BPSD und herausforderndes Verhalten ... - Alzheimer Europe
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<strong>BPSD</strong> <strong>und</strong> <strong>herausforderndes</strong> <strong>Verhalten</strong><br />
- Behandlungsmöglichkeiten<br />
M. Rainer<br />
Institut für Gedächtnis<strong>und</strong><br />
<strong>Alzheimer</strong>forschung
Lebenserwartung<br />
steigt um 6 – 7<br />
St<strong>und</strong>en pro Tag!<br />
Prof. Rainer Münz<br />
Sept. 2012<br />
GOOD<br />
NEWS
Prävalenz psychischer u. <strong>Verhalten</strong>ssymptome in europ.<br />
Multicenterstudie bei AD-Patienten<br />
(n=2.354), Aalten et 2007 u. 2008<br />
Affektive Symptome<br />
Angst 37.0%<br />
Depression 36.7%<br />
HYPERAKTIVITÄT<br />
Reizbarkeit 32.1%<br />
Agitation 31.1%<br />
Psychomotorische Auffälligkeiten 27.5%<br />
Enthemmung 9.5%<br />
Euphorie 4.9%<br />
PSYCHOTISCHE SYMPTOME<br />
Nächtliche <strong>Verhalten</strong>sstörungen 19.5%<br />
Wahn, Halluzinationen 9.1%<br />
APATHIE<br />
Apathie 55.2%<br />
Appetitstörung 21.8%
Wieso sind <strong>Verhalten</strong>sstörungen bei Demenz<br />
(<strong>BPSD</strong>) so bedeutsam?<br />
• 1. Frühzeitige Institutionalisierung<br />
• 2. Hohe Kosten<br />
• 3. Belastung der Angehörigen<br />
• 4. Biologische Gr<strong>und</strong>lagen<br />
• 5. Am besten behandelbar mit<br />
Antidementiva, atypischen Antipsychotika<br />
<strong>und</strong> Antidepressiva
Pathogenese orientierte Diagnose von<br />
<strong>Verhalten</strong>sauffälligkeiten<br />
dementer Patienten entscheidet über Therapie<br />
• 1. Könnte es sich um Folgen einer akuten Verwirrtheit<br />
handeln: Ursachensuche + Therapie (ev. Antipsychotika)<br />
• 2. Könnte es sich um ein affektives Syndrom handeln:<br />
Ursachensuche <strong>und</strong> Therapie: Zuwendung,<br />
Kommunikation, Antidepressiva, ...<br />
• 3. Handelt es sich um Agitation bei Demenz, einem<br />
Zeichen der Zunahme der Demenzschwere: Ursachen-<br />
suche, Kommunikation, nicht-medikamentöse Therapie<br />
Cholinesterasehemmer, Memantine, Antipsychotika ???<br />
P. Fischer, 2012
Agitation bei Demenz
COHEN-MANSFIELD AGITATION INVENTORY<br />
Cohen-Mansfield et al, 1989; modifiziert nach Fischer, 1998<br />
0. Drohgebärden 10. Sachen zerstören 20. Bewegungsstereoty<br />
1. Schlagen 11. Körperlich sex. V. 21. Rastlosigkeit<br />
2. Treten 12. Herumwandern 22. Kreischen<br />
3. Andere anfassen 13. An- & Entkleiden 23. Verbale sex. Anzüg.<br />
4. Stossen 14. Weglaufen 24. Fluchen, v. Aggr.<br />
5. Sachen werfen 15. Fallen lassen 25. Persever. Fragen<br />
6. Beissen 16. Trink/Eßversuche 26. Seltsames Lachen<br />
7. Kratzen 17. inadäquat verwen. 27. Reklamieren<br />
8. Spucken 18. Dinge verstecken 28. Verweigerungen<br />
9. Verletzen 19. Dinge horten 29. Ständ. einfordern
Agitation bei Demenz<br />
• Das Verständnis der Ursachen des auffälligen<br />
<strong>Verhalten</strong>s ist entscheidend<br />
• Gewöhnlich befriedigt das <strong>Verhalten</strong> gewisse<br />
Bedürfnisse des Patienten <strong>und</strong>/oder<br />
dient der Kommunikation <strong>und</strong>/oder<br />
dient zum Abreagieren von Enttäuschungen<br />
• Die Fremd- <strong>und</strong> Selbstgefährdung entscheidet<br />
über den ev. Einsatz von Antipsychotika.
Therapie der Agitation bei Demenz<br />
• Versuch, das <strong>Verhalten</strong> zu verstehen<br />
• Kommunikationsverbesserung, Beziehungsarbeit<br />
• Milieuveränderung, psychologische Stimulation<br />
• Angehörigeninformation, -schulung<br />
(Psychoedukation)<br />
• Geduld, Zeit, „low expressed emotion“<br />
• Supervision <strong>und</strong> Schulung des Personals<br />
• Psychopharmaka ?<br />
• Langzeiteinrichtung ?
Systematic Review of Psychological Approaches to the<br />
Management of Neuropsychiatric Symptoms of Dementia<br />
Livingston et al. American J Psychiatry 2005;162: 1996-2021<br />
• 162 Studien (von 1632 publizierten) entsprachen den<br />
wissenschaftlichen Minimalerfordernissen. (# RCT)<br />
• Signifikante andauernde Effekte für<br />
verhaltenstherapeutische Techniken (4) <strong>und</strong> für kognitive<br />
Stimulationstechniken (5).<br />
• Signifikante Effekte für Psychoedukation von Angehörigen<br />
(13) oder Pflegepersonen (3+Fossey, 2006).<br />
• Kleine Effekte für Musiktherapie (6) <strong>und</strong> andere Techniken<br />
(7)<br />
• Wenig Effekte für Validation (1) <strong>und</strong> Reminiszenztherapie<br />
(2)
<strong>BPSD</strong>-Management nach Guidelines 2012<br />
EMPFEHLUNG Ausreichende<br />
ZUSTIMMUNG<br />
Aroma-Therapie -<br />
Multisensorische<br />
Stimulation<br />
Musik +<br />
Massage <strong>und</strong><br />
Berührungen<br />
Lichttherapie -<br />
<strong>Verhalten</strong>s-Therapie +<br />
Pharma.Th nach/in<br />
Komb. Nicht-pharm. Th<br />
Antipsychotika für<br />
Psychose, Agit. /Aggr.<br />
Atyp. Antipsychotika<br />
Risperidon, Olanzapin<br />
M. Rainer nachAzermai M, Aging Research Reviews11 (2012)78-86<br />
-<br />
-<br />
+<br />
+<br />
+<br />
EMPFEHLUNG Ausreichende<br />
ZUSTIMMUNG<br />
Konvent. Antipsychotika<br />
(Haloperidol)<br />
Wahl nach individ.<br />
Risikoabschätzung<br />
Niedrige Dosis Beginn<br />
langsam Auftitrieren<br />
Zeitl. Begrenzt, alle 3<br />
MO Reassessment<br />
Absetzen nach<br />
Stabilität<br />
Benzodiazepine für<br />
akute Agit., od.<br />
Angst-basierte Agit.<br />
Comorbide<br />
Depression: SSRI<br />
AChE-Hemmer +/-<br />
Memantin +/-<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+
Management-Vorschläge <strong>BPSD</strong><br />
1. Nicht-Pharmakolog. Th:<br />
v.a. <strong>Verhalten</strong>stherapie <strong>und</strong> Musik<br />
2. Bei Versagen von 1 Pharmakol. Th.<br />
3. Comorbide Depression SSRI<br />
4. Akute Agitation od. Angst-basierte<br />
Agitation kurzfristig Benzodiazepine<br />
5. Bei schwerer Agitation/Aggression od.<br />
Psychose Antipsychotika<br />
M. Rainer nach Azermai M, Aging Research Reviews11 (2012)78-86<br />
6. Wenn Antipsychotika:<br />
zuerst individ. Risiko (cardiovaskulär)<br />
abschätzen konvent. od. atypisches<br />
Antipsychotikum<br />
7. Wenn Antipsychotikum:<br />
niedere Dosis, Auftitrieren nach<br />
Response <strong>und</strong> NW<br />
8. Antipsychotikum zeitlich begrenzt,<br />
Reevaluierung alle 3 Monate od.<br />
nachSymptomatik<br />
9. <strong>Verhalten</strong>sstabilität evtl.<br />
Antipsychotika ausschleichen
Angehörigen-Training für höhere<br />
Toleranz von <strong>BPSD</strong> <strong>und</strong> spätere die<br />
Institutionalisierung
TRAININGSKURS FÜR ANGEHÖRIGE<br />
an der Memory Clinic SMZOst seit 1997
Vor medikamentöser Therapie
Pharmakologische Therapie von Agitation <strong>und</strong> Aggression bei Demenz<br />
THERAPIE STUDIEN EVIDENZ NW INTER-<br />
PRETATION<br />
Atypische<br />
Antipsychotika<br />
Konventionelle<br />
Antipsychotika<br />
Memantin<br />
18 Placebo-ko.<br />
Studien >6-<br />
12WO, 3 Studien<br />
>6-12MO<br />
11 rand.<br />
Placebo-ko.<br />
Studien, kleine<br />
Fallzahle, kurz 4-<br />
12 WO<br />
Versch. Post hoc<br />
Analysen<br />
Pla-ko Studien<br />
Carbamazepin 2 Placebo-ko<br />
Studien 4-6WO<br />
Citalopram<br />
1 kleine Pl-ko<br />
Studie über 17<br />
Tage<br />
Sig. Effekt auf Aggression<br />
innerhalb von 12 WO,<br />
limitierte Effekt auf andere<br />
Sy., für längere Zeit -<br />
Ältere Metaanalysen: sig.,<br />
mässiger Effekt>Pl,<br />
Neuere Metaanalysen: nur<br />
Thioridazin, Haloperidol<br />
nur für Aggr. sig.<br />
Mässiges aber signifikanter<br />
Effekt auf leichte bis<br />
mässige Agitation<br />
Metaanalyse:<br />
provisorische Evidenz für<br />
globalen Effekt <strong>und</strong><br />
neuropsych.Sy<br />
Signifikanter Effekt auf<br />
Agitation u. Aggression<br />
EPS, erhöhte<br />
Mortalität (1.5-1.7fach)<br />
3-faches Risiko für<br />
cerebrovaskuläre NW<br />
Parkinson, Dystonie,<br />
Tardive Dyskinesie,<br />
QTc-Verlängerung, sig.<br />
Mortalitäts-erhöhung<br />
(RR 1.37)<br />
Beste Option für<br />
schwere,<br />
persisterende, threfraktäre<br />
Aggression,<br />
kurze Zeit 6-12 WO,<br />
CAVE NW<br />
Keine Vorschlagsmedikation<br />
durch NW<br />
Gut toleriert +<br />
Dauer zu kurz um<br />
Sicherheit zu<br />
beurteilen, viele NW<br />
Dauer zu kurz um<br />
Sicherheit zu<br />
beurteilen<br />
M. Rainer nach A. Corbett et al Curr. Treatment Options in Neurology (2012)14:113-125<br />
+<br />
?
Demenz im Alter:<br />
Indikation für Antipsychotika ?<br />
• Realitätsverlust durch kognitive Störung bei Demenz<br />
• Depression, Angst, Schlafstörung bei dementen<br />
Patienten<br />
• Agitation, <strong>BPSD</strong>, <strong>Verhalten</strong>sauffälligkeiten bei D.<br />
• Wahnsyndrome<br />
• Halluzinationen (optisch, akustisch, ...)<br />
• Aggression<br />
P. Fischer, 2012
ARI<br />
OLA<br />
QUE<br />
RIS<br />
Wirksamkeit von atypischen Neuroleptika<br />
bei Demenzen – Meta-Analyse<br />
-<br />
+<br />
-<br />
+<br />
Substanz Placebo<br />
Schneider et al. 2006
Mortalitätsrisiko unter Antipsychotika<br />
Autor Studientyp Substanzen Ergebnis<br />
Gill et al<br />
2007<br />
Schneeweiss<br />
et al 2007<br />
Ballard et al<br />
2009<br />
Liperoti et al<br />
2009<br />
<strong>Europe</strong>an<br />
Agency 2010<br />
Rossom et al<br />
2010<br />
Popul-bas.<br />
Retrospekt.<br />
Kohortenstudie<br />
Populations-bas.<br />
Kohortenstudie<br />
Rand. Pl-ko.,<br />
parallel, 2-<br />
Th.gruppen<br />
Absetzstudie<br />
Retrospektive<br />
Kohortenstudie<br />
Metaanalyse 3<br />
Pl-ko. Studien<br />
Retrospektive<br />
Datenbank<br />
Atypische vs. keine<br />
AP, konventionelle vs.<br />
atypische AP<br />
Konventionelle vs.<br />
Atypische AP<br />
AD-pat: 12 MO mit<br />
Thiorid.,Chlorprom.,<br />
Halop., Trifluoper.,<br />
Risperidon od. Pl.<br />
6-Mo Follow-up von<br />
Neubehandelten<br />
atyp. u. konvent.AP in<br />
PH in 5 US-Staaten<br />
Aripiprazol vs.<br />
Placebo<br />
Halop., Olanz., Quet.,<br />
Risper. Pat. vs.<br />
Random Pat. ohne AP<br />
Atyp.> Risiko vs. Nichtth.,<br />
konvent.> atyp.,<br />
Risiko von 30d-180d<br />
Alle erhöhen Risiko, Konv.AP<br />
möglicherweise größer als atypAP<br />
atyp.: Dosis über Median v.a.<br />
Überlebensrate geringer in AP-<br />
Gruppe in 12 Monaten,<br />
Überlebenswahrscheinlichkeit<br />
sank mit Therapiedauer<br />
Konv.>atyp. (v.a. Haloperidol)<br />
Exzess.Mort. in 8-10d <strong>und</strong> über<br />
ges. 6 MO., geklusterte Mort. In<br />
Nicht-AD-Demenzen<br />
Aripiprazolgruppe > Placebo<br />
Übliche Dosen aller AP erhöhten<br />
Mortalität, außer Quetiapin
Risiko von CVAEs mit Antipsychotika<br />
Ältere Metaanalysen<br />
Autor Studientyp Vergleichssubstanzen Ergebnis<br />
De Deyn et al 2005 Gepoolte Analyse<br />
von 3 rand, pl-ko.DB-<br />
Studien<br />
Schneider et al 2006 Metaanalyse von<br />
rand. pl-ko. DB-<br />
Studien<br />
Finkel et al 2005 Retrospektive<br />
Medicaid data<br />
Ballard and White<br />
2006<br />
Metaanalyse<br />
Committee Safety of<br />
Medicines<br />
Risperidon vs. Pl Erhöhtes Risiko von<br />
Risperidon vs. Pl<br />
Aripiprazol, Olanzapin,<br />
Quetiapin, Risperidon<br />
vs. Pl<br />
Verglich Risperidon,<br />
Olanzapin, Quetiapin,<br />
Ziprasidon geg.<br />
Haloperidol od.<br />
Benzodiazepinen<br />
Vergl. Atyp.AP,<br />
Butyrophenone,<br />
Phenothiazine,<br />
Benzamide geg. Pl.<br />
Risiko von allen AP<br />
war höher als Pl,<br />
Risp: 3xhöher<br />
Risperidon:<br />
vergleichbares Risiko<br />
wie Olanz., Quet. U.<br />
Haloperidol.<br />
AP:Risiko nicht höher<br />
als Benzodiazepine<br />
Risperidon: höheres<br />
Risiko als Pl.,<br />
Olanzapin: ähnliches<br />
Risiko
Risiko von CVAEs mit Antipsychotika:<br />
Neuere Metaanalysen<br />
Autor Studientyp Substanzen Ergebnis<br />
Wang et al 2007 Pennsylv. Pharm.<br />
Ass. Contract and<br />
Medicare data<br />
Sachetti et al<br />
2008<br />
Sachetti et al<br />
2010<br />
<strong>Europe</strong>an<br />
Agency 2010<br />
Health Search<br />
Database<br />
MEDLINE<br />
Database<br />
Metaanalyse 3 Plko.<br />
Studien<br />
Chan et al 2010 Retrospekt.<br />
Kohortenstudie<br />
Konventionelle vs.<br />
Atypische AP<br />
Atyp. <strong>und</strong> typ.<br />
Antipsychotika vs.<br />
Nichtbehandlung<br />
Atyp <strong>und</strong> typ AP<br />
vs.<br />
Nichtbehandlung<br />
Höheres Risiko mit Konv.AP<br />
gegenüberAtyp.AP<br />
Phenothiazine>atyp.AP, Hohes<br />
Alter, männl., Chron.Dis.Score>5,<br />
Park.Kr., Antikoagul. , Risiko,<br />
Demenz nur gering.Risiko per se<br />
CVAE-Inzidenz sehr gering: 2%-<br />
4%, 1.3-2-fache Risiko. Kein<br />
Unterschied atyp u. typ AP,<br />
höchstes Risiko:1.Woche, Ältere<br />
mit kog. u.vaskul. Schäden<br />
Aripiprazol vs. Pl Rsiko von Arip. nicht stat. sig.,<br />
fixed-dose trial: Dosis-abh.<br />
Erhöhung unter Aripiprazol<br />
Atyp. u. typ. AP vs.<br />
Nichtbehandlung<br />
Keine Gruppen-Unterschiede,<br />
auch nicht in Subgruppen
Nebenwirkungen der Antipsychotika beim<br />
dementen alten Menschen<br />
• Extrapyramidale Symptome (typische > atypische)<br />
• Orthostase (Haloperidol < Risperidon < Seroquel)<br />
• Stürze mit Frakturen (typische > atypische ?)<br />
• Apathie (typische > atypische ?)<br />
• Kognitive Verschlechterung (typische > > atypische)<br />
• Beschleunigung der Demenzprogression ?<br />
– McShane et al. Do neuroleptic drugs hasten cognitive<br />
decline in dementia? Prospective study with necropsy follow<br />
up. BMJ 1997<br />
P. Fischer, 2012
Antipsychotics and cognitive decline in <strong>Alzheimer</strong>‘s disease:<br />
the LASER-<strong>Alzheimer</strong>‘s disease longitudinal study.<br />
Livingston et al, JNNP 2007;78:25-29<br />
• 162 Patienten mit <strong>Alzheimer</strong> Demenz<br />
• Verlaufsuntersuchung über 5 Jahre der<br />
Patienten die mindestens 6 Monate<br />
Antipsychotika (AP) einnahmen (n=30, davon 29<br />
atypische AP !)<br />
• KEIN schnellerer Demenzverlauf durch AP -<br />
gabe<br />
• Antipsychotikagabe bei älteren, dementeren<br />
Pat.<br />
• Höhere Mortalität bei Antipsychotika-Gabe
Alternative Behandlungsstrategien bei<br />
demenzbedingter Agitation<br />
Galantamin (Reminyl) 8-24mg/d Evaluiert in random. kontr.Studien<br />
Donepezil (Aricept) 5-10mg/d Kann Agit., Stimmung, Apathie <strong>und</strong><br />
psychot.Sy. verbessern<br />
Rivastigmin (Exelon) 3-9.5mg/d Effektiv v.a. bei Lewy Body Demenz<br />
Memantin (Axura, Ebixa) 10-20mg/d Mögl. Antipsychot. Effekt, verbessert<br />
Agitation<br />
Citalopram (Seropram) 10-40mg/d Evaluiert in mehreren random. kontr.<br />
Studien<br />
Sertralin (Gladem, Tresleen) 25-200mg/d Keine Interaktionen, gute Toleranz<br />
Trazodon (Trittico) 12.5-200mg/d Verbessert depr.bedingte Agitation<br />
Valproinsäure (Depakine, Convulex)<br />
250-1500 mg/d<br />
Kann geringere therapeut. Breite<br />
haben: 750-1000mg/d<br />
Gabapentin (Neurontin) 200-2700 mg/d Bei renaler Insuff. reduzierte Dosis<br />
Carbamazepin (Tegretol, Neurotop)<br />
100-600 mg/d<br />
Eingeschränkt durch viele UAWs <strong>und</strong><br />
Enzyminduktion<br />
Ginkgo Biloba 240 mg/d Agitation, Irritabilität, Apathie verbessert
Neueste Studien
Discontinuation of Antidepressants in<br />
People with Dementia and<br />
Neuropsychiatric Symptoms<br />
Bergh S et al, BMJ 2012;344:e1566<br />
• Norwegische Pflegeheime; 128 Patienten mit AD<br />
• 63 Pat. Antidepressivum ausschleichen; 68 weiter<br />
• Beurteilung: basal, 4 Wo, 13 Wo, 25 Wochen<br />
• Depressionsskala (Cornell Scale of Depression in<br />
Dementia) nach Absetzen fast 3 x so hoch !!!
Antipsychotics in dementia<br />
Barnes TR et al, Br J Psychiatry 2012;201:221-6<br />
• Mental Health National Health Service: n=10199<br />
• ≈ 25 % of patients receive antipsychotics any year<br />
• Risk factors: younger age, in-patients, vascular<br />
dementia, Parkinson‘s disease dementia, severity<br />
• 62 % of antipsychotics for at least 6 months !<br />
• 75 % of antipsychotic treatments without any<br />
documented review of therapeutic response !
Antipsychotic drugs predominate in<br />
pharmacotherapy of nursing home<br />
residents with dementia<br />
Huber M et al, Pharmacopsychiatry 2012;45:182-9<br />
• Year 2008; 13042 patients; 62 % demented<br />
• All patients: analgetics > antipsychotics<br />
• Dementia: 61,5 % on any antipsychotics<br />
17,3 % on any benzodiazepines<br />
15,2 % on any antidementives<br />
• Antipsychotics used: Melperone<br />
Risperidone<br />
Pipamperone (nicht in A)
Comparative Safety of Antipsychotic<br />
Medication in Nursing Home Residents<br />
Huybrechts KF et al, JAGS 2012, Feb 13 e-pub.<br />
• Cohort study in 45 US nursing homes:n=83959; 180<br />
days<br />
• Hospital admissions: MCI, stroke, hip fracture,<br />
infections<br />
• Dose-response relationsship for all severe events<br />
• Conventional Antipsychotics with higher risk of<br />
infections, MCI, and hip fracture than Atypics<br />
• Higher risk of cerebrovascular events in patients<br />
<strong>und</strong>er atypical antipsychotics<br />
• Little variation between specific Atypics:<br />
rather lower rate of strokes: olanzapine, quetiapine<br />
quetiapine with higher risk of hip fractures than<br />
risperidone
Differential Risk of Death in Older Residents in Nursing Homes<br />
Prescribed Specific Antipsychotic Drugs<br />
Huybrechts KF et al, BMJ 2012, Feb 23 e-pub.<br />
• Cohort study in 45 US nursing homes; 2001 – 2005<br />
• 75445 new users of antipsychotics: haloperidol,<br />
aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone,<br />
ziprasidone<br />
• Increased risk of mortality following antipsychotics<br />
• Dose-response relationsship for all APs except<br />
quetiapine<br />
• Compared with risperidone, users of haloperidol had<br />
an increased risk of mortality and users of quetiapine<br />
a decreased risk; this was true for all causes of death<br />
investigated; other drugs in-between
Zusammenfassung<br />
• Nicht alle <strong>BPSD</strong> müssen behandelt werden<br />
• Pathogenese-orientierte Diagnostik vor Therapie<br />
• Echte Agitation bessert sich durch Antidementiva<br />
• Nichtpharmakolog. Massnahmen vor<br />
Psychopharmaka<br />
• Atypische AP wirken bei Psychose u. Agitation<br />
• Primum nil Nocere! NW-geleiteter Einsatz<br />
• Niedrigste Dosis – Kontrollvisiten - Absetzversuche
Benzodiazepin<br />
Medikation bei <strong>Verhalten</strong>sbedingten Notfällen<br />
Dosis (Range)<br />
Lorazepam ½ x1 mg Tbl. ,<br />
Antipsychotika<br />
½ x1 Amp 2 mg i.m., (0.25-1mg)<br />
Risperidon ½ -1x1 mg FTbl., 1mg/ml Lsg,<br />
Quicklet 1 mg (0.25-1 mg)<br />
Quetiapin 50 mg FTbl.,<br />
(25-200 mg)<br />
Olanzapin 5 mg FTbl., VTab,<br />
IJLsg i.m., (2.5-10mg)<br />
Aripiprazol ½ 10mg Tbl., Schmelztbl., IJLsg<br />
i.m., (5-10mg)<br />
Haloperidol 0.5 mg i.m.,<br />
Alternative Therapie<br />
(0.25-2 mg)<br />
Trazodon 50 mg (2/3 75mg ret Tbl.),<br />
Kombination Benzodiazepin<br />
<strong>und</strong> Antipsychotikum bei resist.<br />
schwerer Agitation<br />
(25-100 mg)<br />
WH. nach 30-60 Min.,<br />
b.B. alle 4-12 St<strong>und</strong>en<br />
WH. nach 30-60 Min.,<br />
WH. nach 30-60 Min.<br />
WH. nach 30-60 Min.<br />
WH. nach 30-60 Min.<br />
Bei Beruhigung mit<br />
Atypikum beginnen<br />
WH. nach 30-60 Min.