Pulmonale Hypertonie - HRZ Uni Marburg: Online-Media+CGI-Host

Pulmonale Hypertonie
Claus Vogelmeier
Ulrich Wagner
Klinik für Innere Medizin
Schwerpunkt Pneumologie
Philipps-Universität Marburg

Diagnostik der PAH
Fallbeispiel: Pat. G.B., w, 29 Jahre

Pat. R R
Pulmonale
Hypertonie

Pat. R R
Pulmonale
Hypertonie

I
II
III
aVR
aVL
aVF
Diagnostik der PAH
Elektrokardiogramm I

Diagnostik der PAH
Echokardiographie (II)
RV
LV

Erhöhung des Mitteldruckes
in der Pulmonalarterie:
> 20 mmHg in Ruhe
oder
> 30 mmHg bei Belastung
PC-Druck normal
„präkapillär“
Pulmonale Hypertonie
Definition
PC-Druck erhöht (> 12 mmHg)
„postkapillär“

WHO-Klassifikation, Venedig 2003
1. Pulmonalarterielle Hypertonie 1. Pulmonalarterielle Hypertonie
2. Pulmonalvenöse Hypertonie
> Erkrkg. LA oder LV
> Erkrkg. d. Aorten- od. Mitralklappe
3. Hypoxie-assoziierte PHT
> COPD
> ILE
> SAS, alv. Hypoventilation
> chron. Höhenexposition
4. Chron. thrombotische/embolische PHT
> Proximale Thromboembolien
> Distale Thromboembolien
> Sonstige LE (Tumor, Parasiten, Fremdkörper)
5. Verschieden Entitäten
> Sarcoidose
> Histiocytosis X
> Fibrosierende Mediastinitis
> Mediastinale LK/TU
> Sporadische PAH (ca. 25 % BMPRII +)
> Familiäre PAH (ca. 60 % BMPRII +)
> Assoziierte Formen der PAH:
- Kollagenosen (BMPRII -)
> Kongenitale Shuntvitien
- Portale Hypertonie
> HIV-Infektion (BMPRII -)
- Medikamentös-toxisch
> sonstige: Glykogenose Typ I,
M. Gaucher, Hämoglobinopathien,
Myeloprolif. Erkrkg., Autoimmunthyreoiditis,
M. Rendu-Osler-Weber
> PAH mit venöser/kapillärer Beteiligung
- Pulmonale venoocclusive Erkrkg.
- Pulmonal-kapilläre Hämangiomatose

Surviving (%)
100
80
60
40
20
0
0
Epidemiologie der PAH
Prognose der primären PH
0.5
1 1.5
2 2.5
3 3.5
Years of Follow-up
4 4.5 5
D‘Alonzo et al., Ann Int Med, 1991

Diagnostik der pulmonalen Hypertonie
Klinische Symptomatik
Erstvorstellung
Belastungsdyspnoe 60 % 98 %
Erschöpfung 20 % 73 %
Brustschmerz 7 % 47 %
(Angina pectoris)
Prae-Synkope 12 % 41 %
US-Ödeme 3 % 37 %
Palpitationen 5 % 33 %
Raynaud-S. 10 % --
Verlauf
Rich et al., Ann Int Med, 1987

35
30
25
20
15
10
5
0
Primäre pulmonale Hypertonie
Verhältnis:
Frauen/Männer = 1,7:1
Altersverteilung (n=187)
0 1-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70
Männer
Frauen

Sekundäre PAH
bei Emphysem/COPD

Sekundäre PAH
bei Emphysem/COPD

Echocardiography
with Doppler
Measurement of:
tricuspid regurgitant velocity
PA systolic flow
acceleration time

PAH-Verdacht
Echokardiogramm
PAH bestätigt
Hauptuntersuchungen
Zusatzuntersuchungen (fak.)
Definitive Diagnose
PAH – Basisdiagnostik
RVSP > 50 mmHg „positiv“
RVSP < 36 mmHg „negativ“
RVSP = 36-50 mmHg „fraglich“
RHK mit Vasoreagibilitätstest
Lungenfunktion und Blutgase
V/Q-Szintigraphie
Labor: ANA/RF; Leberenzyme; HIV
Polysomnographie
Spiral-CT/HRCT
Pulmonalisangiogrophie

EKG
Diagnostik der PAH
Vorgehen bei V.a. PH
Thorax-Röntgen
Lungenfunktion
Echokardiographie
Thorax-Computertomographie u.a. (Ausschluß von
Lungenembolien)
Rechtsherzkatheter mit Testung der pulmonalen
Vasoreagibilität

Diagnostik der PAH
Lungenfunktion
Die Lungenfunktion kann bei PPH-Patienten normal sein,
mögliche Befunde umfassen:
1. Geringe Restriktion (VK 82 % d.S.)
2. “Periphere Obstruktion” in der Flußvolumenkurve
3. Diffusionseinschränkung: TLco 60 - 80 % d.S.
4. Blutgasanalyse: Hyperventilation ± Hypoxie
N.b. deutlich abweichende Befunde müssen den
Verdacht auf eine sekundäre PHT wecken !

Diagnostik der PAH
Echokardiographie (I)
beurteilbar sind u.a.
– PAPsys (Geschwindigkeit des
Tricuspidal-Reflux Jets)
– Rechtsherzhypertrophie
– Paradoxe Septumbewegung
– Rechtsventrikuläre Volumina
– Rechtsventrikuläre Ejektionszeit
– Tei-Index ((Tcontr.-Teject.)/Teject.)

Diagnostik der PAH
Thorax-Computertomographie (I)
In Spiraltechnik mit Kontrastmittel
– Beurteilbar sind
- Gefäße
- Konfiguration der Herzhöhlen
- Intraventrikuläres Septum
- Zentrale Pulmonalarterien
Ewert R und Wenzel R;
Dtsch Med Wschr 2000; 125: 303-307

Diagnostik der PAH
Ziele der RHK-Untersuchung
Diagnosesicherung einer pulmonalen Hypertonie (PHT)
(PAm > 25 mmHg in Ruhe bzw. > 30 mmg unter Belastung)
Differenzierung zwischen präkapillärer (PCWP ≤ 12 mmHg)
und postkapillärer PHT (PCWP > 12 mmHg)
Ausschluß eines Shuntvitiums
Beurteilung des Schweregrades einer PHT (Prognose)
Testung der pulmonalen Vasoreagibilität bzw. der Reversibilität
einer PHT mit: NO p.i., PGI 2 i.v., Adenosin i.v.;

Diagnostik der PAH
NO-Testung im Herzkatheterlabor

Diagnostik der PAH
Ungünstige Prognosefaktoren
Klinisch: – Schnelle Progression, NYHA-Klasse IV,
Synkopen, Rechtsherzdekompensation,
Hämoptysen
Nicht-invasiv: – 6-Minuten-Gehtest < 330 m
– BNP > 150 pg/ml
RHK: – PAm > 85 mmHg
– RAP > 20 mmHg
–SvO2 < 60 % (< 50 %)
– HI < 2 l/min/m2 – fehlende akute Vasoreagibilität

Xenogene Noxen: Appetitzügler
Entzündung:
– Sklerodermie
– HIV-Infektion
Inflammation
Thrombose
Vasokonstriktion
Pathophysiologie der Pulmonalen Hypertonie
Synopsis der Pathogenese
Genetische Prädisposition:
Keimbahn-Mutation
somatische Mutation
Remodelling der
Lungenstrombahn
Pulmonale Hypertonie
Hyperzirkulation/
Scherkräfte: ASD
Hypoxie:
COPD
Endotheldysfunktion Endothelproliferation
Obliteration
Plexiforme Läsionen

Pulmonale Hypertonie - Pathogenese
VASODILATATION
- Prostazyklin
- Stickstoffmonoxid
- Adrenomedullin
- u.a.

Pulmonale Hypertonie - Pathogenese
VASODILATATION
- Prostazyklin
- Stickstoffmonoxid
- Adrenomedullin
- u.a.
VASOKONSTRIKTION
- Endothelin
- Cyclooxygenase-
Produkte (Thromboxan A2)
- Zytokine
- Serotonin
- u.a.

Pulmonale Hypertonie - Pathogenese
REMODELLING
- Entzündung
- Intimaproliferation
- Mediahypertrophie
- Fibrose
(Mediatoren-Ungleichgewicht)
VASOKONSTRIKTION
THROMBOSE
- Endotheldysfunktion
- Thrombozytenaggregation ↑

Pulmonale Hypertonie
Histopathologie
Histologischer Befund
Patientin 46 Jahre
Klassifikation nach histologischem Befund
(n=43)
pulmonale Arteriopathie mit
- plexiforme Läsionen 51 %
- thrombotischen Läsionen 30 %
- Intimafibrose und Mediahypertrophie 7 %
- Mediahypertrophie 70 %
- Veno-occlusive disease 12 %
Pietra et al. ,Circulation 1989,80,1198 -1206

Vasokonstriktion
Hypertrophie der
glatten
Muskulatur
Intima
Proliferation
Frühform
Morphologische Komponente
Pulmonal vaskuläres Remodelling
Plexiforne
Läsionen
Hypertrophie der glatten Muskulatur
Adventitiale und
intimale Proliferation
Insitu Thrombose
Ausgeprägter Umbau

Nachlasterhöhung
PAH - Pathophysiologie
Ursache
Pulmonale
Hypertonie
Rechtsherzhypertrophie
Rechtsherzinsuffizienz
Tod
Adaption
Destabilisation

PAH - Konventionelle Therapie
Körperliche Schonung
Antikoagulation (PPH: INR 1,5 – 2,0)
Langzeit-Sauerstofftherapie (PaO 2 < 60 mmHg)
Digitalis und Diuretika (bei Rechtsherzinsuffizienz)
Vasodilatatoren
cave: Beta-Blocker, ACE-Hemmer

Medikamentös
PAH – Therapieoptionen
Prostanoide
Beraprost oral
Treprostinol (UT-15) s.c.
Iloprost Aerosol
PGI-2 / Iloprost i.v.
Stickstoffmonoxid
„Pulsed NO“
L-Arginin
Endothelinantagonisten
Bosentan
Phosphodiesterase-5-Hemmer
Sildenafil
Kaliumkanalöffner
Levosimendan
Interventionell/operativ
Atriale Septostomie
Lungentransplantation
Herz-Lungentransplantation

Diagnostik der PAH
Bedeutung der akuten Vasoreagibilitätstestung
n=37 (6,6%)
557 PPH-Pat.
Akuttestung mit NO (n=150) oder PGI 2 i.v. (n=407)
Positiver Test = PAPm + PVR Abfall um > 20% ® n=70 (13%)
100% Überleben nach 77±49 Monaten
PVR-Abfall akut: -42 ± 15%
PAPm (mmHg): 33 ± 10
PVR (WE): 5,5 ± 2,8
Therapie mit Calziumantagonisten
Langzeiterfolg = > 1 Jahr, NYHA I oder II n=33 (5,6%)
5-Jahres Überlebensrate 45%
PVR-Abfall akut: -39 ± 13%
PAPm (mmHg): 46 ± 13
PVR (WE): 9,0 ± 6,1
Sitbon et al., AJRCCM, 2003

Endothelabhängige relaxierende Substanzen
PGH2
Prostacyclin
-Synthase
PGI2
Glatte
Muskulatur
Acetylcholin Bradykinin
sAC ATP
cAMP
Calcium
CALCIUM
Relaxation
Scherkräfte
NADPH
CALMODULIN
O2
eNO-
Synthase
sGC GTP
cGMP
L-Arginin
NO
Endothel
L-Citrulin

Therapie der PAH
Kalzium–Antagonisten
Responder: Rückgang von Pulmonalarteriendruck und -widerstand > 20%
Survival (%)
100
75
50
25
0
Response / warfarin
Response / no warfarin
No response / warfarin
No response / no warfarin
0 12 24 36 48 60
Months
Rich, N Engl J Med 1992

Therapie der primär pulmonalen Hypertonie
Kontin. i.v.-Gabe von Prostacyclin (PGI 2 )
Estimated Survival Probability
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
Patients treated
with PGI 2
Historical controls
0 20 40 60 80
Time [months]
Barst et al., Ann Int Med, 1994

Therapie der primär pulmonalen Hypertonie
81 Patienten mit PPH
41 Patienten
i.v. Therapie
mit PGI 2
Randomisierung
40 Patienten
konventionelle
Therapie
6-min - Gehstrecke
315 m ⇒ 362 m | 270 m ⇒204 m
p < 0,002
i.v. PGI 2
Survival (%)
100
75
50
25
0
Epoprostenol (n=41)
Conventional Therapy
(n=40)
0 2 4 6 8 10 12
Week
Barst, N Engl J Med 1996

Therapie der primär pulmonalen Hypertonie
Prostazyklin-Inhalation

AAerosolized Iloprost
Randomized
Placebo Controlled Study
(AIR)
37 European expert centers
203 patients with severe primary or secondary pulmonary hypertension,
NYHA class III and IV
12 weeks inhaled iloprost vs. Placebo + 4 week observation period
Stratification for underlying disease and NYHA class
Primary endpoint
– improvement in NYHA class + 10% improvement in 6-min walk
– no deterioration, no death

Mean Change in Distance
Walked (m)
40
20
0
-20
-40
Iloprost-Aerosol - Air-Studie
6-Min. Walk
Iloprost
Placebo
Base Line 4 weeks 8 weeks 12 weeks
p=0.004

survival
AIR-2 Überlebensrate von PPH Patienten
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 1 2
days in
study
0
0
0
0
Survival in PPH patients
3
0
0
Iloprost
censored observations
4
0
0
predictor (d‘Alonzo)
5
0
0
6
0
0
7
0
0
upper
95% CL
lower
95% CL
8
0
0

Endothelabhängige relaxierende Substanzen
PGH2
Prostacyclin
-Synthase
PGI2
Glatte
Muskulatur
Acetylcholin Bradykinin
sAC ATP
cAMP
Calcium
CALCIUM
Relaxation
Scherkräfte
NADPH
CALMODULIN
O2
eNO-
Synthase
sGC GTP
cGMP
L-Arginin
NO
Endothel
L-Citrulin

72 Pat.
(PPH; CVD)
Iloprost-Aerosol
Klinische
Progression
(n=14)
zusätzlich
Sildenafil p.o.
6 MWT
PAH - Neue Therapieoptionen
Sildenafil p.o.
6 min walk distance (m)
360
320
280
240
200
inhaled iloprost
ILO
Baseline Pre-Sil
3 mon.
+ oral sildenafil
p=0.002
p=0.014
Sil-Ilo
3 mon.
p=0.002
Sil-Ilo
6 mon.
Sil-Ilo
9-12 mon.
Ghofrani et al., JACC, 2003

Pulmonale Hypertonie - Pathogenese
VASODILATATION
- Prostazyklin
- Stickstoffmonoxid
- Adrenomedullin
- u.a.
VASOKONSTRIKTION
- Endothelin
- Cyclooxygenase-
Produkte (Thromboxan A2)
- Zytokine
- Serotonin
- u.a.

PAH – Neue Therapieoptionen
Überlebensrate unter Langzeit-Bosentan-Therapie
% Überleben
100
80
60
40
20
0
0
n = 169 Patienten
Vorhersagewert
6
12
Monate
18
24
26
McLaughlin et al., AJRCCM, 2003

PAH-Patienten (n=20)
Dauertherapie:
Iloprost inhal. (n=9)
Beraprost p.o. (n=11)
Add: Bosetan
2 x 62,5 mg/d 4 wk
2 x 125 mg/d
Ergospirometrie:
VO2 max
PAH – Neue Therapieoptionen
Bosentan als Add-on-Therapie
VO 2 max mL . min -1. kg -1
25
20
15
10
5
0
Baseline 3 months
Treatment
Hoeper et al., ERJ, 2003

Calciumantagonist
JA
Besserung
NEIN
Therapie fortsetzen
PAH - Neue Therapieoptionen
Therapie-Algorithmus
PAH-Therapie (NYHA-Klasse III/IV)
Antikoagulation Supportive Therapie
Vasodilatortestung NO oder Prostanoid
JA PAPm + PVR Abfall > 20% NEIN
NYHA III NYHA IV
Endothelin antagonist
oder
Prostanoid-analog
oder
PGI 2 -i.v.
PGI2 i.v.
keine (illoprost i.v.)
Besserung
oder Progression
Atrioseptostomie
und/oder DLTx
Simonnean, Venedig 2003

Methode
Diagnostik der PAH
Differentialdiagnostik
– Ventilations-Perfusion-Szinti.
– Angiographie
– Schlaflabor
– Auto-Antikörper-Tests
– HIV-1 Test
– Leber-Funktionstests
– Blutgasanalyse
- Nachts
- Unter Belastung
Ausschluß von
Thromboembolien
Kollagenosen
Hepatitis, Zirrhose
Hypoxie, Azidose

Diagnostik der PAH
Belastungstests
Submaximale Belastung:
– 6-Minuten-Gehtest
Maximale Belastung:
– Spiroergometrie
– Stressechokardiographie

Diagnostik der PAH
Schweregradeinteilung
Schweregrad NYHA Herzecho RHK
Gering I PAPs PAPm
35-55 mmHg 21-40 mmHg
Mittel II PAPs PAPm
> 55 mmHg > 40 mmHg
Schwer III RV-Funktion ↓↓ SvO 2 < 60 %
Sehr schwer IV RV-Funktion ↓↓↓ SvO 2 < 50 %
Olschewski, 2002

Mechanismen der Entwicklung der
pulmonal-arteriellen Hypertonie
Genotyp
Normal PAH
BMP -Rezeptor Gen Mutation
Kollagenosen , ??
Polymorphismen 5-HTT)Gens
Serotoninfreisetzung
NO+PGI2
ET-1/TxA2
Kv1,5
?Kv2.1
Elastase
MMPs
nach Archer et Rich , Circulation, 2000; 102:2781-2791
HIV, App.-Zügler.
Serotonin
Thrombozyten
Endothel
Glatte
Muskulatur
Adventitia

Pathophysiologie
Ursache
Vasokonstriktion
vaskuläres remodeling
Hypoxie
Parenchymverlust
exogene Faktoren
?
absolute Reduktion des
Gefäßquerschnitts
Chronische pulmonale Hypertonie
Cor pulmonale
Rechtsherzinsuffizienz

Epidemiologie der PAH
Häufigkeit der PAH bei Sklerodermie
83,2 %
Sklerodermie
ohne PH
(n=105)
PH + Lungenfibrose
(n=6)
PH ohne
Lungenfibrose
(n=14)
n =125
16,8 %
Yamane et al. Rheumatology, 2000

Überlebensrate in %
100
80
60
40
20
0
Epidemiologie der PAH
Mortalität bei Sklerodermie
PAH / SSc (n = 17)
Lungenbeteiligung
(ohne PAH, n = 73)
0 2 4
6 8 10 12
Jahre seit PAH-Diagnosestellung
Keine Herz-, Lungenoder
Nierenbeteiligung
(n = 138)
Koh et al., Br J Rheumatol 1996, 35: 989-993

Empfehlung der WHO-Konferenz von EVIAN
Patienten mit Sklerodermie
Diagnostik der PAH
bei Kollagenosen
1 x jährlich transthorakale Echokardiographie
Patienten mit systemischem Lupus erythematodes,
rheumatoider Arthritis und anderen Kollagenosen
Bei Symptomen, die auf eine PAH hinweisen (z.B. Dyspnoe,
Abgeschlagenheit): transthorakale Echokardiographie
Rich S. Executive Summary from the World Symposium
on Pulmonary Hypertension 1998. Evian, France, Sept. 8-10, 1998

Erhöhte RV
Nachlast
RV Dilatation
Limitierte
Vorlastreserve,
Trikusp. Insuffizienz
Septumshift
nach links
Pathophysiologie der kardialen
Funktion
Verminderter LV
Auswurf
Erhöhte
Wandspannung
RV Hypertrophie
RV Ischämie
Verminderter RV
Auswurf

Pulmonale Hypertonie - Therapieoptionen
Endothelzelle
Glatte Muskelzelle
Molekulare Wirkmechanismen
NO-Synthase Prostacyclin-Synthase
NO
PGI2 NO
Sildenafil
Prostacyclin
Guanylatcyclase GMP Phosphodiesterase AMP Adenylatcyclase
Vasodilation
cGMP- cAMP-
Ca 2+
i ¯
Hyperpolarisation Ca 2+
v Ca 2+
v Hyperpolarisation
Ca 2+
Ca 2+

Cumulative Survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
PAH – Therapie mit PGI 2 i.v.
0 1 2
2 4
3
6
4
8
6
0
Months
p

Iloprost-Aerosol - Air-Studie
Primärer Endpunkt

PVR (dyn x s/cm 5 )
1500
1500
1250
1000
750
500
250
0
*
PAH - Neue Therapieoptionen
*
*
Iloprost
* p