Hereditäre Tubulopathien mit Diuretika-ähnlichem Salzverlust

Arnold Köckerling
Martin Konrad
Hannsjörg W. Seyberth
Key words: Hereditary tubulopathy, Bartter syndrome,
salt loss, ion transport, Indometacin
Inherited salt-losing tubulopathies – often referred to as
Bartter syndrome – must be considered in cases of severe
fluid and electrolyte disturbance in the neonate. These disorders
include a number of genetically and pathophysiologically
distinct entities caused by different defects of tubular
ion transport. Three groups of hereditary salt wasting can be
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AKTUELL
Hereditäre
Tubulopathien mit
Diuretika-ähnlichem
Salzverlust
ZUSAMMENFASSUNG
Stichwörter: Hereditäre Tubulopathien, Bartter-
Syndrom, Salzverlust, Ionentransport, Indometacin
Angeborene Salzverlust-Tubulopathien – bisher häufig
unter dem Begriff Bartter-Syndrom zusammengefaßt –
müssen insbesondere in der Neonatalperiode als Ursache
für Entgleisungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts in
Betracht gezogen werden. Neue molekulargenetische und
pharmakologische Studien konnten nachweisen, daß es
sich um mehrere, pathophysiologisch eigenständige Erkrankungen
des tubulären Ionentransportes handelt. Klinisch
können drei Gruppen mit hereditärem
renalem Salzverlust unterschieden
werden. Dabei gleichen Symptomatik sowie biochemische
und pharmakologische Merkmale dem Bild einer
Langzeitbehandlung mit Schleifendiuretika, Thiaziden
oder Kalium-sparenden Diuretika. Die Therapie der
Salzverlust-Tubulopathien umfaßt neben einer adäquaten
Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution die Suppression
der sekundär erhöhten Prostaglandinsynthese mit Indometacin.
SUMMARY
distinguished. The clinical appearances as well
as biochemical and pharmacological characteristics
resemble long-term exposure to loop diuretics, thiazide
diuretics, and potassium-saving diuretics, respectively. The
treatment of these salt-losing tubulopathies includes adequate
supplementation with fluid and electrolytes as well
as suppression of secondary prostaglandin formation with
indometacin.
Bartter beschrieb Anfang der
sechziger Jahre zwei Patienten
mit kongenitalem renalem
Salzverlust, normotensiver
Hyperreninämie, Hyperaldosteronismus
und hypokaliämischer Alkalose
(4). Wenige Jahre später berichtete
Gitelman über ein ähnliches Krankheitsbild
mit den zusätzlichen Merkmalen
einer Hypomagnesiämie und
Hypokalziurie (18). Im weiteren Verlauf
wurden insbesondere von pädiatrischen
Arbeitsgruppen (15, 39, 48)
mehrere Varianten des Bartter-Syndroms
mit pränataler Manifestation
publiziert. Die Nomenklatur dieser
hereditären Salzverlust-Tubulopathien
erfolgte dabei nach den als jeweils
charakteristisch angesehenen klinischen
Symptomen oder biochemischen
Merkmalen. Durch die unterschiedlichen
Vorstellungen zur Pathogenese
entstand so eine Vielzahl
von zumeist deskriptiven Bezeichnungen
für einige klinisch sehr ähnliche
Krankheitsbilder (57) (Tabelle 1).
Schließlich gelang es mit Hilfe der
Abteilung für Allgemeine Kinderheilkunde
(Leiter: Prof. Dr. med. Hannsjörg W.
Seyberth), Universitäts-Kinderklinik, Marburg.
Molekulargenetik, verschiedene epitheliale
Transportdefekte als primäre
Ursache für eine Salzverlust-Tubulopathie
zu identifizieren (10, 27, 53, 54,
55, 58). In Anlehnung an das jeweils
defekte Transportprotein erhielten
diese Erkrankungen in der Folge zusätzlich
molekularbiologische Bezeichnungen
(Tabelle 1).
Da es sich bei den hereditären
Tubulopathien um seltene Erkrankungen
handelt (Inzidenz etwa 1 :
50 000), ist für die medizinische Betreuung
einzelner Patienten sowie für
die Durchführung wissenschaftlicher
Studien eine Kooperation verschiedener
Kliniken und Fachrichtungen
wichtig. Die dazu erforderliche Kommunikation
zwischen Geburtshelfern,
Neonatologen, Nephrologen, Epithelphysiologen
und Genetikern kann
durch eine einheitliche, klinisch-pathophysiologisch
ausgerichtete Klassifikation
deutlich verbessert werden.
Unter diesem Aspekt erscheint die
Einteilung der Salzverlust-Tubulopathien
in einen Furosemid-Typ, einen
Thiazid-Typ und einen Amilorid-Typ
sinnvoll.
Furosemid-Typ
Der Furosemid-Typ (FSLT: Furosemide-like
salt-losing tubulopathy)
wird bisher als Hyperkalziurisches
Bartter-Syndrom, Hyper-Prostaglandin-E-Syndrom
oder Antenatales
Bartter-Syndrom bezeichnet (13, 15,
39, 48). Es handelt sich typischerweise
um ein schweres Krankheitsbild, daß
sich bereits pränatal manifestiert (Tabelle
2). Die fetale Polyurie führt gegen
Ende des zweiten Schwangerschafts-Trimenons
zur Ausbildung eines
Polyhydramnions und damit zur
Frühgeburtlichkeit. Postpartal zeigt
sich ein exzessiver renaler Kochsalzverlust
mit Iso- oder Hyposthenurie
und einer massiven Polyurie. Dagegen
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 30, 24. Juli 1998 (33)
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AKTUELL
ist die renale Kaliumexkretion initial
noch normal (29). In dieser ersten
Phase steht eine hyponatriämische
Dehydratation im Vordergrund, so
daß differentialdiagnostisch auch eine
Salzverlust-Tubulopathie vom Amilorid-Typ
(Pseudohypoaldosteronismus)
erwogen werden muß. Im weiteren
Verlauf tritt jedoch regelmäßig eine
Hyperkaliurie mit unterschiedlich
stark ausgeprägter hypokaliämischer
Alkalose auf. Charakteristisch für
die FSLT ist eine Hyperkalziurie, die
zumeist schon innerhalb der ersten
Lebenswochen zur Nephrokalzinose
führt (13, 15, 39, 48, 52).
Polyurie und Salzverlust korrelieren
mit einer massiv erhöhten renalen
Ausscheidung von Prostaglandin E 2
(PGE 2
) und dessen Hauptmetaboliten
PGE-M (48). Die erhöhte PGE 2
-Biosynthese
ist außerdem mit einer normotensiven
Hyperreninämie und einem
sekundären Hyperaldosteronismus
assoziiert. Häufig treten – vermutlich
durch PGE 2
vermittelt – systemische
Symptome wie Fieber, Erbrechen,
sekretorische Diarrhö und
Osteopenie auf (49). In der Folge wird
oft eine Wachstumsretardierung beobachtet
(47).
Primäre Ursache für die FSLT ist
eine defekte Chloridresorption im Bereich
des dicken aufsteigenden Schenkels
der Henleschen Schleife (TALH).
Dieser elektrogene epitheliale Ionentransport
basiert auf folgenden
zellulären Mechanismen (Grafik 1).
Die in der basolateralen Membran
lokalisierte Na + -K + -ATPase erzeugt
einen steilen elektrochemischen
Gradienten für Natrium von extranach
intrazellulär. Angetrieben durch
diesen Gradienten, fördert der in
der apikalen Membran gelegene Furosemid-sensitive
Kotransporter Na +
zusammen mit K + und 2Cl - vom
Tubuluslumen in die Zelle. Essentiell
für das Funktionieren des
Na + -K + -2Cl - -Kotransporters ist ein
ständiges K + -Recycling in das tubuläre
Lumen durch spezifische K + -Kanäle
vom ROMK-Typ. Chlorid dagegen
verläßt die Zelle durch cAMP-abhängige
basolaterale Cl - -Kanäle in das Interstitium
und wird somit im Nettoeffekt
resorbiert. Durch die Chloridresorption
wird über dem Epithel eine
elektrische Spannung aufgebaut. Diese
Spannung wiederum ist der Antrieb
Tabelle 1
Einteilung der hereditären Salzverlust-Tubulopathien
für die parazelluläre Resorption von
Ca ++ und Mg ++ durch das kationenselektive
Schlußleistennetz (20, 32).
Ist nun eine der genannten Transportkomponenten
defekt, kommt es
zum Erliegen der elektrogenen Chloridresorption
und damit zum typischen
klinischen Bild einer Furosemid-ähnlichen
Tubulopathie mit Salurese, Polyurie,
Hyperkalziurie und Hypermagnesiurie
sowie einem Verlust der renalen
Konzentrationsfähigkeit (20, 30).
Klassifizierung Synonyme Transportdefekt
Furosemid-Typ (FSLT)
Thiazid-Typ (TSLT)
Hyperkalziurisches Bartter-Syndrom
Antenatales Bartter-Syndrom
Hyper-Prostaglandin-E-Syndrom
Gitelman-Syndrom
Hypokalziurisches Bartter-Syndrom
Familiäre hypokaliämische
Hypomagnesiämie
NKCC2 oder
ROMK
NCCT
Amilorid-Typ (ASLT) Pseudohypoaldosteronismus Typ 1 ENaC
Sammelbegriffe
Bartter-Syndrom
Idiopathische hyperkaliurische
Hypokaliämie
Klassisches Bartter-Syndrom
Tabelle 2
Klinische und biochemische Merkmale der hereditären Salzverlust-Tubulopathien
Furosemid-Typ Thiazid-Typ Amilorid-Typ
Transportdefekt NKCC2 ROMK NCCT ENaC
Polyhydramnion + + – +
Polyurie + + (+) +
Salurese ­ ­ (­) ­
Urin-Osmolalität < 300 < 300 500–800 ca. 300
Kalziurese ­ ­ ¯ (­)
Nephrokalzinose + + – (+)
PGE 2
/PGE-M ­ ­ (­) ­
Renin/Aldosteron ­ ­ (­) ­
Serum-Na + (¯) (¯) « ¯
Serum-Cl - ¯ ¯ ¯ (¯)
Serum-Mg ++ (¯) (¯) ¯ «
Serum-K + ¯ (¯) ¯ ­
Base Excess + (+) + –
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(34) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 30, 24. Juli 1998

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Molekulargenetisch wurden bei
Patienten mit FSLT bisher Mutationen
im Na + -K + -2Cl - -Kotransporter
(NKCC2-Gen auf Chromosom 15q15-
21) und im renalen K + -Kanal ROMK
(KCNJ1-Gen auf Chromosom 11q24-
Grafik 1
Lumen
(apikal)
Interstitium
(basolateral)
K +
Furosemid
C1 -
Na +
2C1 - 3Na
K +
+ ATP
2K +
K + C1 -
cAMP
Ca ++
Mg ++ ATP
AC G i EP 3 PGE 2
Proximaler
Tubulus
Henlesche
Schleife
Distaler
Tubulus
Protein, die zelluläre cAMP-Konzentration
und bewirkt somit eine zusätzliche
Hemmung der basolateralen Chlorid-Resorption
(Grafik 1). Am Sammelrohr
inhibiert PGE 2
die Natriumresorption
und antagonisiert den
ADH-abhängigen Wassertransport (9,
24, 34). Dieser PGE 2
-Effekt resultiert
in einer weiteren Verminderung der tubulären
Konzentrationsfähigkeit mit
hyposthenurischer Polyurie.
Die Suppression der sekundär erhöhten
PGE 2
-Synthese mit Cyclooxygenase-(COX-)Inhibitoren
ist derzeit
Hauptangriffspunkt in der therapeutischen
Intervention bei der FSLT.
Erst kürzlich wurde erstmals über
eine erfolgreiche pränatale Indometacintherapie
nach molekulargenetischer
Diagnose an Amnionzellen berichtet.
Dabei konnte eine Reduktion
des Polyhydramnions sowie eine Verlängerung
der Schwangerschaft erreicht
werden (29). Postpartal steht jedoch
zunächst eine sofortige Substitution
von Flüssigkeit und Elektrolyten
im Vordergrund. Die Therapie mit einem
COX-Inhibitor, in der Regel Indometacin,
sollte nach Sicherung der
Diagnose einschleichend erfolgen.
Diese Behandlung erfordert insbesondere
bei sehr unreifen Frühgeborenen
ein engmaschiges Monitoring von Körpergewicht,
Serum- und Urinelektrolyten,
renaler Prostaglandinexkretion
und Medikamentenspiegeln, da aufgrund
der geringen therapeutischen
Breite von Indometacin in diesem Alter
die Gefahr eines akuten Nierenversagens
und schwerwiegender intestinaler
Komplikationen relativ hoch ist (29,
37, 43). Ein optimales perinatales Management
unter Vermeidung von Dehydratationszuständen
und Elektrolytimbalancen
trägt nicht nur zum guten
Gedeihen der Kinder bei, sondern
kann möglicherweise auch das Auftreten
einer Nephrokalzinose verhindern
oder deren Ausprägung abschwächen
(29, 36, 38). Jenseits der Neonatalperiode
ist mit zunehmendem Alter häufig
eine Steigerung der Indometacindosis
(beispielsweise 1 bis 3 mg/kg/d) erforderlich,
um die Prostaglandinausscheidung
ausreichend zu supprimieren. In
diesem Alter ist aber auch die Gefahr
renaler und intestinaler Nebenwirkungen
deutlich geringer. Allerdings müssen
die Eltern darüber aufgeklärt werden,
daß Indometacin als Antipyreti-
Sammelrohr
Mechanismus der Furosemid-sensitiven Elektrolyt-Reabsorption in der Henleschen Schleife: Die basolaterale
Na + -K + -ATPase erzeugt einen elektrochemischen Gradienten für den Einstrom von Na + in die Zelle. Angetrieben
durch diesen Gradienten, erfolgt die Na + -Aufnahme aus dem Tubuluslumen zusammen mit K + und 2Cl - durch einen
Furosemid-sensitiven Kotransporter. Die Funktion des Na + -K + -2Cl - -Kotransporters ist an ein K + -Recycling
durch apikale K + -Kanäle (ROMK) gekoppelt. Cl - verläßt die Zelle basolateral durch cAMP-abhängige Cl - -Kanäle
und einen K + -Cl - -Kotransporter. Die Cl - -Resorption generiert eine transepitheliale Potentialdifferenz und treibt
damit die parazelluläre Resorption von Ca ++ und Mg ++ an. PGE 2
hemmt – vermittelt durch einen EP 3
-Rezeptor
und ein inhibitorisches G-Protein (G i
) – die Adenylatcyclase (AC). Daraus resultiert eine verminderte zelluläre
cAMP-Konzentration und somit eine Inhibition der Cl - -Reabsorption. Als Ursache für eine FSLT wurden bisher keine
Mutationen des luminalen Na + -K + -2Cl - -Kotransporters und des luminalen K + -Kanals (ROMK) identifiziert.
25) nachgewiesen (27, 53, 54). Für
Mutationen im KCNJ1-Gen konnte in
Expressionsstudien der Verlust der
K + -Kanal-Funktion belegt werden
(12). Interessant ist die Beobachtung,
daß bedrohliche Hypokaliämien bei
Patienten mit NKCC2-Mutationen
häufiger auftreten als bei Patienten
mit KCNJ1-Mutationen (12). Letztere
profitieren möglicherweise davon,
daß ROMK-Isoformen auch an der
Aldosteron-induzierten Kaliumsekretion
im Sammelrohr beteiligt sind (23,
33) (Grafik 4). Der ROMK-Defekt
verhindert somit einen zusätzlichen,
aufgrund des sekundären Hyperaldosteronismus
zu erwartenden renalen
Kaliumverlust.
Für das pathophysiologische Verständnis
der hereditären Salzverlust-
Tubulopathien – und insbesondere der
FSLT – ist neben dem primären tubulären
Transportdefekt vor allem die
sekundär erhöhte Prostaglandin-E 2
-
Synthese von außerordentlicher Bedeutung
(Grafik 2). Die gestörte Elektrolytresorption
im TALH-Segment
mit nachfolgendem renalem Salzverlust
und chronischer Volumenkontraktion
resultiert in einer Reduktion von
glomerulärer Filtrationsrate und renalem
Blutfluß. Als Gegenregulation
wird zur Aufrechterhaltung der Nierenfunktion
vasodilatatorisches PGE 2
freigesetzt (34, 35). Direkte Stimulation
durch PGE 2
und tubuloglomuläres
Feedback aktivieren das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
(3, 34, 57).
Die obligate Hyperreninämie verhindert
einen arteriellen Hypotonus; der
sekundäre Hyperaldosteronimus reduziert
einerseits den renalen Natriumverlust,
ist andererseits jedoch für die
Hypokaliämie verantwortlich (15, 39).
Die exzessive Freisetzung von PGE 2
aggraviert außerdem ganz wesentlich
den tubulären Elektrolyt- und Wasserverlust.
An der Henleschen Schleife
reduziert PGE 2
, vermittelt durch EP 3
-
Rezeptoren und ein inhibitorisches G-
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kum Infektionskrankheiten maskieren
kann. Zusätzlich zur Therapie mit
COX-Inhibitoren ist in jedem Lebensalter
auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr
und Elektrolytsubstitution
mit NaCl und gegebenenfalls auch KCl
zu achten. In der Dauerbetreuung der
FSLT-Patienten sind mindestens halbjährliche
Verlaufskontrollen zur Therapieüberwachung
(unter anderem renale
Prostaglandin-Ausscheidung
und Indometacin-Serumspiegel)
erfor-
Grafik 2
derlich (49). Da die Nebenwirkungen
einer lebenslangen
Indometacinbehandlung,
insbesondere
in Hinsicht auf eine Analgetika-Nephropathie,
bei
FSLT-Patienten bisher
nicht bekannt sind, sollte
die Indometacindosis so
niedrig wie möglich liegen
und regelmäßig den individuellen
Bedürfnissen angepaßt
werden.
Die Prognose einer
FSLT hängt derzeit wesentlich
vom Grad der
Frühgeburtlichkeit und
von der Optimierung des
perinatalen Managements
ab. Postpartale Entgleisungen
des Salz- und Wasserhaushalts
sowie allgemeine
Probleme der extremen
Frühgeburtlichkeit
sind wahrscheinliche
Ursachen für eine psychomotorische
Retardierung
bei einigen FSLT-Patienten
(46, 47, 49). Bei Jugendlichen
und jungen Erwachsenen
wurde vereinzelt
über eine chronisch
progrediente Niereninsuffizienz
berichtet (2, 46, 60). Dabei
bleibt allerdings unklar, ob diese durch
die Langzeitbehandlung mit COX-
Inhibitoren oder primär durch die
Grunderkrankung verursacht wurde.
Thiazid-Typ
Prävention
eines Hypotonus
Der Thiazid-Typ (TSLT: Thiazide-like
salt-losing tubulopathy) ist
bisher unter den Bezeichnungen
Gitelman-Syndrom, Hypokalziurisches
Bartter-Syndrom oder familiäre
Tubulärer Transportdefekt (NKCC2/ROMK)
Verminderte Reabsorption von Chlorid, Natrium, Kalzium
Salzverlust
TGF
Volumenkontraktion
Abfall von
GFR RBF
PGE 2
Renin-Angiotensin-Aldosteron
Korrektur der
Hyponatriämie
Hyperkaliurie
Hypokaliämie
Isosthenurie
„ADH-Antagonist“
hypokaliämische Hypomagnesiämie
bekannt (Tabelle 1) (18, 42, 44, 59). Im
Gegensatz zur FSLT wird die Erkrankung
häufig erst im späten Kindesoder
frühen Erwachsenenalter diagnostiziert
und zeigt in der Regel einen
milderen Verlauf. Die Patienten
fallen durch Müdigkeit, Obstipation,
Muskelschwäche oder -krämpfe, Gelenkbeschwerden
(Chondrokalzinose)
und gelegentlich durch einen Minderwuchs
auf (49, 56). In anderen Fällen
wird die Diagnose beispielsweise
bei einer präoperativen Elektrolyt-
Bestimmung oder im Rahmen einer
Enuresis-Abklärung gestellt. Die typische
Konstellation von Laborparametern
liegt jedoch bereits im Säuglingsalter
vor (Tabelle 2). Bei nur
leichtem renalem Kochsalzverlust ist
die tubuläre Konzentrationsfähigkeit
fast vollständig erhalten. Die Diurese
ist nur mäßig erhöht oder sogar normal.
Pathognomonisch ist eine Hypokalziurie
(< 0,1 mol/mol Kreatinin) in
Kombination mit einer hypermagnesiurischen
Hypomagnesiämie (5, 49).
Letztere ist für das Auftreten muskulärer
Symptome verantwortlich,
kann aber selbst bei sehr niedrigen Serumkonzentrationen
(Mg ++ ✜ 0,3
mmol/l) asymptomatisch bleiben.
Ähnlich wie bei der FSLT findet man
auch hier eine sekundäre hypokaliämische
Alkalose als Zeichen
einer Stimulation
des Renin-Angiotensin-
Aldosteron-Systems. Dagegen
ist die renale Prostaglandinexkretion
bei
der TSLT häufig nur
leicht oder mäßig erhöht
(19, 35).
Als primärer Defekt
konnten bei Patienten
mit TSLT verschiedene
Mutationen im Thiazidsensitiven
Na + -Cl - -Kotransporter
(NCCT-Gen
auf Chromosom 16q13)
identifiziert werden (55).
Diese gehen mit einer gestörten
Kochsalzresorption
im distalen Tubulus
einher. Im Detail basiert
dieser epitheliale Transport
auf folgenden Mechanismen
(Grafik 3).
Ähnlich wie in den
übrigen Tubulusabschnitten
hält die basolaterale
Na + -K + -ATPase die intrazelluläre
Na + -Konzentration
niedrig und trägt
zur Aufrechterhaltung des
Membranpotentials bei.
Nephrokalzinose
Hyposthenurie
Schematische Darstellung der pathophysiologischen Abläufe bei der FSLT. TGF: tubuloglomeruläres
Feedback; GFR: glomeruläre Filtrationsrate; RBF: renaler Blutfluß; ADH:
antidiuretisches Hormon.
Der elektrochemische
Gradient für Natrium von
extra- nach intrazellulär
ist wiederum Antriebskraft
für die luminale Kochsalzaufnahme
durch den Thiazid-sensitiven Na + -
Cl - -Kotransporter (20). Ein Defekt
dieses Kotransporters resultiert nicht
nur in einer verminderten NaCl-Resorption,
sondern immer auch in einer
gesteigerten Kalziumresorption (16).
Anders als in der Henleschen Schleife
erfolgt die Kalziumresorption im distalen
Tubulus transzellulär (Grafik 3).
Kalzium strömt durch spannungsabhängige
Ca ++ -Kanäle aus dem Lumen
in die Zelle und wird basolateral im
Austausch gegen Natrium in das Inter-
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stitium resorbiert. Der 3Na + -Ca ++ -Antiporter
konkurriert dabei mit der luminalen
Kochsalzaufnahme; das heißt,
ein Defekt des Thiazid-sensitiven Kotransporters
führt über eine Abnahme
der intrazellulären Na + -Konzentration
zur vermehrten Aktivität des 3Na + -
Ca ++ -Antiporters und somit zur gesteigerten
Kalziumresorption mit charakteristischer
Hypokalziurie (7, 51). Die
Grafik 3
Proximaler
Tubulus
Henlesche
Schleife
Distaler
Tubulus
Sammelrohr
pathophysiologische Basis der hypermagnesiurischen
Hypomagnesiämie
bei TSLT-Patienten ist dagegen noch
weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird
ein kompetitives Verhalten von Natrium-
und Magnesiumresorption im kortikalen
Sammelrohr (14). Dort liegt
wegen des Transportdefektes im vorgeschalteten
distalen Tubulussegment
eine hohe luminale NaCl-Konzentration
vor. Möglicherweise induziert der
sekundäre Hyperaldosteronismus in
dieser Situation im Sammelrohr eine
besonders effektive Natriumrückresorption
auf Kosten eines ausgeprägten
Magnesiumverlustes.
Die Therapie der TSLT ist symptomatisch,
da sich der bekannte
Transportdefekt nicht beheben läßt.
Wichtig ist eine ausreichende Substi-
Lumen
(apikal)
3Na + ATP
2K +
Na +
C1 -
Thiazide
C1 -
Ca ++ Ca ++ ATP
3Na +
Ca ++
Interstitium
(basolateral)
Mechanismus der Thiazid-sensitiven Elektrolyt-Reabsorption im distalen Tubulus: Die Kochsalzaufnahme aus dem Tubuluslumen
erfolgt in diesem Segment durch einen Thiazid-sensitiven Na + -Cl - -Kotransporter. Die Antriebskraft für
diesen Transport ist wiederum der durch die basolaterale Na + -K + -ATPase erzeugte elektrochemische Na + -Gradient
von extra- nach intrazellulär. Cl - wird auf der basolateralen Seite durch einen selektiven Cl - -Kanal ausgeschleust.
Ca ++ wird im distalen Tubulus transzellulär resorbiert. Die Aufnahme aus dem Lumen erfolgt via Ca ++ -Kanäle, der
basolaterale Transport via Ca ++ -ATPase oder 3Na + -Ca ++ -Antiporter. Thiazide erhöhen – vermutlich durch eine Abnahme
der zellulären Na + -Konzentration – die Antriebskraft für den 3Na + -Ca ++ -Antiporter. Als Ursache für eine TSLT
wurden bisher Mutationen des luminalen Na + -Cl - -Kotransporters identifiziert.
tution mit Kaliumchlorid. Außerdem
sollte eine Therapie mit Magnesiumpräparaten
erfolgen. Allerdings ist
selbst eine hochdosierte Magnesiumsubstitution
häufig nicht ausreichend
oder muß wegen intestinaler Nebenwirkungen
(Diarrhö) reduziert werden
(19). Eine Besserung der Hypokaliämie
und gelegentlich auch der
Hypomagnesiämie kann durch zusätzliche
Gabe eines Aldosteron-
Antagonisten (zum Beispiel Spironolacton)
oder Na + -Kanalblockers
(zum Beispiel Amilorid) erreicht
werden (11, 14). Je nach Ausprägung
der sekundären Hyperprostaglandinurie
ist eine Behandlung mit dem
COX-Inhibitor Indometacin indiziert.
Hierdurch werden sowohl die
direkten PGE 2
-Effekte als auch der
sekundäre Hyperaldosteronismus
supprimiert.
Die Prognose der TSLT bezüglich
physischer und mentaler Entwicklung
ist nach dem derzeitigen
Wissensstand gut (6, 49). Bei Langzeittherapie
mit COX-Inhibitoren
muß allerdings auf Zeichen einer
Analgetikanephropathie geachtet werden.
Die Patienten sollten darüber
informiert werden, daß in Situationen
mit erhöhten Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlusten
(wie Diarrhö, Fieber,
vermehrtes Schwitzen, operative Eingriffe)
eine Anpassung der Substitutionstherapie
erforderlich ist.
Amilorid-Typ
Die hereditäre Salzverlust-Tubulopathie
vom Amilorid-Typ (ASLT:
Amiloride-like salt-losing tubulopathy)
wird ebenfalls durch einen
epithelialen Transportdefekt verursacht
und entspricht dem Pseudohypoaldosteronismus
Typ I. Bisher wurden
eine autosomal rezessive und eine
autosomal dominante Variante beschrieben
(21, 31).
Klinisch gleicht das Bild der autosomal
rezessiven ASLT zunächst
dem Furosemid-Typ. Die Erkrankung
manifestiert sich ebenfalls pränatal
und ist durch einen schweren
Verlauf gekennzeichnet (Tabelle 2).
Wie bei der FSLT kann der fetale
Salz- und Flüssigkeitsverlust mit einem
Polyhydramnion und Frühgeburtlichkeit
assoziiert sein (1, 28).
Postpartal resultiert die anhaltend
hohe Salurese in einer häufig lebensbedrohlichen
hyponatriämischen
Dehydratation (1, 21, 28). Im Gegensatz
zu den anderen Salzverlust-Tubulopathien
entwickeln sich trotz Hyperaldosteronismus
innerhalb kurzer
Zeit eine ausgeprägte Hyperkaliämie
und eine metabolische Azidose (40).
Neben einer massiven Stimulation
des Renin-Angiotensin-Aldosteron-
Systems findet man bei der ASLT
auch eine deutlich gesteigerte Prostaglandinfreisetzung
(41, 50) sowie
eine Hyperkalziurie mit Nephrokalzinose
(50).
Pathophysiologisch liegt ein Defekt
der Aldosteron-abhängigen Natriumresorption
im Sammelrohr vor
(Grafik 4). In diesem Segment ist
die Na + -Permeabilität der apikalen
Membran der limitierende Resorptionsfaktor.
Anders als in der Henleschen
Schleife oder im distalen Tubulus
erfolgt die Aufnahme aus dem
Tubuluslumen nicht mittels Kotransporter,
sondern durch den Amiloridsensitiven
epithelialen Na + -Kanal
(ENaC) (17, 20). Im Gegenzug wird
Kalium durch spezifische luminale
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AKTUELL
Kanäle – vermutlich vom ROMK-
Typ (23) – sezerniert. Der für den
Na + -Einstrom erforderliche Konzentrationsgradient
wird wiederum
durch die basolaterale Na + -K + -ATPase
aufrechterhalten. Der gesamte
Transportmechanismus wird durch
Aldosteron stimuliert. Das Mineralokortikoid
bindet an einen zytosolischen
Rezeptor und erhöht über eine
Steigerung der Proteinsynthese die
Anzahl luminaler Na + -Kanäle und
basolateraler Na + -K + -Pumpen (25).
Grafik 4
Proximaler
Tubulus
Henlesche
Schleife
Distaler
Tubulus
Sammelrohr
Bei Patienten mit autosomal rezessiver
ASLT wurden Mutationen
verschiedener Untereinheiten des
Amilorid-sensitiven Na + -Kanals ENaC
als primäre Ursache für die Erkrankung
nachgewiesen (-Untereinheit
auf den Chromosomen 12p13.1-pter; -
und -Untereinheit auf Chromosom
16p12.2-13.11) (10, 58). Da der epitheliale
Na + -Kanal auch in anderen Aldosteron-sensitiven
Organen exprimiert
wird, können neben der renalen Symptomatik
auch der Respirationstrakt,
die Kolonmukosa und die Schweißdrüsen
betroffen sein (21, 26, 40). In diesen
Fällen gleicht das klinische Bild dem einer
Mukoviszidose (22). Die autosomal
dominante Form der ASLT verläuft
weniger dramatisch. Die renalen
Salz- und Flüssigkeitsverluste nehmen
mit zunehmendem Alter ab, extrarenale
Symptome fehlen häufig
(21). Als primäre Ursache wird ein
Defekt des Aldosteron-Rezeptors
diskutiert, allerdings steht der molekulargenetische
Nachweis für diese
Hypothese noch aus (31).
Therapeutisch steht zunächst eine
adäquate Natrium- und Flüssigkeitssubstitution
im Vordergrund (1,
40, 41). Hierdurch kann oft auch eine
Lumen
(apikal)
Na +
Amilorid
R
ALDO
Proteinsynthese
Interstitium
(basolateral)
K + 3Na + ATP
2K +
Mechanismus der Amilorid-sensitiven Na + -Reabsorption im Sammelrohr: Auch im Sammelrohr generiert die
basolaterale Na + -K + -ATPase einen zelleinwärts gerichteten elektrochemischen Gradienten für Na + . Entlang
dieses Gradienten wird Na + durch Amilorid-sensitive Na + -Kanäle (ENaC) aus dem Lumen resorbiert. Im Gegenzug
wird K + durch selektive apikale K + -Kanäle in das Lumen sezerniert. Na + -Reabsorption und K + -Sekretion
werden durch Aldosteron (ALDO) stimuliert. Dabei erhöht Aldosteron nach Bindung an den zytosolischen
Mineralokortikoidrezeptor (R) die Zahl der apikalen Na + -Kanäle und basolateralen Na + -K + -Pumpen. Als Ursache
für eine ASLT wurden bisher Mutationen des Amilorid-sensitiven Na + -Kanals (ENaC) identifiziert.
ALDO
Steigerung der renalen Kalium-
Exkretion erreicht werden. Treten
trotzdem bedrohliche Hyperkaliämien
auf, ist die rektale oder orale Gabe
von Ionenaustauschern (Natriumsalze!)
indiziert. Ein weiterer Ansatzpunkt
in der Behandlung ist die Supression
der sekundär gesteigerten
PGE 2
-Freisetzung (8, 41). PGE 2
hemmt den Chloridtransport in der
Henleschen Schleife und somit auch
die Kalziumresorption in diesem Tubulussegment
(Grafik 1). Daraus resultieren
bei der ASLT zusätzliche
Salzverluste und in einigen Fällen eine
Nephrokalzinose, die mit Indometacin
erfolgreich behandelt werden
kann (50).
Die Prognose der ASLT hängt
wesentlich von einer Prävention neonataler
Dehydratationszustände und
Elektrolytentgleisungen sowie vom
Ausmaß der Beteiligung weiterer Organsysteme
ab.
Resümee
Neue molekulargenetische Erkenntnisse
und pharmakologische
Untersuchungen haben im Laufe der
letzten zwei Jahre wesentlich zur Aufklärung
der Pathogenese hereditärer
Salzverlust-Tubulopathien beigetragen.
Allerdings lag bisher keine einheitliche
Nomenklatur für diese Erkrankungen
vor. Die von uns hier vorgeschlagene
Einteilung in Furosemid-
Typ, Thiazid-Typ und Amilorid-Typ
erfolgte in Anlehnung an die allgemein
bekannten Effekte dieser Diuretika
auf den tubulären Ionentransport.
Damit beinhaltet diese neue
Klassifikation erstmals auch die pathophysiologischen
Aspekte der entsprechenden
Tubulopathien.
Unter Berücksichtigung der in
dieser Übersicht dargestellten molekularbiologischen
Defekte, pathophysiologischen
Mechanismen und
klinischen Merkmale ist eine weitere
Optimierung des klinischen Managements
der Salzverlust-Tubulopathien
anzustreben. Eine entscheidende Voraussetzung
hierfür ist – insbesondere
bei pränataler Manifestation (FSLT
und ASLT) – die gute Kooperation
verschiedener Fachrichtungen. Aus
diesem Grund sollte die Betreuung
der Patienten nach Möglichkeit in
Absprache mit einem spezialisierten
Zentrum erfolgen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-1841–1846
[Heft 30]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf
das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck
beim Verfasser und über die Internetseiten
(unter http: /www.aerzteblatt.de)
erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Arnold Köckerling
Universitäts-Kinderklinik
Deutschhausstraße 12
35033 Marburg
A-1846
(38) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 30, 24. Juli 1998