Pathogen-Associated Molecular<br />
Patterns, PAMP), som er karakteristiske for mikroorganismer, fx LPS, mannose,<br />
bakterielt DNA og peptidoglykaner. Receptorerne er bl.a. TLR4, MMR,<br />
DEC205, CD14. Nogle af disse receptorer fører til optagelse af antigen og efterfølgende<br />
præsentation af antigene peptider på MHC klasse II-molekyler via<br />
den endocytiske pathway, andre er af signalerende type og fører til opregulering<br />
af de såkaldt ko-stimulatoriske molekyler, CD80 og CD86, uden hvilke Tlymfocytten<br />
ikke aktiveres trods evt. genkendelse af MHC/antigenkomplekset<br />
vha. TCR (Fig. 5.1).<br />
Aktiveringen af fagocytter, produktionen af inflammatoriske cytokiner,<br />
inflammation og genkendelse af mikrobielle »mønstre« danner således til-
46<br />
Patogen<br />
bakterie<br />
Endocytisk<br />
patternrecognitionreceptor<br />
PAMP<br />
Toll-like<br />
receptor<br />
Antigenpræsenterende<br />
celle<br />
Figur 5.1. Patogen, dendritisk celle, T-celle.<br />
Cytokiner<br />
(Interleukin-1, 6,12)<br />
CD 28<br />
Naiv<br />
T-lymfocyt<br />
T-cellereceptor<br />
Peptid<br />
MHC-klassemolekyle<br />
Immunologi<br />
Aktivering<br />
sammen baggrunden for udviklingen af det specifikke, adaptive immunrespons.<br />
I det følgende beskrives det primære immunrespons - dvs. situationen,<br />
hvor individet ikke tidligere har været inficeret med en given mikroorganisme.<br />
Resultatet heraf er dels fjernelse af patogenet, dels dannelsen af immunologisk<br />
hukommelse.<br />
Ekstracellulære patogener føres fra det inficerede område med lymfen til<br />
den drænerende lymfeknude. Her optages de af antigenpræsenterende celler<br />
(dendritiske celler og makrofager) og præsenteres for T-lymfocytterne. Alternativt<br />
optages antigen (mikroorganismen eller nedbrydningsprodukter herfra)<br />
i dendritiske celler i det inficerede område, som herefter migrerer til nærmeste<br />
lymfeknude eller andet sekundært lymfoidt væv. Her præsenteres antigen<br />
for naive T-lymfocytter, som pga. recirkulation kommer forbi i stort tal. De<br />
få T-lymfocytter, hvis TCR er specifik for et givet antigen, induceres til proliferation<br />
og differentiering, hvis slutresultat er store kloner af antigenspecifikke<br />
effektorceller. Afhængigt af antigenets karakter, det specifikke cytokinmiljø i<br />
lymfeknuden, samt individets genetiske status, dannes således cytotoksiske<br />
CD8+, MHC klasse I-restringerede T-lymfocytter, især mod virusantigener,<br />
eller CD4+, MHC klasse II-restringerede T-lymfocytter. Disse kan være af to<br />
principielt forskellige typer, T-hjælper type 1 og 2, benævnt T H1 og T H2.<br />
T H1-celler, som dominerer i et IL-12-rigt miljø, producerer typisk IFNgamma,<br />
mens T H2-celler, hvis dannelse fremmes af IL-4, producerer IL-4, IL-5<br />
og IL-13. De to typer T-lymfocytter (T H1 og T H2) hæmmer hinanden indbyrdes<br />
og har forskellig funktion: T H1-celler hjælper makrofager og den celle-<br />
B7
5. <strong>Infektionsforsvaret</strong> 47<br />
CD4-<br />
T-lymfocyt<br />
Figur 5.2. T H1 og T H2<br />
Interleukin 4<br />
Interleukin 12<br />
medierede immunitet, mens T H2-celler hovedsagelig hjælper B-lymfocytter og<br />
dermed den humorale immunitet (Fig. 5.2).<br />
Efter 4-5 dage er der dannet store mængder effektor T-lymfocytter (cytotoksiske<br />
eller T H1), som vha. vævsspecifikke adhæsionsmolekyler guides til det<br />
inficerede sted, hvor de deltager i bekæmpelsen af infektionen. T H2-lymfocytterne<br />
har derimod deres hovedopgave i det sekundære lymfoide væv, hvor de<br />
secernerer cytokiner med effekt på B-lymfocytternes proliferation, differentiation<br />
og antistofproduktion.<br />
Antigenspecifikke B-lymfocytter, som får relevant hjælp fra T-lymfocytter,<br />
bliver aktiveret og prolifererer. Nogle af dem migrerer til lymfeknudens<br />
medullære områder, hvor de differentierer til plasmaceller, som producerer<br />
immunglobulin i nogle få dage (»første bølge« af specifikt antistof). Andre Blymfocytter<br />
migrerer sammen med T-lymfocytterne til folliklerne, hvor de<br />
danner kimcentre. Her foregår den såkaldte somatiske hypermutation, som<br />
resulterer i dannelse af antistof med højere affinitet end antistoffet fra »første<br />
bølge«. De resulterende plasmaceller migrerer til knoglemarv, hvorfra de i lang<br />
tid (formentlig flere år) kan secernere specifikt, højaffint antistof (Fig. 5.3).<br />
Nedregulering af det adaptive immunsvar<br />
Det adaptive immunsvar er karakteristisk ved en meget høj grad af opskalering<br />
- den klonale ekspansion, hvor få naive celler bliver til mange millioner<br />
klonale effektorceller. Når infektionen er nedkæmpet, nedreguleres immunsvaret.<br />
Dette medfører, at hovedparten af de klonalt ekspanderede celler dør<br />
vha. apoptosis via mekanismer, der involverer bl.a. Fas/FasL og perforin. En<br />
del af effektorcellerne overlever dog, og disse danner basis for fænomenet<br />
immunologisk hukommelse.<br />
T H 2<br />
T H 1<br />
Interleukin-4<br />
Interleukin-5<br />
Interleukin-13<br />
Interferon γ
48<br />
Bekæmpelse<br />
af virus<br />
Interferon-γ<br />
Makrofag<br />
Interferon-α<br />
Interferon-β<br />
Cytoksisk<br />
T-celle<br />
T H 1-celle<br />
Klasse II-MHC<br />
Inficeret celle<br />
Virus<br />
TCR<br />
Drab af<br />
inficeret celle<br />
klasse I-MHC<br />
med viruspeptid<br />
Interferon-γ<br />
Interleukin-2<br />
Interferon-γ<br />
Interleukin-2<br />
Virus<br />
Immunologisk hukommelse<br />
Fcγ-receptor<br />
Antigen<br />
B-celle<br />
Immunologi<br />
Follikulær<br />
dendritisk<br />
celle (FDC)<br />
Secerneret<br />
antistof<br />
Interleukin-4,<br />
5 og 6<br />
Hvis et individ nogen tid efter succesfuld bekæmpelse af en infektion, inficeres<br />
med den samme mikroorganisme, udløses et kraftigere og hurtigere<br />
immunsvar (sekundært respons), som evt. helt kan beskytte personen mod<br />
sygdom - man siger, at personen er immun. Den cellulære basis for denne<br />
CD4<br />
T H 2-celle<br />
Fagocytose af<br />
mikroorganismer<br />
Figur 5.3. Opsummering af cellulære interaktioner i lymfocytresponset.<br />
Interdigiterende<br />
dendritisk<br />
celle
5. <strong>Infektionsforsvaret</strong> 49<br />
Tabel 5.2. Vigtige forskelle mellem naive og hukommelses-B-lymfocytter<br />
immunologiske hukommelse er hukommelsesceller: hukommelse-B-celler er<br />
isotype-switchede, somatisk hypermuterede, hvilende B-lymfocytter (Tabel<br />
5.2).<br />
T-lymfocythukommelsen er dels et kvantitativt fænomen - der er flere antigenspecifikke<br />
celler end før det primære respons - dels et kvalitativt, hvor<br />
hukommelsescellerne har opreguleret overflademolekyler, der sætter dem i<br />
stand til at »home« til vævene og respondere hurtigere på antigenpræsenterende<br />
celler.<br />
Immunsvaret på infektioner kan opsummeres som angivet i Fig. 5.4.<br />
Innat<br />
immunrespons<br />
0-96 timer<br />
Adaptivt<br />
immunrespons<br />
>96 timer<br />
Beskyttende<br />
immunitet og<br />
immunologisk<br />
hukommelse<br />
Infektion<br />
Infektion<br />
Reinfektion<br />
Antigengenkendelse<br />
via præformerede,<br />
uspecificerede<br />
receptorer og celler.<br />
Rekruttering af<br />
effektorceller<br />
Transport af antigen<br />
til lymfoide væv<br />
Antigengenkendelse<br />
vha. præformeret<br />
antistof og effektor<br />
T-celler<br />
Aktivering af memory<br />
B- og T-celler<br />
Figur 5.4. Sekvensen i infektionsforsvaret.<br />
Naive<br />
B-lymfocytter Hukommelses-B-lymfocytter<br />
Frekvens af specifikke B-lymfocytter 1:104 -1:105 1:103 Isotype af produceret antistof IgM > IgG IgG, IgA<br />
Affinitet af antistof Lav Høj<br />
Somatisk hypermutation Ingen Hyppig<br />
Fjernelse af<br />
infektiøst<br />
agens<br />
Antigenpræsentation<br />
for<br />
naive B- og Tlymfocytter<br />
Fjernelse af<br />
infektiøst<br />
agens<br />
Hurtig<br />
ekspansion<br />
og differentiering<br />
til<br />
effektorceller<br />
Fjernelse af<br />
infektiøst<br />
agens<br />
Klonal ekspansion<br />
og<br />
differentiering<br />
til effektorceller<br />
Fjernelse af<br />
infektiøst<br />
agens<br />
Fjernelse<br />
af<br />
infektiøst<br />
agens
Change language