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-<strong>lich</strong> <strong>Willkommen</strong><br />
Thrombozytenaggregationhemmung<br />
am P2Y12 Rezeptor<br />
der absolute Fortschritt in der<br />
Kardiologie<br />
Rolle von Ticagrelor vs Clopidogrel<br />
Priv.Doz.Dr.med. Roman Leischik,<br />
Lehrauftrag Prävention / Sportmedizin<br />
Univ. Witten-Herdecke<br />
Frischer Thrombus<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Akut<strong>es</strong> Coronar<strong>es</strong> Syndrom (ACS)<br />
PD Leischik, Hagen<br />
06.02.2011<br />
1
Myokardinfarkt – Mortalität<br />
Vor Erreichen d<strong>es</strong><br />
Krankenhaus<strong>es</strong><br />
34%<br />
1. Tag<br />
Löwel et al. DMW 2002<br />
29,9%<br />
Männer<br />
42,8%<br />
7,2%<br />
Überleben<br />
Tag 2-28<br />
30 30,9% 9%<br />
10,7%<br />
Frauen<br />
43,2%<br />
Vor Erreichen d<strong>es</strong><br />
Krankenhaus<strong>es</strong><br />
39%<br />
1. Tag<br />
Normale epicardiale Coronararterie<br />
Pathophysiologie<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
“Fatty streak” in einer Coronararterie ein<strong>es</strong> Jungen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Kräftiger atherosklerotischer Plaque /Coronarstenose<br />
PD Leischik, Hagen<br />
06.02.2011<br />
2
Ticlopidin:<br />
Thienopyridine<br />
Abbau über Cytochrom 450 ( Cave Sedativa/ CSE-Hemmer/<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Irrreversible Bindung d<strong>es</strong> durch CYP2C19<br />
aktivierten Metaboliten an den ADP Rezeptor<br />
P2Y12 am Thrombozyten<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Clopidogrel<br />
Aktivierung von Clopidogrel<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Thrombozyten-Gerinnung- ASS-Clopidogrel<br />
PD Leischik, Hagen<br />
06.02.2011<br />
3
Wirkungmechanismus:<br />
Blockade d<strong>es</strong> P2Y12 Adenosin Diphosphat (ADP) Rezeptors<br />
Noch mehr Studien- Clopidogrel<br />
PD Leischik, Hagen PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Clopidogrel : Charisma<br />
Prasugrel: Metabolism<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
06.02.2011<br />
4
Problem der Clopidogrel Non-R<strong>es</strong>ponder<br />
Ticagrelor<br />
PD Leischik, Hagen<br />
-reversibler ADP Receptor antagonist<br />
Ticagrelor gehört zur chemischen Klasse der<br />
Cyclo-Pentyl-Triazolo-Pyrimidine (CPTP) und<br />
muss nicht, wie Clopidogrel und Prasugrel, erst in<br />
der Leber in die aktive Wirkform überführt<br />
werden, wodurch eine verzögert einsetzende<br />
Wirkung vermieden wird<br />
- Ähn<strong>lich</strong>keit mit Adenosin: Aktivierung der<br />
Adenosinrezeptoren ? NW ? (Bronchkonstr.,<br />
Depr<strong>es</strong>sion d<strong>es</strong> AV-Knotens, arteriolar Konstr. Niere)<br />
Ticagrelor<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Problem der Clopidogrel Non-R<strong>es</strong>ponder<br />
30% haben verminderte Aktivität (CYP2C19 Allel)<br />
Es gibt auch erhöhtet Aktivität (homozygote haben null oder<br />
die mit erhöhten Akt. Neigung zu Blutungen)<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Ticagrelor<br />
• Oraler Adenosin Diphosphat (ADP) Rezeptor-Antagonist<br />
• First-in-class der neuen<br />
P2Y12 Inhibitoren<br />
– Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine<br />
(CPTP)<br />
– kein Thienopyridin oder<br />
ATP Analogon<br />
H O<br />
HO<br />
• Reversible Bindung<br />
– Halbwertszeit ca. 12 Stunden<br />
– komplette Erholung der Plättchenfunktion<br />
• Primärer Eliminationsweg über biliäre Sekretion,<br />
renale Ausscheidung spielt nur geringe Rolle<br />
Ticagrelor<br />
Prasugrel<br />
Clopidogrel<br />
Aktive Komponente<br />
Zwischenmetabolit<br />
Prodrug<br />
OH<br />
O<br />
N<br />
N<br />
N N<br />
Direkte Wirkung von<br />
Ticagrelor (kein Prodrug)<br />
Darm<br />
Hydrolyse<br />
durch Esterase<br />
Keine Biotransformation<br />
CYP abhängige<br />
Oxidation<br />
CYP1A2<br />
CYP2B6<br />
CYP2C19<br />
CYP abhängige<br />
Oxidation<br />
CYP3A4/5<br />
CYP2B6<br />
CYP2C19<br />
CYP2C9<br />
CYP2D6<br />
Leber<br />
S<br />
N<br />
H<br />
N<br />
Husted S et PD al. Cardiovascular Leischik, Therapeutics: Hagen 1-16<br />
Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51<br />
CYP abhängige<br />
Oxidation<br />
CYP2C19<br />
CYP3A4/5<br />
CYP2B6<br />
06.02.2011<br />
F<br />
Bindung<br />
P2Y12<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Schömig, A.N Engl J Med. 2009; 361: 1108<br />
F<br />
Plättchen<br />
5
Ticagrelor verg<strong>lich</strong>en mit Clopidogrel<br />
bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom –<br />
die PLATO Studie<br />
(Platelet Inhibition and Patient<br />
Outcom<strong>es</strong> Study)<br />
Wallentn L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57<br />
PLATO: Einschlusskriterien<br />
PD Leischik, Hagen<br />
• Stationäre Aufnahme wegen STEMI oder NSTE-ACS, mit Beginn innerhalb<br />
der vorangegangenen 24 Stunden<br />
• bei STEMI: Vorhandensein von zwei der folgenden Einschlusskriterien<br />
• Persistierender STEMI oder neu aufgetretener Linksschenkelblock<br />
• Primäre PCI geplant<br />
• bei NSTE- ACS: Vorhandensein von mind<strong>es</strong>tens zwei der folgenden drei<br />
Kriterien<br />
• ST-Streckenveränderungen im EKG, die eine Ischämie anzeigen<br />
• Positive Biomarker, die eine Myokardnekrose anzeigen<br />
• Vorhandensein einer der folgenden Risikofaktoren:<br />
G<strong>es</strong>amtinziddenz<br />
(%)<br />
• Alter ≥60 Jahre<br />
• Vorangegangener Myokardinfarkt oder CABG<br />
• KHK mit ≥50% Stenose in ≥2 Gefäßen<br />
• Vorangegangene ischämische Schlaganfälle, TIA, Karotisstenose (≥50%)<br />
• Diabet<strong>es</strong> mellitus<br />
• Peripher- arterielle Verschlußerkrankung<br />
• Chronische Niereninsuffizienz (Kreatininclearance
K-M Schätzung Häufigkeit<br />
(% pro Jahr)<br />
PLATO:<br />
Primäre Safety-Endpunkte (Blutungsprofil)<br />
13 ns<br />
Ticagrelor<br />
12<br />
11<br />
Clopidogrel<br />
10<br />
ns<br />
9<br />
8<br />
ns<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
ns<br />
ns<br />
1<br />
0<br />
PLATO –<br />
schwere Blutung<br />
g<strong>es</strong>amt<br />
TIMI –<br />
schwere Blutung<br />
g<strong>es</strong>amt<br />
Bluttransfusion *<br />
PLATO -<br />
lebensbedroh<strong>lich</strong>e/<br />
töd<strong>lich</strong>e Blutung<br />
Töd<strong>lich</strong>e<br />
Blutung<br />
* Anteil der Patienten (%); ns =nicht signifikant<br />
Ventrikuläre<br />
Pausen 3 Sek<br />
Ventrikuläre<br />
Pausen 5Sek 5 Sek<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57<br />
Ticagrelor:<br />
Endpunkt kardiale Verträg<strong>lich</strong>keit<br />
Gruppen 1. Woche nach 30 Tagen<br />
Clopidogrel 3,6 % 1,7 %<br />
Ticagrelor 5,8 % 2,1 %<br />
p- Wert 0,01 ns<br />
Clopidogrel 1,2 % 0,6 %<br />
Ticagrelor 2,0 % 0,8 %<br />
p- Wert ns ns<br />
• Signifikanter Unterschied nur bei kurzen Pausen (< 5 Sek.) in der 1. Woche<br />
• Ventrikuläre Pausen 3 Sek. in der 1. Woche selten mit Symptomen<br />
assoziiert<br />
• Kein signifikanter Unterschied bei der Häufigkeit der klinischen<br />
Manif<strong>es</strong>tation von Bradyarrhythmien (z.B. Bradykardie, Synkopen,<br />
Schrittmacher etc.) zwischen den Behandlungsgruppen PD Leischik, Hagen<br />
Ticagrelor:<br />
weitere Safety-Endpunkte<br />
(Harnsäure und Kreatinin)<br />
Laborwerte Gruppen<br />
Anstieg Harnsäure im<br />
Serum vom<br />
Ausgangswert g g (%) ( )<br />
Anstieg Kreatinin im<br />
Serum vom<br />
Ausgangswert (%)<br />
Nach 12 Monaten<br />
Behandlung<br />
1 Monat nach Ende<br />
der Behandlung<br />
Clopidogrel 7 ± 31 8 ± 48<br />
Ticagrelor 15 ± 52 7 ± 43<br />
p- Wert < 00.001 001 ns<br />
Clopidogrel 9 ± 22 10 ± 22<br />
Ticagrelor 11 ± 22 10 ± 22<br />
p-Wert < 0.001 ns<br />
• Diskrete Erhöhungen von Harnsäure und Kreatinin unter<br />
Ticagrelor<br />
• Kein Unterschied 1 Monat nach Behandlungsende<br />
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57<br />
PD Leischik, Hagen<br />
AZIB-BRI-91500/10<br />
AZIB-BRI-91500/10<br />
AZIB-BRI-91500/10<br />
K-M Schätzung Häufigkeit<br />
(% pro Jahr)<br />
9<br />
8<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
PLATO:<br />
Sekundäre Sicherheitsendpunkte<br />
ns = signifikant<br />
p = 0,026<br />
4,5<br />
3,8<br />
Non-CABG<br />
PLATO schwere<br />
Blutung<br />
p = 0,025<br />
2,8<br />
2,2<br />
Non-CABG<br />
TIMI schwere<br />
Blutung<br />
ns<br />
7,4 7,9<br />
CABG<br />
PLATO schwere<br />
Blutung<br />
ns<br />
5,8<br />
5,3<br />
CABG<br />
TIMI schwere<br />
Blutung<br />
Ticagrelor:<br />
pulmonale Verträg<strong>lich</strong>keit<br />
Ticagrelor<br />
Clopidogrel<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57<br />
Dyspnoe Clopidogrel Ticagrelor p- Wert<br />
Insg<strong>es</strong>amt 7,8 % 13,8 % < 0.001<br />
Abbruch der<br />
Studienmedikation<br />
0,1 % 0,9 % < 0.001<br />
• Episoden meist nur sensorisch und vorübergehend<br />
•(kürzer als eine Woche) 1<br />
• Überwiegend milde Fälle 2<br />
• keine objektiven Effekte auf Lungenfunktionsparameter 2<br />
(e.g. FEV1, etc.)<br />
Kreatinin-CClearance<br />
1Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57<br />
2Storey RF et al. Circulation PD Leischik, 2009; 120: Hagen S 1145 (abstract)<br />
3Storey RF et al. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 185–93<br />
Ticagrelor & renale Funktion<br />
Hazard Ratio (Primärer Endpunkt)<br />
0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1100 1.1 1200<br />
30<br />
40<br />
50<br />
60<br />
70<br />
80<br />
90<br />
100<br />
Ticagrelor b<strong>es</strong>ser Clopidogrel b<strong>es</strong>ser<br />
• Überlegene Wirkung bei ACS im Vergleich zu Clopidogrel, unabhängig von der Nierenfunktion<br />
• Therapievorteile bei Patienten mit eing<strong>es</strong>chränkter Nierenfunktion höher<br />
Jam<strong>es</strong> S. et al. Circulation. 2010; 122 (11): 1056-67<br />
PD Leischik, Hagen<br />
06.02.2011<br />
AZIB-BRI-91500/10<br />
AZIB-BRI-91500/10<br />
AZIB-BRI-91500/10<br />
7
Plato: vereinfacht<br />
-18 824 Patienten: 180/ 90mg 2x täg<strong>lich</strong><br />
gegen Clopidogrel 300/600 und 75mg tgl<br />
-12 Monate: Reduktion C 9.8 % vs T 11.7% CVD/ MI kein Unt. Stroke<br />
-All All Cause Mortality 55,9 9 C und 44,5% 5% T (1 (1,814 814 NA kein Unterschied)<br />
-Keine Unterschiede Blutung / Trend intracraniale Blutung T<br />
-Dysponoe 7,8% C und 13,8 T<br />
-VE-Pausen T >C, Krea/Harns T>C<br />
-Adverse Effects , Discontiuität: 6% C / 7,4% T<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Ticagrelor:<br />
unabhängig von CYP2C19 Genotypen und ABCB1 Single<br />
Nucleotid Polymorphismen<br />
G<strong>es</strong>chätzte Ereignisse nach Kaplan-Meier für den primären<br />
Wirksamkeitsendpunkt gemäß CYP2C19 Genotyp<br />
11,2%<br />
10,0%<br />
8,8%<br />
8,6%<br />
Ereignisse (%) (<br />
Clopidogrel, mit „loss-of-function“-Allel<br />
Clopidogrel, ohne „loss-of-function“-Allel<br />
Ticagrelor, mit „loss-of-function“-Allel<br />
Ticagrelor, ohne „loss-of-function“-Allel<br />
0<br />
0 60 120 180 240 300 360<br />
Zeit nach Randomisierung (Tage)<br />
Anzahl Patienten<br />
1388 1275 1259 1226 1027 801 658<br />
3526 3321 3256 3186 2691 2123 1757<br />
1384 1305 1274 1250 1053 834 683<br />
3554 3352 3301 3222 2718 2127 1761<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Wallentin L et al. The Lancet, Early Online Publication, 29 August 2010. doi:10.1016/S0140-6736(10)61274-3<br />
Zusammenfassung II<br />
Plato Ergebnisse sind sehr robust<br />
Übertragung auf LZ-Studien zu früh !!!<br />
B<strong>es</strong>chränkung auf ACS ( Praxis Infarkt)<br />
Weitere Studien (mit Marcumar /etc notwendig)<br />
Rolle der Genetik (Polymorphismus, two-step<br />
Aktivierung d<strong>es</strong> Clopidogrels und drug-drug<br />
Interaktionen (großer + für Ticagrelor)<br />
PD Leischik, Hagen<br />
AZIB-BRI-91500/10<br />
Gene ?“<br />
Clopidogrel,<br />
Cytochrom P450 und other drugs<br />
Kunst CYP2C19-Medikamete<br />
Pantoprazol bevorzugen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Zusammenfassung I<br />
Welche Vorteile gegenüber Direktdrug vs<br />
Prodrug Clopidogrel ?<br />
Abwarten Studien Prasugrel / Ticagrelor<br />
Auch die Analyse der Reduktion der<br />
„All cause Mortality“ durch Ticagrelor<br />
Ist wichtig.<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Kostenfalle: Haben wir eine Wahl ?<br />
Ticagrelor ?<br />
Der Ausgang<br />
PD Leischik, Hagen<br />
06.02.2011<br />
8
Kostenfalle: Haben wir eine Wahl ?<br />
Vielen Dank<br />
Priv.Doz.Dr.med. Leischik<br />
Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen<br />
Problem: Einen instabilen Plaque/ Plaquruptur kann keiner<br />
Voraussehen Aber:<br />
Wir können jetzt handeln:<br />
Plato-Studie<br />
PD Leischik, Hagen<br />
• Langsam – Metabolisierer:<br />
• Dosiserhöhung : 600 initial / 150mg weiter<br />
• Schnell- Metabolisierer: kann Standard<br />
gegeben werden<br />
PD Leischik, Hagen<br />
PD Leischik, Hagen PD Leischik, Hagen<br />
06.02.2011<br />
9
PD Leischik, Hagen<br />
Alternative ?<br />
PD Leischik, Hagen<br />
06.02.2011<br />
10
Change language