Aldringens molekylærbiologi - Viden (JP)

4
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 1 | 2 0 0 4
G E R O N T O L O G I
Aldringens
molekylærbiologi
Skolepigen Nguyen Thi Ngoc på 13 år laver lektier. Hun lider af Hutchinson-Gilfords syndrom (progeria), og
er Vietnams første kendte tilfælde med den dødelige sygdom, som skyldes en genetisk fejl.
Foto: Nguyen Ha Minh, REUTERS / Scanpix.
Af Tinna Stevnsner,
Tina Thorslund og
Vilhelm A. Bohr
■ Det er et uundgåeligt faktum
at vi alle ældes – og sidenhen
dør! Nogle lever dog længere
end andre – nogle er både psykisk
og fysisk friske til det sidste,
mens andre er svagelige allerede
tidligt i alderdommen.
Statistisk set er fremskreden
alder dog forbundet med af en
markant stigning i forekomsten
af en lang række sygdomme, de
såkaldt alderdoms-associerede
sygdomme. Disse inkluderer
bl.a. kræft, sukkersyge, hjertekar
sygdomme og knogleskørhed.
De basale molekylærbiologiske
processer, der fører til at vi
ældes, kendes endnu ikke, men
der er fl ere teorier, der forsøger
at give en overordnet forklaring
på aldrings-fænomenet.
Forskning i de molekylærbiologiske
mekanismer, der fører
til aldring, og de mange alderdoms-associerede
sygdomme,
kan på sigt nok ikke få os til at
leve evigt – hvem har også lyst
til det? Målet med den molekylære
aldringsforskning er i stedet
at øge livskvaliteten i den 3.
alder. Dette kan bl.a. opnås ved
forebyggende såvel som helbredende
tiltag over for de alderdoms-associerede
sygdomme.
Telomerer
– et biologisk urværk?
Mennesket har 23 kromosompar,
der som bekendt ofte afbilledes
som langstrakte X’er. Hver
af de fi re ender på et kromosompar
beskyttes af en “hætte”
– såkaldte telomerer, som er
specifi kke DNA-strukturer, der

estår af en gentagen sekvens
af nukleotider (DNA-byggesten),
samt specifi kke telomerbindende
proteiner. Telomererne
har til funktion at hindre
kromosom-enderne i at blive
nedbrudt og dermed undgå, at
DNA’et bliver ødelagt. Men,
hver gang en celle deler sig, bliver
telomerene kortere. Så jo
ældre mennesker bliver – jo fl ere
delinger cellerne i kroppen gennemgår
– jo kortere bliver telomererne
altså.
Mange forskere har spekuleret
over, om denne forkortelse
af telomererne fungerer som et
slags urværk, en slags nedtælling.
Når telomerlængden når
et bestemt kritisk niveau, så dør
cellen simpelthen! En understøttelse
af denne teori kommer
fra viden om kræftceller. Kræftceller
er i princippet udødelige
celler, og i netop disse celler,
forekommer der ikke telomerforkortelse.
Manglen på telomerforkortelse
i kræftceller skyldes
tilstedeværelsen af enzymet
telomerase, der kan forlænge
telomerstrukturerne i takt med
at cellerne deles. Man har vist,
at hvis genet, der koder for
enzymet telomerase, indsættes i
normale celler, så udviser disse
celler ikke længere tegn på aldring.
Dette er en af de primære
grunde til, at telomerlængden
betragtes som en vigtig faktor i
aldring.
Der er dog også mange aspekter
af aldring, som denne teori
ikke kan forklare, såsom den
betydelige variation i menneskers
levetid. Det er ydermere
blevet vist, at telomererne i
ældre mennesker er så lange, at
længden af dem ikke burde være
kritisk før end ved gennemsnitslevealdre,
der ligger 25-50 år
over, hvad vi ser i dag.
Ophobning af DNA skader
og genomisk instabilitet
Som nævnt så ofte før – er vi
alle et produkt af arv og miljø.
Miljøet menes i høj grad også
at bidrage til aldringsprocessen,
bl.a. ved at udsætte kroppen for
en lang række ydre påvirkninger,
der skader cellernes makromolekyler
– det vil sige både
proteiner, RNA og DNA.
Solens ultraviolette stråler og
mange former for forurening er
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 1 | 2 0 0 4
G E R O N T O L O G I
Førtidige aldringssyndromer
Aldrings-syndrom
og hyppighed
Hutchinson-Gilford
1 pr. 4.000.000
Werner
1 pr. 1.000.000
Cockayne
(CS)
1 pr. 1.000.000
Trichothiodystrophy
(TTD)
1 pr. 1.000.000
Ataxia Telangiectasia
(AT)
1 pr. 50.000
Gennemsnitlig
levetid
13 år
46 år
12 år
10 år
20 år
Typiske symptomer
Sygdommen indtræder inden for barnets
første 2 leveår. Meget tidligt bærer disse mennesker
præg af tidligt udviklet alderdomssvaghed.
De taber hår og øjenvipper. De har ofte
åreforkalkning og udviser i høj grad mangel
på underhudsfedt. Sygdommen rammer oftest
hvide mennesker og lidt hyppigere drenge end
piger. Dødsårsag er oftest hjertestop.
Symptomerne for Werner syndrom indtræder,
når børnene når puberteten. Kendetegnet
er en slående misforhold mellem patientens
faktiske alder og deres udseende. De får i en
ung alder gråt hår og rynket hud. Desuden er
der blandt disse patienter en overhyppighed
af kræft, grå stær og knogleskørhed. Sygdommen
er hyppigst forekommende i Japan.
Der fi ndes to typer af CS. Den klassiske type
indtræder inden for barnets første 10 leveår.
I den anden type er symptomerne allerede
tilstede fra barnets fødsel. Karakteristika
for denne sygdom er en kraftig og hurtig
nedbrydning af nerveceller, forekomst af grå
stær, dværgvækst og oftest er patienterne
følsomme over for sollys.
Det mest i øjenfaldende karakteristika for TTD
er patienternes skrøbelige hår og negle samt
ekstremt tørre hud med tendens til skældannelse.
De er ofte fysisk og mentalt underudviklede,
og mange af patienterne er følsomme
over for sollys.
AT er en sygdom karakteriseret ved fremadskridende
tab af evne til koordinering af
bevægelser, udvidelse af de små kar i øjnene
og gentagne infektioner af luftvejene. AT
patienter er i høj grad præ-disponerede for
kræft. Sygdommen kan diagnosticeres i den
tidlige barndom.
gode eksempler på udefrakommende
faktorer, som kan trænge
ind i vores celler og skade
DNA’et. Hvis skaderne forbliver
i DNA’et, kan det medføre det,
der kaldes genomisk instabilitet.
Det er ikke muligt fuldstændigt
at undgå de påvirkninger,
der skader vores DNA. Vi er
bl.a. afhængige af den ilt, vi
indånder, selvom netop ilt har
vist sig at være særlig skadeligt
for vores DNA. Ilt kan nemlig
i kroppen forvandles til meget
reaktive molekyler kaldet frie
radikaler, og disse frie radikaler
vil lynhurtigt reagere med
Genetisk defekt
Skyldes mutationer i Lamin
A genet, der koder for et
cellekerne protein.
Skyldes mutationer i
Werner-genet, som er et gen
involveret i opretholdelsen
af genomets stabilitet.
Kan skyldes mutationer
i enten CSA- eller CSB-
generne. Disse gener koder
for proteiner, som bl.a. er
nødvendige for koblingen
imellem DNA-reparation og
transskription.
Kan skyldes mutationer
i enten XPB- eller XPD-
generne. XPB- og XPDproteinerne
er involverede
i transskription og DNAreparation.
Skyldes mutationer i ATM
genet. ATM er et protein,
der signalerer forekomsten
af DNA skader til cellen
DNA med en lang række skader
til følge. Sådanne DNA-skader
kaldes oxidative skader og disse
har vist sig i særlig grad at blive
ophobet med alderen.
DNA-skader kan medføre en
lang række cellulære forandringer,
da informationen indkodet
i DNA’et i første omgang kan
blive misfortolket eller gå tabt.
Forbliver skaderne i DNA’et,
kan det på sigt medføre, at cellen
enten udvikler sig til en
kræftcelle eller også bliver cellen
programmeret til at dø, hvilket
kan have fatale konsekvenser,
hvis cellen f.eks. er en nerve-
5

6
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 1 | 2 0 0 4
G E R O N T O L O G I
En japansk kvinde med Werner
syndrom. På billedet til venstre er
hun 14 år og på billedet til højre
ses hun som 48 årig.
celle der ikke kan erstattes af en
ny celle. Det er derfor vigtigt,
at cellens DNA holdes intakt
og som følge deraf har cellerne
udviklet en lang række reparations-systemer,
der fjerner forskellige
former for DNA-skader.
DNA reparationssystemerne
er dog ikke i stand til at fjerne
100% af skaderne, og derfor
ophobes fejl i DNA med alderen.
På cellulært plan betyder
det, at jo ældre organismen bliver
jo fl ere skader vil der være
ophobet i cellernes DNA – og
jo dårligere vil cellerne fungere.
Og jo dårligere cellerne fungerer,
jo dårligere vil kroppen og
dens organer, muskler, hjerne
og knogler fungere. Således kan
ophobning af DNA-skader altså
Telomerteori
Telomer
Centromer
Telomer
DNA
Kromatid
Kromosom
Basepar
Der sidder telomerer for enden
af alle vores kromosomer.
Telomererne, der består af en
bestemt repeteret DNA sekvens
samt specifi kke proteiner,
danner en struktur der beskytter
vores genetiske materiale
(kromosomerne) mod nedbryd-
Telomer
føre til at vi ældes.
Til støtte for teorien, om at
akkumulering af DNA-skader
medfører aldring, har adskillige
studier vist, at der er en sammenhæng
mellem pattedyrs
evne til at udføre DNA-reparation
og deres gennemsnitslevealder.
Førtidige
aldringssyndromer
Det er klart, at en regulering af
aldringsprocessen må afhænge
af mange og ikke bare et enkelt
gen. Nogle få mennesker opnår
en meget høj levealder på 120
år eller derover. Vi kender
endnu ikke til de særlige genetiske
eller molekylære forhold,
der gør sig gældende hos disse
individer. Til gengæld kender vi
en række genetiske sygdomme,
hvor patienterne gennemgår
en førtidig aldringsproces. Fællestrækkene
for patienter med
disse førtidige aldringssyndromer
er, at de i en meget ung
alder ser gamle ud med gråt hår
og rynker, og de har i denne
unge alder en stærkt forøget
risiko for at udvikle en række
sygdomme som kræft, hjertekar
sygdomme, type II sukkersyge
og grå stær, som vi nor-
ning. Flere studier har vist, at telomerene
bliver kortere med alderen.
Til venstre er vist en skematisk tegning
af, hvordan telomeren sidder
i enden af kromosomet. Til højre
er vist et computerprogram, som
forskere i DCMG benytter sig af, til
at bestemme længden af telome-
malt forbinder med aldring.
Forskere har længe interesseret
sig for disse sygdomme,
da disse førtidige aldringssyndromer
kan bruges som modelsystemer
for, hvad der sker ved
normal aldring. Hvis man kan
identifi cere, hvad det er for cellulære
defekter i disse patienter,
der fører til den førtidige aldring
og de alderdoms-associerede
sygdomme, så kan denne
viden med stor sandsynlighed
overføres til, hvad der sker i
normal aldring.
Eksempler på førtidige aldringssyndromer
er: Hutchinson-Gilford
progeria, Werner
Syndrom, Cockayne syndrom,
Trichothiodystrophy og Ataxia
Telangiectasia (se boks). Et fællestræk
for celler fra patienter
med de forskellige førtidige aldringssyndromer
er, at de alle har
øget genomisk instabilitet, sammenlignet
med celler fra raske
mennesker.
De defekte gener, der forårsager
de nævnte førtidige aldringssyndromer,
er nu alle blevet
identifi ceret, hvilket gør det
muligt at foretage detaljerede
studier af proteinerne og de cellulære
processer, som proteinerne
er involverede i.
rene på menneskets 23 kromosom-par.
De 23 kromosom-par
er vist i forskellige farver og
baseret på intensiteten af de
lysende prikker i enderne af
kromosomerne kan længden af
telomerene bestemmes.
Werner syndrom er nok det
førtidige aldringssyndrom, der
har fl est ligheder med normal
aldring. Sygdommen skyldes
mutationer i Werner-genet.
Dette gen koder for Wernerproteinet,
som er et enzym, der
både kan vikle DNA-strenge
fra hinanden, og nedbryde
enderne på DNA-strenge. Werner-proteinet
har vist sig at
være involveret i mange forskellige
cellulære processer,
såsom DNA-reparation, transskription
(budbringning fra
DNA’et), replikation (kopiering
af DNA’et), rekombination
(omrokering imellem
DNA-strenge) samt vedligeholdelse
af telomererne. Werner-proteinet
synes dog ikke
at være essentielt for nogle af
disse processer, men den overordnede
nedsatte effektivitet af
disse mange forskellige processer
giver tilsammen ophav til
genomisk instabilitet.
Mutationer i to forskellige
gener kaldet CSA og CSB, kan
give ophav til Cockayne syndrom.
De proteiner, som disse
gener koder for (CSA- og CSBproteinerne),
er i lighed med
Werner-proteinet involveret i en
række vigtige cellulære processer
som DNA-reparation, transskription
og celledød. CSA- og
CSB-proteinerne er dermed
også vigtige for opretholdelsen
af genomisk stabilitet.
Først for ganske nyligt har
man fundet ud af, at mutationer
i Lamin A genet giver
ophav til Hutchinson-Gilford
progeria. Lamin A er et strukturelt
protein i cellekernen uden
enzymatisk aktivitet. Endnu
er der ingen der rigtigt forstår,
hvordan defekten i netop dette
protein kan give ophav til det
komplekse sygdomsbillede som
Hutchinson-Gilford progeria
har.
Fremtidsperspektiver
Mutationer i et enkelt, eller få,
af de mange hundrede gener der
er involverede i opretholdelsen
af genomisk stabilitet kan altså
føre til et sygdomsbillede, der
på mange måder ligner normal
aldring. Hvis defekter i opretholdelse
af genomisk stabilitet
fører til førtidige aldringssyn-

Radioaktivitet Rygning Stofskifte og energiproduktion
i cellens mitokondrier
Forurening
Normal e
baser
G A G C T T C G T T G C G A T C C G C A
C T U G A A G C A A T C G C T A G G C G T
Ikke korrekt
base
I vores omgivelser er der mange kilder til DNA-skader. Nogle af disse kilder kan vi til dels beskytte os imod, såsom
radioaktivitet, rygning, solens farlige stråler og forurening. Andre kilder til DNA-skader er helt uundgåelige, som dem
der kommer fordi vi trækker vejret og spiser. Der kan opstå mange forskellige typer af DNA-skader, der hver især har
deres særlige indfl ydelse på DNA’ets funktion. De forskellige typer af DNA-skader bliver repareret af et antal DNAreparations
systemer, som hver især er specialiserede i at fjerne bestemte typer af skader.
Dansk Center for
Molekylær Gerontologi
Der har på verdensplan været en markant stigning indenfor den molekylære aldringsforskning i de senere år. I
Danmark blev ”Dansk Center for Molekylær Gerontologi” (DCMG) grundlagt som tværfagligt center i 1995, og
det blev indlejret som Universitetscenter ved Aarhus Universitet i 2001. Forskningsgrupper i DCMG arbejder på
at forstå forskellige aspekter af de generelle molekylære mekanismer, der ligger bag aldringsprocessen.
På et af laboratorierne ved DCMG – Laboratorium for DNA Reparation – arbejder vi bl.a. med at opnå større
indsigt i det såkaldte CSB-proteins rolle i aldringsprocessen. Mutationer i dette protein kan give ophav til
Cockayne syndrom, som er et førtidigt aldringssyndrom.
På laboratoriet er vi i tæt samarbejde med ”Laboratory of Molecular Gerontology” på National Institute on
Aging, NIH i Baltimore, USA, i gang med at undersøge, hvilke proteiner CSB-proteinet vekselvirker med og sidder
i kompleks med i cellen. Endvidere undersøger vi , hvorledes CSB’s aktivitet reguleres af forskellige biokemiske
modifi ceringer, og hvorledes disse modifi ceringer påvirker CSB’s vekselvirkninger med andre proteiner og proteinets
lokalisering i cellen.
En anden del af aktiviteterne ved laboratoriets forskningsaktiviteter drejer sig om at belyse de processer, der
er med til at vedligeholde cellernes energistationer, mitokondrierne, og hvordan mitokondriernes kapacitet for
DNA- reparation ændres med alderen. En række studier tyder nemlig på, at især ophobning af oxidative skader i
mitokondrierne, spiller en vigtig rolle i aldringsprocessen.
dromer, er det så muligt, at normal
aldring er delvis forårsaget
af utilstrækkelig reparation af
DNA-skader? Forhåbentlig vil
yderligere forskning i DNAreparation
og molekylær gerontologi
kunne give os svar på
dette spørgsmål ved at tilveje-
DNA-skader
6-4 foto
produkt
Pyrimidin
dimer
Brud på DNA strengen
Manglende
base
Voluminøs skade
bringe detaljeret viden om de
basale mekanismer, der sørger
for opretholdelsen af genomisk
stabilitet.
Samtidig vil denne forskning
kunne stimulere udviklingen af
nye medicinske behandlinger,
som kan reducere DNA-skader
Kovalent binding mellem baser
på samme DNA streng
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 1 | 2 0 0 4
G E R O N T O L O G I
Sol-lys
Kovalent binding mellem baser
på modsatte DNA strenge
og/eller fremme DNA-reparation.
Sådanne nye initiativer
må forventes at kunne udsætte
adskillige af de alderdomsassocierede
sygdomme, og dermed
øge produktiviteten og livskvaliteten
i den ældre del af befolkningen.
■
Om forfatterne
Tinna Stevnsner er lektor på
Molekylærbiologisk Institut,
Aarhus Universitet,
og tilknyttet Dansk Center
for Molekylær Gerontologi
(DCMG)
email: tvs@mb.au.dk
Tina Thorslund er ph.d.-studerende
ved Molekylærbiologisk
Institut, Aarhus Universitet,
med støtte fra DCMG.
Vilhelm A. Bohr er
adjungeret professor ved
Molekylærbiologisk Institut,
Aarhus Univeristet, Laboratorichef
for Laboratory
of Molecular Gerontology,
National Institute on Aging,
NIH, Baltimore, USA og er
ligeledes tilknyttet DCMG.
Adresse: Dansk Center for
Molekylær Gerontologi,
Molekylærbiologisk Institut,
Aarhus Universitet, Byg. 130,
8000 Århus C,
Tlf.: 89422656
email: molgeron@mb.au.dk,
Hjemmeside: www.dcmg.dk
Læs videre
Hvorfor ældes vi forskelligt? Af
Kaare Christensen; Gyldendal
Uddannelse
Livets kode: DNA. Af Vilhelm
A. Bohr og Birgit L. Andersen;
Fremad.
Human premature aging
syndromes and genomic
instability; Bohr VA.;
Mechanisms in Aging and
Development 2002 Apr. 30,
vol. 123(8) page 987-93
Mitochondrial repair of 8oxoguanine
and changes
with aging; Stevnsner T.,
Thorslund T., Souza-Pinto
NC., Bohr VA.; Experimental
Gerontology 2002 Oct-Nov:
37 (10-11) page 1189-96
7