Genetik des erblichen Mammakarzinoms

enmutationen im Zusammenhang
mit einem erhöhten Risiko
für ein Mamma- oder Ovarialkarzinom
waren in den letzten
Jahren Gegenstand intensiver Forschung.
In der medizinischen Fachliteratur
wurden mehr als 1 000 Artikel
zum Thema publiziert. Die BRCA1und
BRCA2- (BRCA: breast cancer)-
Gene waren hierbei die am häufigsten
zitierten Vertreter. Die Lokalisation
und Isolierung der beiden Gene eröffnete
zum einen neue Wege in der Diagnostik,
zum anderen vielfältige Forschungsansätze
zum besseren Verständnis
der Tumorentstehung, der
Tumorprogression und hinsichtlich einer
spezifischen Tumortherapie.
A-600
Elke Holinski-Feder 1
Oliver Brandau 1
Carolin Nestle-Krämling 2
Popak Derakhshandeh-Peykar 1
Jan Murken 1
Michael Untch 2
Alfons Meindl 1
Stichwörter: BRCA1, BRCA2, Ätiologie, Epidemiologie
Die beiden Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2
sind ursächlich an der Entstehung des familiär gehäuft auftretenden
Mammakarzinoms beteiligt. Mutationen im BR-
CA1 Gen werden in etwa 80 Prozent aller Familien mit
Mamma- und Ovarialkarzinom gefunden. Ferner müssen
noch andere, bislang unbekannte Gene an der Entstehung
von Mammakarzinomen beteiligt sein. Die BRCA1- und
BRCA2-Proteine sind an der Reparatur von DNA-Doppel-
Key words: BRCA1, BRCA2, etiology, epidemiology
The tumor suppressor genes BRCA1 und BRCA2 are
involved in the etiology of familial breast cancer. Mutations
in the BRCA1 gene are found in 80 per cent of families with
breast and ovarian cancer. However, other, unknown
genes are involved in families with isolated breast cancer.
BRCA1 and BRCA2 gene products are involved in the
G
Mutationen in
Proto-Onkogenen und
Tumorsuppressorgenen
In der molekulargenetischen Pathogenese
der Tumorentstehung werden
zwei Klassen von Genen unterschieden:
Onkogene und Tumorsuppressorgene.
Onkogene entstehen aus
(44) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998
M E D I Z I N
DIE ÜBERSICHT
Genetik des
erblichen
Mammakarzinoms
Grundlagen – Forschung – Diagnostik
Proto-Onkogenen, die ein normaler
Bestandteil des menschlichen Genoms
sind. Erhält ein Proto-Onkogen durch
eine Mutation eine zusätzliche oder eine
neue Funktion, die es in die Lage
versetzt, gesunde Zellen zu transformieren,
so bezeichnet man es als Onkogen.
Für die Initiation der Tumorentstehung
ist die somatische Mutation in
einem Allel des Proto-Onkogens ausreichend.
Dieser Transformationsweg
findet sich häufig bei der Entstehung
sporadischer Tumoren, bisher sind
über 30 verschiedene Onkogene isoliert
und charakterisiert worden (11).
Auch Tumorsuppressorgene sind
ein normaler Bestandteil in unserem
Genom. Sie haben die Aufgabe, die
Zelle vor einer unkontrollierten Zellteilung
zu schützen. Diese Schutzwirkung
geht verloren, wenn beide Allele
eines Tumorsuppressorgens in einer
1 Abteilung Medizinische Genetik (Leiter: Prof.
Dr. med. Jan Murken), Klinikum Innenstadt, Kinderpoliklinik
der LMU, München
2 Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe (Direktor: Prof. Dr. med. H. Hepp),
Klinikum Großhadern der LMU, München
ZUSAMMENFASSUNG
strangbrüchen und an der Regulation
der Zellteilung beteiligt. In beiden Genen
können einzelne Mutationen mit einem unterschiedlichen
Erkrankungsrisiko für das Mammakarzinom und mit
einer unterschiedlichen Häufigkeit bezüglich eines Ovarialkarzinoms
assoziiert sein. Die Korrelation molekulargenetischer
und klinischer Daten soll zu differenzierten Risikoziffern
und individuellen Vorsorge- und Behandlungskonzepten
führen.
SUMMARY
DNA repair mechanism and in the regulation of
cell proliferation. Mutations in both genes seem
to be associated with a variable risk for breast cancer and a
variable frequency for ovarian cancer. The correlation of
molecular and clinical data should result in appropriate
genetic counselling and individual tumor prevention and
tumor therapy.
Zelle funktionslos sind (Grafik 1).
Mutationen in diesen Genen sind
häufiger an der Entstehung der
hereditären Tumoren beteiligt, wobei
die erste Mutation in einem Allel
in Form einer Keimbahnmutation
von einem betroffenen Elternteil
vererbt wird. Wird in einer Zelle
durch eine somatische Mutation
auch das zweite Allel funktionslos,
so kann es zur Tumorentstehung
kommen (Grafik 1, Tabelle 1). Mutationen
in Protoonkogenen beziehungsweise
Tumorsuppressorgenen
stehen am Anfang der Tumorentstehung,
für die Tumorprogression sind
vermutlich Mutationen in verschiedenen
anderen Genen notwendig.
Es gibt mindestens
zwei Klassen von
Tumorsuppressorgenen
Ursprünglich hatte man die Vorstellung,
daß Tumorsuppressorgene in
erster Linie an der Regulation der
Zellteilung beteiligt sind. Zunehmend
stellt sich aber heraus, daß Mutationen

in Genen, die für DNA-Reparaturenzyme
kodieren, ebenfalls zu Tumorerkrankungen
prädisponieren. Solche
Gene müssen somit auch zur Klasse
der Tumorsuppressorgene gerechnet
werden.
Mutationen in DNA-Reparaturgenen
führen vermutlich indirekt zur
Tumorentstehung. Eine Zelle ohne
funktionierende DNA-Reparatur akkumuliert
Mutationen, unter ande-
Grafik 1
Gesunde Frau
Zwei intakte Allele von
BRCA1 in allen Zellen.
Anlageträgerin
Ein intaktes und ein
mutiertes Allel
in allen Zellen.
rem auch in Genen, die an der Regulation
der Zellteilung beteiligt sind.
Ein Ausfall dieser Regulation führt zu
einer unkontrollierten Zellteilung
und damit zur Tumorentstehung (13).
Bei einer prädisponierenden Keimbahnmutation
in einem DNA-Reparaturgen
müssen zur Tumorentstehung
noch das zweite Allel des DNA-
Reparaturgens sowie beide Allele eines
Regulationsgens eine Mutation
erfahren. Tritt die prädisponierende
Keimbahnmutation jedoch in einem
Regulationsgen auf, kann bereits eine
zweite Mutation zur Tumorentstehung
führen. Aufgrund des komplexeren
Mutationsweges sind Keimbahnmutationen
in Reparaturgenen
vermutlich mit einer geringeren Erkrankungswahrscheinlichkeitassozi-
M E D I Z I N
DIE ÜBERSICHT
iert als Keimbahnmutationen in Regulationsgenen.
Denn selbst vor dem
Hintergrund eines defekten DNA-
Reparatursystems ist das Ereignis von
drei zusätzlichen Mutationen in einer
Zelle unwahrscheinlicher als das Ereignis
nur einer zusätzlichen Mutation
(Tabelle 1).
Die Genese sporadischer und
hereditärer Tumorerkrankungen läßt
sich jedoch nicht streng trennen. Ei-
Grafik 2
BRCA1-Gen:
BRCA2-Gen:
Erkrankte Frau
Trägerin einer Keimbahnmutation
in allen Zellen.
Zusätzlich ist eine somatische
Mutation in einer Zelle
des Brustgewebes aufgetreten.
BC = Mammakarzinom; OC = Ovarialkarzinom
Gayther (Gayther et et al, al., 1995 1995)
nerseits findet man Keimbahnmutationen
in Proto-Onkogenen auch bei
den erblichen Tumorerkrankungen,
wie beispielsweise in RET-Proto-Onkogenen
bei der multiplen endokrinen
Neoplasie (Tabelle 1). Andererseits
führen somatische Mutationen in beiden
Allelen eines Tumorsuppressorgens
zum Beispiel bei Neurofibromatose
zum Auftreten einer sporadischen
Tumorerkrankung (Tabelle 1).
BRCA1 und BRCA2 sind
Tumorsuppressorgene
Auch wenn in allen Zellen die
prädisponierende Keimbahnmutation
in einem der beiden Allele der Tumorsuppressorgene
BRCA1 oder
BRCA2 vorhanden ist, werden Tumoren
nur in ganz bestimmten Geweben
beobachtet. Mutationen im BRCA1-
Gen führen zu einem gegenüber der
Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhten
Risiko für ein Mamma- beziehungsweise
Ovarialkarzinom und zu
einer geringen Risikoerhöhung für
ein Kolonkarzinom und ein Prostatakarzinom.
Ein statistisch signifikant gehäuftes
Auftreten von Tumoren in anderen
Geweben wird nicht beobachtet.
Mutationen im BRCA2-Gen scheinen
mit einem breiteren Tumorspektrum
assoziiert zu sein. Hierzu
gehören neben dem Mamma- und
Ovarialkarzinom vor allem Pankreaskarzinome,
Tumoren des Oro-
BRCA BRCA1/2-Mutationen: 1/2-Mutationen: Genotyp Genotyp/Phänotyp-Korrelation
– Phänotyp Korrelation
Exon 1–10 Exon 11 Exon 12–24
Exon 1–9 Exon 10 Exon 11 Exon 12–27
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998 (45)
OC
BC
OC
BC
A-601

pharynx, Kolonkarzinome und Lymphome
(8). Bei Männern mit Mutationen
im BRCA2-Gen ist das Auftreten
von Mammakarzinomen gehäuft,
neue Untersuchungen zeigen dies jedoch
auch in Familien mit Mutationen
im BRCA1-Gen (18).
Insgesamt sind für die BRCA1beziehungsweise
BRCA2-Gene bislang
über 100 verschiedene Mutationen
beschrieben worden. Eine Zu-
A-602
(46) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998
M E D I Z I N
DIE ÜBERSICHT
sammenfassung der Daten erfolgt
weltweit in der BIC-Datenbank unter
http://www.nchgr.nih.gov/dir/lab
BRCA1 und BRCA2 haben
Reparatur- und
Regulationsfunktion
Für Gene wie BRCA1 und
BRCA2, die sehr groß sind (7 800 be-
Tabelle 1
Beteiligung von Tumorsuppressorgenen und Onkogenen an der Entstehung erblicher Tumorerkrankungen
ziehungsweise 11 300 Nukleotide und
1 863 beziehungsweise 3 418 Aminosäuren)
(14, 22) und vermutlich über
mehrere funktionelle Domänen verfügen,
ist es kompliziert, die für die
Tumorentstehung relevanten Funktionen
herauszuarbeiten, zumal sie
hinsichtlich ihrer Nukleotidabfolge
weder zueinander noch zu anderen
Genen eine deutliche Ähnlichkeit zeigen.
In jüngsten Arbeiten konnte je-
Tumorerkrankung Mutationstyp Erkrankung Genfunktion
Reparaturgene:
Erbgang Betroffene
Organe
Erblich KM, 1. SM, 2. SM, 3. SM Familiäres nicht-poly- hMLH1, hMSH2, AD Kolon, Uterus
pöses Kolonkarzinom PMS1, PMS2
Muir-Torre Syndrom hMSH2 AD Kolon, Haut
Mammakarzinom BRCA1, BRCA2 AD Brust, Ovarien
Ataxia teleangiectasia ATM AR Lymphatisches
Organ, Brust
Xeroderma pigmentsum ERCC1-6, XPA,
XPC, XPE,
HHR23A,
HHR23B
Regulationsgene:
AR Haut
Erblich KM, 1. SM Li-Fraumeni-Syndrom p53 AD Blutbild,
Organe,
Brust, Bindegewebe,
Knochen
Familiäre adenomatöse
Polyposis Coli
APC AD Kolon
Retinoblastom RB-1 AD Retina
von Hippel-Lindau VHL AD Niere, ZNS,
Retina
Wilms-Tumor WT-1 AD Niere
Neurofibromatose Typ 1 NF1 AD peripheres NS
Neurofibromatose Typ 2 NF2 AD ZNS
Tuberöse Sklerose TSC1, TSC2 AD Haut, ZNS
Familiäres Melanom CDKN2A AD Haut
Cowden-Syndrom PTEN
Onkogene:
AD Brust, Haut,
Schilddrüse
Erblich KM Multiple endokrine RET AD Schilddrüse,
Neoplasie Typ IIa Nebenniere,
Nebenschilddrüse
Familiäres medulläres
Schilddrüsenkarzinom
RET AD Schilddrüse
Gorlin-Syndrom PTC
Regulationsgene:
AD Haut
Nicht erblich 1. SM, 2. SM Verschiedene Tumoren p53 Neumu- verschiedene
tation Gewebe
Neurofibromatose Typ1 NF1 Neumutation
peripheres NS
Tuberöse Sklerose TCS1, TSC2 Neumutation
Haut, ZNS
KM: Keimbahnmutation; SM: Somatische Mutation; AD: Autosomal dominant; AR: Autosomal rezessiv
(Kinzler und Vogelstein, 1997; Hunter, 1997)

doch für die Genprodukte von
BRCA1 und BRCA2 in zwei Funktionen
eine Verwandschaft gezeigt werden.
Die erste funktionelle Verwandtschaft
bezieht sich auf ihre Reparatureigenschaft.
BRCA1- und BR-
CA2-Proteine können an Rad51, einem
Protein, das an der Reparatur
von Brüchen im DNA-Doppelstrang
beteiligt ist, binden (17, 19). Diese
Tabelle 2
Familiärer Brustkrebs – BRCA-Gene – Kopplungsdaten
Wechselwirkung scheint die Reparaturfunktion
von Rad51 zu unterstützen.
Die zweite funktionelle Verwandschaft
von BRCA1 und BRCA2
bezieht sich auf ihre Regulationseigenschaft
(2, 15). Für beide Genprodukte
konnten transkriptionsaktivierende
Domänen nachgewiesen werden.
Bei solchen Transkriptionsfaktoren
handelt es sich um Proteine, die
positiv oder negativ regulierend auf
die Transkription eines oder mehrerer
Gene wirken. Das BRCA1-Protein
beeinflußt vermutlich Gene, die
an der Zellteilung beteiligt sind, denn
eine zelluläre Überexpression von
BRCA1-Protein in vitro führt zu einer
Drosselung der Zellteilung (10).
Mutationen, die zu einem Funktionsverlust
dieser transkriptionsaktivierenden
Domänen führen, konnten
für beide Gene bei Mammakarzinompatientinnen
nachgewiesen werden.
In welchem Umfang diese beiden
Funktionen an der Tumorentstehung
beteiligt sind, muß noch geklärt
werden.
M E D I Z I N
DIE ÜBERSICHT
Mutationen im BRCA1-Gen
sind in etwa 80 Prozent
krankheitsverursachend
Erste Studien zur Häufigkeit von
BRCA1- und BRCA2-Mutationen
wurden in Form von Kopplungsanalysen
durchgeführt. Hierbei wurde die
Vererbung des BRCA1-Gens innerhalb
von Familien mit mindestens vier
Familien BRCA1 BRCA2 BRCAX
4–6 BC
vor dem 60. Lebensjahr
32 9 59
mehr als 6 BC
vor dem 60. Lebensjahr
19 66 15
4 oder mehr BC
vor dem 60. Lebensjahr
und ein OC
80 15 5
4 oder mehr BC
vor dem 60. Lebensjahr
und 2 oder mehr OC
88 12 0
3 oder mehr OC 50 0 50
BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom; Häufigkeiten der nachgewiesenen Kopplungen
in %(Easton, 1996)
Betroffenen mit Mamma- und/oder
Ovarialkarzinom analysiert (5). Haben
alle Betroffenen einer Familie das
gleiche Allel geerbt, deutet dies auf
die ursächliche Beteiligung des Gens
am Krankheitsgeschehen.
Tabelle 3
Wahrscheinlichkeit für BRCA1-Mutationen in Mammakarzinomfamilien
Differenziert man die in der
Kopplungsanalyse untersuchten Familien
hinsichtlich ihrer Klinik, so erkennt
man, daß bei etwa 80 Prozent
der Familien mit Mamma- und Ovarialkarzinom
der BRCA1-Genort involviert
ist. In Familien, in denen mehr als
sechs Mammakarzinome aufgetreten
sind, ist das BRCA2-Gen in zirka 66
Prozent der Fälle involviert. Bei 59
Prozent der Familien, in denen nur
Mammakarzinome, und bei 50 Prozent
der Familien, in denen nur Ovarialkarzinome
aufgetreten sind, konnte
keine Kopplung zu BRCA1 oder
BRCA2 nachgewiesen werden, so daß
vor allem an Hand dieser Familien
nach den Genorten von anderen Tumorsuppressorgenen
(BRCAX) gesucht
werden muß (Tabelle 2) (8).
Man sollte aber auch Familien
mit nur zwei betroffenen Frauen
berücksichtigen. In diesen Familien
ist eine genetische Prädisposition
zwar nicht sehr wahrscheinlich, aber
auch nicht ausgeschlossen. Mit den
Daten einer BRCA1-Mutationsanalyse
in 169 Familien mit zwei oder
mehr Betroffenen wurde berechnet,
mit welcher Wahrscheinlichkeit bei einer
bestimmten familiären Belastung
in Abhängigkeit vom durchschnittlichen
Diagnosealter der Probandin eine
Mutation im BRCA1-Gen gefunden
wird (Tabelle 3) (4).
Im Rahmen solcher Analysen
wurden eine Vielzahl verschiedener
Mutationen gefunden. Der prozen-
Diagnosealter Vorhergesagte Wahrscheinlichkeit für eine
für BC BRCA1-Mutation (in Prozent)
Familien mit Familien mit Familien mit Familien mit
isoliertem BC und OC BC und OC mehreren
BC bei einer BC und OC
Person eine Person
mit beiden
Tumoren
< 35 17,4 55,1 77,1 96,6
35–39 11,7 43,5 67,8 92,4
40–44 7,7 32,5 57,1 88,5
45–49 5,1 23,4 54,5 82,9
50–54 3,2 16,2 34,6 75,4
55–59 2,1 10,8 25,1 65,9
> 59 1,3 7,1 17,3 54,9
BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom (Couch et al., 1997)
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998 (47)
A-603

tuale Anteil der einzelnen Mutationen
schwankt in den verschiedenen
Populationen jedoch erheblich, wie
zum Beispiel bei den Askenasim, wo
im wesentlichen nur zwei Mutationen
gefunden werden, BRCA1-185del-
AG und BRCA2-6174delT (16). Dies
läßt sich durch sogenannte „founder“-
Mutationen erklären, die unter Umständen
vor mehreren hundert Jahren
aufgetreten sind, seither über viele
Generationen weitervererbt wurden
und daher für viele familiär gehäuft
auftretende Mammakarzinomfälle in
einer Population verantwortlich sind.
Jede Population hat vermutlich ihr
spezifisches „Mutationsprofil“ für die
BRCA1- und BRCA2-Gene. Neumutationen
in Form von Keimbahnmutationen
sind selten.
Unterschiedliches
Erkrankungsrisiko bei
einzelnen Mutationen
Verschiedene Mutationen führen
vermutlich zu einer unterschiedlich
starken Funktionseinschränkung beispielsweise
des BRCA1-Proteins. Es
ist anzunehmen, daß eine bestimmte
Restfunktion mit einer bestimmten
Penetranz und damit mit einer spezifischen
Erkrankungswahrscheinlichkeit
assoziiert ist. Zu diesem Aspekt liegen
erste Ergebnisse wiederum von den
Askenasim vor. Ein Prozent der Bevölkerung
trägt die Mutation BRCA1-
Grafik 4
Familie 43 Familie 71
I
I
1 2 BC 57
II
III
IV
V
A-604
1
2 3 4
1 2
1 2 BC 31
1
(48) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998
M E D I Z I N
DIE ÜBERSICHT
185delAG, 1,5 Prozent trägt die Mutation
BRCA2-6174delT (16). 43 Prozent
der familiären Mammakarzinomerkrankungen
werden durch die
Mutation BRCA1-185delAG verursacht,
wohingegen nur 13 Prozent
durch BRCA2-6174delT zu erklären
sind. Rechnerisch ergibt sich für
die Mutation BRCA1-185delAG ein
etwa fünffach höheres Erkrankungsri-
Grafik 3
100
50
10
Familien mit BRCA1-Mutation
II
III
IV
siko als für die Mutation BRCA2-
6174delT. Einzelne Mutationen scheinen
nicht nur mit einem spezifischen
Erkrankungsrisiko, sondern auch mit
einem spezifischen Turmorspektrum
Erkrankungswahrscheinlichkeit
Risiko % Mammakarzinom Risiko % Ovarialkarzinom
assoziiert zu sein. Die Erhebung der
Familienanamnese zeigt in betroffenen
Familien eine relativ geringe intrafamiliäre
Variabilität hinsichtlich
des zusätzlichen Auftretens von Ovarialkarzinomen.
Die Korrelation klinischer
und molekulargenetischer Daten
deutet darauf hin, daß Mutationen
in den Exons 1 bis 11 des BRCA1-
Gens mit abnehmender Häufigkeit
100
40 50 60 70 40 50 60 70
50
10
Easton et al., 1993 Whittemore et al., 1997
Die Risikoziffern nach Easton et al. gelten für Familien, in denen nur Mammakarzinome aufgetreten sind. Die Zahlen
nach Whittemore et al. wurden für Familien, in denen Mamma- und Ovarialkarzinome aufgetreten sind, erhoben.
1 2
1 2 OC 67 3 BC 45 4 OC 52/BC 32
1 2 BC 28 3 BC 71 4
1 2
Betroffene Familienmitglieder sind dunkelgrau schattiert, obligate Überträger sind mit einem Punkt gekennzeichnet.
BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom. In Familie 43 treten relativ wenige Tumorerkrankungen
auf, da die Mutation zweimal über männliche Familienmitglieder vererbt wurde.
und im Exon 11 des BRCA2-Gens
vermehrt mit Ovarialkarzinomen assoziiert
sind (Grafik 2) (9).
Solche mutationsspezifischen Daten
liegen bislang nur für wenige Mutationen
vor. Für die genetische Beratung
von Familien, bei denen nur
Mammakarzinome aufgetreten sind,
müssen auch weiterhin die kumulativen
Risikoziffern entsprechend den
Daten von Easton et al. 1995 (7) in
Grafik 3 verwendet werden. Für deren
Erhebung sind nur Familien mit vier
oder mehr betroffenen Frauen berücksichtigt
worden. Es handelt sich
also um Mutationen mit einer relativ
hohen Penetranz, die zu entsprechend
hohen Risikoziffern führen.
Differenziertere kumulative Risikoziffern
liegen für Familien vor, in denen
Mamma- und Ovarialkarzinome
aufgetreten sind. Um in diesen Familien
auch Mutationen mit einer niedrigen
Penetranz zu erfassen, sind auch
Familien mit nur zwei Fällen berücksichtigt
worden. Dies führt zu einer
Korrektur der kumulativen Risikozif-

fern für diese Familien entsprechend
Whittemore et al. (21) in Grafik 3. Die
Auswertung von über 900 Familien ergab
für BRCA1-Gendefektträger bis
zum 70. Lebensjahr ein Risiko von 68,6
Prozent (vorher 82 Prozent) für ein
Tabelle 4
Indikation für eine BRCA1- und BRCA2-Mutationsanalyse
Mammakarzinom und ein Risiko von
zirka 22,5 Prozent (vorher 44 Prozent)
für ein Ovarialkarzinom (20).
Häufigkeit von BRCA1und
BRCA2-Mutationen
in Deutschland
Nach epidemiologischen Studien
trägt 1 von 250 bis 1 von 1 000 Frauen
in den USA eine Mutation im BR-
CA1- oder BRCA2-Gen (6). Da es für
die Bundesrepublik Deutschland bisher
keine entsprechenden Daten gibt,
scheint es sinnvoll, für Familien entsprechend
der Tabelle 4 molekulargenetische
Untersuchungen durchzuführen.
Nach diesem Indikationsschema
sind wir in unserer Arbeitsgruppe
vorgegangen.
Mutationen im BRCA1- und BR-
CA2-Gen wurden bisher nur in den
Gruppen 1 und 2 gefunden. Innerhalb
der Gruppe 1 findet man die meisten
Mutationen in Familien mit drei oder
mehr Betroffenen. Es werden aber
auch Mutationen in Familien mit nur
zwei betroffenen Familienmitgliedern
gefunden (Grafik 4). Daraus ergibt
sich, daß die Indikation für die Durchführung
einer molekulargenetischen
Analyse der BRCA1- und BRCA2-
Gene auch für Familien mit zwei Betroffenen
und nur einem prämenopausalen
Tumor gestellt werden sollte.
Über die prozentuale Häufigkeit von
M E D I Z I N
DIE ÜBERSICHT
bestimmten BRCA1- oder BRCA2-
Mutationen in der europäischen Bevölkerung
und in Familien mit gehäuftem
Auftreten von Mamma- und/oder
Ovarialkarzinomen kann beim derzeitigen
Stand der Untersuchungen noch
Gruppe Familienanamnese
1 Mindestens zwei Frauen in der Familie mit BC oder
OC, wobei eine Frau vor dem 50. Lebensjahr erkrankt ist.
2 Eine Frau mit einem beidseitigen BC, wobei die
Erkrankung vor dem 40. Lebensjahr aufgetreten ist.
3 Eine Frau mit einem BC vor dem 30. Lebensjahr, oder einem
OC vor dem 40. Lebensjahr.
4 Ein BC und zwei weitere, andere
Karzinomerkrankungen in der Familie, unabhängig vom Alter.
BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom
keine Aussage gemacht werden. Es
zeigt sich aber bereits jetzt, daß es
auch in unserer Population zumindest
eine häufiger auftretende Mutation –
BRCA1-5382insC – gibt, so daß man
bei der Durchführung der molekulargenetischen
Analyse zuerst nach dieser
Mutation suchen sollte (20).
Patientenversorgung
und Forschung sollte
vereinbar sein
Erste Ergebnisse aus Untersuchungen
an Familien in Deutschland
weisen darauf hin, daß ein Teil der familiär
gehäuft auftretenden Mammakarzinome
durch Mutationen im BR-
CA1- oder BRCA2-Gen verursacht
werden. Aufgrund des geringen Anteils
an Neumutationen sollte es möglich
sein – durch Untersuchung einer
großen Anzahl von Familien –, für unsere
Bevölkerung erstens die tatsächliche
prozentuale Beteiligung dieser Gene,
zweitens das Mutationsspektrum
und drittens das mit diesen Mutationen
assoziierte klinische Bild zu erfassen.
Unter Berücksichtigung aller Daten
muß versucht werden, differenziertere
Risikoziffern und individuelle Vorsorge-
und Therapiekonzepte zu erarbeiten.
An Hand der bisherigen Ergebnisse
kann man eine vorläufige Indikationsstellung
für eine molekulargenetische
Untersuchung aussprechen. Um
auch Mutationen mit niedriger Penetranz
und einem breiten Tumorspektrum
zu erfassen, sollte Familien entsprechend
der Tabelle 4 weiterhin eine
Mutationsanalyse angeboten werden.
Wie bei jeder anderen genetischen
Erkrankung sollte auch bei erblichen
Tumorerkrankungen eine ausführliche
humangenetische Beratung
erfolgen. Wesentliche Inhalte der Beratung
sind die Abschätzung des Erkrankungsrisikos
für nicht betroffene
Ratsuchende, die Erläuterung eines
autosomal dominanten Erbgangs und
die Vorgehensweise bei einer molekulargenetischen
Untersuchung. Alle
Betroffenen oder Ratsuchenden sollten
immer über den Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse aufgeklärt
werden, denn die letzte Entscheidung
bezüglich einer molekulargenetischen
Untersuchung muß immer bei dem
Ratsuchenden bleiben. Eine falsche Sicherheit
aufgrund eines negativen Testergebnisses
muß ausgeschlossen sein.
Um eine optimale Beratung und
Versorgung zu gewährleisten, sollten
die humangenetische Beratung, die
molekulargenetische Diagnostik, die
klinische und die psychoonkologische
Betreuung sowie die umfangreiche
Datenerfassung interdisziplinär an
dafür spezialisierten Zentren durchgeführt
werden. In diesem Sinne werden
seit Oktober 1996 im Rahmen des
Förderungsprogrammes „Familiärer
Brustkrebs“ bundesweit zehn Zentren
von der Deutschen Krebshilfe finanziell
unterstützt (12). Nur auf diesem
Wege wird den beiden wesentlichen
Zielen Rechnung getragen, der
richtigen Patientenversorgung und
der Erlangung neuer Erkenntnisse.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-600–605
[Heft 11]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf
das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck
beim Verfasser und über die Internetseiten
(unter http: /www.aerzteblatt.de)
erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Dipl.-Chem.
Elke Holinski-Feder
Abteilung Medizinische Genetik
Ludwig-Maximilians-Universität
Goethestraße 29 · 80336 München
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998 (49)
A-605