Belastungsechokardiographie - Cardiologia-mallorca.es

Z Kardiol 84:621-632 (1 995)
0 Steinkopff Verlag 1995
R. Leischik
0. Adamczewski
S. Pötter
R. Erbel
B. Lösse
Exercise echocardiography -
a new test for the assessment of
antiischemic drug effects
Summary Exercise echocardiography
and exercise electrocardiography were
performed to test the anti-ischemic
effects of isosorbide dinitrates (2x 40
mg) und nisoldipine (2x 10 mg) using
a randomized, double-blind, placebo-
controlled crossover trial. A total of 24
patients with symptomatic coronary
artery disease and exercise-induced ST
segment depression underwent 144 in-
vestigations (6 in each patient) at the
Eingegangen: 6. Januar 1995
Akzeptiert: 7. April 1995
Diese Publikation beinhaltet Teile der
Dissertation von 0. Adamczewski ,
Dr. R. Leischik (B) . R. Erbel
Universitätskliniken Essen
Kardiologie
Hufelandstraße 55
45 122 Essen
0. Adamczewski . B. Lösse
Städtische Kliniken Dortmund-Mitte
Abt. für Kardiologie und Nephrologie
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44 137 Dortmund
S. Pötter
Pharma Schwarz
Alfred-Nobel-Str. 10
40789 Monheim
Belastungsechokardiographie -
ein neuer Test zur Erfassung einer
antiischämischen Medikamentenwirkung
first placebo treatment, Ist and 8th day
during treatment with the first drug and .
the second placebo treatment 1 st and
8th day during treatment with the sec-
ond drug. A wall motion score (sum of
14 Segments; wall motion grading: nor-
mal = 1, hypokinetic = 2, akinetic = 3,
dyskinetic = 4) and ST depression at
the exercise were used to assess the
anti-ischemic effects. Both drugs re-
duced the number of exercise-induced
wall motion abnormalities on the maxi-
mal comparable exercise level in com-
parison to placebo treatment. The wall
motion score on the maximal compara-
ble exercise level during placebo treat-
ment was 25.5 I 6.9, during isosorbide
dinitrate treatment (1 day) 23.5 I 7.2
and 23 I 6.7 (8th day; for both treat-
ment days, p 2 0.001 vs. placebo treat-
ment), and during nisoldipine treatment
(Ist day) 23.6 a 5.9 and 23 a 6.8 (8th
day; p 10.001). ST segment depres-
sion changed at exercise during first
placebo treatment to 0.153 + 0.068 mV,
during ISDN treatment to 0.102 a
0.055 (Ist day, p < 0.001) and to 0.117
a 0.056 (8th day, p < 0.001). ST seg-
ment depression during nisoldipine
treatment was 0.121 a 0.075 mV on the
Ist day (p 1 0.002) and 0.120 a 0.071
mV on the 8th day (p < 0.001).
Exercise echocardiography can be
used to test anti-ischemic drug effects.
There were no differences in the reduc-
tion of exercise-induced ischemia
between the two drugs.
Key words Exercise echocardiog-
raphy - nitrates - nisoldipine - anti-
ischemic effects - exercise electro-
cardiography
Zusammenfassung Die Belastungs-
echokardiographie und das Belastungs-
elektrokardiogramm wurden verwen-
det, um die antiischämische Wirksam-
keit von Isosorbiddinitrat retard
(ISDN) (Dosierung 2x 40 mg) und Ni-
soldipin (2x 10 mg) zu testen. Die Stu-
die wurde randomisiert, doppelblind,
plazebokontrolliert und nach dem
Crossover-Verfahren durchgeführt. 24
konsekutive ~atienten mit symptomatischer
koronarer Herzerkrankung und
belastungsinduzierter ST-Strecken-
Senkung wurden in die Studie eingeschlossen.
Es wurden insgesamt 144
Untersuchungen während 6 Untersuchungszeitpunkten
(Plazebo, 1. und 8.
Tag unter dem ersten Medikament, erneut
Plazebo, 1. und 8. unter dem
zweiten Medikament) durchgeführt.
Ein Wandbewegungsscore (WBS) und
das Ausmaß der ST-Strecken-Senkung
(80 ms nach dem J-Punkt) wurden herangezogen,
um die antiischämische
Wirksamkeit der Prüfsubstanzen zu beurteilen.
Der WBS wurde berechnet als
Summe aus 14 Segmenten und dem
Ausmaß der jeweiligen segmentalen
Kontraktionsstörung . Die Kontraktion
eines Segments wurde eingeteilt in nor- Y
mal = 1, hypokinetisch = 2, akinetisch k

= 3, dyskinetisch = 4. Beide Medika-
mente reduzierten die Anzahl der bela-
stungsinduzierten Wandbewegungs-
störungen bei der maximal vergleich-
baren Belastung im Vergleich zu der
Plazebobehandlung. Mittlerer WBS bei
maximal vergleichbarer Belastung be-
trug während der ersten Plazebobe-
handlung 25,5 I 6,9, während der
ISDN-Behandlung am 1. Tag 23,5 k
7,2, am 8. Tag 23 I 6,7 (jeweils p 1
0,001) und während der Nisoldipin-
gabe am 1. Tag 23,6 I 5,9, am 8. Tag
Einführung
Zeitschrift für Kardiologie, Band 84, Heft 8 (1995)
O Steinkopff Verlag 1995
23 a 6,8 (jeweils p % 0,001 vs. Pla-
zebo). Die ST-Strekken-Senkung be-
trug während der ersten Plazebophase
0,153 I 0,068 mV, unter der ISDN-Be-
handlung 0,102 I 0,055 mV (1. Be-
handlungstag, p 10,001 jeweils vs.
Plazebo) und 0,117 I 0,056 mV am 8.
Behandlungstag (p < 0,001). Unter der
Nisoldipinbehandlung betrug die ST-
Strecken-Senkung 0,121 a 0,075 mV
(p 1 0,002) am 1. Behandlungstag und
0,120 I 0,07 1 mV am 8. Behandlungs-
tag (p < 0,001).
Die Echokardiographie wurde zum Nachweis einer ischämiebedingten
Wandbewegung sstörung bereits in den 70er
I Jahren (12, 52) eingesetzt. Erst die Verbesserung der Auf-
I lösung und das Einführen der digitalen Bildverarbeitung
führte zu einer Aufwertung der Belastungsechokardiographie
I zu einer klinisch wertvollen und aussagefähigen Methode (16,
1
17, 19, 32). Die pharmakologischen Streßformen mittels Di-
,
~
pyridamol (31, 37, 38, 39, 40) und mittels Dobutamin (2, 13,
19, 25, 26, 30) wurden ebenfalls vielfach eingesetzt.
Die Belastungsechokardiographie erwies sich als sehr sensitiv
beim Nachweis der koronaren Herzerkrankung (14, 17,
33). Auch eine Abschätzung des Stenosegrades der betroffenen
Koronarien ist bedingt möglich (50). Bei den Verlaufs-
1 untersuchungen nach PTCA konnten sowohl die Belastungsechokardiographie
(11, 34) wie auch die Dipyridamol- (28,
38, 39) und die Dobutamin-Streßechokardiographie (18)
ihren Nutzen unter Beweis stellen. Auch bezüglich der prognostischen
Wertigkeit erwiesen sich die Belastungsechokardiographie
(42, 49) und die Dobutamin-streßechokardiogra-
I phie (23) als besonders wertvoll.
Die Bedeutung der ST-Strecken-Analyse beim Belastungs-EKG
in der Diagnostik der koronaren Herzerkrankung
ist hinlänglich bekannt (1, 8,2 1,4 I), einschließlich der Limi-
I
I tationen (5). Bei der Bewertung der antiischämischen Wirksamkeit
eines Medikaments gehört die Analyse der ST-
Strecken-Senkung unter der Belastung (3, 10, 24) zu den
Standardverfahren in der klinischen Pharmakologie. Entsprechend
stehen standardisierte Protokolle zur Verfügung
(3,7, 10,24).
Der Einsatz der Belastungsechokardiographie zum Nachweis
einer Reduktion der belastungsinduzierten Wandbewegungsstörungen
unter der antianginösen Therapie wurde bis
jetzt noch nicht beschrieben. Ziel der vorliegenden Untersuchung
war die Analyse der wertigkeit der Belastungs-
I/
bie Belastungsechokardiographie
kann als eine neue Methode zur Beur-
teilung der antiischämischen Wirksam-
keit der antianginösen Medikamente
veryendet werden. Beide Medika-
mente zeigten eine ausreichende anti-
ischämische Wirksamkeit ohne einen
signifikanten Wirkungsunterschied.
Schlüsselwörter Belastungsechokardiographie
- Nitrate - Nisoldipin -
antiischämische Wirksamkeit -
Belastungselektrokardiogramm
echokardiographie als Methode zur Erkennung der antiischämischen
Medikamentenwirkung im Vergleich zum Be-
lastungselektrokardiograrnrn. )
II
1
Methoden
S tudiendesign
I
Das Studiendesign war randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert
und nach dem Crossover-Verfahren. Die Studie
wurde nach den „Good Clinical PracticeU-Kriterien durchgeführt
und vom ethischen Komitee genehmigt. Sowohl die
Plazebomedikation wie auch die Prüfsubstanzen befanden
sich in einer gleich aussehenden Kapselform. Die Einnahme
erfolgte immer, unabhängig von dem Inhalt der Kapsel, dreimal
täglich (8 Uhr, 14 Uhr, 20 Uhr). Die Belastungsuntersuchung
wurde 2 h nach der Medikamenteneinnahme durchgeführt.
Zunächst erfolgte bei den Patienten eine 3tägige Plazeboauswaschphase,
am letzten Tag dieser Phase wurde die
erste Belastungsuntersuchung durchgeführt. Am nächsten
Tag begann die erste 8tägige randomisierte Medikationsphase,
wobei der Patient immer am ersten und am achten Tag
11
der Medikation untersucht wurde. Im Anschluß daran folgte
eine zweitägige Plazeboauswaschphase mit einer anschließenden
erneuten 8tägigen Medikationsphase. Der Patient
wurde am Ende der zweiten Plazeboauswaschphase und am
ersten und letzten Tag de: zweiten Medikationsphase mittels
des Belastungs-EKGs und der Belastungsechokardiographie
zeitgleich während der laufenden Belastung untersucht. Insgesamt
wurden bei jedem Patienten 6 Belastungsuntersu-

R. Leischik et al. 623
Belastungsechokardiographie - neuer Test der antiischämischen Medikamentenwirkung
I Abb. 1 Medikationsschema der
Studie. In dem dargestellten
Schema wurde mit dem Isosorbiddinitrat
begonnen. Bei der
Randomisierung wurde je nach
der entsprechenden Zuteilung
V V V V
auch Nisoldipin zuerst verabreicht
14.00 - 15.00 Uhr P P P 1.0 1.0 Iao Iso 1.0 1.0 1.0 Iao P P
Patienten
Iso = lsosorbiddinitrat ret 40
N
V
P
= Nisoldipin 10
= Untersuchungstage
= Placebo
Die Untersuchung umfaßte 26 konsekutive Patienten, die eine
belastungsinduzierte ST-Strecken-Senkung > 0,l mV, 80 ms
nach dem J-Punkt aufwiesen. Alle Patienten klagten über eine
typische, stabile Angina pectoris. Die koronare Herzerkran-
kung war angiographisch nachgewiesen. Zwei Patienten
wurden wegen der eingeschränkten Beschallbarkeit aus der
Studie ausgeschlossen. Die 24 in die Studie eingeschlossenen
Patienten (5 Frauen und 19 Männer) wiesen unter der
Plazebomedikation (Baseline-Messung) bei maximaler Be-
lastung im Mittel eine belastungsinduzierte ST-Strecken-Sen-
kung von 0,177 + 0,060 mV auf (gemessen 80 ms nach dem
J-Punkt). Das mittlere Alter betrug 60,6 _+ 9,8 Jahre. Das Aus-
maß des Gefäßbefalls bei der koronaren Herzerkrankung be-
trug im Mittel 2,6 Gefäße. Koronare Eingefäßerkrankung lag
bei 2 Patienten, Zweigefäßerkrankung bei 5 Patienten, Drei-
gefäßerkrankung bei 17 Patienten vor. Bei 10 Patienten lag ein
Myokardinfarkt in der Anamnese vor (Vorderwandinfarkt bei
einem Patienten, Hinterwandinfarkt bei 6 Patienten und ein
Posterolateralwandinfarkt bei 3 Patienten). Der mittlere
Wandbewegungsscore in Ruhe betrug 17,792 + 5,5 (erste
Plazebobehandlung).
Patienten mit arterieller Hypertonie, mit Digitalisthera-
pie oder mit Schenkelblock wurden aus dem Studienkollek-
tiv ausgeschlossen. Eine zusätzliche antianginöse Medika-
tion war bis auf Kurzzeitnitrate (z. B. Nitro-Spray) nicht er-
laubt und wurde vor der ersten Plazeboauswaschphase ab-
gesetzt.
P P P P P P P P P P P P P
ainlchbünd doppelblind elnfachblind doppelbl~nd
CROSS
an das modifizierte Bruce-Protokoll (7) durchgeführt: begin-
nend bei 25 Watt mit einer Steigerung um jeweils 25 Watt, alle
zwei Minuten.
Simultan zu den Aufzeichnungen der Belastungsecho-
kardiographie wurde in minütlichen Abständen ein 12-Kanal-
EKG-Streifen geschrieben, und am Ende der Untersuchung
der ST-Strecken-Senkung in mV, 80 ms nach dem J-Punkt
manuell mit Hilfe eines Lineals ausgemessen. Zusätzlich
wurde die Zeit bis zu einer ST-Strecken-Senkung von
2 0,l mV bestimmt.
Die Extremitätenableitungen wurden nicht modifiziert.
Bei den Brustwandableitungen wurden die Ableitung V4
und V5 mit einem um 3 cm größeren Abstand als üblich
gewählt, damit das Aufsetzen des Schallkopfes problemlos
möglich war. Die Wertigkeit dieser Ableitungen war mit
den üblich verwendeten Ableitungen vergleichbar. Weil nur
gut beschallbare Patienten in die Studie aufgenommen
wurden, war die Beschallung mit den' EKG-Ableitungen
problemlos möglich.
Eine Beeinflussung der Studienergebnisse durch diese ge-
ringe Modifikation der Brustwandableitungen ist bei einem
randomisierten, doppelblinden Crossover-Design der Studie
vernachlässigbar.
Der Blutdruck wurde minütlich manuell am Oberarm nach
Riva-Rocci gemessen, die Herzfrequenz wurde vom EKG-
Streifen abgelesen. Die Belastung erfolgte symptomlimitiert
oder wurde nach Erreichen der ergometrischen Abbruch-
kriterien vom Untersucher beendet.
Belastungsechokardiogra phie
Belastungselektrokardiogra phie Die Belastungsechokardiographie wurde bei den Patienten
während einer Liegeergometrie durchgeführt. Als Echokar-
Die Belastungsuntersuchung wurde bei den Patienten in diographiegerät kam ein Ultraschallgerät der Firma Hewlett
liegender Position auf einem Liegeergometer in Anlehnung Packard (Sonos 500° und 1000°) mit einem 3,5- und 2,5-

parasternale LBngsachae
aplkaler Vler-Kammer-Bllck
Abb. 2 Die segmentale Einteilung des linken Ventrikels ist an die Ein-
teilung von Edwards et al. (9) angelehnt
Segment 1 : basales Septum Segment 8: mittlere laterale Wand
Segment 2: basale Vorderwand Segment 9: mittlere posteriore
Wand
Segment 3: basale laterale Segment 10: mittleres posteriores
Wand Septum
Segment 4: basale posteriore Segment 11: apikales Septum
Wand
Segment 5: basales posteriores Segment 12: apikale Vorderwand
Septum
Segment 6: mittleres anteriores Segment 13: apikale Lateralwand
Septum
Segment 7: mittlere Vorderwand Segment 14: apikale posteriore Wand
MHz-Schallkopf zur Anwendung. Aus parasternaler und
apikaler Position wurden die parasternale Längs- und Kurzachse
wie auch der apikale Vier- und Zwei kammerblick
kontinuierlich auf einen Panasonic AG 6200° Videorekorder
aufgezeichnet, wobei die 4 Ebenen immer bei jeder
Belastungsstufe in minütlichen Abständen dargestellt
wurden.
Die semiquantitative Auswertung der Wandbewegungsstörungen
erfolgte durch einen zweiten Untersucher blind und
off-line nach Digitalisierung der jeweiligen Phasen im Vergleich
zu den Ruhebefunden vom Video auf dem 4-Quad-
Screen des Sonos 1000.
Es wurde für jede Belastungs- und Aufzeichnungsphase
ein Wandbewegungsscore (WBS) ermittelt. Der WBS wurde
als Summe aller Wandbewegungsstörungen der einzelnen
Segmente für jede Belastungsstufe e~echnet. Die Einteilung
der Wandsegmente erfolgte in Anlehnung an Edwards (9) in
14 Segmente, wobei die Wandbewegung des einzelnen Segments
nach einer 4-Punkte-Skala eingeteilt wurde: Normal =
1 Punkt, Hypoiunesie = 2 Punkte, Akinesie = 3 Punkte, Dyskinesie
= 4 Punkte. Wenn z. B. ein Patient in Ruhe keine
Wandbewegungsstörung aufwies, wurde bei ihm ein Wandbewegungsscore
von 14 Punkten ermittelt. Die segmentale
/=
Zeitschrift für Kardiologie, Band 84, Heft 8 (1995)
O Steinkopff Verlag 1995
parasternale kurze Achee Einteilung des linken Ventrikels ist in der Abbildung 2
wiedergegeben.
Wenn man die einzelnen WBS aus jeder Belastungsminute
zusammenzählt, errechnet sich daraus ein ,,Gesamtecho-
\ score" für die gesamte Belastungsuntersuchung. Als Summe
der Score-Punkte aus jeder Belastungsminute gibt dieser
Score genauer den gesamten Verlauf der Belastungsuntersuchung
bezüglich der Wandbewegungsstörungen als nur der
aplkaler zwei-~ammer-~lick Wandbewegungsscore auf der einzelnen Belastungsstufe. Ein
unter der Belastung höherer oder zunehmender Score-Wert
bedeutet eine neue oder zunehmende Belastungsischämie des
Myokards. Eine Abnahme des Score-Wertes bedeutet eine
geringere Ischämiereaktion des Myokards (z. B. die Abnahme
des Score-Wertes unter der antiischämischen Therapie im
Vergleich zur Plazebobehandlung). Das Ausmaß einer Ischämie
läßt sich semiquantitativ mit dem Ausmaß der Scorezunahme
beurteilen.
Bei der Auswertung der Belastungsechokardiographie
wurde auch die Zeit bis zum Auftreten einer neuen Wandbewegungsstörung
bestimmt.
Statistische Auswertung
Die Daten wurden von einem unabhängigen statistischen
Institut für Datamanagement (Institut für Biometrie und Data-
management GmbH, Köln) ausgewertet. Die Daten wurden
durch doppelte Eingabe von zwei unabhängig voneinander
arbeitenden Personen erfaßt. Die Berechnungen erfolgten
dabei mit Hilfe von SASIFSP-Software (46).
Die konfirmatorische Analyse für das Hauptzielkriterium
„Veränderung der ST-S trecken-Senkung unter individuell
höchster vergleichbarer Belastung", welches als „Goldstan-
dard" diente, erfolgte gemäß den Angaben des Prüfplans mit
zweiseitiger Fragestellung. Dabei wurden die Nullhypothesen
geprüft, daß kein Unterschied besteht zwischen der Verände-
I
p vs Placebo.
I Vergleich der
Medikationsphasen:
1 .Tag p~0.212
2.Tag ~~0.605
Abb. 3 Herzfrequenz an 6 Untersuchungstagen und bei der maximal
vergleichbaren Belastung

200
m- 0
R. Leischik et al. 625
Belastungsechokardiographie - neuer Test der antiischämischen Medikamentenwirkung
p vs Placebo.
190
Medikationsphasen
1. Tag p< 0.097
180 2. Tag p< 0.152
160 - 189.6 182.1 186 189.6 184.8 185 = Mittelwerte
150-r- I -
I
* I I * i . I
100 -
- '0
0 0 -
$ 2 - p vs Placebo.
95 - Vergleich der
90 -
[, O; Va Medikationsphasen
a a
I I
. 1 .Tag p

I
T
Zeitschrift für Kardiologie, Band 84, Heft 8 (1995)
O Steinkopff Verlag 1995
-
Y n 8 11
p vs Placebo.
Vergleich der
PJedikationsphasen:
1. Tag p< 0.154
1 I
8. Tag p< 0.457
Abb. 7 Zeitintervall bis zu einer ST-Strecken-Senkung 2 0,l mV im
Belastungs-EKG an 6 Untersuchungstagen und bei der maximal
vergleichbaren Belastung
Während der Behandlungsphasen mit Plazebo oder mit
ISDN war der systolische Blutdruck (Abb. 4) nur in der
akuten Phase (1. Behandlungstag) signifikant unterschiedlich
(p I 0,013). Im Durchschnitt war der systolische Blutdruck
um 7,5 mmHg höher während der Plazebophase. Vor der
Behandlung mit Nisoldipin war der systolische Blutdruck
ebenfalls in der Plazebophase signifikant höher als am ersten
Behandlungstag mit Nisoldipin (Unterschied um 4,8 mm Hg,
p 1 0,057). Zwischen 2 Plazebobehandlungen und zwischen
den beiden Medikamenten gab es bezüglich der Veränderung
des systolischen Blutdrucks weder in der akuten noch sub-
chronischen Behandlungsphase (1. und 8. Behandlungstag)
einen signifikanten Unterschied. Ähnlich verhielt es sich mit
dem diastolischen Blutdruck (Abb. 5) mit dem Unterschied,
daß es noch zusätzlich einen signifikanten Unterschied
zwischen Plazebophase vor Nisoldipinbehandlung und den
Werten in der subchronischen Phase gab (Differenz 4 mm Hg,
p I0,OlO).
ST-Strecken-Senkung bei maximal vergleichbarer
Belastung
Die ST-Strecken-Senkung (Abb. 6) war zwischen den Plaze-
bophasen und den Behandlungsphasen mit Medikamenten
signifikant unterschiedlich. In der Plazebophase vor Nitrat-
behandlung im Vergleich zur akuten Behandlungsphase mit
Nitraten war die ST-Senkung um 0,051 mV höher (p 10,001).
Im Vergleich zu der subchronischen Phase betrug die Diffe-
renz 0,036 mV (p 10,001).
In der Plazebophase vor Nisoldipinbehandlung war die
ST-Strecken-Senkung um 0,042 mV größer (p I 0,002) im
Vergleich zu der akuten Behandlungsphase. Im Vergleich zu
der subchronischen Phase mit Nisoldipin betrug diese Diffe-
renz 0,043 mV (p < 0,001).
Es gab im Ausmaß der ST-Strecken-Senkung zwischen
den beiden Behandlungsphasen mit den Medikamenten weder
in der akuten noch in der subchronischen Phase einen signi-
fikanten Unterschied.
Der Zeitpunkt bis zu einer ST-Strecken-Senkung 2 0,l mV
(Abb. 7) konnte durch die Nitratbehandlung um durchschnitt-
lich 1,6 min am 1. Behandlungstag bzw. um 1,3 min am 8. Be-
handlungstag verlängert werden (p < 0,006/0,01 l). Durch die
Nisoldipinbehandlung konnte dieses Intervall um durch-
schnittlich 1,2 min am I . Behandlungstag bzw. um 1,l min am
8. Behandlungstag verlängert werden (p < 0,001lp < 0,002).
Ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Prüf-
substanzen konnte nicht festgestellt werden.
Belastungsechokardiographie
Die Intra- und die Interobservervariabilität
Nach der Beendigung der Studienphase wurden alle 24
Echokardiogramme der ersten Plazebountersuchung vom
gleichen Untersucher und vom zweiten unabhängigen Untersucher
bezüglich der Wandbewegungsstörungen nochmal
analysiert. Die Intraobservertestung ergab für die Untersuchung
unter Plazebo eine unterschiedliche Beurteilung in
Ruhe in 8 von 336 Segmenten (2,4 %), bei der maximalen
Belastung in 15 Segmenten (43 %). Der WBS betrug in
Ruhe bei der ersten Auswertung 17,79 I 5,5 und bei der
zweiten 17,72 a 5,4 (Abweichung 0,3 %). Für die Belastungsuntersuchung
betrug der WBS 25,5 I 6,6 bei der ersten
Auswertung, bei der zweiten Auswertung 25,79 + 6,6
(Intraobserverabweichung 1,14 %). Die Interobserverauswertung
war für die Ruheuntersuchung in 13 Segmenten
(3,9%) unterschiedlich ausgefallen. Für die Belastungsuntersuchung
ergab sich eine Interobserverabweichung in
25 Segmenten (7,4%). Der WBS der Interobservertestung
betrug in Ruhe 17,96 I 5,4 (Interobserverabweichung
0,9 %) und bei Belastung 26,l + 6,96 (Interobserverabweichung
2,4 %). Es läßt sich zusammenfassen, daß die Interobservervariabilität
der segmentalen Beurteilung unter der
Belastung mit 7,4% noch akzeptabel ist. Der WBS eignet
sich besser als ein Hauptparameter zur Beurteilung der antiischämischen
Medikamentenwirkung, da es sich um einen
mathematischen Mittelwert handelt (in dieser Studie Summe
der WBS-Scores124 Patienten). Die Interobserverabweichung
spielt bei diesem Parameter eine geingere Rolle. Die
Ergebnisse der IntraobserverIInterobserver sind mit den
Ergebnissen von Oberman et al. (36) vergleichbar, auch
wenn die Interobserverabweichung der vorliegenden Studie
etwas größer als bei Oberman et al. ausfiel (36).

R. Leischik et al. 627
Belastungsechokardiographie - neuer Test der antiischämischen Medikamentenwirkung
p vs Placebo.
Vergleich der
Medikationsphasen:
1 .Tag p

Tab. 1 Die Tabelle spiegelt absolute
und prozentuelle Angaben
zu dem Ausmaß der ST-Strecken-
Senkung im Vergleich zum Nachweis
einer Ischämie im Belastungsecho
(Verschlechterung des
WBS um mindestens 3 Punkte)
bei allen 144 Untersuchungen
Zunahme der
ST-Senkung um:
Zeitschrift für Kardiologie, Band 84, Heft 8 (1995)
O Steinkopff Verlag 1995
Zunahme Echoscore
ST-Senkung ST-Senkung ST-Senkung keine
eher gleichzeitig später ST-Senkung
überhaupt 83 57,6 49 34,O 11 7x5 1 0,7
mind. 0,05 mV 83 57,6 49 34,O 11 7,6 1 0,7
mind. 0,10 mV 32 22,2 57 39,6 44 30,6 11 7,6
mind. 0,15 mV 6 42 21 14,6 5 1 35,4 66 45,8
mind. 0,20 mV 3 2,1 7 4,9 32(q) 22,2 102' 70,8
> 0,20 mV 0 0 3 2,1 14 9,7 127 88,2
(*) sowie +: Beispiel zum Verständnis:
Bei 32 Untersuchungen trat die Zunahme des Echoscores um mindestens 3 Scorewerte zeitlich vor einer
ST-Strecken-Senkung um mindestens 0,20 mV auf. Dabei lag bei 102 Untersuchungen keine derartige
ST-Strecken-Senkung vor
im Belastungsecho festgelegt, um einen fixen Punktwert für eintritt, in 7,6 % gar nicht. Bei diesen 7,6 % handelt es sich nur
den Vergleich der Ergebnisse der Belastungsechokardiogra- um Ergebnisse während der Medikationsphase (während der
phie mit dem Belastungs-EKG zu haben und um die Einflüsse Plazebobehandlung war die ST-Senkung von 0,l mV bei
einer Fehlinterpretation der Wandbewegungsstörungen auf diesen Patienten vorhanden). Eine ST-Strecken-Senkung von
diesen Vergleich gering zu halten. Der Einfluß des Beschal- 0,2 mV tritt hingegen in 22,2 % der Untersuchungen später
lungswinkels und der Fehlinterpretation einer Hypokinesie und in 70,8 % der Untersuchungen gar nicht auf. Eine STdurch
schräge Anlotung eines Segments ist gerade bei der Be- Strecken-Senkung von 0,15 mV konnte bei 45,8 % der Unterlastungsuntersuchung
als Einflußgröße zu beachten. suchungen nicht diagnostiziert werden, obwohl im Bela-
Bei der Einteilung nach Edwards würde sich zum Beispiel stungsechokardiogramm der WBS um 3 Punkte zunahm. Hinder
Nachweis einer Hypokinesie in drei Segmenten zumin- gegen trat bei 57,6 % der Untersuchungen eine ST-Senkung
dest in zwei Ebenen bestätigen lassen müssen. von 0,05 mV eher auf als eine Wandbewegungsscore-Er-
Wenn man die Änderung des Wandbewegungsscores um höhung von 3 Punkten. Bei 34 % der Untersuchungen war die
mindestens 3 Punkte (Tab. 1) dem Ausmaß der ST-Strecken- ST-Senkung von 0,05 mV gleichzeitig mit einer Zunahme des
Senkung gegenüberstellt, zeigt es sich, daß eine ST-Strecken- WBS um 3 Punkte aufgetreten, in nur 7,6 % der Unter-
Senkung von 0,l mV in 30,6 % der Untersuchungen später suchungen trat diese ST-Senkung später und in 0,7 % gar nicht
auf. Aufgrund dieser Ergebnisse könnte man daraus
Auftreten der ST-Senkung vs Ischämie im Belastungsecho
schließen, daß eine ST-Senkung von 0,05 mV der sensitivste
eher
gleichzeitig
0 später
gar nicht
0.05 0.1 0.15 0.2 >0.2
ST-Streckensenkung in mV
Indikator für eine belastungsabhängige Ischämie war, wenn
man alle 144 Untersuchungszeitpunkte (unter Plazebo und
unter der Verummedikation) berücksichtigt. Unter der Plaze-
bomedikation war bei jedem Patienten zumindest eine ST-
Senkung von 0,l mV vorhanden (Einschlußkriterium). Die
prozentuelle Veränderung des WBS in Relation zu dem
Ausmaß der ST-Strecken-Senkung ist graphisch in der Abbil-
dung 10 dargestellt.
Sonstige Ergebnisse
Abb. 10 Y-Achse spiegelt den prozentuellen Anteil aller Untersuchungen
(n = 144) bezüglich des zeitlichen Auftretens der jeweiligen ST-
Strecken-Senkung von 0,05 bis 0,2 mV (X-Achse) beim Vorliegen eines
Ischämienachweises im Belastungsecho (Verschlechterung des WBS um
3 Punkte). Eher, gleichzeitig, später oder gar nicht bezeht sich also
Bei allen vorpestellten Parametern erpaben sich keine sipnifikanten
Ca&-over- oder Periodeneffekte. Die Ergebnisse
der ST-Strecken-Senkung werden wegen der mathematischen
Genauigkeit bis zu drei Stellen nach dem Komma angegeben.
immer auf den Zeitpunkt, wenn eine Ischämie im Belastungsecho schon
nachweisbar ist. Wenn eine ST-Senkung von 0,l mV gar nicht aufgetreten
war, handelte es sich um Untersuchungen unter der Verummedikation
~ ~ handelt b es ~ sich i nur um einen mathematisch errechneten
Wert und nicht um einen gemessenen Wen-

Diskussion
In der vorliegenden Studie konnte erstmalig gezeigt werden,
daß nicht nur die belastungsinduzierte ST-Strecken-Senkung,
sondern auch der mittels der Belastungsechokardiographie
ermittelte Wandbewegungsscore unter der antiischämischen
Therapie rückläufig ist.
Die Anzahl der belastungsinduzierten Wandbewegungs-
störungen konnte unter der antianginösen Therapie im Ver-
gleich zur Plazebobehandlung signifikant gesenkt werden.
Die Signifikanz für die Wirksamkeit der antiischämischen
Therapie gegenüber der Plazebobehandlung war bei dem
Wandbewegungsscore und dem Gesamtechoscore genauso
ausgefallen wie bei dem elektrokardiographischen Parameter
der ST-Strecken-Senkung.
Bei einem eindeutigen Ischämienachweis (Verschlechte-
rung des WBS um 3 Punkte) (Tab. 11Abb. 10) konnte immer-
hin bei 70 % der Untersuchungen keine ST-Strecken-Senkung
von 0,2 mV erreicht werden und bei 45 % nicht einmal eine
ST-Strecken-Senkung von 0,15 mV. Bei 38,2 % der Unter-
suchungen trat eine ST-Strecken-Senkung von 0,l mV später
oder unter der medikamentösen Therapie gar nicht auf,
während mittels der Belastungsechokardiographie ein Isch-
ämienachweis vorlag. Diese Ergebnisse decken sich mit den
bekannten Fakten der sogenannten Ischämiekaskade (35), bei
welcher eine Kontraktionsstörung des Myokards früher als
eine signifikante ST-Strecken-Senkung oder als Angina pec-
toris auftritt.
Die Wandbewegungsstörung ist nach vorliegenden Stu-
dien spezifisch für eine myokardiale Ischämie (35, 52). Ein
Rückschluß auf die Bedeutung der Vorlast- oder Nachlast-
wirkung auf die Wandbewegungsstörungen unter der Bela-
stung ist aufgrund der vorliegenden Studie leider nicht mög-
lich. Zumindest zeigte sich keine unterschiedliche Beeinflus-
sung der Wandbewegungsstörungen durch die eingesetzten
Substanzgruppen (in der gewählten Dosierung), obwohl der
Wirkungsansatz der beiden Medikamente bezüglich der der
Vorlast- und Nachlastbeeinflussung unterschiedlich war.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie haben praktische
Konsequenzen für die Untersuchung der antiischämischen
Wirksamkeit der medikamentösen Einstellung bei Patienten
mit koronarer Herzerkrankung. Die Uberprüfung der erfolg-
reichen antiischämischen Einstellung des Patienten kann
mittels der Belastungsechokardiographie erfaßt werden, auch
wenn bei dem Patienten vor der Therapie keine signifikante
ST-Strecken-Senkung, aber eine belastungsinduzierbare
Wandbewegungsstörung vorlag.
Wenn eine Wandbewegungsstörung eher als eine ST-
Strecken-Senkung auftritt (z. B. trat in der vorliegenden
Studie eine WBS-Verschlechterung unter Plazebo im Durch-
schnitt nach 4 min der Belastung auf, und eine ST-Senkung
2 0,l mV nach 5,8 min), gibt es einen Vorteil bezüglich der
Sicherheit der Untersuchung. Die Patienten brauchen nicht
R. Leischik et al.
Belastungsechokardiogi -aphie - neuer Test der antiischämischen Medikamentenwirkung
629
mehr bis zum Auftreten einer signifikanten ST-Strecken-Sen-
kung oder Angina pectoris belastet werden, sondern nur bis zu
einem echokardiographischen Ischämienachweis (Auftreten
einer neuen Wandbewegungsstörung). Eine Voraussetzung ist
aber eine entsprechende Erfahrung des Untersuchers, der
auch on-line eine neue Wandbewegungsstörung erkennen
kann.
Dieser Vorteil ergibt sich auch für die Patienten, bei denen
wegen eines Trainingsmangels oder anderweitiger körper-
licher Beschwerden im Belastungs-EKG kein Ischämie-
nachweis möglich ist. Wegen der früher einsetzenden Wand-
bewegungsstörung könnte bei diesen Patienten die Bela-
stungsechokardiographie eher zu einem Ischämienachweis
führen als das Belastungs-EKG. Durch den Einsatz der
Streßechokardiographie bei der besseren Sensitivität der
Methode für eine belastungsinduzierte Ischämie (14, 17, 33)
kann insgesamt bei einer größeren Anzahl der Patienten eine
Ischämie nachgewiesen werden als mittels des Belastungs-
elektrokardiogramms. Der Einsatz der Belastungsechokar-
diographie im Gutachterwesen bietet einen weiteren Parame-
ter der myokardialen Ischämie neben der ST-Strecken-Sen-
kung und neben der Angina pectoris. Voraussetzung ist dabei
eine entsprechende Schulung und Erfahrung des Unter-
suchers, um die möglichen Fehler einer höheren Interobser-
vervariabilität durch einen weniger erfahrenen Untersucher
zu vermeiden. Grundsätzlich ist die Reproduzierbarkeit der
Belastungsechokardiographie bei einem geschulten und er-
fahrenen Untersucher ausreichend (36). Auch bei der Streß-
echokardiographie mit Dobutamin (19, 30, 46) oder Dipyri-
damol (4, 3 1) zeigen mehr Patienten einen pathologischen
Befund als während des Belastungs-EKGs. Bei Patienten, die
außerstande sind, sich der aktiven Belastungsform zu unter-
ziehen, ist die pharmakologische Belastungsform vorzu-
ziehen, wobei die Belastungsform mit Dobutamin im Ver-
gleich zu Dipyridamol sensitiver ist (27,40).
Die Analyse einer antiischämischen Wirksamkeit der
Medikamente war bisher hauptsächlich dem Belastungs-
elektrokardiogramm vorbehalten (3, 22, 24). Bei früheren
Untersuchungen wurden als Ischämiekriterien das Ausmaß
der belastungsinduzierten ST-Strecken-Senkung untersucht
oder die Zeit bis zum Auftreten einer ST-Stecken-Senkung
von 0,l mV bestimmt (3, 6, 10). Unter der antiischämischen
Medikation kam es dann bei maximal vergleichbarer Bela-
stung zu einem Rückgang der ST-Strecken-Senkung, oder sie
trat zu einem späteren Zeitpunkt auf als in der Plazebophase.
Unabhängig von der verbreiteten klinischen Anwendung
des Belastungs-EKGs ist diese Methode mit einigen Limita-
tionen behaftet (5, 15). Weitere Probleme stellen die ernied-
rigte Sensitivität und falsch-positive Befunde des Belastungs-
EKGs bei Frauen (Sensitivität 50-60 %) und bei digitalisier-
ten Personen (Sensitivität 70-80 %) (4 1) dar. Unabhängig
vom weiblichen Geschlecht kann die Sensitivität des Bela-
stungs-EKGs bei der Eingefäßerkrankung auch bei 40 % lie-

gen (verglichen mit der Sensitivität des Belastungsechos von
80-85 %) (17). Auch bei der Zweigefäßerkrankung ist die
Sensitivität der Erkennung der koronaren Herzerkrankung
sehr niedrig (Belastungs-EKG 51% vs. Belastungsecho
100 9%) (17). 1
Für die vorliegende Studie spielte die relativ einge-
schränkte Sensitivität des Belastungs-EKGs für die Erken-
nung der koronaren Ein-Izweigefäßerkrankung eine unter-
geordnete Rolle. Wegen des angestrebten Vergleichs der
ST-Strecken-Veränderung unter der Belastung mit den Ver-
änderungen des Wandbewegungsscores wurden nur Patienten
eingeschlossen, die a priori eine signifikante ST-Strecken-
Senkung aufwiesen.
Entsprechend konnte erstmalig die antiischämische Wirk-
samkeit mittels des Belastungs-EKGs und gleichzeitig auch
mittels der Belastungsechokardiographie untersucht werden.
Sowohl ISDN als auch Nisoldipin erwiesen sich als anti-
ischämisch wirksame Substanzen, die im untersuchten Zeit-
raum keinen Wirkungsverlust zeigten. Die antiischämische
Wirksamkeit von ISDN in der gewählten Dosierung war ohne
signifikanten Unterschied gegenüber der Wirkung von Nisol-
dipin.
Unsere Daten widersprechen den Daten der Studie von
Felder et al. (10). In seiner Studie wurde Nisoldipin als
überlegen gegenüber den Nitraten angesehen (allerdings
wurde ISDN in einer Dosierung von 20 mg verabreicht).
Klein et al. (22) fanden, äquivalent zu den Ergebnissen der
vorliegenden Studie, keinen signifikanten Unterschied zwi-
schen Nisoldipin und Mononitraten während der Bela-
stungsuntersuchung. Die nachweisbare Reduktion der bela-
stungsinduzierten ST-Senkung deckt sich mit den Daten
von Blasini et al. (3), die zusätzlich die Dauer einer wirk-
samen ST-Strecken-Senkung bis zu 6 h nach einer Gabe
von 20 mg ISDN oder bis zu 8 h nach Gabe von 40 mg
ISDN nachweisen konnten.
Die in der vorliegenden Studie nachgewiesene antiisch-
ämische Wirkung von Nisoldipin widerspricht den Daten der
Studie von Thadani (5 I), der keine Uberlegenheit von Nisol-
dipin gegenüber Plazebo bei Patienten mit Angina pectoris
feststellen konnte. Brüggemann et al. (6) fanden vergleichbar
mit unserer Studie eine Verlängerung des ischämiefreien
Intervalls unter der Belastung während der Therapie mit
Nisoldipin.
Trotz der nachgewiesenen antiischämischen Wirksamkeit
der beiden Prüfsubstanzen muß kritisch angemerkt werden,
daß der antiischämische Effekt geringer \als erwartet ausfiel.
Die Verlängerung des ischämiefreien Intervalls unter der Be-
lastung konnte mittels der Monotherapie mit ISDN maximal
um 2,2 min erreicht werden (gemessen mit der Belastungs-
echokardiographie). Auch die Blutdrucksenkung unter der
Belastung fiel mit 7,5 mmHg maximaler Senkung relativ
gering aus. Aufgrund dieser Daten wäre bei den Patienten mit
stabiler Angina pectoris mindestens eine Kombinations-
Zeitschrift für Kardiologie, Band 84, Heft 8 (1995)
O Steinkopff Verlag 1995
therapie mit zwei oder mehr Antianginosa zu fordern, wobei
der wirkliche Nutzen der Kornbinationstherapie jeweils über-
prüft werden müßte.
Limitationen der Studie
Das Patientenkollektiv, das für die Studie herangezogen
wurde, versprach durch die Auswahl des Kollektivs (nur
Patienten mit belastungsinduzierten ST-Strecken-Senkungen)
ein hohes Potential an Patienten mit belastungsinduzierbaren
Wandbewegungsstörungen. Alle Patienten wiesen während
der Plazebobehandlung beide Ischämiephänomene unter der
Belastung auf. Entsprechend was den Ischämienachweis an-
betrifft, kann das Belastungsecho von der Anlage der Studie
her allenfalls gleich gut, aber nicht besser als das Belastungs-
EKG abschneiden. Nur wenn es den Zeitpunkt des Isch-
ämienachweises unter der Belastung anbetrifft, konnte ge-
zeigt werden, daß der Ischämienachweis früher vorlag als im
Belastungs-EKG. Die Belastungsechokardiographie ist auf-
wendiger als das Belastungs-EKG. Entsprechend wird sie
hauptsächlich bei Patienten mit alleinigem Ischämienachweis
im Belastungsecho eindeutige Vorteile bei der Testung der
antiischämischen Medikamentenwirkung bringen. Patienten
mit Digitalistherapie und mit arterieller Hypertonie wurden
aus dem Studienkollektiv ausgeschlossen, entsprechend las-
sen sich die antiischämischen Wirkungen der Medikamente
auf die Wandbewegungsstörungen bei Patienten mit Digita-
listherapie und mit arterieller Hypertonie nicht übertragen. Zu
diesen Fragestellungen sind weitere Studien erforderlich. Als
weiterer Kritikpunkt kann auch die nicht computerunter-
stützte EKG-Registrierung und Auswertung angeführt wer-
den. Eine coinputerunterstützte Auswertung hätte möglicher-
weise genauere Daten über die ST-Strecken-Senkung gelie-
fert. Beim randomisierten, doppelblinden, plazebokontrol-
lierten Crossover-Design der Studie dürfte jedoch der Nach-
teil einer manuellen Auswertung eher eine untergeordnete
Rolle spielen.
Auch die Benutzung der segmentalen Einteilung nach
Edwards für die Belastungsechokardiographie ist aus heutiger
Sicht umstritten. Zum Zeitpunkt der Studienplanung (1990)
war das 16-Segment-Modell der American Society of Echo-
cardiography (48) noch nicht allgemein akzeptiert. Für die
Aussage der Studie bleiben die unterschiedlichen Modelle der
segmentalen Einteilung des linken Ventrikels von untergeord-
neter Bedeutung, zumal beide Modelle in der Belastungs-
echokardiographie Anwendung finden (47).
Zusammenfassung
Die Belastungsechokardiographie kann im gleichen Maße
wie die Belastungselektrokardiographie für die Testung der

antiischämischen Wirkung der antianginösen Medikamente
eingesetzt werden.
Sie ist als Methode sicherer, weil ein Ischärnienachweis
nach den bisherigen Kriterien des Belastungs-EKGs nicht
notwendig ist (und damit eine höhere Ausbelastung). Für die
Studien über die antiischämischen Medikamenteneffekte
können zusätzlich Patienten eingeschlossen werden, die nur
eine Belastungsischärnie im Belastungsecho aufweisen, ohne
notwendigerweise einen pathologischen Befund im Bela-
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ISDN und des Nisoldipins war in der gewählten Dosierung
nachweisbar und ohne signifikaten Unterschied zwischen den
beiden Substanzen. Eine Toleranzentwicklung oder eine Wir-
kungsverbesserung war im untersuchten Zeitraum und bei der
gewählten Dosierung nicht zu erkennen. Eine antiischämi-
sche Monotherapie ist bei relativ geringer Verlängerung des
ischämiefreien Intervalls unter der Belastung aus klinischer
Sicht kritisch zu hinterfragen.
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