Genetik des erblichen Mammakarzinoms

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doch für die Genprodukte von BRCA1 und BRCA2 in zwei Funktionen eine Verwandschaft gezeigt werden. Die erste funktionelle Verwandtschaft bezieht sich auf ihre Reparatureigenschaft. BRCA1- und BR- CA2-Proteine können an Rad51, einem Protein, das an der Reparatur von Brüchen im DNA-Doppelstrang beteiligt ist, binden (17, 19). Diese Tabelle 2 Familiärer Brustkrebs – BRCA-Gene – Kopplungsdaten Wechselwirkung scheint die Reparaturfunktion von Rad51 zu unterstützen. Die zweite funktionelle Verwandschaft von BRCA1 und BRCA2 bezieht sich auf ihre Regulationseigenschaft (2, 15). Für beide Genprodukte konnten transkriptionsaktivierende Domänen nachgewiesen werden. Bei solchen Transkriptionsfaktoren handelt es sich um Proteine, die positiv oder negativ regulierend auf die Transkription eines oder mehrerer Gene wirken. Das BRCA1-Protein beeinflußt vermutlich Gene, die an der Zellteilung beteiligt sind, denn eine zelluläre Überexpression von BRCA1-Protein in vitro führt zu einer Drosselung der Zellteilung (10). Mutationen, die zu einem Funktionsverlust dieser transkriptionsaktivierenden Domänen führen, konnten für beide Gene bei Mammakarzinompatientinnen nachgewiesen werden. In welchem Umfang diese beiden Funktionen an der Tumorentstehung beteiligt sind, muß noch geklärt werden. M E D I Z I N DIE ÜBERSICHT Mutationen im BRCA1-Gen sind in etwa 80 Prozent krankheitsverursachend Erste Studien zur Häufigkeit von BRCA1- und BRCA2-Mutationen wurden in Form von Kopplungsanalysen durchgeführt. Hierbei wurde die Vererbung des BRCA1-Gens innerhalb von Familien mit mindestens vier Familien BRCA1 BRCA2 BRCAX 4–6 BC vor dem 60. Lebensjahr 32 9 59 mehr als 6 BC vor dem 60. Lebensjahr 19 66 15 4 oder mehr BC vor dem 60. Lebensjahr und ein OC 80 15 5 4 oder mehr BC vor dem 60. Lebensjahr und 2 oder mehr OC 88 12 0 3 oder mehr OC 50 0 50 BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom; Häufigkeiten der nachgewiesenen Kopplungen in %(Easton, 1996) Betroffenen mit Mamma- und/oder Ovarialkarzinom analysiert (5). Haben alle Betroffenen einer Familie das gleiche Allel geerbt, deutet dies auf die ursächliche Beteiligung des Gens am Krankheitsgeschehen. Tabelle 3 Wahrscheinlichkeit für BRCA1-Mutationen in Mammakarzinomfamilien Differenziert man die in der Kopplungsanalyse untersuchten Familien hinsichtlich ihrer Klinik, so erkennt man, daß bei etwa 80 Prozent der Familien mit Mamma- und Ovarialkarzinom der BRCA1-Genort involviert ist. In Familien, in denen mehr als sechs Mammakarzinome aufgetreten sind, ist das BRCA2-Gen in zirka 66 Prozent der Fälle involviert. Bei 59 Prozent der Familien, in denen nur Mammakarzinome, und bei 50 Prozent der Familien, in denen nur Ovarialkarzinome aufgetreten sind, konnte keine Kopplung zu BRCA1 oder BRCA2 nachgewiesen werden, so daß vor allem an Hand dieser Familien nach den Genorten von anderen Tumorsuppressorgenen (BRCAX) gesucht werden muß (Tabelle 2) (8). Man sollte aber auch Familien mit nur zwei betroffenen Frauen berücksichtigen. In diesen Familien ist eine genetische Prädisposition zwar nicht sehr wahrscheinlich, aber auch nicht ausgeschlossen. Mit den Daten einer BRCA1-Mutationsanalyse in 169 Familien mit zwei oder mehr Betroffenen wurde berechnet, mit welcher Wahrscheinlichkeit bei einer bestimmten familiären Belastung in Abhängigkeit vom durchschnittlichen Diagnosealter der Probandin eine Mutation im BRCA1-Gen gefunden wird (Tabelle 3) (4). Im Rahmen solcher Analysen wurden eine Vielzahl verschiedener Mutationen gefunden. Der prozen- Diagnosealter Vorhergesagte Wahrscheinlichkeit für eine für BC BRCA1-Mutation (in Prozent) Familien mit Familien mit Familien mit Familien mit isoliertem BC und OC BC und OC mehreren BC bei einer BC und OC Person eine Person mit beiden Tumoren < 35 17,4 55,1 77,1 96,6 35–39 11,7 43,5 67,8 92,4 40–44 7,7 32,5 57,1 88,5 45–49 5,1 23,4 54,5 82,9 50–54 3,2 16,2 34,6 75,4 55–59 2,1 10,8 25,1 65,9 > 59 1,3 7,1 17,3 54,9 BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom (Couch et al., 1997) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998 (47) A-603
tuale Anteil der einzelnen Mutationen schwankt in den verschiedenen Populationen jedoch erheblich, wie zum Beispiel bei den Askenasim, wo im wesentlichen nur zwei Mutationen gefunden werden, BRCA1-185del- AG und BRCA2-6174delT (16). Dies läßt sich durch sogenannte „founder“- Mutationen erklären, die unter Umständen vor mehreren hundert Jahren aufgetreten sind, seither über viele Generationen weitervererbt wurden und daher für viele familiär gehäuft auftretende Mammakarzinomfälle in einer Population verantwortlich sind. Jede Population hat vermutlich ihr spezifisches „Mutationsprofil“ für die BRCA1- und BRCA2-Gene. Neumutationen in Form von Keimbahnmutationen sind selten. Unterschiedliches Erkrankungsrisiko bei einzelnen Mutationen Verschiedene Mutationen führen vermutlich zu einer unterschiedlich starken Funktionseinschränkung beispielsweise des BRCA1-Proteins. Es ist anzunehmen, daß eine bestimmte Restfunktion mit einer bestimmten Penetranz und damit mit einer spezifischen Erkrankungswahrscheinlichkeit assoziiert ist. Zu diesem Aspekt liegen erste Ergebnisse wiederum von den Askenasim vor. Ein Prozent der Bevölkerung trägt die Mutation BRCA1- Grafik 4 Familie 43 Familie 71 I I 1 2 BC 57 II III IV V A-604 1 2 3 4 1 2 1 2 BC 31 1 (48) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 11, 13. März 1998 M E D I Z I N DIE ÜBERSICHT 185delAG, 1,5 Prozent trägt die Mutation BRCA2-6174delT (16). 43 Prozent der familiären Mammakarzinomerkrankungen werden durch die Mutation BRCA1-185delAG verursacht, wohingegen nur 13 Prozent durch BRCA2-6174delT zu erklären sind. Rechnerisch ergibt sich für die Mutation BRCA1-185delAG ein etwa fünffach höheres Erkrankungsri- Grafik 3 100 50 10 Familien mit BRCA1-Mutation II III IV siko als für die Mutation BRCA2- 6174delT. Einzelne Mutationen scheinen nicht nur mit einem spezifischen Erkrankungsrisiko, sondern auch mit einem spezifischen Turmorspektrum Erkrankungswahrscheinlichkeit Risiko % Mammakarzinom Risiko % Ovarialkarzinom assoziiert zu sein. Die Erhebung der Familienanamnese zeigt in betroffenen Familien eine relativ geringe intrafamiliäre Variabilität hinsichtlich des zusätzlichen Auftretens von Ovarialkarzinomen. Die Korrelation klinischer und molekulargenetischer Daten deutet darauf hin, daß Mutationen in den Exons 1 bis 11 des BRCA1- Gens mit abnehmender Häufigkeit 100 40 50 60 70 40 50 60 70 50 10 Easton et al., 1993 Whittemore et al., 1997 Die Risikoziffern nach Easton et al. gelten für Familien, in denen nur Mammakarzinome aufgetreten sind. Die Zahlen nach Whittemore et al. wurden für Familien, in denen Mamma- und Ovarialkarzinome aufgetreten sind, erhoben. 1 2 1 2 OC 67 3 BC 45 4 OC 52/BC 32 1 2 BC 28 3 BC 71 4 1 2 Betroffene Familienmitglieder sind dunkelgrau schattiert, obligate Überträger sind mit einem Punkt gekennzeichnet. BC: Mammakarzinom, OC: Ovarialkarzinom. In Familie 43 treten relativ wenige Tumorerkrankungen auf, da die Mutation zweimal über männliche Familienmitglieder vererbt wurde. und im Exon 11 des BRCA2-Gens vermehrt mit Ovarialkarzinomen assoziiert sind (Grafik 2) (9). Solche mutationsspezifischen Daten liegen bislang nur für wenige Mutationen vor. Für die genetische Beratung von Familien, bei denen nur Mammakarzinome aufgetreten sind, müssen auch weiterhin die kumulativen Risikoziffern entsprechend den Daten von Easton et al. 1995 (7) in Grafik 3 verwendet werden. Für deren Erhebung sind nur Familien mit vier oder mehr betroffenen Frauen berücksichtigt worden. Es handelt sich also um Mutationen mit einer relativ hohen Penetranz, die zu entsprechend hohen Risikoziffern führen. Differenziertere kumulative Risikoziffern liegen für Familien vor, in denen Mamma- und Ovarialkarzinome aufgetreten sind. Um in diesen Familien auch Mutationen mit einer niedrigen Penetranz zu erfassen, sind auch Familien mit nur zwei Fällen berücksichtigt worden. Dies führt zu einer Korrektur der kumulativen Risikozif-
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