Nephrotisches Syndrom im Kindesalter - Hauner Journal

Dr. von Hau nersche s K i nderspit a l–L M U
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Nephrotisches Syndrom im Kindesalter
Dr. med. Marcus R. Benz
WAS IST EIN NEPHROTISCHES SYNDROM?
Das nephrotische Syndrom im Kindesalter ist definiert durch
die Symptome große Proteinurie (große Eiweißausscheidung)
über 1 g/m2 x d und Hypoalbuminämie (erniedrigtes Albumin
im Serum) unter 2,5 g/dl. Zusätzlich bestehen meist Ödeme
(Wassereinlagerung) und eine Hyperlipidämie (erhöhte Blutfettwerte),
diese Befunde sind nicht obligat, jedoch bei Erstmanifestation
fast immer vorhanden.
Das nephrotische Syndrom beschreibt demnach einen Symptomenkomplex.
Diesem können verschiedenste Erkrankungen
und Ursachen zugrunde liegen. Nach den Ursachen lässt sich
das so genannte idiopathische (primäre) nephrotische Syndrom
von symptomatischen (sekundären) Formen des nephrotischen
Syndroms im Rahmen anderer Grunderkrankungen (z.B. immunologische
Systemerkrankungen, metabolische Erkrankungen,
chronische Infektionen, Intoxikationen,...) und den seltenen Formen
des kongenitalen (angeborenen) nephrotischen Syndroms
abgrenzen. Die eigentliche pathoanatomische Diagnose ist nur
durch eine Nierenbiopsie zu stellen. Im Folgenden wird sich
dieser Artikel mit der idiopathischen Form des nephrotischen
Syndroms befassen, die im Kindesalters mit ca. 90% deutlich
überwiegt.
IN WELCHEM ALTER TRITT EIN NEPHROTISCHES SYNDROM
VORWIEGEND AUF?
Das idiopathische nephrotische Syndrom betrifft überwiegend
Kinder in einem Alter zwischen 2 - 5 Jahren und hat eine
leichte Knabenwendigkeit (Jungen:Mädchen = 2:1). Interessanterweise
betrifft die Erkrankung asiatische Kinder wesentlich
häufiger als Kinder europäischen Ursprungs und tritt bei afrikanischen
Kindern seltener auf.
WIE ZEIGT SICH EIN NEPHROTISCHES SYNDROM?
Im Vordergrund stehen die sich innerhalb von Tagen bis
Wochen entwickelnden Ödeme (Wassereinlagerungen). Diese
werden erkennbar sobald die Flüssigkeitseinlagerung ca.3 - 5%
des Körpergewichts beträgt. Da die Ödeme der Schwerkraft
folgen, sind sie stark lageabhängig. Typisch ist das Auftreten von
Lidödemen am Morgen und Unterschenkelödemen am Abend.
Sie hinterlassen Spuren beim Eindrücken der Haut (z.B. auch
durch Kleidungsstücke wie z. B. Strümpfe). Im Verlauf können
sich die Flüssigkeitseinlagerungen auch an Rücken oder in der
Genitalregion (Hoden) bemerkbar machen und Flüssigkeitsansammlungen
in Körperhöhlen (Aszites, Pleuraerguss,...) entstehen.
Parallel kommt es zu einer raschen Gewichtszunahme
und Abnahme der Urinausscheidung. Häufige Begleitsymptome
sind Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und
Diarrhöe.
WIE KOMMT ES ZUR ERHÖHTEN EIWEISSAUSSCHEIDUNG UND
ZU ÖDEMEN?
In jeder Niere gibt es ca. 1 Million Nephrone (Nierenkörperchen),
die das Blut filtrieren und Urin produzieren. Die glomeruläre
Wand (Filtermembran) ist nur für Moleküle bis zu einer
bestimmten Größe passierbar. Beim nephrotischen Syndrom ist
der Filter durchlässiger und Proteine wie Albumin, die normalerweise
vom Filter zurückgehalten werden, erscheinen nun im
Urin und fehlen im Blut. Die Aufgabe von Albumin im Blut ist
es unter anderem, den onkotischen Druck aufrecht zu erhalten,
d.h. Flüssigkeit im Gefäßsystem zu binden. Ist zu wenig Albumin
im Blut vorhanden, tritt Flüssigkeit ins Gewebe über und
Ödeme entstehen. Warum es beim idiopathischen nephrotischen
Syndrom zur erhöhten Durchlässigkeit der Glomeruli kommt, ist
nicht geklärt. Auslösende Faktoren können Infektionen, Allergene
und Impfungen sein, aber ein ursächlicher Zusammenhang
kann nur in wenigen Fällen nachgewiesen werden.
WELCHE KOMPLIK ATIONEN KÖNNEN BEIM NEPHROTISCHEN
SYNDROM AUFTRETEN?
Weitere klinische Symptome und Komplikationen sind mit
dem Verlust von Proteinen (Eiweiß) und dem Auftreten der
Ödeme zu erklären:
• Bauchschmerzen beim nephrotischen Syndrom sind vieldeutig.
Sie können durch Ödeme im Magen-Darm-Trakt
bedingt sein, können aber auch Hinweise auf eine spontane
bakterielle Peritonitis (Bauchfellentzündung), eine Thromboembolie,
eine Pankreatitis oder einen hypovolämischer
Schock sein.
• Infektionen sind aufgrund des Verlustes von Immunglobulinen
über die Niere typisch für das nephrotische
Syndrom. Sie betreffen hauptsächlich den
oberen Respirationstrakt, die Lunge, das subkutane
Gewebe oder den Harntrakt. Selten, aber sehr
gefährlich ist die Peritonitis und die Sepsis, weshalb
Patienten mit starken Ödemen sorgfältig überwacht
werden sollten. Die wichtigsten Erreger sind Pneumokokken,
Staphylokokken, Streptokokken, gramnegative
Keime und Viren.
• Dyspnoe (Atemnot) entsteht durch Einlagerung von
Flüssigkeit in die Lunge.
• Trophische Störungen der Haut sind einerseits durch
die Ödeme selbst, anderseits durch den Mangelernährungszustand
bei lange andauernder Proteinurie
bedingt.
• Thromboembolien haben ihre Ursache beim nephrotischen
Syndrom in einer Hyperkoagulabilität
(erhöhte Gerinnungsneigung) durch Verlust von
gerinnungshemmenden Faktoren wie Antithrombin
III über die Niere, in erhöhter Blutviskosität und
in Immobilisierung. Thromboembolien treten vor
allem im Bein- und Beckenbereich, seltener in Lunge,
Gehirn und Niere auf.
• Hypovolämischer Schock ist meist Folge eines plötzlichen
intravasalen Hypovolämiezustandes und kann
konsekutiv zu einem akuten Nierenversagen führen.
Bedingt durch die zahlreichen möglichen Komplikationen
empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische
Nephrologie (APN) jedes Kind mit der Erstmanifestation
eines nephrotischen Syndroms stationär in einer Klinik
mit nephrologischem Zentrum aufzunehmen.

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Kind mit nephrotischen Syndrom – vor
Therapie
Kind mit nephrotischem Syndrom – nach
Therapie
Durch Schlafen auf der rechten Seite
bedingtes Ödem der rechten Gesichtshälfte
Unterschenkelödem bei nephrotischem
Syndrom
WELCHE LABORDIAGNOSTIK IST NOTWENDIG?
Bei klinisch sichtbaren Ödemen ist der erste Screeningtest die
Überprüfung der Proteinurie mittels geeignetem Urinteststreifen
und gelegentlich der Nachweis eines schaumigen Urins. Zur
Sicherung der Diagnose sollte der Urin über 24 Stunden gesammelt
werden und die quantitative Eiweißausscheidung respektive
Albuminausscheidung berechnet werden. Eine Blutentnahme
dient der weiteren Sicherung der Diagnose. Die Höhe des Albumins
im Serum zeigt das Ausmaß des Verlustes über die Niere
an. Es findet sich außerdem eine Hyperlipidämie mit betonter
Hypercholesterinämie und bei schwerem nephrotischen Syndrom
auch einer Hypertriglyceridämie. Oft liegt eine Aktivierung
des Gerinnungssystems mit Erhöhung des Fibrinogens und
fast aller Gerinnungsfaktoren und gleichzeitiger Erniedrigung
des Antithrombins III vor. Das Ausmaß des Volumenmangels
im Gefäßsystem lässt sich anhand des Hämatokrits gut abschätzen.
Circa eine Drittel aller Kinder mit nephrotischem Syndrom
haben bei Krankheitsbeginn eine leichte Kreatininerhöhung.
WIE WIRD DAS NEPHROTISCHE SYNDROM THERAPIERT?
Die Therapie des idiopathischen nephrotischen Syndroms
besteht in einer symptomatischen und in einer immunsuppressiven
Therapie.
1. Symptomatische Therapie:
Die symptomatische Therapie ist um so wichtiger, je schwerer
das nephrotische Syndrom ausgeprägt ist und je länger es
besteht. In erster Linie ist der Rückgang der Ödeme Ziel der
Behandlung. Außerdem sollen Komplikationen verhindert oder
therapiert werden.
Leichte Ödeme sind gut durch eine mäßige Einschränkung
der Flüssigkeits- und Natriumzufuhr (natriumarme Kost) zu therapieren.
Lediglich stärkere Ödeme und Aszites sollten mit Diuretika
therapiert werden. Wegen der Gefahr einer Hypokaliämie
müssen dann regelmäßige Elektrolytkontrollen durchgeführt
werden. Nur bei äußerst schweren Ödemen, eindeutigen Hypovolämiezeichen
oder vitaler Bedrohung ist die intravenöse Gabe
von humanem Albumin 20% mit anschließender Furosemidgabe
indiziert, um Flüssigkeit aus den Ödemen in das Gefäßbett zu
mobilisieren und in der Folge auszuschwemmen. Da hierbei die
Gefahr einer plötzlichen Hypervolämie mit hypertensiven Krise
oder eines Lungenödems besteht, darf Albumin nur unter engmaschiger
Überwachung gegeben werden.
Eine Ernährung mit eiweißreicher Kost ist beim nephrotischen
Syndrom nicht sinnvoll, da hierdurch das Eiweiß im Blut
nicht ansteigt, sondern die Eiweißausscheidung zunimmt und
der Eiweißkatabolismus eher erhöht wird. Anderseits führt eine
eiweißarme Kost über längere Zeit zu einer Mangelernährung, so
dass beim nephrotischen Syndrom auf eine normale Eiweißzufuhr
und ausreichende Kalorienzufuhr zu achten ist.
Der erhöhten Infektanfälligkeit bei Kindern mit nephrotischen
Syndrom sollte Rechnung getragen werden, indem beginnende
Infektionen großzügig antibiotisch therapiert werden. Eine
generelle antibiotische Prophylaxe ist meist nicht notwendig.
Die wirksamste Prophylaxe gegen Thromboembolien ist die
frühzeitige Mobilisierung der Patienten. Bei schweren Verläufen
oder Verdacht auf eine Thromboembolie ist eine antikoagulatorische
Therapie angezeigt.
2. Immunsuppressive Therapie:
Nachdem in den 50iger Jahren des 20. Jahrhunderts entdeckt
wurde, dass die Proteinurie durch die Verabreichung von Glukokortikoiden
therapierbar ist, stellt diese Substanzklasse auch

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Skrotalödem beim nephrotischen Syndrom
Neugeborenes mit angeborenen
nephrotischen Syndrom
Aszites beim nephrotischen Syndrom
heute noch den Standard in der Initialtherapie des idiopathischen
nephrotischen Syndroms dar. In der Arbeitsgemeinschaft
für pädiatrische Nephrologie wurden zur Optimierung der Therapie
mehrere Studien durchgeführt. Das Standardschema zur
Initialtherapie des idiopathischen nephrotischen Syndroms in
den deutschsprachigen Ländern besteht aus der Gabe von Prednison
60mg/m2 (maximal 80 mg) jeden Tag in 3 Einzeldosen
(ED) über 6 Wochen, gefolgt von Prednison 40 mg/m2 (maximal
60 mg) als Einzeldosis jeden zweiten Tag (= alternierende Gabe)
über 6 Wochen. Nach den 12 Wochen wird die Therapie ohne
Ausschleichen abgesetzt.
Da in circa 5% der Fälle eine Spontanremission vorkommt,
kann gegebenenfalls mit dem Beginn der immunsuppressiven
Therapie gewartet werden.
Besteht die große Proteinurie 4 Wochen nach Beginn der
Therapie fort, werden 3 intravenöse Bolusgaben von Methylprednisolon
gegeben (1g/1,73m2 jeden 2. Tag). Ist eine Remission 14
Tage nach Ende der letzten Gabe nicht eingetreten, spricht man
von einem primär steroidresistenten nephrotischen Syndrom.
Dies betrifft ca. 5-10% der Patienten mit idiopathischem nephrotischen
Syndrom. Bei diesen Patienten ist eine Nierenbiopsie
und eine Therapie mit anderen Immunsuppressiva (Cyclosporin,
MMF,...) indiziert.
WIE IST DIE PROGNOSE FÜR KINDER MIT EINEM
IDIOPATHISCHEN NEPHROTISCHEN SYNDROM?
Sehr wichtig bei der Aufklärung der Patienten und der
Eltern über das nephrotische Syndrom ist der Hinweis, dass
diese Erkrankung in ca. 50% erneut auftreten kann (Rezidiv).
Ungefähr 30% aller Kinder haben häufige Rezidive („frequent
relapser“). Im Einzelfall ist es nicht möglich die Prognose zu
bestimmen, doch spricht das Auftreten von Rezidiven in den
ersten 6 Monaten nach Initialtherapie für einen weiteren rezidivierenden
Verlauf in der Folge.
Ein Rezidiv wird mit dem Standardrezidivschema therapiert.
Dies beinhaltet eine Therapie mit 60mg/m2 (maximal 80 mg)
jeden Tag in 3 ED bis der Urin an drei aufeinander folgenden
Tagen per Urinteststreifen eiweißfrei ist. Anschließend Prednison
40 mg/m2 (maximal 60 mg) als Einzeldosis jeden zweiten
Tag (= alternierende Gabe) über 4 Wochen.
Die Langzeitprognose des idiopathischen nephrotischen Syndroms
ist insgesamt sehr gut, denn ca. 90-95% der erkrankten
Kinder verlieren dies während der Pubertät. Von den steroidsensiblen
Patienten haben nach 10 Jahren lediglich 1% eine terminale
Niereninsuffizienz.
WIE K ANN EIN REZIDIV FRÜHZEITIG ENTDECKT WERDEN?
Ein Rezidiv früh zu erkennen, ist sehr wichtig, da dann die
Therapie begonnen werden kann, bevor sich schwere Ödeme
entwickeln und so im Einzelfall die Dauer der hochdosierten
Steroidtherapie verkürzt werden kann. Deshalb wird bei jedem
Kind mit nephrotischen Syndrom täglich Albumin im Urin per
Urinteststreifen gemessen und in ein Protokollheft eingetragen.
Der verwendete Urinteststreifen (z.B. Albustix®) unterscheidet 6
Grade der Albuminausscheidung /
Negativ:
15-20 mg/dl,
30 mg/dl,
100 mg/dl,
300 mg/dl,
2000 mg/dl

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Dabei zählen negativ und 15-20 als keine, 30 und 100 als
leichte und 300 und 2000 als große Albuminausscheidung. Wird
an drei aufeinander folgenden Tagen eine Albuminausscheidung
>100 mg/dl gemessen, liegt ein Rezidiv vor. In diesem Fall nehmen
die Eltern Kontakt mit den betreuenden Ärzten aus der
nephrologischen Ambulanz auf und besprechen die weitere Therapie
je nach Klinik, ob direkt mit dem Standardrezidivschema
begonnen wird oder zunächst ein abwartendes Verhalten gegebenenfalls
mit diuretischer Therapie angezeigt ist.
Außerdem wird bei Patienten mit nephrotischen Syndrom
täglich das Gewicht bestimmt, um die Höhe der Wassereinlagerung
beurteilen zu können.
WIE WIRD DAS HÄUFIG REZIDIVIERENDE NEPHROTISCHE
SYNDROM THERAPIERT?
Ein Kind, bei dem das nephrotische Syndrom innerhalb von
6 Monaten nach der Initialtherapie 2 und/oder mehr wieder
auftritt oder aber es 4 oder mehr Rezidive innerhalb eines Jahres
hat, wird als „frequent relapser“ bezeichnet. Bei Kindern, die die
Kriterien eines „frequent relapser“ erfüllen und eine nicht tolerable
Steroidtoxizität entwickeln, ist der Einsatz von Zytostatika
gerechtfertigt. Mittel der Wahl ist Cyclophosphamid. Nach einer
Therapie mit Cyclophosphamid haben ca. 30% eine dauerhafte
Remission, bei ca. 30% wird die Zeitdauer bis zum Eintreten des
nächsten Rezidivs deutlich verlängert und ca. 30% sprechen auf
diese Therapie nicht an.
Dann aber ist die Durchführung einer Nierenbiopsie indiziert
und die Therapie mit anderen Immunsuppressiva wie Cyclosporin
oder Mycophenalatmofetil (MMF) optimal. Während
der Therapie mit Cyclophosphamid muss der Patient wegen möglicher
toxischer Nebenwirkungen regelmäßig überwacht werden.
In Therapiestudien bei Patienten mit häufigen Rezidiven wurde
als weitere Option der steroidsparende Effekt des immunstimulatorisch
wirkenden Levamisol nachgewiesen.
WIE WIRD DAS STEROIDRESISTENTE NEPHROTISCHE SYNDROM
THERAPIERT?
Spricht das nephrotische Syndrom bei Erstmanifestation
nicht auf eine Therapie mit Steroiden an (siehe oben), ist eine
Nierenbiopsie indiziert. Diese zeigt meist, nicht wie bei der steroidsensiblen
idiopathischen Form minimale Glomerulusveränderungen
(„minimal change Glomerulonephritis“), sondern Veränderungen
im Sinne einer fokal-segmentalen Glomerulosklerose
(FSGS). Jedoch ist auch ein kleiner Anteil der Patienten mit der
histologischen Diagnose „minimal change Glomerulonephritis“
steroidresistent. Häufig haben diese Patienten genetische Veränderungen,
die zur Entwicklung eines nephrotischen Syndroms
führen. Eine molekulargenetische Untersuchung sollte erfolgen
(s.u.). Leider sind diese Patienten meist gegen zytostatische
Medikamente resistent. Die optimale Therapie dieser Kinder ist
derzeit Thema der Diskussion. Ein potentieller Nutzen immunsuppressiver
Therapie muss gegen toxische Nebenwirkungen
abgewogen werden. Aktuell werden diese Kinder meist mit einer
Kombination aus Cyclosporin und Prednison therapiert.
WANN IST EINE NIERENBIOPSIE INDIZIERT?
Die Erstmanifestation eines idiopathischen Nephrotischen
Syndroms ist keine Indikation zur Nierenbiopsie.
Liegen jedoch klinische Hinweise vor, die untypisch sind für
das idiopathische nephrotische Syndrom, ist über eine Nierenbiopsie
zu diskutieren:
• Alter bei Erstmanifestation < 12 Monate oder > 8-10
Jahre
• Makrohämaturie
• Ausgeprägte arterielle Hypertonie
• Erniedrigte Komplementfaktoren im Serum (C3)
• Nicht prärenal bedingte akute Niereninsuffizienz
• Schleichender Beginn über Monate
• Verdacht auf eine sekundäre Form des nephrotischen
Syndroms (z.B. im Rahmen einer Systemerkrankung:
systemischer Lupus erythematodes, Purpura
Schoenlein-Henoch,...)
Wie bereits oben erwähnt stellt das fehlende primäre Ansprechen
des nephrotischen Syndroms auf Steroide (primäre Steroidresistenz)
eine Biopsieindikation dar. Patienten mit häufigen
Rezidiven („frequent relapser“) werden nach individueller
Entscheidung, und in Abhängigkeit vom Verlauf vor einer
zytostatischen Therapie oder nach Misslingen einer solchen
nierenbiopsiert.
WELCHEN STELLENWERT HAT DIE MOLEKULARGENETIK IN DER
DIAGNOSTIK DES NEPHROTISCHEN SYNDROMS?
Beim angeborenen nephrotischen Syndrom vom finnischen
Typ ist schon lange eine autosomal rezessive Vererbung bekannt.
Durch Studien in den letzten Jahren sind mehrere Mutationen
bekannt, die zu Veränderungen von Molekülen (Podocin,
Nephrin,...) in der glomerulären Filtermembran führen und
diese dann durchlässiger für Proteine machen.
Insbesondere bei Patienten mit häufigen Rezidiven oder Steroidresistenz
konnten diese Mutationen nachgewiesen werden.
Somit ist es vor allem bei Patienten, die nicht oder unzureichend
auf Steroide ansprechen, erforderlich eine molekulargenetische
Analyse zu veranlassen. Dies ist um so wichtiger, da diese Patienten
häufig auch nicht auf eine zytostatische oder verstärkte
immunsuppressive Therapie ansprechen.
WAS SIND DIE ZIELE DER THERAPIE:
An der in den meisten Fällen sehr guten Langzeitprognose
des idiopathischen nephrotischen Syndroms (Verlust der
Erkrankung in der Pubertät) orientieren sich die Ziele Therapie:
• Remission der Proteinurie bei Erstdiagnose oder
Rezidiv zur Verminderung der damit verbundenen
möglichen Komplikationen
• Verhinderung von Rezidiven
• Verhinderung einer Niereninsuffizienz
• Vermeiden toxischer Nebenwirkungen der eingesetzten
Medikamente
FAZIT:
Das idiopathische nephrotische Syndrom im Kindesalter
erfordert eine differenzierte Therapie. Die Erstmanifestation
eines nephrotischen Syndroms sollte aufgrund der
möglichen Komplikationen stationär in einem pädiatrischnephrologischen
Zentrum betreut werden. Zur Früherkennung
und adäquaten Therapie von Rezidiven des nephrotischen
Syndroms ist eine Kooperation zwischen Patient,
Eltern, Kinderarzt und pädiatrisch-nephrologischen Zentrum
unabdingbar.