Sektion DOG-Uveitis Anschreiben - Uveitis-Zentrum Muenster

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OKULÄRES VERNARBENDES PEMPHIGOID
AKADEMIE DER AUGENÄRZTE (AAD)
E.M. Messmer
Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität, München
A. Heiligenhaus,
Augenabteilung am St. Franziskus Hospital, Münster
Klinik/Diagnose/Differenzialdiagnose
Geschichte der Erkrankung
1793 wahrscheinlich Erstbeschreibung des Pemphigoid durch JE Wichmann
Ältere Termini: Pemphigus conjunctivae
Essentielle Schrumpfung der Bindehaut
Benignes Schleimhautpemphigoid
The First International Consensus on MMP, 2002: Schleimhautpemphigoid
Klinik
Prävalenz geschätzt: 1/10.000 –1/60.000
Weibliches Geschlecht: 1.5-3mal häufiger betroffen
Krankheitsgipfel: 60-70. Lebensjahr (Einzelfälle auch im Kindesalter)
Chronische vesikobullöse Entzündung von Haut und Schleimhaut mit/ohne narbige Abheilung
Augenbeteiligung: 65-75% der Patienten
Orale Beteiligung: 40-80% der Patienten
Pharynx-, Larynxbeteiligung: 30-40% der Patienten
Lebensbedrohliche Strikturen des Ösophagus und der Trachea möglich
Symptome: okuläre Beschwerden, Epistaxis, Heiserkeit, Husten, Dysphagie, Gewichtsverlust,
gastroösophagealer Reflux, Dysurie, rektale Blutung
Okuläre Symptome/Klinik
Uncharakteristische chronische Konjunktivitis vernarbende Konjunktivitis
Beidseitige Erkrankung (evtl. unterschiedliche Stadien)
Oft Erstvorstellung in Spätstadien der Erkrankung
Stadieneinteilung Nach Foster Nach Mondino
Stadium I Subkonjunktivale Vernarbung 0-25% Verlust des unteren Fornix
und Fibrosierung
Stadium II Fornixverkürzung 25-50% Verlust des unteren Fornix
Stadium III Symblepharonbildung 50-75% Verlust des unteren Fornix
Stadium IV Ankyloblepharonbildung 75-100% Verlust des unteren Fornix
Eingemauerter Bulbus
Besser: Stadieneinteilung nach Tauber J, Jabbur N, Foster CS, 1992
Für Stadien II nach Foster: Unterteilung a-d (% Verlust des unteren Fornix)

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Für Stadium III nach Foster: Unterteilung a-d (% horizontaler Symblephara)
(n): Anzahl der Symblephara
wobei: a : 0-25%
b: 25-50%
c: 50-75%
d: 75-100%
Noch besser: genaue photographische Befunddokumentation
Komplikationen
Schwerste Keratokonjunktivitis sicca
Obstruktion der Meibomdrüsen
Obstruktion der Tränendrüsenausführungsgänge
Verlust der Becherzellen
Lidfehlstellungen
Ober- und Unterlidentropium
Trichiasis
Keratinisierung
Lidkanten
Gesamte Augenoberflächex
Hornhautkomplikationen
Persistierender Hornhautepitheldefekt
Hornhautulzerationen Einschmelzung
Bakterielle/virale Superinfektionen
Hornhauteintrübung und Vaskularisation
Glaukom (primär? sekundär?)
Blindheit
Differenzialdiagnose: Vernarbende Konjunktivitis
· Z.n. Verätzung, Trauma, Operation, Bestrahlung
· Z.n. Konjunktivitis
Corynebacterium diphteriae
Adenoviren
Trachom
· „Pseudopemphigoid“? (medikamenteninduziert)
· Atopische Keratokonjunktivitis/Neurodermitis
· Keratokonjunktivitis sicca (Sjögren Syndrom, GVHD)
· Rosazea
· Stevens-Johnson-Syndrom
· Erythema multiforme/Toxische epidermale Nekrolyse
· Schleimhautpemphigoid
· Bullöses Pemphigoid
· Epidermolysis bullosa aquisita
· Lineare IgA-Dermatose
· Pemphigus vulgaris/paraneoplastischer Pemphigus
· Lichen planus
· Systemischer Lupus erythematodes
· Systemische progressive Sklerose

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Schlechtere Prognose
- U.a. bei okulärer Beteiligung
- IgG- und IgA-Auto-AK gegen Basalmembranzone
- Hohe Titer der IgG-Anti-BMZ-AK
Pathogenese des vernarbenden Pemphigoids
•Epithel
Gesteigerte mitotische Aktivität
Differenzierungsstörung
Verminderte Becherzell-Dichte
Sqamöse Metaplasie
Keratinisierung
•Subepithelial
Deposition von Kollagen I und III
Schrumpfung
•entzündliches Infiltrat
T Lymphozyten
Langerhans-Zellen
Makrophagen
•Zytokine
Platelet-derived Growth Factor (PDGF)
Transforming Growth Factor-Beta (TGF-b )
Fibroblast Growth Factors (FGF)
TNF-a
IL-2 (B7:CD28/CTLA-4 costimulatory pathway)
Vermutete pathogenetische Sequenz bei vernarbendem Pemphigoid:
basiert im Wesentlichen auf klinischen Beobachtungen, in-vitro Modell, Hundemodell
•genetische Prädisposition wahrscheinlich
•zirkulierende Autoantikörper
•Bindung an BMZ Antigen (besondere Bedeutung von humanem beta4 Integrin)
•Aktivierung des Komplementsystems
•Komplementablagerungen vorrangig an Lamina lucida
•subepitheliale Entzündungsreaktion / Langerhans-Zellen
•Invasion von Neutrophilen, Eosinophilen, Makrophagen, Lymphozyten, Plasmazellen, Mastzellen
•Digestion der Lamina lucida durch hydrolytische Enzyme
•subepitheliale Blasenbildung
•Aktivierung und Hyperproliferation von Fibroblasten
•Narbenbildung
Diagnose des vernarbendem Pemphigoid:
Vorausssetzung: klinischer Verdacht auf vernarbende Konjunktivitis und chronische
rezidivierende blasenbildende Erkrankung oder erosive Prozesse der extraokulären
Schleimhäute
dann: Entnahme einer Biopsie:
•aus der Bindehaut
•aus der extraokulären Schleimhaut
Biopsie der Bindehaut
unbedingt indiziert wegen des sehr ähnlichen spaltlampenmikroskopischen Aspektes von
verschiedenen Erkrankungen mit sehr unterschiedlicher Prognose und Therapie (z.B. OCP,
Kollagenosen, M. Wegener)
Anaesthesie

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subkonjunktival, Topfanaesthetika
Region:
im klinisch entzündeten Areal
unterer Quadrant
Limbus angrenzend
Vermeiden:
Quetschartefakte
Epithelverlust (wenig tupfen)
Die Gewebe müssen unmittelbar in flüssigen Stickstoff und Formalin gegeben werden.
Formalin-fixiertes Gewebe wird für folgende Untersuchungen vorgesehen:
HE (allgemeine Pathologie)
PAS (Becherzellen)
Giemsa (Mastzellen)
OCT-eingebettetes Gewebe wird für folgende Untersuchungen vorgesehen:
Komplement
Immunglobuline
Fibrin
Ggf. mononukleäre Zellen
Ggf. Zytokine
Ggf. mikrobielle Antigene
Hinweise für vernarbendes Pemphigoid:
Charakteristisch, aber nicht spezifisch:
•Immunfluoreszenz:
lineare Ablagerungen von Immunglobulinen und/oder Komplement an der BMZ
•Immunperoxidase (möglicherweise höhere Sensitivität):
lineare Ablagerungen von Immunglobulinen und/oder Komplement an der BMZ
Weitere immunologische Untersuchungen bei vernarbendem Pemphigoid:
•zirkulierende Autoantikörper
indirekte Immunfluoreszenz
Patientenserum
Bindehaut, Salt-split Haut und -Schleimhaut
•Bestimmung der Targetantigene
Immunblot-Analyse, Immunpräzipitation
Lysate von kultivierten Keratozyten
Behandlung des vernarbenden okulären Pemphigoids (medikamentös)
Ziel der Behandlung ist der komplette Stillstand des Entzündungs- und Vernarbungsprozesses der
Bindehaut und anderer Haut- und Schleimhautläsionen
· antiinflammatorische Lokaltherapie nicht wirksam
· Immunsuppression notwendig
Pearson und Rodgers beschrieben erstmals die Wirksamkeit von Dapson in der Therapie des
vernarbenden Pemphigoids. Foster und Mitarbeiter sahen einen Behandlungserfolg bei ca. 70% der
mit Dapson behandelten Patienten mit okulärem vernarbendem Schleimhautpemphigoid. Dapson gilt
heutzutage als Therapie erster Wahl bei milden bis mittelschweren Formen des vernarbenden
Schleimhautpemphigoids.
Bei unzureichendem Ansprechen oder bei Unverträglichkeit von Dapson werden Azathioprin oder
Methotrexat empfohlen. Bei ausgeprägter Entzündungsaktivität des vernarbenden Pemphigoids ist
Cyclophosphamid notwendig. Mycophenolat Mofetil (Cellcept®) wird derzeit in der Therapie des

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vernarbenden Schleimhautpemphigoids klinisch getestet. Die intravenöse Therapie mit
Immunglobulinen sowie Plasmapherese wurde in Einzelfällen mit gutem therapeutischen Erfolg
eingesetzt.
Langzeit-Therapieerfolg bei okulärem vernarbendem Pemphigoid (Neumann et al, 1991):
Remission 35% der Patienten
Begrenzter Therapieerfolg (33% der Patienten)
Kein Therapieerfolg (10%) v.a. in Spätstadien der Erkrankung
1. Dapson (Diaminodiphenylsulfon)
a. Wirkungsmechanismus
Dapson, ein Sulfonamid bekannt aus der Therapie der Lepra und der Dermatitis herpetiformis,
unterdrückt das Immunsystem auf noch nicht vollständig geklärte Weise. Es stabilisiert lysosomale
Membranen, verringert die Ausschüttung lysosomaler Enzyme und unterdrückt die Myeloperoxidasevermittelte
Zytotoxizität von neutrophilen Granulozyten.
b. Dosierung
Die Therapie wird mit 25mg 2x/die begonnen und bis auf 50mg 2x/die gesteigert.
d. Nebenwirkungen
Die häufigste Nebenwirkung ist die dosis-abhängige hämolytische Anämie. Die Anämie tritt beim
Gesunden nicht vor 3-4 Wochen nach Therapiebeginn auf. Beim Patienten mit Glukose-6-P-
Dehydrogenase-Mangel kommt es jedoch wesentlich früher bei niedrigeren Dosen zu einer
ausgeprägten Hämolyse. Weitere Nebenwirkungen sind eine der Mononukleose-ähnliches
Krankheitsbild, Methämoglobinämie, gastrointestinale Symptome, eine reversible periphere
Neuropathie sowie eine Psychose.
2. Methotrexat
a. Wirkungsmechanismus
Methotrexat gehört zu den Folsäureantagonisten. Es blockiert die Umwandlung von Dihydrofolsäure
zu Tetrahydrofolsäure und damit den für die Biosynthese von Thymidin und Purin wichtigen C1-
Stoffwechsel. B- und T-Zell-Funktionen werden unterdrückt.
b. Dosierung
Methotrexat kann oral, intravenös und intramuskulär verabreicht werden. Für ophthalmologische
Indikationen ist nur eine Dosis von 10-25 mg/WOCHE erforderlich. Dadurch konnte die
Hepatotoxizität des Medikaments erheblich verringert werden. Methotrexat wird zum größten Teil
unmetabolisiert in den Urin abgegeben.
c. Nebenwirkungen
Methotrexat wirkt hepatotoxisch und kann vor allem bei vorgeschädigtem Organ zur Leberzirrhose
führen. Häufiger sind eine ulzerative Stomatitis oder Diarrhöe. Eine Dosis-unabhängige Entwicklung
einer interstitiellen Pneumonie und Lungenfibrose sind unter Methotrexat bekannt. Interessanterweise
treten unter Methotrexat auch okuläre Nebenwirkungen in Form von Photophobie, Epiphora u.a. auf.
3. Azathioprin
a. Wirkungsmechanismus
Azathioprin ist eine Derivat des 6-Mercaptourins, das als erstes Immunsuppressivum Eingang in die
Behandlung ophthalmologischer Erkrankungen gefunden hat. Seine in der Leber aktivierten
Metaboliten beeinflussen die Synthese von Purinbasen und werden in DNA und RNA eingebaut.
Azathioprin supprimiert relativ selektiv T-Helfer-Zellen.
b. Dosierung
Azathioprin wird einer oralen Dosis von 1-2.5 mg/kg/die empfohlen. Bei zusätzlicher Therapie mit
Allopurinol sollte diese Dosis um 25% gesenkt werden (44).
c. Nebenwirkungen
Azathioprin wird in der in der Ophthalmologie gebräuchlichen Dosis relativ gut vertragen.
Gastrointestinale Beschwerden, Sekundärinfektionen, Stomatitis und Alopezie werden als typische
Nebenwirkungen beschrieben. Da häufig im Verlauf der Behandlung eine Knochenmarksdepression
auftritt, sind wie bei anderen Immunsuppressiva regelmäßige Blutbildkontrollen notwendig.

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4. Cyclophosphamid
a. Wirkmechanismus
Cyclophosphamid ist ein Derivat des ursprünglich als Kampfgas entwickelten Stickstoff-Lost. Es
gehört zu den alkylierenden Substanzen, die mit vielen Zellbestandteilen und in jedem Stadium des
Zellzyklus (phasenunspezifisch) reagieren können. Durch Vernetzung der DNA stört
Cyclophosphamid sowohl Reduplikation als auch Transkription im Zellkern. Cyclophosphamid
inhibiert sowohl die humorale als auch die zellvermittelte Immunantwort.
b. Dosierung
Die empfohlene Dosis von Cyclophosphamid für die Therapie okulärer Erkrankungen ist 1-2 mg/kg/d
oral oder intravenös. Die Serumhalbwertszeit ist 7 Stunden. Metaboliten werden über Stuhl und Urin
abgegeben.
c. Nebenwirkungen
Reversible Alopezie und Anämie mit relativer Thrombozytopenie sind die häufigsten
Nebenwirkungen von Cyclophosphamid bei obengenannter Dosierung in der Therapie okulärer
Erkrankungen. Die bestbekannte Nebenwirkung ist jedoch die hämorrhagische Zystitis, eine
Komplikation, die bereits 24 Stunden nach Therapiebeginn auftreten kann. Sie ist Ausdruck einer
Schädigung der Harnblasenschleimhaut durch das Medikament und darf nicht mit einer
Mikrohämaturie z.B. im Rahmen einer Wegener’schen Granulomatose verwechselt werden. Bei
unklarer Genese der Hämaturie muß eine Zystoskopie durchgeführt werden.
Eine hämorrhagische Zystitis kann durch das Trinken großer Flüssigkeitsmengen (3-4 Liter/d),
häufiges Urinieren und durch morgendliche Tabletteneinnahme verhindert werden. Alternativ kann
Cyclophosphamid intravenös einmalig alle 3-4 Wochen appliziert werden.
Nach 6-monatiger Therapie entwickelten 60% der Patienten eine Ovulationsstörung bzw. Störung der
Spermatogenese, so daß bei männlichen Patienten eine Samenspende vor Therapiebeginn sinnvoll
erscheint
Die Entstehung von Zweittumoren und Leukämien unter Therapie mit Cyclophosphamid wurde
beschrieben.
5. Mycophenolat Mofetil
a. Wirkmechanismus
Mycophenolat Mofetil (MMF) ist ein reversibler Inhibitor der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenas,
eines Enzyms, das die Purin-Synthese an zentraler Stelle kontrolliert. Die Mycophenolsäure hemmt
reversibel die de-novo Bildung von Guanin-Monophosphat. Da Lymphozyten im Gegensatz zu
anderen Körperzellen überwiegend von dieser de-novo-Synthese abhängig sind, wird die Purin-
Biosynthese dieser Zellen nahezu selektiv gehemmt. Dadurch werden verschiedene Immunreaktionen
moduliert: Inhibition der T- und B-Zell Aktivierung und Proliferation, Inhibition der Glykosylierung
von Adhäsionsmolekülen, Inhibition der Antikörperproduktion, und Inhibition der Produktion von
Zytokinen wie IL-1 und IL-6.
b. Dosierung
MMF hat eine große therapeutische Breite. Es wird in einer Dosierung von 2x1 g/d verabreicht,
unabhängig von Körpergewicht und Geschlecht. Blutspiegelmessungen werden diskutiert.
c. Nebenwirkungen
Am häufigsten werden gastrointestinale Nebenwirkungen unter MMF-Therapie berichtet. In seltenen
Fällen traten schwere gastrointestinale Ereignisse in Form von Magenulzerationen, Gastritis, Magen-
Darm-Blutungen und akuter Pankretitis auf
6. Neue Therapieansätze
Sulfasalazin
1-4g/d
zur medikamentösen Kontrolle bei leichter bis mittelschwerer Erkrankung
Tetracyclin/Niacinamid
Thalidomid
Intravenöse Immunglobuline
1-2g/Kg/Zyklus in 3 Dosen/d i.v. über 4-5 Stunden
Monatliche Zyklen bis zur klinischen Besserung
Dann Intervalle 6, 8, 10, 12, 14, 16 Wochen

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Mitomycin C subkonjunktival
Plasmapherese
7. Adjuvante Therapie
Tränenersatz unkonserviert
Serum-AT
Operative Therapie bei vernarbendem Pemphighoid:
Kombinierte Benetzungsstörung:
•Tränenpünktchen-Verschluß
Kollagen-Plug
Silikon-Plug
Koagulation
•Tarsorrhaphie
•Botulinus-Toxin oft unwirksam
Wimpernentfernung:
Kryotherapie
•Infiltrations- oder Parabulbär-Anaesthesie
•Kryospatel auf Haut aufsetzen
•2 x durchfrieren, 45 Sekunden (Weißeffekt)
Elektrolyse
•Nadel: Oberlid: 2,4mm, Unterlid 1,4 mm
•2-3,5 mA, 10 Sekunden
Argon Laser Thermo-Ablation
50-200 µm, 10-12 Applikationen
Entropiumkorrektur:
Unterlid
•Kauterisations-, Resektionsverfahren
•laterale Tarsorrhaphie, ektropionierende Nähte
•Lidrotationsverfahren (Jones, Wies)
•Schleimhaut-Transplantation
•Amnionmembran-Transplantation
Oberlid
•Splitting der grauen Linie und Reposition der anterioren Lamelle
•Schleimhauttransplantation
•Amnionmembran-Transplantation
Glaukomchirurgie:
•Argon Laser-Trabekuloplastik
•Dioden Laser Cyclophotokoagulation
•Ahmed-Implantate technisch schwierig
Kataraktchirurgie:
•gute Erfolge, wenn:
komplette Kontrolle der Entzündung
perioperative Immunsuppression
•korneale Tunnelinzision
•Komplikationen
Induktion von Rezidiven
Keratopathien

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Therapie von Hornhautulzerationen und –perforation:
•Cyan-Acrylat und therapeutische Kontaktlinse
•Amnionmembran-Transplantation
•Lamelläre Keratoplastik
•Perforierende Keratoplastik
+
•Laterale Tarsorrhaphie
•Tränenpünktchen-Verschluß
Keratoplastik bei vernarbendem Pemphigoid:
Zusammenfassend wurden nach Keratoplastiken bei vernarbendem Pemphigoid
ausgesprochen schlechte Ergebnisse erzielt.
Risikofaktoren:
•totales Limbusstammzelldefizit
•trockenes Auge
•aktive Entzündung
•Lidschlußdefekte
Amnionmembran-Transplantation und "Stammzell"-Transplantation
Indikationen:
· Fornixrekonstruktion
· Lidstellungskorrektur und Beseitigung von Trichiasis, Keratinisierung und Lidschlußdefekten
· Limbus- und Stammzellrekonstruktion
· Beseitigung von oberflächlichem Hornhautpannus
ggf mit Verwendung von Serum-Augentropfen
Langzeitresultate von AMT und "Stammzell"-Transplantaten noch unklar
Allgemeine Prinzipien bei operativer Therapie bei Patienten mit vernarbendem Pemphigoid:
•Bindehautmanipulationen vermeiden
•Operation nur im entzündungsfreien Intervall und unter perioperativer Immunsuppression
•Stabilisierung des Epithels:
intensiver Tränenersatz (unkonserviert)
ggf. Tränenpünktchen-Plugs oder Koagulation
•Trichiasis und Entropium beseitigen
•topische Infektionsprophylaxe
•engmaschige postoperative Kontrollen
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