Interzelluläre Signalübertragung (1)

Molekulare Physiologie und spezielle Pathobiochemie
Allgemeine Prinzipien der Signalübertragung
Signalaufnahme durch Membranproteine
Signalübertragung in Zellen: sekundäre Botenstoffe
cAMP und die cAMP - abhängige Kinase (PKA)
Funktion des PLC - IP3 - DAG - PKC - Systems
Calmodulin und Calmodulin - Kinase
Signalübertragung im vegetativen Nervensystem:
Der Sympathicus und der Parasympathicus
Das Renin - Angiotensin - Aldosteron - System
Die Wirkungen von Aldosteron und ADH im kortikalen
Sammelrohr der Niere.
Interzelluläre Signalübertragung (1)
AUTOCRINE

(Spezialfall PARACRIN)
Interzelluläre Signalübertragung (2)
Interzelluläre Signalübertragung (3)

Unterschiedliche Wirkungen des gleichen Signalmoleküls
Enzymkaskaden
Freisetzung von Glukose aus
Leberzellen nach Adrenalin
(Epinephrine) - Bindung

Signalaufnahme
Wasserlösliche
Überträgerstoffe
Fettlösliche
Überträgerstoffe
(Steroidhormone,
Schilddrüsenhormone)
Signalaufnahme durch Membranproteine (1)
IONOTROP
METABOTROP

Metabotrope und ionotrope Acetylcholin - Rezeptoren
Signalaufnahme durch Membranproteine (2)

Signalaufnahme durch G-Protein gekoppelte Rezeptoren
Sekundäre Botenstoffe (second messengers)

Signaltransduktion durch zyklische Nukleotide
Rehmann et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 8, 63–73 (January 2007) | doi:10.1038/nrm2082
Direkte Steuerung des HCN – Kanals durch cAMP
„hyperpolarisation activated cyclic nucleotide gated“
Rehmann et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 8, 63–73 (January 2007) | doi:10.1038/nrm2082

Proteinkinase A (PKA, cAMP-abhängige Kinase)
Serin – Threonin - Kinasen
Threonine:
H CH 3
Adenin
Ribose
„consensus sequence“
X: beliebige Aminosäure
R/K: Arginin/Lysin (basisch, +)
B: beliebige hydrophobe AS
(Leu, Ile, Gly, Val, Thr, Pro)
S/T: Serin - Threonin

Allgemeine Eigenschaften von Proteinkinasen
* Jede Kinase phosphoryliert spezifische Sequenzmotive
(das Vorhandensein eines Motivs in der Primärsequenz
bedeutet aber nicht, daß es unbedingt phosphoryliert wird
- es kann z.B. im Inneren des Proteins liegen)
* Ein Protein kann an mehreren Stellen phosphoryliert werden
* Proteine können durch mehrere Kinasen phosphoryliert werden
(dies erlaubt die Konvergenz mehrerer Signalwege)
* Jede Phosphorylation kann unterschiedliche Effekte an die
Proteinaktivität haben - Zunahme
- Abnahme
- keine Wirkung
* Die Zufügung von Phosphatgruppen an Polypeptidketten bedeutet
eine Erhöhung der negativen Ladungen. Dadurch können
- elektrostatische Interaktionen zerstört werden
- neue Interaktionen aufgebaut werden
- Phosphatgruppen können Wasserstoffbrücken formen und
daduch eine Konformationsänderung von Proteinen hervorbringen
A-kinase anchoring proteins (AKAPs)

PKA Wirkung auf die Transcription
CREB = cAMP-responsive-element-binding-protein
Epac: Struktur und Aktivierung durch cAMP
„exchange protein directly activated by cAMP“
cAMP: cAMP Bindungstasche(n) GEF: guanine exchange factor
Rap1: RAS – associated protein
RAS (Rat Sarcoma, kleines G-Protein)

cAMP – induzierte Änderungen der Bindungstasche
Stereoskopisches Bild
rot: Epac2 (B) ohne cAMP gelb: PKA mit gebundenem cAMP
Sekundäre Botenstoffe (second messengers)

Calcium als sekundärer Botenstoff
Extrazellulär: 2 mM (davon ca. 1 mM gebunden)
Intrazellulär: 0.0001 mM (100 nM)
Proteinkinase C (PKC, Ca 2+ -abhängige Kinase)
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat

Phopholipase C, PIP 2 , IP 3 und DAG
Struktur und Bindungsbereiche von PKC
DG: Diacylglycerol
PS: Phosphatidylserin

Struktur und Funktion von Calmodulin
Aktivierung von Calmodulin-Kinase II

Insulinrezeptor (Tyrosinkinase)
Überträgerstoffe im vegetativen Nervensystem

Thorakolumbal
(Brustraum-
Lenden)
Aufbau des vegetativen Nervensystems
präganglionär
postganglionär
präganglionär
Hirnstamm
Sacral
(Kreuzbein)
Überträgerstoffe und Rezeptoren des Sympathicus
ß – Blocker =
Blutdrucksenker

Neurovaskuläre Synapse (Varikosität)
Kurzzeitregulation des Blutdrucks

Langzeitregulation des Blutdrucks: das Renin – Angiotensin System
Juxtaglomerulärer Apparat und Macula densa in der Niere
Renin: proteolytisch wirkendes Gewebshormon
Reninfreisetzung in Abhängigkeit vom renalen arteriellen Blutdruck

Biosynthese und Abbau von Angiotensin II
ACE - Inhibitoren =
Blutdrucksenker
Wirkungen von Angiotensin II
Ziel: Wiederherstellung des extrazellulären Volumens und des Blutdruckes
AT1-Rezeptor: GPCR, PLC

Histologie der Nebennieren („adrenum“)
(ca. 5*3 cm, 8-10 g am oberen Pol der Nieren)
Rinde
Mark
Na-Resorption im kortikalen Sammelrohr der Niere
bis zu -60 mV
0 mV
Cl - -Resorption: parazellulär und transzellulär
+
+

Molekulare Mechanismen der Aldosterone - Wirkung
ENaC, epithelial Na channel; Hsp, heat shock protein;
MR, mineralocorticoid receptor; SRE, steroid response element;
11-HSD2, 11--hydroxysteroid dehydrogenase
(>100x)
Sgk: serum- and
glucocorticoid-inducible
kinase
Störungen der Aldosteron-Regulation (1)
Hyperaldosteronismus
- primärer: CONN Syndrom
Ursachen: aldosteronproduzierendes Adenom der NNR,
oder Zona-glomerulosa-Hyperplasie
oder autosomal-dominant vererbte Anomalie der
Steroidbiosynthese
Meist autonom, d.h. Renin-Angiotensin-II-unabhängig
Symptome: arterielle Hypertonie
Hypokaliämiesymptome (Muskelschwäche,
Obstipation (Verstopfung), EKG-Veränderungen)
metabolische Alkalose

Zusammenhang zwischen Hypokaliämie und Alkalose
Folge
Ursache
Störungen der Aldosteron-Regulation (2)
Hyperaldosteronismus
- sekundärer:
Ursachen: organisch: Nierenarterienstenose (Verengung),
reninproduzierender Nierentumor
funktionell: Salzverlust (Therapie bei Hypertonie)
Laxanzien- u./oder Diuretikaabusus
(Abführmittel, harntreibende Mittel)
vererbt: renale Tubulusstörung mit Kaliumverlust
(BARTTER Syndrom)
- Lakritzenabusus: Pseudo-CONN (Kaliumverlust)
Pseudohyperaldosteronismus (Liddle Syndrom)
seltene, autosomal-dominant erbliche Nierenerkrankung

Regulation des epithelialen Na-Kanals (ENaC)
PY: Prolin-Tyrosin-reiches Motiv
Sgk: serum- and glucocorticoid-regulated kinase
Störungen der Aldosteron-Regulation (3)
Hypoaldosteronismus
- primärer: Addison Krankheit (JFK)
Biogr.: THOMAS A., 1793–1860, Arzt, London
Ursache: primäre Niebennierenrinden-Insuffizienz mit Ausfall
der Cortisol- u. Aldosteronsekretion, verbunden mit einer
Aktivierung des RAS.
Zerstörung des Organs durch Autoantigene oder Infektionen
(Tuberkulose, Medikamente, Metastasen)
Symptome: Schwäche, Müdigkeit, Leistungsinsuffizienz,
Dehydratation, Hypotension (syst. < 100 mmHg),
Hypovolämie, Azidose, Salzhunger
-sekundärer: Hemmung des RAS (z.B. chron.
Niereninsuffizienz)