Vaccines

JATROS Vaccines 2008
Neue Adjuvantien in Impfstoffen
zur Verbesserung der Immunantwort
Ursula Wiedermann-Schmidt, Wien
In den letzten Jahrzehnten wurde die Qualität der Impfstoffe
in vielerlei Hinsicht verbessert, mit dem Ziel, sowohl die Immunogenität
und Wirksamkeit von Impfstoffen wie auch deren
Nebenwirkungspotenzial zu verbessern. Eine Optimierung von
Impfstoffen kann durch verbesserte Herstellungsverfahren von
Impfstoffantigenen und/oder durch die Zugabe von bestimmten
Adjuvantien, die die Immunantwort verstärken können, erreicht
werden. Hinsichtlich der Antigenproduktion ist es seit der
Herstellung rekombinanter Impfstoffantigene gelungen, viel geringere
Antigenmengen zu verwenden und unnötige Verunreinigungen
aus der Produktion wie auch die Zugabe von weiteren
Hilfsstoffen wie Konservierungsmittel, Antibiotika etc.
zu minimieren. Auch durch die Verwendung von bestimmten
Gewebekulturzellen (z.B. Verozellen, MDCK-Zellen etc.) lässt
sich eine saubere und höchst effiziente Produktion bestimmter
Impfstoffantigene garantieren.
Adjuvantien, i.e. Hilfsstoffe zur Verbesserung der Immunantwort,
sind schon seit geraumer Zeit in Impfstoffen in Verwendung.
1929 zeigte der Biologe Gaston Ramon am Institut Pasteur,
dass der Zusatz von Aluminiumsalzen zu Tetanus- und
Diphtherieimpfstoffen die Antikörperantworten deutlich steigern
kann. Seither werden Aluminiumhydroxid bzw. Aluminiumverbindungen
in die meisten Totimpfstoffen und Immuntherapien
gegen Allergien beigemengt. Da aber Aluminiumsalze
eine eher Th2-lastige Immunantwort induzieren, die nicht für
alle Antigene eine optimale Immunstimulation darstellt, und
darüber hinaus gerne zu lokalen Nebenwirkungen wie Schmerzen,
Schwellungen oder lokalen Granulomen führen können,
hat man nach Alternativen gesucht.
Die neue Generation von Adjuvantien sind entweder gleichzeitig
Darreichungssysteme für Impfantigene oder stellen Immunmodulatoren
dar, die besonders das natürliche Immunsystem
anregen und die Antigenpräsentation verbessern können.
Vier dieser neuen Adjuvantien, drei davon in zugelassenen Impfstoffen
in Verwendung, sollen näher vorgestellt werden:
Mithilfe der Virosomentechnologie hat man virusähnliche
Partikel hergestellt, die aus Liposomen bestehen und deren
Membranen Hüllproteine von Influenzaviren (Hämagglutinin
und Neuraminidase) enthalten. Zusätzlich können an die
Membranen auch andere Proteine oder Peptide gekoppelt
werden. Diese Virosomen werden vom Immunsystem sehr
effizient erkannt und führen zu einer hohen Immunogenität
bei gleichzeitig guter Verträglichkeit des Impfstoffes, nicht
zuletzt, weil keine anderen Hilfsstoffe (Konservierungs mittel
etc.) beigemengt sind. Auf diesem Konzept basieren der -
zeit ein Influenzaimpfstoff (Inflexal V®) und ein Hepatitis-A-
Impfstoff (Epaxal®). Neue Impfstoffentwicklungen gegen Malaria,
RSV oder Brustkrebs bedienen sich dieser Technologie.
Ein anderes Adjuvans, MF59, besteht aus Squalen, einem
Zwischenprodukt aus der Cholesterinsynthese, und den Emulgatoren
Polysorbat und Sorbitan, an das die Influenzaantigene
Hämagglutinin und Neuraminidase adsorbiert sind. Es konnte
gezeigt werden, dass MF59 zu einer höheren Antikörpermenge
bzw. längeren Antikörperpräsenz sowie einer verbesserten
Boosterfähigkeit führt. Daher wird dieser Influenzaimpfstoff,
i.e. Fluad®, besonders für ältere Personen bzw. Personen mit
geschwächtem Immunsystem empfohlen.
Die neueste Generation von Adjuvantien macht sich die Interaktion
mit dem natürlichen Immunsystem zunutze. An der
Oberfläche bzw. im Inneren von Antigen-präsentierenden
Zellen (APZ) befinden sich bestimmte Erkennungsrezeptoren,
so genannte Toll-like-Rezeptoren (TLR), für Strukturen oder
DNA-Teile von Bakterien, Viren oder anderen Pathogenen.
Durch Bindung dieser pathogenen Strukturen an die Zellen
werden „Danger-Signale“ induziert, die verstärkte Immunreaktionen
und Abwehrvorgänge zur Folge haben. Das Adjuvanssystem
AS04 besteht aus detoxifiziertem Lipopolysaccharid von
Salmonella minnesota (MPL= Monophospharyl-Lipid A), das
an den TLR 4 von APZ bindet und so eine verstärkte T- und
B-Zellantwort sowie eine verbesserte Boosterfähigkeit auslöst.
Dieses Adjuvanssystem ist in einem neuen Impfstoff gegen
Gebärmutterhalskrebs (Cervarix®) enthalten sowie in einem
Hepatitis-B-Impfstoff, der besonders bei Dialysepatienten mit
geschwächtem Immunsystem zum Einsatz kommt (Fendrix® –
in Österreich allerdings derzeit nicht am Markt).
Nach sehr ähnlichem Prinzip fungiert das Adjuvans IC31, das
ein Oligonukleotid aus bakterieller DNA, gebunden an ein antimikrobielles
Peptid, enthält. Dadurch werden APZ über Bindung
an den intrazellulär gelegenen TLR 9 aktiviert, wodurch
bestimmte Zytokine gebildet werden, die zu einer verstärkten
zellulären und daraus resultierenden humoralen Immunantwort
führen. Dieses Adjuvans ist noch in keinem zugelassenen Impfstoff
enthalten, wird aber Bestandteil kommender Impfstoffe
sein, bei denen vor allem die zelluläre Immunantwort einen
wesentlichen Beitrag zur erfolgreichen Abwehr von Erregern,
wie z.B. Influenza, Hepatitis C oder Tuberkulose, leistet.
Mithilfe dieser neuen Technologien wird es möglich sein,
künftig Impfstoffe zu entwickeln, die nicht nur im klassischen
Sinne gegen bestimmte Infektionskrankheiten gerichtet sind,
sondern auch gegen schwierige und komplexe Erkrankungen,
wie Malaria, chronische Erkrankungen (CMV, HSV, EBV),
Allergien oder Krebserkrankungen.
Univ.-Prof. Dr. Ursula Wiedermann-Schmidt
Leiterin des Instituts für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
der Medizinischen Universität Wien
Kinderspitalgasse 15, 1090 Wien
E-Mail: ursula.wiedermann@meduniwien.ac.at
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