Knochen-Nekrosen - Rheuma Schweiz

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KASUISTIK
Knochen-Nekrosen
Ostenekrosen können häufig ätiologisch zugeordnet werden. Neben geläufigen Ursachen wie Steroidtherapie, HAART (antiretrovirale
Therapie) und Alkohol ist die Liste weiterer Ursachen/Differenzialdiagnosen lang. Immer wieder trifft man aber
auf die Diagnose einer «idiopathischen» Osteonekrose. Hier sollte an seltene Ursachen gedacht werden. Der vorliegende Fall
illustriert eine solche seltene aber therapeutisch wichtige Differenzialdiagnose bei Osteonekrose.
Fallbeschreibung
Seit zwei Wochen klagt ein bislang gesunder Büroangestellter
über belastungsabhängige Schmerzen in der rechten Hüfte.
Die Familienanamnese des gebürtigen Österreichers ist unauffällig
und, wie oben erwähnt, sind keine nennenswerten
Vorerkrankungen bekannt. Er unternahm vor fünf Jahren
mehrere Tauchgänge bis zu 30 Meter Tiefe. Medikamente
oder ein Trauma werden verneint. Klinisch findet sich ein
gesund wirkender, 173 cm grosser, afebriler Patient ohne
palpierbare Lymphadenopathie oder Organomegalie.
Radiologisch imponiert das rechte Hemipelvis inhomogen.
Ein MRI des rechten Hüftgelenkes (Abb. 1) zeigt eine inhomogene,
eher benigne imponierende Signalalteration, welche
das gesamte rechte Os ilium, Os pubis und Os ischii sowie
den rechten proximalen Femurschaft einnimmt, jedoch ohne
Zeichen einer Knochendestruktion ist. In der Skelettszintigrafie
(Abb. 2) findet sich eine vermehrte Anreicherung im
Bereich des Azetabulum sowie im Os ilium rechts. Eine inhomogene
Anreicherung findet sich auch im rechten Sakroiliakalgelenk.
Im CT stellen sich Hals und Thorax regelrecht dar.
Die Milz ist homogen und mit 13 x9,5 cm etwas vergrößert.
Die übrigen Oberbauchorgane, beide Nieren, das Retroperitoneum
und das kleine Becken sind unauffällig.
Abb. 1: MRI Becken
(A. Zöchbauer, KH Barmherzige Schwestern, Linz)
MICHAEL ANDOR
Abb. 2: Szintigrafie
(A. Zöchbauer, KH Barmherzige Schwestern, Linz)
Labormässig Leukozyten 7,1 x 10 3 /µl, Hb 14,0 g/dl, MCV 78 fl,
Thrombozyten 99(!) 10 3 /µl. Das Differenzialblutbild ist ebenso
unauffällig wie die Immunfixation von Serum und Urin.
Im Normbereich liegen BSG, CRP, Na, K, Ca, P, Harnstoff,
Kreatinin, Harnsäure, GOT, GPT, gGT, AP, Bilirubin, LDH,
PSA, Gesamteiweiss, Elektrophorese, PTZ, PTT, Cholesterin
und Triglyzeride. Eisen 64 µg/dl (normal 59 bis 158), Transferrin
202 mg/dl (normal 200 bis 360), Ferritin 724(!) ng/ml
(normal 20 bis 450). Anti-HCV, -HBV und -HIV, ANA, Anticardiolipid-Antikörper,
Lupusantikoagulans und HIV-Test
normal.
Eine Biopsie an der Spina iliaca posterior superior dextra
(Abb. 3) zeigt einen repräsentativen Knochenzylinder mit
schmalen, teilweise fragmentierten Spongiosabälkchen, welche
überwiegend leere Osteolakunen zeigen. In den Markräumen
sieht man flächenhaft nekrotisches, eosinophiles und
amorphes Gewebsmaterial. In einzelnen subkortikalen
Markräumen hat es reichlich Makrophagen. Es ist keinerlei
Hämatopoese abgrenzbar. Insgesamt handelt es sich um den
Aspekt einer Knochenmark- und Knochennekrose.

Abb. 3: Knochenmarksbiopsie
(Pathologie, KH Barmherzige Schwestern, Linz)
Zusammengefasst finden sich bei dem 35-jährigen Patienten
die drei folgenden Leitbefunde:
❙ Ostenekrosen
❙ Thrombozytopenie
❙ Splenomegalie
Als Zusatzbefund liegt ein erhöhtes Ferritin vor. Differenzialdiagnostisch
kommen für diese Trias neben einem schädlichen
Alkoholkonsum ein systemischer Lupus erythematodes
(SLE), eine HIV-Infektion oder ein M. Gaucher in
Frage. Bei oben aufgeführten Zusatzuntersuchungen kommt
aber praktisch nur noch ein M. Gaucher in Frage.
Die Verdachtsdiagnose eines M. Gaucher konnte dann mittels
Bestimmung der Aktivität der -Glucocerebrosidase in
den peripheren Leukozyten gestellt werden: 0,49 nmol/mg
(0,7 bis 3,99). Zusätzlich erfolgte eine zweite Knochenmarksbiopsie
auf der Gegenseite mit nun Nachweis von typischen
«Gaucher-Zellen» (Abb. 4).
Kommentar
Der M. Gaucher ist zwar eine sehr seltene Ursache für
Osteonekrosen (Tabelle 1), zeigt aber die Wichtigkeit der
Ursachenabklärung bei «idiopathischer» Osteonekrose auf,
da dies Manifestation einer behandelbaren Grunderkrankung
sein kann. Mit der Behandlung derselben kann Einfluss
sowohl auf Rezidive wie auch Befall anderer Organe genommen
werden.
Abb. 4: Gaucher-Zellen
(Pathologie, KH Barmherzige Schwestern, Linz)
Der M. Gaucher ist die häufigste lysosomale Speichererkrankung
überhaupt, gefolgt vom M. Fabry. Die Prävalenz liegt
etwa bei 1 :40 000 bis 100000 in Zentraleuropa, ist in der
jüdischen Bevölkerung aber deutlich häufiger (1:2000 in
Israel und 1 : 850 bei Ashkenazi Juden) 1,2 . In der Schweiz
sind aktuell 26 von etwa 150 anzunehmenden Fällen mit
M. Gaucher diagnostiziert. Die neuronopathischen Formen
(Typ 2+3) mit ZNS-Beteiligung sind noch seltener, treten bei
jüngeren Patienten auf und sind für den Rheumatologen von
geringer Bedeutung.
Tabelle 1
Mögliche Ursachen einer Osteonekrose
❙ Steroide, seltener Cushing
❙ Alkohol
❙ Sichelzellanämie
❙ Caisson Erkrankung
(Kampf-/Tiefseetaucher/Stollenarbeiter)
❙ SLE, insbesondere unter Steroidtherapie
❙ Anti-Phospholipid Syndrom
❙ Pankreatitis
❙ Schwangerschaft
❙ Hyperlipidämie / Diabetes
❙ Hyperurikämie / Gicht
❙ Radiotherapie
❙ Organtransplantation (insbesondere Nieren-Tx)
❙ Intravascular coagulation (DIC)
❙ Nikotinabusus
❙ M. Gaucher
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Pathophysiologisch liegt allen lysosomalen Speichererkrankungen
ein Enzymmangel in den Lysosomen zu Grunde. Die
Folge ist ein Anstau von Substraten in den Lysosomen.
Dadurch entstehen zum Beispiel die typischen Gaucher-Zellen
(Abb. 4). Beim M. Gaucher führt ein Mangel der Glucocerebrosidase
zu einer Hepato-/Splenomegalie, Anämie,
Thrombozytopenie sowie ossären Beteiligung mit Osteonekrosen,
pathologischen Frakturen und Deformationen
(Abb. 5). Viele der Symptome können den Patienten früh in
eine rheumatologische Sprechstunde führen. Neben den
Osteonekrosen sind dabei insbesondere die stark schmerzhaften
Knochenkrisen (teils mit Fieber und humoraler Entzündungsaktivität)
oder pathologische Frakturen an Extremitäten
wie auch am Achsenskelett zu nennen. Neben einer
Verminderung der Lebensqualität durch Leistungsknick,
Schmerzen und Funktionseinschränkungen besteht ein
erhöhtes Malignomrisiko, und die Lebenserwartung ist gegenüber
der Normalbevölkerung um zirka zehn Jahre vermindert.
Pathological
Fracture
Colllapsed
Vertebrae
Erlenmeyer Flask
Deformity
Abb. 5: Organbefall bei M. Gaucher
Bone Crisis
Hepatomegaly
Splenomegaly
Osteonecrosis
Osteopenia
Thrombocytopenia
Anemia
Spleen Volume (Multiples of Normal)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
–––––––––––––––––––––––
––– –
0
0 6 12 24
Months on Enzyme Replacement Therapy
Abb. 6: Milzvolumen unter Imiglucerase
Die Diagnose kann einfach und nicht-invasiv durch die
Bestimmung der -Glucocerebrosidase-Aktivität in peripheren
Leukozyten gestellt werden. Das Kinderspital Zürich
führt diese Untersuchung durch und gibt Auskünfte bezüglich
der an sich unkomplizierten Präanalytik. Eine Biopsie mit
Nachweis von Gaucher-Zellen ist für die Diagnose nicht notwendig
und ersetzt nie die Bestimmung der Enzymaktivität.
Therapeutisch steht die sehr teure (zirka CHF 65 000.– pro
Monat), aber effektive Enzymersatztherapie mit Imiglucerase
(Cerezyme ® ) zur Verfügung. Neben einer Symptomlinderung/-befreiung
können damit irreversible Schäden verhindert
und schliesslich die Lebensqualität verbessert werden.
Unter der Therapie kommt es zu einer langsamen aber stetigen
Besserung der Anämie, Thrombozytopenie, Spleno-/
Hepatomegalie (Abb. 6), Skelettbeteiligung sowie einer möglichen
Lungenbeteiligung 3,4 .
Literatur
N=53
N=43
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> 5–15 MIN
> 15 MIN
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1 Niederau C; Häussinger D. Gaucher’s disease:
a review for the internist and hepatologist.
Hepatogastroenterology 47: 984-997, 2000.
2 Beutler E, Grabowski G. Gaucher disease.
In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D. The metabolic
and molecular bases of inherited disease,
8th Ed. McGraw-Hill; 3635-3668, 2001.
3 Weinreb N, et al. Imiglucerase improves qualitiy of
life in patients with skeletal manifestatons of Gaucher
disease. Clin Genet 71(6):576-588, 2007.
4 Pastores GM, et al. Therapeutic goals in the treatment
of Gaucher disease. Semin Hematol 41:44, 2004.