Aldringens molekylærbiologi - Viden (JP)

viden.jp.dk

Aldringens molekylærbiologi - Viden (JP)

4

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 1 | 2 0 0 4

G E R O N T O L O G I

Aldringens

molekylærbiologi

Skolepigen Nguyen Thi Ngoc på 13 år laver lektier. Hun lider af Hutchinson-Gilfords syndrom (progeria), og

er Vietnams første kendte tilfælde med den dødelige sygdom, som skyldes en genetisk fejl.

Foto: Nguyen Ha Minh, REUTERS / Scanpix.

Af Tinna Stevnsner,

Tina Thorslund og

Vilhelm A. Bohr

■ Det er et uundgåeligt faktum

at vi alle ældes – og sidenhen

dør! Nogle lever dog længere

end andre – nogle er både psykisk

og fysisk friske til det sidste,

mens andre er svagelige allerede

tidligt i alderdommen.

Statistisk set er fremskreden

alder dog forbundet med af en

markant stigning i forekomsten

af en lang række sygdomme, de

såkaldt alderdoms-associerede

sygdomme. Disse inkluderer

bl.a. kræft, sukkersyge, hjertekar

sygdomme og knogleskørhed.

De basale molekylærbiologiske

processer, der fører til at vi

ældes, kendes endnu ikke, men

der er fl ere teorier, der forsøger

at give en overordnet forklaring

på aldrings-fænomenet.

Forskning i de molekylærbiologiske

mekanismer, der fører

til aldring, og de mange alderdoms-associerede

sygdomme,

kan på sigt nok ikke få os til at

leve evigt – hvem har også lyst

til det? Målet med den molekylære

aldringsforskning er i stedet

at øge livskvaliteten i den 3.

alder. Dette kan bl.a. opnås ved

forebyggende såvel som helbredende

tiltag over for de alderdoms-associerede

sygdomme.

Telomerer

– et biologisk urværk?

Mennesket har 23 kromosompar,

der som bekendt ofte afbilledes

som langstrakte X’er. Hver

af de fi re ender på et kromosompar

beskyttes af en “hætte”

– såkaldte telomerer, som er

specifi kke DNA-strukturer, der


estår af en gentagen sekvens

af nukleotider (DNA-byggesten),

samt specifi kke telomerbindende

proteiner. Telomererne

har til funktion at hindre

kromosom-enderne i at blive

nedbrudt og dermed undgå, at

DNA’et bliver ødelagt. Men,

hver gang en celle deler sig, bliver

telomerene kortere. Så jo

ældre mennesker bliver – jo fl ere

delinger cellerne i kroppen gennemgår

– jo kortere bliver telomererne

altså.

Mange forskere har spekuleret

over, om denne forkortelse

af telomererne fungerer som et

slags urværk, en slags nedtælling.

Når telomerlængden når

et bestemt kritisk niveau, så dør

cellen simpelthen! En understøttelse

af denne teori kommer

fra viden om kræftceller. Kræftceller

er i princippet udødelige

celler, og i netop disse celler,

forekommer der ikke telomerforkortelse.

Manglen på telomerforkortelse

i kræftceller skyldes

tilstedeværelsen af enzymet

telomerase, der kan forlænge

telomerstrukturerne i takt med

at cellerne deles. Man har vist,

at hvis genet, der koder for

enzymet telomerase, indsættes i

normale celler, så udviser disse

celler ikke længere tegn på aldring.

Dette er en af de primære

grunde til, at telomerlængden

betragtes som en vigtig faktor i

aldring.

Der er dog også mange aspekter

af aldring, som denne teori

ikke kan forklare, såsom den

betydelige variation i menneskers

levetid. Det er ydermere

blevet vist, at telomererne i

ældre mennesker er så lange, at

længden af dem ikke burde være

kritisk før end ved gennemsnitslevealdre,

der ligger 25-50 år

over, hvad vi ser i dag.

Ophobning af DNA skader

og genomisk instabilitet

Som nævnt så ofte før – er vi

alle et produkt af arv og miljø.

Miljøet menes i høj grad også

at bidrage til aldringsprocessen,

bl.a. ved at udsætte kroppen for

en lang række ydre påvirkninger,

der skader cellernes makromolekyler

– det vil sige både

proteiner, RNA og DNA.

Solens ultraviolette stråler og

mange former for forurening er

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 1 | 2 0 0 4

G E R O N T O L O G I

Førtidige aldringssyndromer

Aldrings-syndrom

og hyppighed

Hutchinson-Gilford

1 pr. 4.000.000

Werner

1 pr. 1.000.000

Cockayne

(CS)

1 pr. 1.000.000

Trichothiodystrophy

(TTD)

1 pr. 1.000.000

Ataxia Telangiectasia

(AT)

1 pr. 50.000

Gennemsnitlig

levetid

13 år

46 år

12 år

10 år

20 år

Typiske symptomer

Sygdommen indtræder inden for barnets

første 2 leveår. Meget tidligt bærer disse mennesker

præg af tidligt udviklet alderdomssvaghed.

De taber hår og øjenvipper. De har ofte

åreforkalkning og udviser i høj grad mangel

på underhudsfedt. Sygdommen rammer oftest

hvide mennesker og lidt hyppigere drenge end

piger. Dødsårsag er oftest hjertestop.

Symptomerne for Werner syndrom indtræder,

når børnene når puberteten. Kendetegnet

er en slående misforhold mellem patientens

faktiske alder og deres udseende. De får i en

ung alder gråt hår og rynket hud. Desuden er

der blandt disse patienter en overhyppighed

af kræft, grå stær og knogleskørhed. Sygdommen

er hyppigst forekommende i Japan.

Der fi ndes to typer af CS. Den klassiske type

indtræder inden for barnets første 10 leveår.

I den anden type er symptomerne allerede

tilstede fra barnets fødsel. Karakteristika

for denne sygdom er en kraftig og hurtig

nedbrydning af nerveceller, forekomst af grå

stær, dværgvækst og oftest er patienterne

følsomme over for sollys.

Det mest i øjenfaldende karakteristika for TTD

er patienternes skrøbelige hår og negle samt

ekstremt tørre hud med tendens til skældannelse.

De er ofte fysisk og mentalt underudviklede,

og mange af patienterne er følsomme

over for sollys.

AT er en sygdom karakteriseret ved fremadskridende

tab af evne til koordinering af

bevægelser, udvidelse af de små kar i øjnene

og gentagne infektioner af luftvejene. AT

patienter er i høj grad præ-disponerede for

kræft. Sygdommen kan diagnosticeres i den

tidlige barndom.

gode eksempler på udefrakommende

faktorer, som kan trænge

ind i vores celler og skade

DNA’et. Hvis skaderne forbliver

i DNA’et, kan det medføre det,

der kaldes genomisk instabilitet.

Det er ikke muligt fuldstændigt

at undgå de påvirkninger,

der skader vores DNA. Vi er

bl.a. afhængige af den ilt, vi

indånder, selvom netop ilt har

vist sig at være særlig skadeligt

for vores DNA. Ilt kan nemlig

i kroppen forvandles til meget

reaktive molekyler kaldet frie

radikaler, og disse frie radikaler

vil lynhurtigt reagere med

Genetisk defekt

Skyldes mutationer i Lamin

A genet, der koder for et

cellekerne protein.

Skyldes mutationer i

Werner-genet, som er et gen

involveret i opretholdelsen

af genomets stabilitet.

Kan skyldes mutationer

i enten CSA- eller CSB-

generne. Disse gener koder

for proteiner, som bl.a. er

nødvendige for koblingen

imellem DNA-reparation og

transskription.

Kan skyldes mutationer

i enten XPB- eller XPD-

generne. XPB- og XPDproteinerne

er involverede

i transskription og DNAreparation.

Skyldes mutationer i ATM

genet. ATM er et protein,

der signalerer forekomsten

af DNA skader til cellen

DNA med en lang række skader

til følge. Sådanne DNA-skader

kaldes oxidative skader og disse

har vist sig i særlig grad at blive

ophobet med alderen.

DNA-skader kan medføre en

lang række cellulære forandringer,

da informationen indkodet

i DNA’et i første omgang kan

blive misfortolket eller gå tabt.

Forbliver skaderne i DNA’et,

kan det på sigt medføre, at cellen

enten udvikler sig til en

kræftcelle eller også bliver cellen

programmeret til at dø, hvilket

kan have fatale konsekvenser,

hvis cellen f.eks. er en nerve-

5


6

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 1 | 2 0 0 4

G E R O N T O L O G I

En japansk kvinde med Werner

syndrom. På billedet til venstre er

hun 14 år og på billedet til højre

ses hun som 48 årig.

celle der ikke kan erstattes af en

ny celle. Det er derfor vigtigt,

at cellens DNA holdes intakt

og som følge deraf har cellerne

udviklet en lang række reparations-systemer,

der fjerner forskellige

former for DNA-skader.

DNA reparationssystemerne

er dog ikke i stand til at fjerne

100% af skaderne, og derfor

ophobes fejl i DNA med alderen.

På cellulært plan betyder

det, at jo ældre organismen bliver

jo fl ere skader vil der være

ophobet i cellernes DNA – og

jo dårligere vil cellerne fungere.

Og jo dårligere cellerne fungerer,

jo dårligere vil kroppen og

dens organer, muskler, hjerne

og knogler fungere. Således kan

ophobning af DNA-skader altså

Telomerteori

Telomer

Centromer

Telomer

DNA

Kromatid

Kromosom

Basepar

Der sidder telomerer for enden

af alle vores kromosomer.

Telomererne, der består af en

bestemt repeteret DNA sekvens

samt specifi kke proteiner,

danner en struktur der beskytter

vores genetiske materiale

(kromosomerne) mod nedbryd-

Telomer

føre til at vi ældes.

Til støtte for teorien, om at

akkumulering af DNA-skader

medfører aldring, har adskillige

studier vist, at der er en sammenhæng

mellem pattedyrs

evne til at udføre DNA-reparation

og deres gennemsnitslevealder.

Førtidige

aldringssyndromer

Det er klart, at en regulering af

aldringsprocessen må afhænge

af mange og ikke bare et enkelt

gen. Nogle få mennesker opnår

en meget høj levealder på 120

år eller derover. Vi kender

endnu ikke til de særlige genetiske

eller molekylære forhold,

der gør sig gældende hos disse

individer. Til gengæld kender vi

en række genetiske sygdomme,

hvor patienterne gennemgår

en førtidig aldringsproces. Fællestrækkene

for patienter med

disse førtidige aldringssyndromer

er, at de i en meget ung

alder ser gamle ud med gråt hår

og rynker, og de har i denne

unge alder en stærkt forøget

risiko for at udvikle en række

sygdomme som kræft, hjertekar

sygdomme, type II sukkersyge

og grå stær, som vi nor-

ning. Flere studier har vist, at telomerene

bliver kortere med alderen.

Til venstre er vist en skematisk tegning

af, hvordan telomeren sidder

i enden af kromosomet. Til højre

er vist et computerprogram, som

forskere i DCMG benytter sig af, til

at bestemme længden af telome-

malt forbinder med aldring.

Forskere har længe interesseret

sig for disse sygdomme,

da disse førtidige aldringssyndromer

kan bruges som modelsystemer

for, hvad der sker ved

normal aldring. Hvis man kan

identifi cere, hvad det er for cellulære

defekter i disse patienter,

der fører til den førtidige aldring

og de alderdoms-associerede

sygdomme, så kan denne

viden med stor sandsynlighed

overføres til, hvad der sker i

normal aldring.

Eksempler på førtidige aldringssyndromer

er: Hutchinson-Gilford

progeria, Werner

Syndrom, Cockayne syndrom,

Trichothiodystrophy og Ataxia

Telangiectasia (se boks). Et fællestræk

for celler fra patienter

med de forskellige førtidige aldringssyndromer

er, at de alle har

øget genomisk instabilitet, sammenlignet

med celler fra raske

mennesker.

De defekte gener, der forårsager

de nævnte førtidige aldringssyndromer,

er nu alle blevet

identifi ceret, hvilket gør det

muligt at foretage detaljerede

studier af proteinerne og de cellulære

processer, som proteinerne

er involverede i.

rene på menneskets 23 kromosom-par.

De 23 kromosom-par

er vist i forskellige farver og

baseret på intensiteten af de

lysende prikker i enderne af

kromosomerne kan længden af

telomerene bestemmes.

Werner syndrom er nok det

førtidige aldringssyndrom, der

har fl est ligheder med normal

aldring. Sygdommen skyldes

mutationer i Werner-genet.

Dette gen koder for Wernerproteinet,

som er et enzym, der

både kan vikle DNA-strenge

fra hinanden, og nedbryde

enderne på DNA-strenge. Werner-proteinet

har vist sig at

være involveret i mange forskellige

cellulære processer,

såsom DNA-reparation, transskription

(budbringning fra

DNA’et), replikation (kopiering

af DNA’et), rekombination

(omrokering imellem

DNA-strenge) samt vedligeholdelse

af telomererne. Werner-proteinet

synes dog ikke

at være essentielt for nogle af

disse processer, men den overordnede

nedsatte effektivitet af

disse mange forskellige processer

giver tilsammen ophav til

genomisk instabilitet.

Mutationer i to forskellige

gener kaldet CSA og CSB, kan

give ophav til Cockayne syndrom.

De proteiner, som disse

gener koder for (CSA- og CSBproteinerne),

er i lighed med

Werner-proteinet involveret i en

række vigtige cellulære processer

som DNA-reparation, transskription

og celledød. CSA- og

CSB-proteinerne er dermed

også vigtige for opretholdelsen

af genomisk stabilitet.

Først for ganske nyligt har

man fundet ud af, at mutationer

i Lamin A genet giver

ophav til Hutchinson-Gilford

progeria. Lamin A er et strukturelt

protein i cellekernen uden

enzymatisk aktivitet. Endnu

er der ingen der rigtigt forstår,

hvordan defekten i netop dette

protein kan give ophav til det

komplekse sygdomsbillede som

Hutchinson-Gilford progeria

har.

Fremtidsperspektiver

Mutationer i et enkelt, eller få,

af de mange hundrede gener der

er involverede i opretholdelsen

af genomisk stabilitet kan altså

føre til et sygdomsbillede, der

på mange måder ligner normal

aldring. Hvis defekter i opretholdelse

af genomisk stabilitet

fører til førtidige aldringssyn-


Radioaktivitet Rygning Stofskifte og energiproduktion

i cellens mitokondrier

Forurening

Normal e

baser

G A G C T T C G T T G C G A T C C G C A

C T U G A A G C A A T C G C T A G G C G T

Ikke korrekt

base

I vores omgivelser er der mange kilder til DNA-skader. Nogle af disse kilder kan vi til dels beskytte os imod, såsom

radioaktivitet, rygning, solens farlige stråler og forurening. Andre kilder til DNA-skader er helt uundgåelige, som dem

der kommer fordi vi trækker vejret og spiser. Der kan opstå mange forskellige typer af DNA-skader, der hver især har

deres særlige indfl ydelse på DNA’ets funktion. De forskellige typer af DNA-skader bliver repareret af et antal DNAreparations

systemer, som hver især er specialiserede i at fjerne bestemte typer af skader.

Dansk Center for

Molekylær Gerontologi

Der har på verdensplan været en markant stigning indenfor den molekylære aldringsforskning i de senere år. I

Danmark blev ”Dansk Center for Molekylær Gerontologi” (DCMG) grundlagt som tværfagligt center i 1995, og

det blev indlejret som Universitetscenter ved Aarhus Universitet i 2001. Forskningsgrupper i DCMG arbejder på

at forstå forskellige aspekter af de generelle molekylære mekanismer, der ligger bag aldringsprocessen.

På et af laboratorierne ved DCMG – Laboratorium for DNA Reparation – arbejder vi bl.a. med at opnå større

indsigt i det såkaldte CSB-proteins rolle i aldringsprocessen. Mutationer i dette protein kan give ophav til

Cockayne syndrom, som er et førtidigt aldringssyndrom.

På laboratoriet er vi i tæt samarbejde med ”Laboratory of Molecular Gerontology” på National Institute on

Aging, NIH i Baltimore, USA, i gang med at undersøge, hvilke proteiner CSB-proteinet vekselvirker med og sidder

i kompleks med i cellen. Endvidere undersøger vi , hvorledes CSB’s aktivitet reguleres af forskellige biokemiske

modifi ceringer, og hvorledes disse modifi ceringer påvirker CSB’s vekselvirkninger med andre proteiner og proteinets

lokalisering i cellen.

En anden del af aktiviteterne ved laboratoriets forskningsaktiviteter drejer sig om at belyse de processer, der

er med til at vedligeholde cellernes energistationer, mitokondrierne, og hvordan mitokondriernes kapacitet for

DNA- reparation ændres med alderen. En række studier tyder nemlig på, at især ophobning af oxidative skader i

mitokondrierne, spiller en vigtig rolle i aldringsprocessen.

dromer, er det så muligt, at normal

aldring er delvis forårsaget

af utilstrækkelig reparation af

DNA-skader? Forhåbentlig vil

yderligere forskning i DNAreparation

og molekylær gerontologi

kunne give os svar på

dette spørgsmål ved at tilveje-

DNA-skader

6-4 foto

produkt

Pyrimidin

dimer

Brud på DNA strengen

Manglende

base

Voluminøs skade

bringe detaljeret viden om de

basale mekanismer, der sørger

for opretholdelsen af genomisk

stabilitet.

Samtidig vil denne forskning

kunne stimulere udviklingen af

nye medicinske behandlinger,

som kan reducere DNA-skader

Kovalent binding mellem baser

på samme DNA streng

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 1 | 2 0 0 4

G E R O N T O L O G I

Sol-lys

Kovalent binding mellem baser

på modsatte DNA strenge

og/eller fremme DNA-reparation.

Sådanne nye initiativer

må forventes at kunne udsætte

adskillige af de alderdomsassocierede

sygdomme, og dermed

øge produktiviteten og livskvaliteten

i den ældre del af befolkningen.


Om forfatterne

Tinna Stevnsner er lektor på

Molekylærbiologisk Institut,

Aarhus Universitet,

og tilknyttet Dansk Center

for Molekylær Gerontologi

(DCMG)

email: tvs@mb.au.dk

Tina Thorslund er ph.d.-studerende

ved Molekylærbiologisk

Institut, Aarhus Universitet,

med støtte fra DCMG.

Vilhelm A. Bohr er

adjungeret professor ved

Molekylærbiologisk Institut,

Aarhus Univeristet, Laboratorichef

for Laboratory

of Molecular Gerontology,

National Institute on Aging,

NIH, Baltimore, USA og er

ligeledes tilknyttet DCMG.

Adresse: Dansk Center for

Molekylær Gerontologi,

Molekylærbiologisk Institut,

Aarhus Universitet, Byg. 130,

8000 Århus C,

Tlf.: 89422656

email: molgeron@mb.au.dk,

Hjemmeside: www.dcmg.dk

Læs videre

Hvorfor ældes vi forskelligt? Af

Kaare Christensen; Gyldendal

Uddannelse

Livets kode: DNA. Af Vilhelm

A. Bohr og Birgit L. Andersen;

Fremad.

Human premature aging

syndromes and genomic

instability; Bohr VA.;

Mechanisms in Aging and

Development 2002 Apr. 30,

vol. 123(8) page 987-93

Mitochondrial repair of 8oxoguanine

and changes

with aging; Stevnsner T.,

Thorslund T., Souza-Pinto

NC., Bohr VA.; Experimental

Gerontology 2002 Oct-Nov:

37 (10-11) page 1189-96

7

More magazines by this user
Similar magazines