Forsøgsprotokol - Region Hovedstadens Psykiatri

Version 3 af 5 august 2002
Forsøgsprotokol
Titel:
1
19-09-07
Langtidslysterapi hos patienter i farmakologisk behandling
for major depression: Hurtigere effekt og bedre livskvalitet?
En randomiseret undersøgelse med aktivt versus placebo lys til patienter med
Psykiatrisk forskningsenhed
Hillerød psykiatrisk sygehus
Dyrehavevej 48
DK-3400 Hillerød, Danmark
depression i farmakologisk behandling
Klaus Martiny
Per Bech
Henrik Dam
Mogens Undén
Marianne Lunde
Jesper Bent Hansen
Ellen Margrethe Christensen
Erling Mellerup
Morten Møller

Indholdsfortegnelse
1. Introduktion (s. 4)
2. Undersøgelsens formål (s.9)
3. Undersøgelsens regi (s.9)
4. Undersøgelsens design (s. 10)
5. Undersøgelsens forløb (s.11)
6. Forløbsskema (s.12)
7. Beskrivelse af behandlingselementerne (s.12)
8. Litteratursøgning (s.13)
9. Projektdeltagere (s.13)
10. Rekruttering af projektdeltagere (s. 14)
11. Inklusionskriterier (s.14)
12. Eksklusionskriterier (s.14)
13. Kriterier for afbrydelse (s.15)
14. Information og samtykke (s.15)
15. Etiske overvejelser (s.16)
16. Randomiseringsprocedure (s.16)
17. Optegnelser over forsøgspersonerne (s.17)
18. Psykometri (s.18)
19. Biokemiske analyser (s.19)
20. Statistik (s.19)
21. Finansiering (s.19)
22. Tidsplan (s.19)
23. Publikations regler (s.20)
24. Referencer (s.20)
Version 3 af 5 august 2002
2
19-09-07

Appendices - ikke vedlagt (kan rekvireres)
1 Patientinformation og samtykke
2 Patientdagbog for lysbehandling
3 Patientinstruktion til lysbehandling I
4 Patientinstruktion til lysbehandling II
5 Øjenlægeundersøgelse af lysapparat
6 Hamiltons depressionsskala (HAM-D-23)
7 Depressionsskala for depression med årstidssvingninger (SIGH-SAD)
8 Selvvurderingsskala for depression (MDI)
Version 3 af 5 august 2002
3
19-09-07
9 Skala til bestemmelse af graden af bipolaritet, mani/depression (TEMP)
10 Selvvurderingsskala for livskvalitet (PGWB)
11 Computerassisteret selvvurderingsskala for livskvalitet (GRID-QOL)
12 DSM-IV kriterier for Major Depression
13 DSM- IV kriterier for Seasonal Affective Disorder
14 Diagnostisk skala M.I.N.I. ( Mini Internationalt Neuropsykiatrisk
interview)
15 UKU (bivirkningsskala)

1. Introduktion
Version 3 af 5 august 2002
4
19-09-07
Lysbehandling (bright light therapy) blev introduceret af Rosenthal (i) til behandling af
vinterdepressioner (Seasonal Affective Disorder, herefter forkortet SAD). I DSM-IV (ii)
kategoriseres SAD som en undergruppe (atypisk depression) under major depression. At
der er en fælles disposition til major depression og SAD er undersøgt af Rosenthal som
fandt at 69% af førstegrads slægtninge til SAD patienter havde haft major depression.
SAD er karakteriseret ved depressive episoder der starter på samme tidspunkt af
efteråret eller vinteren. Det nedsatte stemningsleje ledsages af forøget søvntrang, trang
til kulhydrater, vægtøgning og energiløshed. Depressionen letter om foråret og man har
vist en høj korrelation mellem daglængde og antal patienter der følte sig deprimerede
(i). Lysbehandling har i mange undersøgelser vist sig at være en hurtig og effektiv
behandling ved SAD (iii,iv,v,vi) der har vundet stor udbredelse. I Danmark er
lysbehandling af vinterdepressioner navnlig undersøgt af overlæge Henrik Dam på
Rigshospitalet (vii) og er en almindeligt anvendt behandling hos de praktiserende læger
og praktiserende psykiatere som monoterapi ved atypiske depressioner.
Virkningen af lysbehandling ved de lettere eller atypiske former for depression antages
at ske gennem lyspåvirkning af retina og herfra til en hjernekerne beliggende lige over
synsbanernes overkrydsning (nucleus suprachiamaticus) (viii). Denne kerne er
involveret i styringen af alle kendte døgnrytmer hos mennesket, herunder temperatur,
hormoner og til dels søvn. Fra dette center er der direkte forbindelse til koglekirtlen
(corpus pineale) Denne kirtel er hos laverestående dyrearter et lysfølsomt organ mens
den hos mennesket er en endokrin kirtel der producerer hormonet melatonin. Lys har en
hurtig og udtalt supprimerende virkning på udskillelsen af melatonin. Melatoninets rolle
ved depression er uafklaret, men man ved at der findes melatoninbindende nerveceller i
hjernebarken og hypothalamus. En direkte påvirkning af hjernebarken eller en ændring
af de circadiane rytmer af hormoner kan være mulige forklaringer på den antidepressive
virkning af lys (viii, ix). Lysbehandling har nemlig vist sig at have indflydelse på de
circadiane rytmer af hormoner og temperatur. Effekten af lys har i flere studier hos både
SAD og Non-SAD patienter vist sig at være en avancering af rytmen ved lysbehandling
om morgen og en tendens til forsinkelse af rytmen ved lys givet om aftenen. Denne

effekt er vist på cortisol, det thyroidea stimulernende hormon TSH, prolactin,
væksthormon og vasopressin (ix,x,xi). Mængden af serotonin er fundet forøget efter
Version 3 af 5 august 2002
5
19-09-07
lysbehandling (xii). Samtidig har man fundet et fald i antallet af serotonin receptorer på
thrombocytter efter lysbehandling, hvilket er tolket som en normalisering af et forhøjet
antal receptorer (xiii). Den endelige virkningsmekanisme for lysbehandling er dog
uafklaret, men der er således visse holdepunkter for at det serotonerge system er
involveret .
Den kliniske anvendelse af lys har indtil videre været begrænset til SAD, men der er
holdepunkter for, at lys tillige kan være virksomt ved non-SAD depressioner. Ved SAD
er der ofte givet lysbehandling i 2 uger, men i et enkelt studie af Bauer (xiv) gav man
lys i 4 uger til SAD patienter og fandt effekt helt frem til slutningen af 4 uge . Metzger
fandt en reduktion i Hamilton-score på 67,5% i en heterogen gruppe patienter med SAD
og non-SAD symptomer (xv). Beauchemin & Hays fandt at lysbehandling var en
effektiv tillægsbehandling til serotoninvirkende antidepressiva hos non-SAD patienter
(xvi). Kripke fandt at lysbehandling af non-SAD patienter i 1 uge, i forhold til placebo
lys med svagt rødt lys havde en statistisk signifikant effekt og refererer til i alt 10
studier, med 216 non-SAD patienter, der har haft positive resultater af lysbehandling
(xvii).
Lysbehandling forstærker således muligvis virkningen af antidepressiv medicin både
hos SAD og non-SAD patienter og lysbehandling er fundet at have en søvnforbedrende
effekt hos SAD patienter (xviii,xix). Søvnforstyrrelser er et konsistent fund ved
depression (xix,xx,xxi,xxii,xxiii,xxiv,xxv) og det er vist, at respons på antidepressiv
medicin oftest følges af en normalisering af søvnmønstret.
Der foreligger ingen placebo kontrollerede randomiserede forsøg over effekten af
langtidslysbehandling og antidepressiva i kombination hos hverken SAD eller non-SAD
patienter. Thorell fandt at hos patienter med SAD var langstidseffekten bedre i en
gruppe som i tillæg til kortvarig lysbehandling fik vedvarende citalopram (xxvi).
Effekten af lysbehandling ved SAD er vist at være afhængig af behandlingstiden og
lysstyrken (xxvii,xxviii) og de forskellige studier anvender vidt forskellige lysstyrker og

Version 3 af 5 august 2002
6
19-09-07
behandlingsregimer og varighed. Det er indtil videre uafklaret hvilke patienter med non-
SAD depression som vil respondere på lysbehandling. Deltito et al. fandt i en gruppe
non-SAD patienter et statistisk signifikant respons hos bipolære patienter, mens
unipolære patienter havde mindre effekt (xxix). En nøje karakteristik af patienterne vil,
sammenholdt med resultater fra forsøget, gøre det muligt at afgrænse depressions-
karakteristika som kan forudsige et gunstigt respons på lys og antidepressiva. Dette vil
kunne være medvirkende til at afgrænse indikationen for supplering med lysbehandling
ved Non-SAD depressioner.
Den medicinske behandling af depression er kun effektiv hos en del af patienterne. Der
er et betragteligt antal patienter, som enten ikke har en tilstrækkelig effekt af den
antidepressive medicin eller som er plagede af bivirkninger, der hos nogle fører til
afbrydelse af behandlingen (xxx). Ofte er der, efter 5-6 ugers behandling med
antidepressiva, restsymptomer, som i betydelig grad stadig nedsætter livskvaliteten og
dermed hæmmer patientens sociale og arbejdsmæssige funktioner (xxx).Til vurdering af
patientens tilstand under antidepressiv behandling benytter man ofte instrumenter, der
ud fra interview giver et indtryk af depressionsgraden. Mest anvendt er Hamiltons
depressionsskala (HAM-D) som i 1980érne var anvendt i mere end 90% af
undersøgelserne (xxx) . Med reference til dette instrument defineres respons på
antidepressiv behandling som en reduktion af de depressive symptomer på mindst 50%
og fuld remission, d.v.s. fuld helbredelse af depressionen, som en Hamilton score på
mindre end eller lig med 7 (absolut værdi).
I en omfattende gennemgang af de ældre antidepressiva (tricykliske og MAO-
hæmmere) fandtes responsrater på 64% for tricykliske antidepressiva og 45% for
placebo (xxx). Disse tal er fundet tilsvarende ved andre undersøgelser. Patienterne
havde før behandling typisk HAM-D scorer på 25 svarende til major depression og efter
5 uger behandling med tricykliske antidepressiva, scorer på 10, mens patienter
behandlet med placebo, efter fem uger havde scorer på 15. Af de nyere antidepressiva
er SSRI præparaterne (serotonin specifikke reuptake inhibitorer) bedst undersøgt og de
er fundet at have responsrater der er nogenlunde af samme størrelsesorden som
tricykliske præparater. I den danske DUAG undersøgelse fra 1986 af indlagte patienter

med depression (xxxi) fandtes således en responsrate på 69% for clomipramin
(tricyklisk præparat) mod 58% for citalopram (SSRI). Men i samme studie fandtes
remission hos 60% af de clomipramin behandlede patienter mod kun 30% af de
citalopram behandlede patienter efter 5 ugers behandling. Dette var statistisk
signifikant. Lignende forskelle blev fundet i DUAG-undersøgelsen fra 1990 hvor
clomipramin blev sammenlignet med paroxetin.
Version 3 af 5 august 2002
7
19-09-07
De ældre antidepressiva , heriblandt de tricyckliske præparater, har bivirkninger i form
af mundtørhed og svimmelhed, og ved overdosering er der risiko for rytmeforstyrrrelser
af hjertet. SSRI stofferne er betydelig mere sikre, men har også generende bivirkninger,
mest i form af kvalme og diarre samt seksuelle forstyrrelser.
Sammenfattende kan man sige at de nyere antidepressiva, herunder SSRI, ikke er mere
effektive end de ældre, men har en mere sikker og tolerabel bivirkningsprofil (xxx). For
alle antidepressiva gælder at de kun giver en responsrate omkring 66% og fuld
remission hos betydelig færre (xxx). Hos en stor del af patienter med depression vil
medikamentel behandling derfor, trods optimal dosis og behandlingstid være
utilstrækkelig.
Hormonelle forhold er grundigt undersøgt hos deprimerede. Man har fundet et nedsat
respons på dexamethasone (xxxii). TSH og perifere thyroideahormoner er ligeledes
fundet abnorme hos depressive (xxxiii). Et nyere fund er at der for patienter med
depression ofte findes lavt TSH (xxxiv,xxxv) og der er samtidig præliminære
observationer af, at et stigende TSH kan inducere remission (xxxiv, xxxv). Cortisol målt
i spyt er fundet at korrelere godt til cortisol i plasma og cortisolprogilerne er stabile over
tid for den samme person. Der er påvist sammenhæng mellem kronisk stress og høj
stigningssrate for cortisol ved opvågning (xxxvi, xxxvii). Lysbehandling kan som
omtalt forrykke de circadiane rytmer af mange hormoner herunder også TSH. På denne
baggrund er det af interesse at følge cortisol og TSH hos patienter i dette studie
Serotoninfunktionen er som omtalt undersøgt på thrombocytter hos patienter med
vinterdepression (xiii) og man har fundet at patienter der responderede på lysbehandling

Version 3 af 5 august 2002
8
19-09-07
havde et forhøjet antal receptorer som reduceredes under lysbehandlingen. Dette åbner
mulighed for at kunne bruge en biokemisk parameter til at forudsige et gunstigt respons
af lysbehandling som tillæg til antidepressiva.
Den utilstrækkelige effekt af antidepressiva nødvendiggør at der forsøges nye metoder
til behandling af depression. Lysbehandling ser ud til at kunne forstærke den
antidepressive virkning af medicin men resultaterne er præliminære og der savnes
afgrænsning af patienter der i særlig grad vil kunne have gavn af denne behandling.
Virkning af en antidepressiv behandling kan kun siges at være positiv når virkningen af
behandlingen overstiger bivirkningerne. Virkningen er ikke kun den ændring lægen kan
måle ved undersøgelse og interview men i højere grad den subjektive fornemmelse af
velbefindende (xxxviii) som patienten oplever. På den baggrund er livskvalitetsmål
yderst vigtige når nye antidepressiva, og som her, kombinationer af
behandlingselementer afprøves.
De vanlige effektmål for antidepressiv behandling, f.eks. Hamiltons depressionsskala
(HAM-D) måler ved hjælp af interview, patientens tilstand på en række områder, der
normalt er afficeret ved depression. Hvis man ønsker at afklare patienternes oplevelse af
eget helbred, må man bruge andre måleinstrumenter. Livskvalitetsmål baseret på selv-
vurdering giver et mål for patientens subjektive oplevelse af hvor virksom behand-
lingen er, samt hvilke bivirkninger der opstår under behandlingen (xxxviii). Der er tegn
på at livskvalitetsmål kan forudsige tilbagefald til depression (xxxix) hvorfor et
livskvalitetsmål kan være et vigtigt signal til patient og behandler om den fremtidige
risiko for tilbagefald. Disse mål f.eks. Psychological General Well-Being Index
(PGWB) og GRID-QOL anvendes i stigende grad i undersøgelser af medicinske
præparater.
Dette studie kombinerer således afprøvning af en ny behandlingsstrategi med et udvidet
effektmål som focuserer på patientens subjektive vurdering og derudover forsøges en
afgrænsning af depressions og livskvalitets items samt biokemiske mål som forudsiger
et positivt behandlingsrespons.

2. Undersøgelsens formål
1. At efterprøve om lysbehandling i kombination med sertralin (Zoloft®) hos
deprimerede patienter kan give en hurtigere virkning og en højere grad af remission
sammenlignet med antidepressiva og placebo lys.
2. At efterprøve om kombinationen af lys og sertralin giver en højere grad af
livskvalitet sammenlignet med sertralin og placebo lys.
3. At undersøge mængden af hormonerne cortisol (spytprøve), det thyroidea
stimulerende hormon (TSH) (blodprøve), leptin (blodprøve) og antal
serotoninreceptorer på thrombocytter (blodprøve)
Version 3 af 5 august 2002
9
19-09-07
4. At undersøge om der findes bestemte depressions og livskvalitets karakteristika som
forudsiger et gunstigt respons på kombinationen af lys og sertralin
3. Undersøgelsens regi
Overlæge Henrik Dam, Rigshospitalet, har undersøgt forekomsten af SAD i Danmark
og har stor erfaring med lysbehandling (vii)
Professor Morten Møller, Panum Instituttet har i mange år arbejdet med de
neuroanatomiske forbindelser mellem corpus pineale og hypothalamus (viii).
Lektor Erling Mellerup er den herhjemme som mest systematisk har arbejdet med
serotoninreceptorer og serotonintransportsystemet (xiii).
Per Bech, Hillerød Sygehus, har været med til at tilrettelægge og udføre de første
danske placebo-kontrollerede undersøgelser med clomipramin, som er mest effektiv og
har stor serotonin reuptake hæmning (xl, xli). Han har forestået den første
gennemgribende meta-analyse af fluoxetin (xxxv) og har skrevet kapitlet om
depressionsbehandling i World Psychiatric Associations netop udgivne bog om
evidensbaseret behandling i psykiatrien (xxx). Per Bech er leder af “WHO
Collaborating Center for psykometri” i Hillerød og er den herhjemme som mest

Version 3 af 5 august 2002
10
19-09-07
systematisk har arbejdet med evalueringen af antidepressivas virkning klinisk set, både
hvad angår interviewbaserede rating scales (for eksempel Hamilton Depression Scale,
HAM-D) og med patient-relaterede spørgeskemaer til måling af livskvalitet (xlii).
Spørgsmålet om den individuelle livskvalitet målt ved GRID-metoden er ligeledes
foretaget på WHO centret.
Patientgrundlaget ved undersøgelsen af kombinationsbehandling af lys og sertralin
befinder sig på et kontinuum fra den hospitalsambulante, den praktiserende speciallæges
og til den patient der behandles af familielægen. Undersøgelsen har et sådant
tidsmæssigt forbrug, at vi ikke har skønnet det muligt at lade det foregå hos
familielæge. Speciallægeklinikken på Frederiksberg (Mogens Undén og Kirsten
Behnke) har stor erfaring med kliniske depressions undersøgelser, hvor patienter med
middelsvær til svær depression behandles.
I den valgte undersøgelsesperiode er det realistisk at inkludere det estimerede antal
patienter. De klinikere der vurderer behandlingseffekten (Klaus Martiny, Marianne
Lunde, Jesper Bent Hansen) kan dække de to undersøgende steder.
Projektet som et Ph.d.-studie (Klaus Martiny) blev af forskningsudvalget for
Frederiksborg Amt vurderet som anbefalelsesværdigt (i konkurrence med syv andre
projekter), således at universitetsafgift (200.000 kr.) er blevet tildelt.
4. Undersøgelsens design
Undersøgelsen tilrettelægges som en randomiseret dobbelblind kontrolleret
undersøgelse med behandlingselementerne sertralin og lys, hvor lysstyrken er ukendt
(blindet) både for patienterne og undersøgerne. Diagnosen depression stilles ved hjælp
af M.I.N.I. og bivirkninger ved hjælp af UKU. Blindingen af lys tilrettelægges således
at patienterne efter randomisering får udleveret enten et lysapparat med en effekt på
6000 lux i 40 cm’s afstand i 60 min om morgenen eller et lysapparat med effekt på 100
lux i 40 cm’s afstand i 30 min. om morgenen. Det svage lys er via en transparent film
farvet rødt. Dette er valgt fordi rødt lys supprimerer melatonin udskillelsen mindre end

Version 3 af 5 august 2002
11
19-09-07
hvidt lys og fordi rødt lys i andre undersøgelser har vist sig at være en mere acceptabel
placebo foranstaltning. Patienterne informeres om at de af hensyn til blindingen ikke
må omtale forhold ved lysbehandlingen for undersøgerne og heller ikke overfor andre
projektdeltagere. Lamperne er dækket til med et tæt dækken således at farven på
lamperne ikke kan ses ved udlevering eller aflevering. Lamperne opbevares i aflåst
kælderrum, hvortil undersøgerne ikke har adgang. Undersøgelsen forløber over 9 uger.
De første 5 uger gives antidepressiva og lys i to styrker, de sidste 4 uger kun
antidepressiva. Der inkluderes patienter i to år.
5. Undersøgelsen forløb
Patienterne informeres om undersøgelsen af psykiater Mogens Undén, for patienter
bosiddende på Frederiskberg og af patientens egen praktiserende læge for patienter
bosiddende i Frederiksborg amt. Patienterne henvises herefter til undersøgerne, som
informerer patienten mundtligt og skrifligt om undersøgelsen. De patienter der ønsker at
deltage underskriver samtykke erklæring. Herefter inkluderes deltagerne i projektet og
tildeles projekt nummer. Der gives skriftlig og mundtligt information om lysbehandling
og patienterne får udleveret lysapparat. Virkning og bivirkninger af sertralin oplyses og
patienterne får udleveret medicin således at de har medicin til 1 måned efter projektets
afslutning. Der foretages ved inklusionen psykometriske test med HAM-D (Hamilton
Depression Rating Scale) (interview) , PGWB (Psychological General Well-Being
Schedule) (selvvurdering), SIGH-SAD (Structured Interview Guide for the Hamilton
Depression Rating Scale, Seasonal Affective Disorders version) (interview), SPAQ
(Seasonal Pattern Assessment Questionnaire) (selvvurdering), MDI (Major Depression
Inventory) (selvvurdering) og SCL-92 (Symptom Checklist) (selvvurdering) samt
M.I.N.I. og UKU som er tilføjet lysbivirknings punkter (se skalabeskrivelser side 19).
Der tages blodprøver og spytprøver. Patienterne instrueres i udfyldelse af lysdagbog
som de får udleveret, med angivelse af behandlingstidspunkt og varighed. Patienterne
registrerer samtidig hvornår de falder i søvn og vågner. Patienterne påbegynder straks
behandling med Sertralin i dosis på 50 mg daglig om morgenen. Samtidigt begynder
patienterne lysbehandling med det udleverede apparat. Udleveringen af lysapparater
foregår blindet både for patienter og klinikere med hensyn til lysstyrke. Der foretages

herefter HAM-D interview og MDI selvvurdering samt UKU vurdering ugentligt.
PGWB, TEMP og SCL-92 gentages i slutningen af uge 5 hvor der også foretages
GridQoL (Grid Quality of Life Scale) (selvvurdering på computer) samt vurdering af
Version 3 af 5 august 2002
12
19-09-07
bivirkninger ved UKU skala. Blodprøver og spytprøver gentages i uge 5. Lysbehand-
lingen fortsætter i alt 5 uger med en daglig behandling om morgenen på 60/ 30 minutter.
Efter afslutning af de 5 ugers lysbehandling ses patienterne efter 1 og 4 uger. Den totale
projekttid er derfor 9 uger med i alt 8 besøg. Der udleveres medicin til patienterne til i
alt 13 ugers behandling og patienterne medgives recept ved sidste besøg og råd om at
fortsætte med medicinen i 12 måneder. Patienter der på afslutningstidspunktet har
behov for specialiseret psykiatrisk behandling henvises til praktiserende psykiater Stig
Rasmussen, Hillerød, som har indvilliget i at tage patienterne med kort varsel. Ved
manglende bedring efter 5 uger øges sertralin dosis til 100 mg. Ved udtalte
søvnproblemer kan der suppleres med tbt. Mianserin 10 mg op til 30 mg til nat,
efter 5 uger. Ved behov for angstdæmpning kan der bruges tbt. oxazepam
(beroligende middel af benzodiazepin gruppen) i dosis 15 mg op til 3 gange daglig.
Oxazepam kan bruges fra dag 0 og skal forsøges udtrappet inden forsøgets
afslutning.

6. Forløbsskema
Besøg
Parametre
M.I.N.I.
(inklusion)
Sertralin
Lys
Blodprøver
HAM-D
med
SIGH-SAD
PGWB
UKU
SPAQ
SCL-92
TEMP
GRID Qol
MDI
Lys og
søvn dagbog
1
Dag
0
Version 3 af 5 august 2002
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
2
Dag
7
x
x
(x)
x
x
x
x
3
Dag
14
x
x
(x)
x
x
x
x
4
Dag
21
x
x
x
x
x
x
5
Dag
28
x
x
x
x
x
x
6
Dag
35
x
til og
med dag
34
x
x
x
x
x
x
x
x
x
7
Dag
42
x
x
x
x
13
19-09-07
8
Dag
63
x
x
x

7. Beskrivelse af behandlingselementer
Alle patienter bliver sat i medicinsk behandling med præparatet Sertralin (Zoloft®) .
Dette er et stof af typen serotonin specifikke reuptake inhibitorer. Bivirkningerne er
mest af gastrointestinal art og oftest milde og forbigående.
Version 3 af 5 august 2002
14
19-09-07
Lysbehandlingen gives via lysapparaturer fra firmaet SMIFA. Navnet på lysarmaturet er
Bio-lamp. Der anvendes et udæmpet apparat som afgiver 6000 lux fuldspektret lys i en
afstand på 40 cm. og et dæmpet armatur med rødt lys som afgiver 100 lux i 40 cm.
afstand. Behandlingstiden er for det stærke lys vedkommende 60 min. og for det svage
30 min. Patienterne instrueres i at tage lys lige efter opvågning. Lysbehandling kan give
anledning til bivirkninger i form af irritabilitet, hovedpine og kvalme. I sjældne tilfælde
kan der optræde hypomane eller maniske tilstande. Lysbehandlingen foregår i
patienternes hjem.
Lamperne er risikovurderet af øjenlæge og der er ikke fundet tegn på at de i den
anbefalede brug skader øjnene (appendix 5).
8. Litteratursøgning
Der er søgt litteratur ved elektronisk søgning i National Library of Medicine (PubMed)
på Internet samt udlån fra Danmarks Natur og Lægevidenskabelige Bibliotek. Desuden
er der opsøgt relevant litteratur i artikel-referencer og efter råd fra projektets vejledere.
Hermed anses den tilgængelige litteratur på området at være fremskaffet og der er ikke
fundet litteratur som allerede har opfyldt nuværende undersøgelse formål.

9. Projektdeltagere
Version 3 af 5 august 2002
15
19-09-07
Professor overlæge Per Bech er sammen med overlæge Henrik Dam og praktiserende
psykiater Mogens Undén vejledere for projektet. Undersøgere er speciallæge i psykiatri
Klaus Martiny (projektansvarlig) og psykiater Jesper Bent Hansen. Marianne Lunde er
projektkoordinator. Som statistisk vejleder er tilknyttet afdelingsleder cand. stat. Peter
Allerup. Minga Liljestrøm fra firmaet NORMA fungerer som Monitor og udarbejder
CRF sammen med Ove Aaskoven som varetager programmering og indtastning. De
biokemiske analyser af TSH og Leptin foretages af klinisk kemisk afdeling Hillerød
sygehus ved cand. Pharm. Søren Waarst. Thrombocyt undersøgelserne varetages af
psykiatrisk klinik på Rigshospitalet ved Lektor Erling Mellerup. Cortisol analyserne
laves på Sahlgrenska sygehuset i Göteborg
10. Rekruttering af projektdeltagere
Der planlægges at inkludere til 120 patienter har gennemført projektet .
Projektdeltagerne henvises til projektet fra de praktiserende læger i Frederiksberg
kommune, Frederiksborg Amt. Information om forsøget gives til patienterne af
praktiserende psykiater Mogens Undén på Frederiksberg, de praktiserende læger i
Frederiksborg amt. Patienter, der ønsker at deltage i projektet, inkluderes af
undersøgerne på henholdsvis Psykiatrisk Forskningsenhed eller ved speciallæge Mogen
Undén.
11. Inklusionskriterier
1. Alder mellem 18 og 75 år (inklusive)
2. Score på mindst 13 på Hamilton depressions skala ved inklusion ( HAM-D-17 )
3. Major Depression som defineret i DSM-IV eller mulig depression.
12. Eksklusionskriterier

1. Psykotisk lidelse
2. Misbrug af medicin eller euforiserende stoffer
3. Organisk hjernelidelse
Version 3 af 5 august 2002
16
19-09-07
4. Manifest selvmordsfare defineret som max score på 2 på Item 3 i HAM-
D -23 punkts skala
5. Mental retardering
6. Alvorlige øjenlidelser f.eks nethindeløsning, ubehandlet grøn stær,
fremskreden grå stær og blindhed. Ved andre øjenlidelser konfereres med
øjenlæge.
7. Kvinder i den potentielt fødedygtige alder uden adækvat kontraception
( intrauterin spiral, p-piller, sterilisation)
8. Gravide og ammende kvinder samt kvinder der har født indenfor det
sidste år, og som dermed kunne have en fødselsdepression.
9. Behandling med antipsykotika. Hypnotika kan substitueres med
oxazepam eller Zolpidem.
10. Ham-D score mindre end 13 ved start på lysbehandling.
11. Epileptikere med kendt lysudløste anfald. Andre patienter med epilepsi
konfereres med neurolog
13. Patienter med migræne.
14. “Agitation” score på mere end 2 på item 9 i HAM-D 23 (forværres af lys)
13. Kriterier for afbrydelse
1. Patienten ønsker at udtræde af forsøget
2. Optræden af en alvorlig bivirkning såsom hypomani, irritabilitet, eller sværere
søvnproblemer, opstået under forsøget
3. Betydelig forværring af depressionen herunder nyopståede selvmordstanker.
14. Information og samtykke

Patienterne informeres om projektet af undersøgerne. Der oplyses om
behandlingselementerne, herunder at der randomiseres mellem to lysstyrker og to
Version 3 af 5 august 2002
17
19-09-07
forskellige farver (kun to grupper i alt). Inklusion til forsøget foregår hos undersøgerne
på enten Hillerød psykiatrisk sygehus eller i klinikken på Falkonerallé 112. Ved
inklusionen informeres grundigt om projektet og patienterne gennemlæser
patientinformationen. Patienterne informeres om de forventelige virkninger og mulige
bivirkninger af forsøget. Patienterne informeres om at de til enhver tid kan udtræde af
forsøget og at dette på ingen måde vil influere på deres fremtidige behandling. De
patienter der ønsker at deltage i forsøget underskriver samtykkeerklæring som også
indeholder fuldmagt til at monitor og sundhedsmyndigheder kan få adgang til
oplysninger afgivet til forsøget.
15. Etiske overvejelser
Den valgte videnskabelige metode med et dobbeltblindt placebo kontrolleret design
anses for at være den bedste måde til at afgøre, om en behandling har en positiv effekt.
Patienter i begge behandlingsgrupper tilbydes en virksom behandling med kendte
behandlingselementer. Både sertralin og lysbehandling giver få og milde bivirkninger.
Der er ikke nogen tegn på at kombinationen af lys og sertralin skulle give flere eller
værre bivirkninger. Patienterne vil derfor, hvis den antidepressive virkning af
kombinationen viser sig at være større, kunne have betydelig fordel af behandlingen.
Hvis kombinationen ikke viser sig at rumme nogen fordele, vil alle patienter alligevel få
en veldokumenteret effektiv behandling mod depression. Ved forværring i depressionen
er patienterne informeret mundtligt og skriftligt om at henvende sig til undersøgerne,
som da vil kontakte de de praktiserende læger henholdsvis Mogen Undén om evt.
afbrydelse af forsøget med henblik på anden behandling.
Projektet er godkendt af den regionale videnskabsetiske komité. Der foreligger tilladelse
fra Registertilsynet og Psykiatrisk Sygehus i Hillerød..
16. Randomiseringsprocedure

Ud fra en computer genereret kode randomiseres patienterne til de to lysgrupper.
Lysapparaterne udleveres dobbelt blindt således at hverken patienterne eller
undersøgerne ved hvilken lysstyrke der behandles med.
17. Optegnelser over forsøgspersonerne
For hver patient udfyldes Case report form (CRF) som indeholder alle til forsøget
nødvendige papirer. Der føres journal som indeholder oplysninger om inklusion og
samtykke samt projektnummer og Hamiltonscore samt optræden af bivirkninger og
Version 3 af 5 august 2002
18
19-09-07
forhold ved afslutning. Patienterne får udleveret medicinkort med relevante adresser og
telefonnumre på projektets ansvarlige. I forbindelse med randomisering tildeles
patienterne et nummer. Alle patient-oplysninger behandles anonymt, således at
patientens CPR nummer og navn kun forefindes på en liste som bevares aflåst af den
projektansvarlige kliniker. Ved projektets afslutning anonymiseres data så det
efterfølgende ikke er muligt at identificere enkeltpersoner.
Der indsamles følgende oplysninger:
Køn
Alder
Familiær disposition til depression
Debuttidspunkt for 1. Depression
Antal tidligere depressioner
Selvmordsforsøg, antal og tidspunkt
Antal indlæggelser p.g.a. depression
Aktuelle medicin
Beskrivelse af søvnen
Debuttidspunkt og længde af aktuelle depression
Effekt af al slags behandling (aktuelle og tidligere depression)
Udløsende faktorer eller vedvarende stressorer ved tidligere depression
Forekomst af mani/hypomani:
Andre sygdomme eller gener

Kvaliteten af depressionen:
Ved afslutning:
Har lysbehandlingen gjort af du er stået tidligere op end normalt
På en skal fra 0 til 10 hvor meget udendørsmenneske er du?
18. Psykometri
Der anvendes både interview baserede skalaer og selvvurdering skalaer.
M.I.N.I. (Mini Internationalt Neuropsykiatrisk Interview): Er en diagnostisk
Version 3 af 5 august 2002
19
19-09-07
interviewskala som bruges ved inklusion til at sikre depressions diagnosen og beskrive
og udelukke evt. comorbiditet som anført i eksklusionkriterierne.
Grid Qol (Grid Quality of Life Scale): Er en computerbaseret selvvurderingsskala, som
måler graden af livskvalitet efter endt behandling i forhold til før.
HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale 23 punkts): Er en interview baseret skala,
som måler graden af depression.
MDI (Major Depression Inventory): Er en selvvurderings skala, som måler graden af
depression.
PGWB (Psychological General Well-Being Schedule): Er en selvvurderings skala, som
måler graden af livskvalitet.
SCL-92 (Symptom Checklist): Er en selvvurdering skala som måler graden af angst,
depression og tvangsfænomener
SIGH-SAD (Structured Interview Guide for the Hamilton Depression Rating Scale,
Seasonal Affective Disorders version): Er en interview-baseret skala, som
måler graden af depression hvor HAM-D items er suppleret med items for
vinterdepression.
SPAQ (Seasonal Pattern Assessment Questionnaire): Er en selvvurderings skala, som
måler graden af årstidsbetingede humørsvingninger.

Version 3 af 5 august 2002
20
19-09-07
TEMPS (The Temperament Scale): Er en selvvurderings skala, som omhandler graden
af bipolaritet.
UKU bivirkningsskala
.
For at sikre test-retest og interrater reliabilitet er der for undersøgerne forinden udført
samrating under ledelse af professor Per Bech.
19. Biokemiske analyser
I uge 1 og 5 tages blodprøver til bestemmelse af TSH og thrombocyt serotonin
receptor antal, samt leptin. Alle prøver tages om morgenen mellem kl.8 og 10. Der
tages blodprøver og spytprøver uge 1 og 5 og 9.
20. Statistik
Antallet af forsøgspersoner er beregnet ud fra forudsætning om at sertralin behandling
alene vil give remission (HAM-D mindre eller lig 7) hos 35% mens sertralin og
lysbehandling vil giver remission hos 60%. Med en type I fejl på 5% og type II fejl på
20% d.v.s power på 80%, kræves ialt 120 patienter.
Under forudsætning af at ændringerne i depressions og livskvalitets score fra uge 1 til
uge 9 er normalfordelte, kan eventuelle behandlingsforskelle beregnes ud fra en linear
regressionmodel. Vedrørende remission og respons, som er binære mål, kan anvendes
logistisk regression. For at følge ændringer i depression og livskvalitet over tid
anvendes longitudinel analyse. Undersøgelse af om eventuelle delområder såsom angst
eller søvnforstyrrelser er associeret med et særligt godt behandlingsrespons kan
analyseres under en lineær regressions model.
21. Finansiering

Se venligst vedlagte budget.
22. Tidsplan
Version 3 af 5 august 2002
21
19-09-07
Undersøgelsen er startet 1 marts og der er aktuelt inkluderet 27 patienter. Vi regner med
at kunne inkludere ca. 2 patienter om ugen og inklusionen vil forløbe i to år. Da
undersøgelsen er led i Ph.d. studie påregnes et 3 årigt forløb. Der kalkuleres med et
frafald på 15%.
23. Publikationsregler
1. Reservelæge Klaus Martiny vil stå som førsteforfatter og publikationerne vil indgå
som led i Ph.D afhandling. Øvrige projektdeltagere vil stå som medforfattere.
24. Referencer
i Rosenthal NE, Sack DA. Seasonal affective disorder. Arch Gen Psychiatry 1984;
41: 72-80.
ii Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). 4 th ed.
Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994: p327.
iii Neuhaus M, Rosenthal N. Light Therapy as a Treatment Modality for Affective
Disorders. In : Depression, Neurobiological, Psychopathological and Therapeutic
Advances (ed A Honig). New York, Wiley 1989.
iv Holsten F, Bjorvatn B. Lysbehandling. Tidsskr Norsk Lægeforen. 1977; 117:
2484-2488.

v Wehr T. Manipulations of Sleep and Phototherapy: Nonpharmacological
Version 3 af 5 august 2002
22
19-09-07
Alternatives in the Treatment of Depression. Clinical Neuropharmacology 1990,
vol. 13 (suppl.1); 55-65.
vi Ruhrmann S, Kasper S, Hawellek B, Martinez B, Hoflich G, Nickelsen T, Moller
HJ. Effects of fluoxetine versus bright light in the treatment of seasonal affective
disorder. Psychol Med 1998; 28: 923-933.
vii Dam H, Jakobsen K. Prevalence of winter depression in Denmark. Acta Psychiatr
Scand 1998; 97: 1-4.
viii Møller M. Lys regulerer hjernens indre ur. Lys 1995 (3); 146-149.
ix Thalén B-E, Mørkrid L. Cortisol in light treatment of seasonal and non-seasonal
depression: relationship between melatonin and cortisol. Acta Psychiatr Scand
1997; 96: 385-394.
x Foret J, Aguirre A. Effect of morning bright light on body temperature, plasma
cortisol and wrist motility measured during 24 hour of constant conditions.
Neuroscience Letters 1993; 155: 155-158.
xi Avery D, Dahl K. Circadian Temperature and Cortisol Rhythms during a constant
Routine are Phase-delayed in Hypersomnic Winter Depression. Biol Psychiatry
1997; 41: 1109-1123.
xii Rao ML, Müller-Oerlinghausen B. The Influence of Phototherapy on Serotonin
and Melatonin in Non-seasonal Depression. Pharmacopsychiatry 1990; 23: 155-
158.
xiii Mellerup E, Errebo I. Platelet paroxetin binding and light therapy in winter
depression. J Affect Disord 1993; 29: 11-15.

Version 3 af 5 august 2002
23
19-09-07
xiv Bauer MS, Kurtz JW, Rubin LB, Marcus G. Mood and behavioral effects of four-
week light treatment in winter depressives and controls. J Psychiat Res 1994; 28:
135-145.
xv Metzger JY, Berthou V. Photothérapie: bilan clinique et thérapeutique d’une
expérience de deux ans. L’Encéphale, 1998; 24: 480-485.
xvi Beauchemin KM, Hays P. Phototherapy is a useful adjunct in the treatment of
depressed in-patients. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 424-427.
xvii Kripke F, Mullaney D. Controlled trial of bright light for Nonseasonal Major
Depressive Disorder. Biol Psychiatry. 1992; 31: 119-134.
xviii Wirtz-Justice A, Van der Velde P. Comparison of light treatment with citalopram
in winter depression: a longitudinal single case study. Int Clin Psychopharmacol
1992; 7: 109-116.
xix Brunner D, Kräuchi. Sleep electroencephalogram in seasonal affective disorder
and in control women: Effect of midday light treatment and sleep deprivation.
Biol Psychiatry 1996; 40: 485-496.
xx Beersma D, Hoofdakker R. Can non-REM sleep be depressogenic? J Affect
Disord 1992; 24: 101-108.
xxi Wehr TA, Goodwin F. Biological rhythms in manic-depressive illness. In:
Circadian rhythms in psychiatry, CA: Boxwood Press 1983, pp129-184.
xxii Borbély A, Wirtz-Justice A. Sleep, sleep deprivation and depression. Human
Neurobiol. 1982; 1: 205-210.
xxiii Wirtz-Justice A. Biologische Rhythmen und Depression. Schweizer Arch Neurol
Psychiatr. 1986; 5: 87-96.

Version 3 af 5 august 2002
24
19-09-07
xxiv Gillin J, Duncan W. Successful separation of depressed, normal, and insomniac
subjects by EEG sleep data. Arch Gen Psychiatry. 1979; 36: 85-90.
xxv Borbély A, Tobler I. All-night spectral analysis of the sleep EEG in untreated
depressives and normal controls. Psychiatry Res 1984; 12, 27-33.
xxvi Thorell L-H, Kjellman B. Light treatment of seasonal affective disorder in
combination with citalopram or placebo with 1 year follow-up. Int Clin
Psychopharmacol. 1999; 14 (suppl 2): 7-11.
xxvii Rosenthal NE, Sack DA. Phototherapy for seasonal affective disorder. J. Biol
Rhythms 1988; 3: 101-120.
xxviii Wehr A, Rosenthal E. Seasonality and Affective Illness. Am J Psychiatry
1989; 146: 829-839.
xxix Deltito A, Moline M. Effects of phototherapy on non-seasonal unipolar and
bipolar depressive spectrum disorders. J Affect Disord. 1991; 23: 231-237.
xxx Bech, P. Pharmacological treatment of depressive disorders: a review. In: Maj, M.
& Sartorius, N., eds.: Depressive disorders. WPA Series Evidence and Experience
in Psychiatry. Chichester: John Wiley & Sons 1999, pp. 89-127.
xxxi Danish University Antidepressant Group. Citalopram: Clinical effect profile in
comparison with clomipramine. A controlled multicenter study.
Psychopharmacology 1986; 90: 131-138.
xxxii Rush J, Giles D. Dexamethasone Response, Thyrotropin-Releasing Hormone
Stimulation, Rapid Eye Movement Latency, and Subtypes of Depression. Biol
Psychiatry. 1997; 41: 915-928.
xxxiii Kirkegaard C, Faber J. The role of thyroid hormones in depression. Eur J
Endocrinol. 1998; 138: 1-9.

Version 3 af 5 august 2002
25
19-09-07
xxxiv Maes M, Schotte C, Vandewoude M, Martin M, Blockx P: TSH responses
to TRH as a function of basal serum TSH: relevance for unipolar depression in
females--a multivariate study. Pharmacopsychiatry 1992;25:136-144.
xxxv Bech P. A case report showing that subclinical hypothyroidism rather than
hyperthyriodism stabilizes rapidly cycling bipolar illness. Psychother Psychosom
2000; 559: 110-111.
xxxvi Schulz P, Kirschbaum C. Increased free cortisol secretion after awakening
in chronically stressed individuals due to work overload. Stress Med 1998; 14: 91-
97.
xxxvii Pruessner J, Wolf T. Free cortisol levels after awakening: A reliable
biological marker for the assessment of adrenocortical activity. Life Sciences.
1997; 61: 2539-2549.
xxxviii Bech P. Quality-of-Life measurements for patients Taking Which Drugs?
PharmacoEconomics 1995; 7: 141-151.
xxxix Thunedborg K. Beyond the Hamilton depression scores in long-term
treatment of manic-melancholic patients: prediction of recurrence of depression
by quality of life measurements. Psychother Psychosom. 1995; 64: 131-140.
xl Bech P, Jørgensen B, Nørrelund N, Loldrup D, Langemark M, Hansen H J,
Olesen J. Pains as presentation symptoms of depression in liaison psychiatry as
evidenced by outcome of clomipramine treatment. Nord. Psykiatr. Tidsskr. 1989;
43: 291-294.
xli Loldrup D, Langemark M, Hansen, HJ, Kastrup M, Jeppesen K, Bonnevie O,
Elsborg E, Olesen J, Bech P. The validity of the Melancholia Scale (MES) in

Version 3 af 5 august 2002
26
19-09-07
predicting outcome of antidepressants in chronic idiopathic pain disorders. Eur.
Psychiatry 1991; 6: 119-125.
xlii Bech P. Acute Therapy of Depression. J Clin Psychiatry 1993; 54 (8, suppl):18-
27.
Amendment af 5 august 2002
(Tilføjelse til punkt 5)
Ved udtalte søvnproblemer kan der suppleres med tbt. Mianserin 10 mg op til 30 mg til
nat efter 5 uger. Ved behov for angstdæmpning kan der bruges tbt. oxazepam
(beroligende middel af benzodiazepin gruppen) i dosis 15 mg op til 3 gange daglig.
Oxazepam kan bruges fra dag 0 og skal forsøges udtrappet inden forsøgets afslutning.
(tilføjelse til punkt 9 )
Cortisol analyserne laves på Sahlgrenska sygehuset i Göteborg
(tilføjelse til punkt 19)
Der tages blodprøver og spytprøver uge 1 og 5 og 9.