Einführung Infektiologie - Prof

Mikrobiologie
Vorlesungsmitschrift
Diese Vorlesungsmitschrift ist im Rahmen der „Vorlesung der Medizinischen Mikrobiologie und der
Immunologie“ (MeCum LMU) während der Vorlesung zum Thema „Leptospirose, Siphilis, Lyme-
Borreliose“ von Prof. Dr. med. Bettina Wilske entstanden. (Juli 2004)
Ihr gilt auch der Dank für ihre freundliche Unterstützung bei der Vervollständigung dieser Mitschrift
und für die Genehmigung sie im Mecum-Bereich unserer Fachschaftseite veröffentlichen zu dürfen.
Dieses Skript verfolgt keine kommerziellen Interessen und steht auch nicht für die Verfolgung solcher
Interessen zur Verfügung.
Leptospirose – Syphilis – Lyme-Borreliose – Prof. Wilske
Spirochäten
- 2 Familien : Spirochaetaceae und Leptospiraceae
- Gattungen von humanmedizinischem Interesse : Treponema, Borrelia und Leptospira
- Genus Borrelia:
o Größer
o Leichter anfärbbar bei üblichen Färbeverfahren
o Spiralwindungen relativ weit (1 – 2 µ Wellenlänge)
- Genus Treponema:
o Dünnere, spiralige Gebilde
o Mit gleichmäßigen, steilen Windungen (1 – 1,5 µ Wellenlänge)
o Schwer anfärbbar
- Genus Leptospira:
o Windungen so eng, dass sie bei Dunkelfeldbetrachtung eben noch erkannt werden
können
o Ein- oder beidseitig an den Enden abgebogen

Mikrobiologie
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Lyme-Borreliose
Weitergehende Informationen auch über Homepage des Pettenkofer-Institutes
http://www.mvp.uni-muenchen.de/ unter „NRZ für Borrelien“
Verbreitung der Lyme-Borreliose
- USA: Ixodes scapularis, Ixodes pacificus
- Europa : Ixodes ricinus, Ixodes persulcatus
- Asien : Ixodes persulcatus
- Verbreitung der Lyme-Borreliose auf nördliche Hemisphäre begrenzt
Enzootischer Zyklus von Borrelia burgdoferi
Adulte
20 %
Säugetiere
Mensch Nymphen Vögel Eier Prozentangaben:
10 % andere Durchseuchungsrate
mit B. burgdoferi
Larven
1 %
Procedere nach Zeckenstich
- so schnell wie möglich entfernen
- Wahrscheinlichkeit der Übertragung steigt mit Dauer des Saugaktes
- Zeckenleib nicht quetschen
Geographische Verteilung der humanpathogen Borrelia der B. burgdoferi sensu lato – Spezies
- B. burgdoferi sensu stricto: Nordamerika, Europa
- B. garinii: Eurasien
- B. afzelii: Eurasien
Zellanatomie
- Flagellen als Fortbewegungsapparat (sog. Endoflagellen, liegen zwischen innerer und äusserer
Membran, damit können komplexe schraubenförmige oder undulierende Bewegungen
durchgeführt werden )
- Immunelekronenmikroskopische Aufnahme von OspC (outer surface protein C) zeigt massive
Expression von OspC auf der Borrelienoberfläche
Beziehung zwischen Spezies OspA-Typ
- B. burgdoferi sensu stricto: OspA-Typ 1
- B. afzelii: OspA-Typ 2
- B. garinii: OspA-Typ 3 –7
- Hohe Heterogenität von OspC, auch bei B. burgdorferi s.s. und B. afzelii
Heterogenität europäischer B. burgdorferi sensu lato – Stämme
B. burgdoferi
B. afzelii
B. gainii
Liquor Zecken Haut Synovialflüssigk.
19 %
20 %
6 %
33 %
12 %
9 %
84 %
29 %
69 %
71 %
10 %
38 %
Hohe Prävalenz von B. afzelii bei Haut-isolaten, Prävalenz von B. garinii bei Liquorisolaten

Mikrobiologie
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Klinik
- Frühmanifestation:
o Stadium I:
• Nach Tagen bis Wochen
• Erythema migrans – lokalisiert
o
Stadium II:
• Nach Wochen bis Monaten
• Erythema migrans – multiple Läsionen
• Lymphadenositis benigna cutis
• Karditis
• Meningitis, Meningoradikulitis (Morbus Bannwarth)
- Spätmanifestation :
o Stadium III :
• Nach Monaten bis Jahren
• Chronische progrediente Enzephalomyelitis
• Chronische Arthritis
• Acrodermatitis chronica athrophicans (ACA)
Saisonale Prävalenz
- Zahl der Frühmanifestationen steigt im April mit der Zeckensaison und sinkt dann im Oktober
wieder
- Stadium II (Neuroborreliose) ähnlich, wegen längerer Inkubationszeit etwas später
- Spätmanifestationen wie Arthritis und ACA übers Jahr gleich verteilt, wegen sehr variabler und
z.T. langer Inkubationszeiten
Therapie der 1. Wahl
Stadium Antibiotikum Dosis Verabreichung Häufigkeit Dauer
I
II
III
Doxycyclin
Ceftriaxon
Ceftriaxon
200 mg
2 g
2 g
p.o.
i.v.
i.v.
1 x / d
1 x / d
1 x / d
14 d
14 d
21 d
Erregernachweis in Patientenproben
- Kultur in MKP-Medium
- PCR: Zielsequenz z.B. ospA, Flagellin-Gen, p66-Gen, 16S rDNA
- Erfolgsraten:
Haut (Erythema migrans, ACA): 50 – 70 % mit Kultur und PCR
Liquor (Neuroborreliose II): 10 – 20 % mit Kultur und PCR
Gelenkpunktat (Lyme-Arthritis): 50 – 70 % mit PCR (Kultur extrem selten positiv)
Erregernachweis in Zecken
- Kultur
- PCR
- Immunfluoreszenz
- Erfolgsrate: abhängig von Entwicklungsstadium der Zecke und des Endemiegebietes
- Erregernachweis in Zecken nur für epidemiologische und wissenschaftliche Studien empfohlen,
nicht zum Nachweis von Borrelien in Zecken um daraus Therapieindikationen abzuleiten
Antikörpernachweis bei Lyme-Borreliose
- Stufendiagnostik:
o ELISA (IgM, IgG)
o Falls reaktiv ⇒ Immunblot (Westernblot) (IgG, IgM)
- wichtig bei Neuroborreliose:
o Untersuchung eines Liquor- / Serum-Paares vom selben Tag
o Nachweis eines erhöhten Liquor- / Serum-Index

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Immunblotverfahren
- Ganzzelllysat-Immunblot:
o hier oft mangelnde Standardisierung kommerzieller Teste
o Standardisierung möglich mit monoklonalen Antikörpern
- Rekombinanter Borrelien-Immunblot:
o Vorteile sind Verwendung und Selektion von ganz spezifischen Antigenen, Proteinen von
verschiedenen Serotypen und von nur in vivo (d.h. nicht in Kultur) exprimierten Antigenen
Intrathekale Antikörperantwort
- Bestimmung des Liquor- / Serum-Index
- 1. Serum und Liquor auf identische IgG-Konzentration verdünnen
- 2. ELISA-Antikörper-Einheit in Liquor- und Serumverdünnung
- signifikanter Liquor- / Serum-Index: ≥ 2
Pathogenitätsfaktoren
- Adhäsion (Adhäsine z.B. OspA, DbpA, DbpB)
- Invasion extrazellulärer Matrizes und Basalmembrankomponenten (Plasmin-Bindung an die
Borrelienoberfläche)
- Serum-Resistenz (Bindung von Faktor H und FHL-1 durch die sog. CRASP-Proteine)
- Motilität fördert Dissemination (schraubenförmige Bewegung in extrazellulärer Matrix) im Wirt
- Zytokin-Stimulation in Makrophagen und Lymphozyten (durch Borrelienlipoproteine z.B. OspA)
- Persistenz im Wirtsmechanismus (z.B. in immunologisch privilegierten Orten wie ZNS)
- „immun escape“ durch Variation der Osp-Proteine:
o Osp-Switch von OspA zu OspC induziert Wanderung von B. burgdorferi vom
Zeckendarm in die Speicheldrüsen der Zecke
o nüchterne Zecke: OspA-positive Borrelien im Darm
o angesogene Zecke: OspC-positive Borrelien im Darm
o durch Blutkontakt Switch von OspA zu OspC
OspA-Impfung
- OspA-Antikörper töten OspA-positive Borrelien bereits im Zeckendarm
- Bei Impfstoffentwicklung für Europa muss Heterogenität von OspA berücksichtigt werden. Eine
wirksame OspA-Vakzine ist für Amerika entwickelt werden, ist aber aus kommerziellen Gründen
nicht mehr erhältlich
Leptospira
Spezies
- Leptospira interrogans (pathogen)
- Leptospira biflexa (apathogen)
Zoonotischer Zyklus
- Leptospiren werden von verschiedenen Tieren ausgeschieden (z.B. Nagetiere, insbesondere
Ratten)
- Mensch als akzidentieller Endwirt (Übertragung selten)
- Infektionen: berufsbedingt (z.B. Kanalarbeiter, Landwirte), hobbybedingt (Infektionen beim
Baden)
Erkrankungen
- Morbus Weil
- Canicolafieber
- Feldfieber
- Schlammfieber
- Erntefieber
- Schweinehüterkrankheit

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Pathogenese
- kutane oder mukokutane Eintrittspforte ohne Läsion
- hämatogene Ausbreitung
- Vermehrung in Tubuli contorti
- Erregerausscheidung im Urin
- In schweren Fällen auch Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Leptospira-Infektionen
- Inkubationszeit: 7 – 14 Tage
- 1. Phase:
o leptospirämische Phase
o Fieber
o Myalgien
o
o
Dauer ca. 1 Woche
Gefolgt von asymptomatischer Periode mit Dauer von Tagen (kann auch ohne
asymptomatische Periode ablaufen, z.B. Morbus Weil)
- 2. Phase:
o leptospiurische Phase
o Organbefall: ZNS, Leber, Niere, Lunge
Serodiagnostik
- Mikroagglutinationstest als Antigen (Wegen Verwendung lebender Kulturen als Antigen nur in
Speziallabors)
- Verwendung lebender Kulturen
- ELISA (IgG- / IgM-Differenzierung)
Erregernachweis
- Kultur auf Spezialnährböden (Urin, Blut, Liquor, Organproben, Autopsiematerial)
- Dunkelfeldpräparat liefert nur Verdachtsdiagnose
Therapie
- möglichst frühzeitige Therapie, weil Organphase nicht mehr so hohe Sensibilität zeigt
- Mittel der Wahl Penicillin G oder Doxycyclin
Bekämpfung, Prophylaxe
- Eindämmung der Rattenplage
- Schutz von exponierten Personen (z.B. Kanalarbeiter)
- Aktive Immunisierung von Haustieren
- Chemoprophylaxe
Treponema pallidum subsp. pallidum – Syphilis (Lues)
- T. pallidum ist in vitro nicht züchtbar
- Vermehrung nur im Versuchstier (Kaninchen) möglich
Klinik – Stadieneinteilung
- Stadium I :
o Primärstadium bzw. primäre Syphilis
o Kontaktinfektion
o Inkubationszeit: 3 Wochen
o Schmerzloses, induriertes Erythem ⇒ Papel ⇒ harter Schanke / Ulcus durum
(Primäraffekt)
o Offene Läsionen sind hochkontagiös
- Stadium II:
o Sekundärstadium bzw. sekundäre Syphilis
o Hämatogene Aussaat
o Fieber
o Generalisierte Lymphknotenschwellung
o Generalisiertes Exanthem (makulös, papulös, pustulös)
o Feuchte Papeln der Schleimhäute sind hochkontagiös

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- Stadium III:
o Tertiärstadium bzw. tertiäre Syphilis
o Zwischen 2. und 3. Stadium kann eine Latenz von bis zu 30 Jahren liegen
o Antikörpernachweis bleibt in dieser Zeit positiv
o Grundsätzlich kann jedes Organ betroffen sein
o Gumma (Plural: Gummen) = große Granulome
o Syphilitisches Aorten-Aneurysma
o ZNS-Befall: Großhirn = progressive Paralyse, Spinalmark = Tabes dorsalis
Konnatale Syphilis
- diaplazentare Übertragung ab 16. – 19. Schwangerschaftswoche
- 50 % der infizierten Leibesfrüchte sterben ab
- Frühform:
o Auftreten bei Geburt oder innerhalb der ersten 2 Lebensjahre
o z.B. Auftreten von Pemphigus syphiliticus
- Spätform:
o Hutchinsonsche Trias (Interstitielle Keratitis, gekerbte Inzisoren, Taubheit)
o Sattelnase
Erregernachweis
- im Primäraffekt
- in exsudativen Effloreszenzen des 2. Stadiums
Serodiagnostik
- Nachweis von Cardiolipin-spezifischen Antikörpern:
o Cardiolipin-Mikroflockung
- Nachweis von Treponema pallidum-spezifischen Antikörpern:
o TPHA-Test (Suchtest)
o FTA-Abs-Test (Bestätigungstest)
- bei Neurosyphilis: Bestimmung des Liquor/Serum-Index (Liquor/Serum-Paar erforderlich)
- Differenzierung zwischen latentem und klinisch-manifestem Stadium über IgM-Antikörper und
Cardiolipin-Antikörper
Therapie
- im Frühstadium: Benzathin-Penicillin oder Clemizol-Penicillin
- im Spätstadium (Neurosyphilis): Penicillin G, hohe Dosierung, Liquorspiegel!
- Bei Penicillinallergie: Doxycyclin oder Cetriaxon
- CAVE: Jarisch-Herxheimer-Reaktion (1 – 2 h nach Applikation von Antibiotikum, massenhaftes
Absterben von Bakterien im Organismus ⇒ Antigenüberschwemmung ⇒ Fieber, Schüttelfrost,
Tachykardie, Hypotension)
Stand der Informationen: Juli 2004
Diese Mitschrift verfolgt keine kommerziellen Interessen. Dosierungen und Indikationen von
Medikamenten und deren Nebenwirkungen ändern sich häufig. Deshalb ist es nicht möglich, alle
Aspekte eines Krankheitsbildes, dessen Behandlung und Differentialdiagnosen in einer solchen
Mitschrift entgültig zu erfassen. Diese Mitschrift kann keine medizinische Behandlung, Beratung oder
Diagnosestellung ersetzen. Eine Haftung für die Anwendung von Medikamenten und Dosisangaben
aus dieser Mitschrift wird deshalb ausdrücklich nicht übernommen.