Therapie des Endometriumkarzinoms G. Emons - Habichtswald-Klinik

Therapie des
Endometriumkarzinoms
G. Emons
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Georg-August-Universität Göttingen

ANNUAL REPORT 2001
5 Jahresüberleben beim Endometrium-Ca
Stadium Ia (surgical) 89 %
Stadium Ib (surgical) 90 %
Stadium Ic (surgical) 81 %
Stadium IIIc 51 %
Alle Stadien 76,5 %
Stadium Ia (clinical) 50 %
Stadium Ib (clinical) 58 %

2 TYPEN DES ENDOMETRIUM CA
Typ 1 Typ 2
Hyperöstrogenismus kein Hyperöstrogenismus
Perimenopausales Auftreten späte Postmenopause/Senium
Endometrioides Ca
serös-papilläres, klarzelliges,
adenosquamöses Ca
G1, 2 G3
assoziiert mit Hyperplasie atrophisches Endometrium
oberflächl. Myometrium- tiefe Myometriuminvasion
invasion,
N- N+
ER+, PR+
rezeptornegativ
gute Prognose
schlechte Prognose

HE + Adnektomie + Scheidenmanschette
+
Nachbestrahlung
? ? ?

Nutzen der perkutanen Radiatio im Stadium I
- Aalders et al., Obstet Gynecol 1980
(n = 540)
- Creutzberg et al. (PORTEC), Lancet 2000
(n = 715)
- Keys et al. (GOG 99), Gynecol Oncol 2004
(n = 392)
Fazit: adjuvante perkutane RTX verbessert
signifikant die lokale Kontrolle, hat aber
keinen Effekt auf Überleben.
Deutlich höhere Morbidität durch RTX.

Nutzen der perkutanen Radiatio im Stadium I
Creutzberg et al (PORTEC), JCO 2004
99 Pat. mit Stadium IC, G3
HE + Adnektomie + pelvine Teletherapie
nach 5 Jahren:
Lokalrezidiv: 14%
Fernmetastasen: 31%
Overall survival: 58%

Kilgore et al., Gynecol Oncol 1995, 56: 29-33
649 Pat.: OP in University Birmingham, Alabama
Alle Pat.: totale HE + Adnexe + Peritonealzytologie
212 Pat.: ausgedehntes Sampling der pelvinen LK
(im Mittel n = 11)
205 Pat.: eingeschränktes Sampling pelvin (n = 4)
208 Pat.: kein LK-sampling

Kilgore et al., 1995

Kilgore et al., 1995

Fanning et al., Gynecol Oncol 2001
66 Pat., intermediate risk, Stadium 1 G3, (1c, II);
mittleres Alter 68 Jahre, mittleres Gewicht 188 lb,
77% internistische Co-Morbidität
HE, Adnektomie, pelvine + paraaortale LK + Brachytherapie
5 Jahre RZ-freies Überleben: 97%
kein pelvines RZ
1 abdom. RZ, 1 Lungenmetastase
Bei pN0 intermediate risk kann auf Teletherapie
verzichtet werden

Lymphknotensampling / LNE scheint sinnvoll
zu sein.
Aber: Viele Patientinnen haben auch ohne
LNE ausgezeichnete Prognose.
Aber: Deutlich erhöhte Morbidität durch LNE
(intraoperative Komplikationen, Lymphozelen,Beinödeme
usw.)
⇒

LNE nur bei ausgewählten Patientinnen
- G3, IC, serös papillär, klarzellige Ca
- Tumordurchmesser > 2 cm
- paraaortale LNE nur bei positiven pelvinen
LK (Schnellschnitt)
- erhöhtes CA-125
- Lymphgefäßeinbruch
usw.

Orr et al, Current Opinion in Oncology 2001
Irvin u. Rice, J Reprod Med 2002
- 30% der Pat. mit G1 im Abradat haben in
der endgültigen Histologie höheres Grading
oder IC
- Invasionstiefe im Schnellschnitt in 10% falsch
- Auch bei definitivem pT1a, G1 in 5% extrauteriner
Tumor

Watanabe et al, Int J Gyn Cancer 2003
107 Pat. mit IA, B Tumoren, G1, G2 (endometrioid)
5 pN+
keine Korrelation mit Invasionstiefe, Grade,
oder Tumordurchmesser.
Nur Lymphgefäßeinbruch war prädiktiv.
Fazit: Alle Pat. mit Endometriumkarzinom
sollten LNE haben, außer wenn Comorbidität
zu hoch

Lo et al, Int J Gynecol Cancer, 2003
Analyse von 95 Pat. mit LNE
- 20% pN+ = Figo IIIc
- weniger als 50% der LK-Metas waren tastbar
- nur 9 von 18 Pat. mit vergrößerten LKs hatten Metas
- 4 Pat. hatten nur paraaortale Metas
-12% → extended field
- 52% high risk Pat. benötigten keine Teletherapie
"The most important benefit of routine
lymphonodektomy is to spare patients with pN0
from external radiotherapy"

Lo et al, 2003

ANNUAL REPORT 2001
Positive pelvine LK; positive paraaortale LK
Grade G1 G2 G3
Stadium
pT1a 5% 2% 12% 2% 11%
pT1b 9% 2% 7% 3% 16% 7%
pT1c 10% 4% 17% 6% 31% 12%

Ben-Shachar, Copeland, Fowler et al, Obstet Gynecol
2005
181 Pat. mit G1 im Abradat; BMI im Mittel 34!; mittleres
Alter 61 (27-89)
- Surgical staging in 82% der Fälle (16% pelvine, 66%
pelvine + paraaortale LNE, im Mittel 26 LK entfernt)
- 6 Pat. (3,2%) hatten ernste intraoperative Komplikationen
(4 Gefäßverletzungen, 1 Ureterverletzung,
1 Nervenverletzung)
- 2 perioperative Todesfälle (1 Lungenembolie, 1 Herzinfarkt),
davon 1 in der gestagten Gruppe

Ben-Shachar Copeland, Fowler et al, Obstet Gynecol
2005
- 19% hatten G2, G3, high risk Tumoren
- 3,9% waren pN+
- 10,5% hatten extrauterine Tumormanifestationen
- 26% hatten IC, G3, high risk Histo oder II
- 12% erhielten adjuvante Therapie
- 17% mit IC, G3 oder II benötigten keine adjuvante
Therapie, da pN0

Ben-Shachar, Copeland, Fowler et al, Obstet
Gynecol 2005
Fazit:
Folgen des Stagings
- 3,2% ernste operative Komplikationen
- 29% Änderung des adjuvanten Konzepts
“Omitting lymphadenectomy in patients presenting
with grade 1 endometrial cancer may lead to inappropriate
postoperative management”

Hat die paraaortale Lymphonodektomie bei pN+
einen therapeutischen Effekt?
Mariani, Webb, Podratz, Gynecol Oncol 2000
137 Pat. mit pT1c oder Adnexbefall oder palpablen
paraaortalen LK; keine paraaortale Lymphonodektomie
51 Pat. mit pos. LK (pelvin oder paraaortal)
→ komplette Lymphonodektomie
alle extended field RTX
Verbesserung des 5 Jahres Überlebens
von 42% auf 77%

Hat das Ausmaß der operativen Radikalität
im Stadium II einen Effekt auf das Survival?
Sartori, Landoni et al., Int J Gynecol Cancer 2001
111 Pat. Stadium IIa; 60% RTX
92 Pat. Stadium IIb; 73% RTX
135 Pat. Einfache HE (97 mit LK)
68 Pat. Radikale HE (alle mit LK)
5 Jahres Überleben 10 Jahres Überleben
einf. HE 79% 74%
p < 0.05
rad. HE 94% 94%
RTX hatte keinen signifikanten Effekt auf Survival

S2- Leitlinien Kommission Uterus AGO
(DGGG/DKS)
Stadiengerechte Operation:
pT1a,b ; G1, G2
totale HE + Adnektomie bdsts.
Fakultativ:pelvine und paraaortale LNE
pT1a,b ; G3, und pT1c;G1-G3
totale HE + Adnektomie bdsts.
Pelvine und paraaortale LNE

pT2a
- totale HE mit beidseitiger Adnexexstirpation
- pelvine und paraaortale LNE
pT2b
- erweiterte radikale HE mit beidseitiger
Adnexexstirpation
(LOE: 3b, GR C)
- pelvine und paraaortale LNE

pT3a
- totale HE mit beidseitiger Adnexexstirpation
- pelvine und paraaortale LNE
- Omentektomie
- Debulking
pN1 (= FIGO IIIC)
- totale HE mit beidseitiger Adnexexstirpation
- pelvine und paraaortale LNE

Besonderheiten bei serösen und klarzelligen
Karzinomen
- stadiengerechte OP (da high grade
immer mit pelviner und paraaortaler
LNE)
zusätzlich:
- Omentektomie
- multiple peritoneale Biopsien
- wenn extrauterine Manifestationen:
maximales Tumordebulking

Vorgehen bei fehlender oder unzureichender
Lymphonodektomie bzw.
fehlender Adnexexstirpation:
pT1a, b G3, pT1c, pT2 pNx
- nach Möglichkeit Komplettierung des
operativen Stagings, dann stadiengerechte
adjuvante Therapie
- sonst adjuvante Therapie

Wie viele Lymphknoten sollten
entfernt werden?
mindestens 15 pelvine
mindestens 10 paraaortale

- im Falle relevanter Komorbidität kann auf die
LNE verzichtet werden
- fehlende Erfahrung des Operateurs mit der
LNE bei adipösen Pat. oder fehlende
Infrastruktur zur Betreuung multimorbider
Pat.: kein Grund für Verzicht auf LNE
→ Verlegung in Zentrum
- routinemäßiger Schnellschnitt des Uterus nicht
mehr empfohlen, da nicht ausreichend zuverlässig
und nur bei Fällen mit geringem Risiko
LNE fakultativ

Strahlentherapie:
Wenn korrektes operatives Staging (inclus. system.
LNE: ≥15 pelvine, ≥10 paraaortale LK) und pN0:
pT1a, G1/2; pT1b G1: keine adjuvante Therapie
pT1a G3, pT1b G2/3; pT1c, pT2: Brachytherapie
pT3, pT4; pN0 oder pN1:
Teletherapie ± Brachytherapie
und/oder CHTX
Seröse und klarzellige Ca: Teletherapie ± Brachytherapie
und/oder CHTX

ACOG Practice Bulletin
Clinical Management Guidelines for Obstetrician-
Gynecologists, Nr. 65 August 2005
- Appropriate surgical staging is prognostic and facilitates
targeted therapy to maximize survival and to minimize
the effects of undertreatment (eg, recurrent disease or
increased mortality) and potential morbidity (eg, radiation
injury) associated with overtreatment
- Exceptions: young or perimenopausal women with G1
endometrioid adenocarcinoma associated with atypical
endometrial hyperplasia and women at increased risk
of mortality secondary to comorbidities

ACOG Practice Bulletin
Clinical Management Guidelines for Obstetrician-
Gynecologists, Nr. 65 August 2005
- PORTEC: IC, G3: 5 Jahresüberleben ohne
comprehensive surgical staging: 58%
- In contrast, when stage IIIC patients are appropriately
staged, metastatic disease in the lymph
nodes is removed and treatment is delivered to
the known sites of metastatic spread, the overall
5-year survival rate is 70-85%, demonstrating that
radiation cannot overcome poor surgical treatment

Therapieempfehlungen National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) 2004
(Dana Farber, Sloan-Kettering, Duke, M.D. Anderson,
Fred Hutchinson usw.)
Primärtherapie Stadium I, Pat. operabel:
- abd. HE + Adnektomie
-Cytologie
- Lymphonodektomie
•pelvin
• paraaortal
• Verzicht bei pT1a, G1 oder wenn technisch
nicht machbar

Adjuvante Therapie des Endometriumkarzinoms
- Cochrane Analyse 2000; 6 randomisierte Studien
(n = 4350 Pat.): Gestagene keine Wirkung
- Pustilnik und Burke, 2000
Adjuvante CHTX: unzureichende Datenlage

Randall et al., GOG # 122 ( 2006)
JCO 2436:44
Phase III-Studie
- Endometrium Ca FIGO III/IV,
maximaler Tumorrest 2 cm
- 396 Pat., randomisiert
Abdomenganzbestrahlung, pelvic boost ± paraaortaler
boost
versus
Doxorubicin/Cisplatin

Randall et al.
Doxorubicin 60 mg / Cisplatin 50 mg
alle 21 Tage
7 Zyklen
+ 1 achter Kurs nur Cisplatin
CHTX in 17% wegen Tox abgebrochen
Tox related deaths:
CHTX: n = 8
RTX: n = 5
ca 25% serös papillär und clear cell Ca

Randall et al.
nach 74 Monaten Follow-up:
- DFS bei CHTX: Hazard ratio 0,71 (0,55-0,91; p < 0.01)
- OS: HR: 0,68 (0,52-0,89; p < 0.01)
nach 60 Monaten:
CHTX RTX
DFS 50% 38%
OS 55% 42%
recurrence rates:
Stadium III: 40 – 50%
Stadium IV: 80 – 90%

Endokrine Therapie bei disseminiertem
Endometrium-Ca

Thigpen et al., 1999
145 Frauen 154 Frauen
200 mg MPA/d 1000 mg MPA/d
↓
↓
8% PR; 17% CR 6% PR; 9% CR
DFS (Median): 3,2 Monate 2,5 Monate
OS (Median): 11 Monate 7 Monate

Thigpen et al., 1999
bei G1 Tumoren und PR >50 fmol/mg Prot.:
response rate 37%
5% Thrombophlebitis
Fazit: 200 mg MPA Therapie der Wahl bei G1
und PR pos. (u. geringer Eilbedürftigkeit)

CHT beim disseminierten
Endometrium-Ca

Thigpen et al (GOG) JCO 2004, 22:3902
Doxo 60 versus Doxo 60 +
Cisplatin 50
n: 150 131
CR: 8 % 19 %
PR: 17 % 23 %
p
0,004
no response: 75 % 58 %
median
PFS:
median
OS:
3,8 Monate 5,7 Monate 0,014
9,0 Monate 9,2 Monate
Leukopenie (Grad 3,4): 40 % 62 %
Thrombopenie: 2 % 14 %
Anämie: 4 % 22 %
Doxo + Cisplatin Standardtherapie

Fleming et al, ASCO 2000
GOG 163
Doxo/Cisplatin versus Doxo/Paclitaxel
→ keine Unterschiede

Flemig et al, GOG 177; JCO 2004, 22:2159
7 Zyklen Doxo 60 (45)/
Cisplatin 50
versus Doxo 45/Cispl. 50/
Paclitaxel 160 + GCSF
p
n: 129 134
komplette
Therapie durchgeführt:
47 % 52 %
OR: 34 % 57 % 0,01
median PFS: 5,3 Monate 8,3 Monate 0,01
median OS: 12,3 Monate 15,3 Monate 0,037
Thrombopenie
Grad 3,4:
3 % 22 %
Hohe Rate an Neuropathie im Paclitaxel Arm.
1 Todesfall durch neutropenische Sepsis im Paclitaxel Arm.

Disseminiertes Endometriumkarzinom
Gestagene: Response Rate: 15 - 25%
Response-Dauer: 6 Monate bis
mehrere Jahre
Medianes Überleben: 1 Jahr
Chemotherapie: Response Rate: 20 – 57%
Response Dauer: 4 – 8 Monate
Medianes Überleben: 1,3 Jahre

Therapie des disseminierten Endometrium Ca
- gut differenziert, PR+, geringe Eilbedürftigkeit
oder CHT nicht zumutbar:
200 mg MPA/d (Alternativen: TAM, GnRH-A,
Aromatasehemmer?, Faslodex? )
- schlecht differenziert: PR neg., hohe Eilbedürftigkeit;
CHT zumutbar:
Adriamycin/Cisplatin +/- Taxol (Alternativen:
Epirubicin/Carboplatin? , Carboplatin/Taxol? )

HE + Adnektomie + perkutane Radiatio?
→ nicht mehr Standard!
sondern:
- optimale Primär OP (sorgfältiges Staging +
Therapie; Zentrum!)
- in Abhängigkeit vom pTN Stadium gezielter
Einsatz der adjuvanten Strahlentherapie
- Studien zum Einsatz adjuvanter CHTX/RTX
- Studien zur Systemtherapie in der palliativen
Situation

ZUKUNFT
Therapieentscheidung basierend auf
genetischen Charakteristika des Tumors
(Mikro-Array Technologie)
GEGENWART:
Therapieentscheidung basierend auf
minutiösem operativem/pathologischem
Staging und histologischem Typ
(STAGING = wesentlicher Bestandteil
der Therapie)